CZ20021340A3 - Způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidů, jejich derivátů a meziproduktů pro uvedené přípravy - Google Patents
Způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidů, jejich derivátů a meziproduktů pro uvedené přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021340A3 CZ20021340A3 CZ20021340A CZ20021340A CZ20021340A3 CZ 20021340 A3 CZ20021340 A3 CZ 20021340A3 CZ 20021340 A CZ20021340 A CZ 20021340A CZ 20021340 A CZ20021340 A CZ 20021340A CZ 20021340 A3 CZ20021340 A3 CZ 20021340A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 107
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 44
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 221
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 59
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims abstract description 50
- -1 sulphinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-N citramalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 16
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- XFTRTWQBIOMVPK-YFKPBYRVSA-N Citramalic acid Natural products OC(=O)[C@](O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTGSYRVSBPFKMQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tribromoacetaldehyde Chemical compound BrC(Br)(Br)C=O YTGSYRVSBPFKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-QGZVFWFLSA-N (S)-bicalutamide Chemical group C([C@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUFCUDSQEPXECF-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-5-methyl-2-(tribromomethyl)-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound BrCC1(C)OC(C(Br)(Br)Br)OC1=O NUFCUDSQEPXECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFTRTWQBIOMVPK-RXMQYKEDSA-N D-citramalic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 3
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052815 sulfur oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 15
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 10
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 7
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLCALNOUHFYAD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxiran-2-ol Chemical compound CC1(C)OC1O VGLCALNOUHFYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYJERNWLVBMTF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 CTYJERNWLVBMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007241 Hunsdiecker-Borodin reaction Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N propanamide Chemical group CC[13C](N)=O QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N 0.000 description 1
- YBBJKCMMCRQZMA-UHFFFAOYSA-N pyrithione Chemical compound ON1C=CC=CC1=S YBBJKCMMCRQZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidů, jejich derivátů a meziproduktů pro uvedené přípravy
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na způsoby přípravy organických sloučenin, zejména na asymetrické způsoby přípravy opticky aktivních léčivých sloučenin a jejich meziproduktů.
Související přihlášky
Priorita předložené přihlášky je vztažená na prioritu předběžné U.S.patentové přihlášky 60/160,412 autora N.Ekwuribe, podané 19.října 1999, jejíž popis je plně včleněný do tohoto popisu odkazem.
Dosavadní stav techniky
Obvyklý způsob léčby pacientů trpících karcinomem prostaty je deprivace androgenů. Pro léčbu karcinomu prostaty je známé více různých nesteroidních antiandrogenů. Mezi nejpoužívanější nesteroidní antiandrogeny na světě patří pravděpodobně bikalutamid, který se obvykle používá k léčbě karcinomu prostaty. Bikalutamid je obchodně dostupný jako Casodex® (bikalutamid), přípravek vyráběný formou Zeneca Pharmaceuticals.
Chemický název bikalutamidu je N-[4-kyan-3-(trifluormethyl} fenyl]-3-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamid, (+-). Strukturní vzorec bikalutamidu je
II*
Atom uhlíku v β poloze propanamidu je atom chirální.
Z tohoto důvodu je bikalutamid opticky aktivní sloučenina.
Opticky aktivní sloučeniny mají schopnost otáčet rovinu polarizovaného světla. V popisu opticky aktivní sloučeniny se k označení absolutní konfigurace molekuly na chirálním centru (centrech) používají prefixy D a L nebo R a S. Prefixy dal nebo {+) a (-) se používají k označení optické rotace sloučeniny (tj. směru, do kterého opticky aktivní sloučenina stáčí rovinu polarizovaného světla). Prefix 1 nebo (-) označuje, že sloučenina je levotočivá (tj. stáčí rovinu polarizovaného světla do leva nebo proti směru hodinových ručiček) zatímco prefix d nebo (+) označuje, že sloučenina je pravotočivá (tj. stáčí rovinu polarizovaného světla vpravo nebo ve směru hodinových ručiček. Druh optické rotace, tj. značení (+) nebo (-), nemá přímou souvislost s absolutní konfigurací molekuly označené prefixy R a S.
Opticky aktivní sloučeniny jako je bikalutamid existují jako párové stereoisomery které jsou totožné až na specifickou odchylku spočívající v tom, že vzájemně tvoří zrcadlové obrazy které nelze překrýt. Specifický stereoisomer jako je R isomer, se označuje jako enantiomer. Směs R a S enatiomerů se označuje jako racemická směs.
Bikalutamid je v současné době obchodně dostupný ve formě racemické směsi. Racemickou směs bikalutamidu je možné připravit různým způsoby zahrnujícími například způsoby popsané v U.S.patentu č. 4,636,505 autora Tuckera. Tucker dále popsal různé deriváty a analoga bikalutamidu mající antiandrogenní vlastnosti. Nicméně Tucker nepopsal nebo nenavrhl způsoby asymetrické syntézy enantiomerů Casodexu® a/nebo jejich meziproduktů.
V U.S.patentu č.5,985,868, autora Graye, je popsaná, příprava racemických směsí Casodexu© (bikalutamid) s použitím způsobů popsaných v U.S.patentu č.4,636,505 Tuckera a následná příprava (-) isomeru Casodexu® (bikalutamid) štěpením enantiomerů Casodexu© (bikalutamid) nebo jeho meziproduktů pomocí frakční krystalizace nebo chromatografie diastereomerních esterů s chirálnímí kyselinami. Gray rovněž uvádí, že je možné použít i další standardní způsoby štěpení jako je prostá krystalizace a štěpení chromatografíí. Gray však nAiivádí ani nenavrhuje způsoby asymetrické syntézy enantiomerů Casodexu® (bikalutamid) a/nebo jeho derivátů a/nebo jeho meziproduktů.
V práci autorů Howarda Tuckera a sp., Resolution of the Nonsteroidal Antiandrogen 4'-Cyano-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'~ (trifluormethyl)-propioanilide and the Determination of Absolute Configuration of the Active Enantiomer, 31 J.Med.Chem. 885-887 (1988), je navržená asymetrická příprava (S)-Casodexu® (bikalutamid) s použitím N-methakrylamidu (S)-prolinu jako výchozí složky. V práci je uvedené následující reakční schéma:
FsC (S)
Autoři v uvedené práci uvádějí, že popsaný přístup není obecně vhodný pro syntézu aktivních enantiomerů analogických antiandrogenů, kde by byl potřebný nedostupný a drahý (R)prolin jako výchozí složka.
V U.S.patentu č.6,019,957 autorů Miller a sp. , je navržená asymetrická syntéza (R)-Casodexu® (bikalutamid) s použitím (R)-prolinu jako výchozí složky. Navržené reakční schéma je znázorněné níže:
CHCI
Jak je uvedeno výše, (R)-prolin je těžce dostupná a drahá výchozí složka. Bylo by proto žádoucí nalézt cenově přístupnější způsoby asymetrických příprav enantiomerů Casodexu® (bikalutamid) a nebo jeho derivátů a/nebo jeho meziproduktů které by byly nezávislé na použití (R)-prolinu jako výchozí složky.
Podstata vynálezu
• «
Vynález poskytuje v jednotlivých provedeních způsoby asymetrické přípravy enantiomerů Casodexu© /bikalutamid)> a/nebo jeho meziproduktů. Způsoby asymetrické přípravy v provedeních podle vynálezu jsou cenově výhodnější než obvyklé způsoby. Například v provedeních způsobů asymetrické přípravy podle vynálezu reaguje 4-fluorbenzenthiol s bromlaktonem vzorce (1) nebo (2) uvedeným výše. Provedením, při kterém reaguje fluorbenzenthiol s bromlaktonem před hydrolýzou bromlaktonu místo provedení zahrnujícím hydrolýzu bromlaktonu a potom reakci vzniklé kyseliny s
4-fluorbenzenLiiiolem jak je navrženo výše, se zlepší separace produktů reakce a je tak možné dosáhnout vyšších výtěžků.
Dále, s použitím způsobů provedení asymetrických příprav podle vynálezu se připraví (R)-Casodex® (bikalutamid) a/nebo jeho meziprodukty s použitím kyseliny (S)-2-methyljablečné (2hydroxy-2-methylbutandioová kyselina} jako výchozí složky, což je postup cenově výhodnější než postup podle obvyklých schémat přípravy, ve kterých se používá jako výchozí složka nedostupný a drahý (R)-prolin.
Vynález poskytuje způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidu jako je Casodex® (bikalutamid) nebo jeho deriváty. Způsoby podle vynálezu zahrnují vzájemné uvedení do styku sloučeniny s kruhovou strukturou která po otevření kruhu poskytuje substituent obecného vzorce (I):
OH
vzorec (I) kde
R1 znamená alkylovou nebo halogenalkýlovou skupinu o až 4 • · · · • 0 atomech uhlíku;
R2 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku; a
R3 znamená CH2OR4, kde R4 znamená vodík nebo benzylovou skupinu, C(O)CH3 nebo C(O)OR5, kde
R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
se sloučeninou obecného vzorce (II):
R7-R6-XxH vzorec (II) kde
R6 znamená přímou vazbu nebo alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl kde každá z uvedených skupin má až 6 atomů uhlíku; nebo R7 znamená fenylovou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři substituenty nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, karboxy, karbamoyl a kyan, a alkyl·, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl, perfluoralkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl obsahující až čtyři atomy uhlíku, a fenyl, fenylthio, fenylsulfinyl a fenylsulfonyl; nebo R7 znamená naftylovou skupinu; nebo R7 znamená 5- nebo 6člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, kde uvedený heterocyklus může tvořit jeden kruh nebo může být tento kruh kondenzovaný na benzenový kruh a «* uvedená heterocyklická skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyan nebo amino, nebo-alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo oxy nebo hydroxy, nebo při dostatečné nasycenosti jeden nebo dva oxosubstituenty; a
X1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-S0—), sulfonyl (-S02-) , imino (-NH-) nebo alkylimino θ δ (-NR -) kde R znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
za podmínek vhodných k tvorbě sloučeniny obecného vzorce (III) :
OH O
R— R-X2-R3_(Í_c_oH vzorec (III)
A<
kde X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-S0-), sulfonyl (-S02-) , imino (-NH-), oxidovanou skupinu imino-alkylimino (-NR8) , kde R8 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku nebo oxidovanou skupinu alkylimino. Způsob podle vynálezu dále zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (III) za podmínek vhodných k získání čistého enantiomeru Casodexu® (bikalutamid) nebo čistého enantiomeru derivátu Calutamidu® (bikalutamid). Ve výhodných provedeních R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená methylenovou skupinu, R6 znamená spojovací přímou vazbu, R7 znamená 4-fluorfenylovou skupinu, X1 znamená síru, sloučenina obecného vzorce (II) je 4-fluorbenzenthiol a X2 znamená sulfonylovou skupinu.
Další provedení vynálezu zahrnují provedení ve kterých ·· ···· sloučenina mající kruhovou strukturu je sloučenina obecného vzorce (IV):
vzorec (IV) kde
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem;
R10 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu nebo R11X3 4, kde R11 znamená alkylovou skupinu a X4 znamená alkylovou skupinu, halogen nebo arylovou skupinu; a
X3 znamená odštěpitelnou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce (IV) se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za podmínek vhodných k získání sloučeniny obecného vzorce (V):
R7—
vzorec (V)
Ve výhodných provedeních R1 znamená methylovou skupinu a R2 methylenovou skupinu. Ve zvláště výhodných provedeních se jako výchozí složka k přípravě sloučeniny obecného vzorce (IV) použije kyselina 2-methyljablečná. Kyselina 2-methyljablečná může být buď ve formě (R) enantiomeru nebo (S) enantiomeru;
výhodné však je použití (S)-enantiomeru kyseliny 2methyljablečné protože je snadněji dostupný a může tak být na rozdíl od (R)-prolinu poměrně levnou výchozí složkou pro přípravu arylanilidů jako je Casodex® (bikalutamid) a/nebo jeho deriváty. Kromě toho je možné způsoby podle vynálezu s použitím (S)-2-methyljablečné kyseliny připravit účinnější formu Casodexu® (bikalutamid) kterou je (R)-Casodex® (bikalutamid).
Ještě další provedení vynálezu zahrnují provedení ve kterých sloučenina mající kruhovou strukturu je sloučenina obecného vzorce (VIII):
\ Ó vzorec (VIII) o R,Z kde X5 znamená odštěpitelnou skupinu. Sloučenina obecného vzorce (Vlil) se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (IX) :
vzorec (IX)
Ještě další provedení vynálezu zahrnují kterých sloučenina mající kruhovou strukturu obecného vzorce (XI):
provedení ve je sloučenina
vzorec (XI)
Λ.
··
Ί Ο
Sloučenina obecného vzorce (XI) se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (XII):
OH r2_R6_X1_h2C-C-R3
R1 vzorec (XII)
Ve výhodných provedeních vynálezu se sloučenina vzorce (III) zpracuje se sloučeninou obecného vzorce obecného (XIII):
kde
R13 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, karbamoyl, nitro, fluor, chlor, brom, jod nebo vodík, nebo ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfuloralkylsulfinyl nebo perfluoralkylsulfonyl kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo fenylthio, fenylsulfinyl· nebo fenylsulfonyl;
R14 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, karbamoyl, nitro, fluor, chlor, brom nebo jod nebo ze skupiny zahrnující alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl nebo perfluoralkylsulfonyl, kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo fenylthio, fenylsulfinyl nebo fenylsulfonyl; a toto ♦· to · to «
R15 znamená vodík nebo halogen;
· »» za podmínek vhodných k získání sloučeniny obecného vzorce (XIV):
R14
OH O r7__rL x2_R?—Č— C—HN
Ř1
vzorec (XIV) kde X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-S0-), sulfonyl (-S02-), imino (-NH-), oxidovanou skupinu imino-alkylimino (-NR8) , kde R8 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku nebo oxidovanou skupinu alkylimino. Ve výhodných provedeních je sloučenina obecného vzorce (XIII) 4-amino-2-trifluormethylbenzonitril a sloučenina obecného vzorce (XIV) je Casodex® (bikalutamid).
Asymetrickými způsoby přípravy podle vynálezu je možné připravit čisté enantiomery Casodexu® (bikalutamid) a/nebo jeho meziproduktů cenově efektivnějším způsobem než s použitím obvyklých způsobů. Jak již bylo poznamenáno výše, dosavadní pokusy připravit aktivnější (R)-enantiomer Casodexu® obvyklými způsoby zahrnovaly buď syntézu racemické směsi esterových derivátů s následnou separací (R)-enantiomeru od (S)enantiomeru za získání Casodexu® (bikalutamid) ve formě směsi obsahující vyšší koncentraci (R)-enantiomeru než (S)enantiomeru, nebo asymetrickou syntézu (R)-enantiomeru s použitím nedostupného a drahého (R)-prolinu jako výchozí složky reakce. Na rozdíl od syntézy a následného dělení racemické směsi, asymetrické způsoby syntézy (R)-enantiomeru Casodexu® (bikalutamid) podle vynálezu eliminují ekonomické ztráty související s odstraňováním (S)-enantiomeru. Dále, ve způsobech podle vynálezu se asymetrická syntéza (R)-Casodexu® • · provádí s použitím snadno dostupné kyseliny 2-methyljablečné jako výchozí složky reakce oproti nedostupnému a drahémv, (R)prolinu. >.
Popis obrázků na připojených výkresech
Na obr.l je znázorněné reakční schéma přípravy acylanilidů jako je Casodex® (bikalutamid) které zahrnuje spojení sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninami kruhové struktury způsobem podle vynálezu.
Na obr.2 jsou znázorněné tři způsoby přípravy acylanilidů jako je Casodex® (bikalutamid) s použitím kyseliny 2methyljablečné jako výchozí složky s připojením sloučeniny obecného vzorce (II) na heterocyklický kruh před hydrolýzou uvedeného heterocyklu podle vynálezu.
Na obr.3 jsou znázorněné tři způsoby přípravy acylanilidů jako je Casodex® (bikalutamid) s použitím kyseliny 2methyljablečné jako výchozí složky s hydrolýzou heterocyklického kruhu před reakcí derivátu kyseliny 2methyljablečné se sloučeninou obecného vzorce (II) podle vynálezu.
Podrobný popis výhodných provedení
Vynález je níže popsaný pomocí výhodných provedení. Je však potřebné si uvědomit, že uvedená provedení jsou uvedená pouze pro znázornění vynálezu a rozsah vynálezu, vymezený připojenými patentovými nároky nijak neomezují. Jelikož substituenty R1-R15, Xx-X5 jsou popsané výše, dále jsou uváděné jenom jejich výhodné významy pro uvedená výhodná provedení.
V* ·»· • 4 4··· • 4 »··· • 4 * 4 * ♦ • ·
4
Vynález poskytuje způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidu. Zvláště výhodné jsou způsoby přípravy Casodexu® (bikalutamid) a jeho derivátů,'které jsou cenově výhodnější než způsoby přípravy obvyklými způsoby.
První provedení způsobu asymetrických příprav enantiomerů acylanilidu zahrnuje vzájemné uvedení do styku sloučeniny mající kruhovou strukturu, která po otevření kruhu poskytne substituent obecného vzorce (I):
OH
-R~—C—vzorec (I)
R1 se sloučeninou obecného vzorce (II):
R7-R6-X1H vzorec (II) za podmínek umožňujících získání sloučeniny obecného vzorce (III):
OHO κ’-κίχ’-κΤ-λ-ίΕοΗ vzorec (II1)
R1 a syntézu sloučeniny obecného vzorce (III) za podmínek vhodných k přípravě čistého enantiomerů acylanilidu. Čistý enantiomer acylanilidu je výhodně čistý enantiomer Casodexu® (bikalutamid) nebo jeho derivátu. Ještě výhodněji čistý enantiomer acylanilidu je (R)-Casodex® (bikalutamid) nebo jeho derivát.
R1 a R2 každý výhodně znamenají nižší alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku. Ještě výhodněji R1 znamená methylovou skupinu a R2 znamená methylenovou skupinu. R3 výhodně znamená CH2OH nebo C(O)OH. R6 výhodně znamená přímou vazbu (tj. jednu «4 ··«* • · · · * * · ··· 4 · »***»· ··· *«·· · ·· ·4· ·· nebo více vazeb mezi X1 a R7) . R7 výhodně znamená fenylovou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, karboxy, karbamoyl a kyan, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl, perfluoralkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl kde každá z předcházejících skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, a fenyl, fenylthio, fenylsulfinyl a fenylsulfonyl. Ještě výhodněji R7 znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující vodík a halogen. Nejvýhodněji R7 znamená 4-fluorfenyl. X1 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující síru, sulfinyl, sulfonyl nebo imino. Ještě výhodněji X1 znamená síru, sulfinyl nebo sulfonyl a nejvýhodněji znamená síru. X2 výhodně znamená sulfonylovou skupinu.
Níže jsou popsaná provedení znázorněná na obr.1, zahrnující použití výhodných sloučenin s kruhovou strukturou, které po otevření kruhu poskytují substituenty obecného vzorce (I):
OH —R2 C—R vzorec (I)
R1
Podle schématu A je sloučenina s sloučenina obecného vzorce (IV):
kruhovou strukturou
vzorec (IV) ·♦·· »
• ·· • ft * « · · · ♦ ·
Sloučenina obecného vzorce (IV) se uvede do styku 3e sloučeninou obecného vzorce (II) za podmínek vhodných k získání sloučeniny obecného vzorce'(V):
Jak je znázorněné ve schématu A na obr.l, sloučeninu obecného vzorce (V) je možné dvěma samostatnými způsoby syntézy převést na sloučeninu obecného vzorce (III) .
Sloučeninu obecného vzorce (V) je možné oxidovat a převést tak X1 na X2 a získat tak sloučeninu obecného vzorce (VI), kterou pak lze hydrolyzovat a otevřít tak laktonový (heterocyklický) kruh sloučeniny obecného vzorce (VI) a získat sloučeninu obecného vzorce (III). Alternativně je možné sloučeninu obecného vzorce (V) hydrolyzovat, odstranit tak chránící skupiny hydroxykyseliny a získat sloučeninu obecného vzorce (VII), kterou pak je možné oxidovat a převést tak X1 na X2 a připravit sloučeninu obecného vzorce (III). I když ve způsobech syntézy znázorněných ve schématu A podle obr.l je znázorněný oxidační stupeň, je třeba si uvědomit, že uvedený oxidační stupeň nemusí být potřebný. Například oxidační stupeň není nutný jestliže X1 znamená sulfonylovou skupinu, jestliže oxidační stupeň se v procesu přípravy vyskytuje později (např. po amidačním stupni), nebo jestliže acylanilidový derivát není plně oxidovaný. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že hydrolýzu laktonu je možné provést různými způsoby zahrnujícími, ale bez omezení jen na uvedené způsoby, uvedení laktonu obecného vzorce (V) do styku s vodným roztokem kyseliny nebo baze. Hydrolýza laktonu obecného vzorce (V) se výhodně provede pomocí HCI. Pracovníkům v oboru bude rovněž zřejmé, že • · φφφφ φφ ·Φ·Φ • φ φ φφφ φφ φ
φφφ φφ φφφφ k oxidaci sloučeniny obecného vzorce (V) na obecného vzorce (XII) je možné použít různé prostředky.
sloučeninu způsoby a ’
R9 a R10 se výhodně zvolí tak, aby umožňovaly hydrolýzu laktonu obecného vzorce (IV). R9 výhodně znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Ještě výhodněji R9 znamená vodík, R10 výhodně znamená arylovou skupinu nebo R^X-/, kde R11 výhodně znamená nižší alkylovou skupinu a X4 znamená nižší alkylovou skupinu, halogen nebo arylovou skupinu. Ještě výhodněji R10 znamená benzylovou skupinu nebo R11X3 4 kde R11 znamená methylovou skupinu a X4 znamená methylovou skupinu, Cl, Br nebo fenylovou skupinu. X3 znamená odštěpítelnou skupinu jak bude pracovníkům v oboru zřejmé. X3 výhodně znamená halogen a ještě výhodněji brom.
Podle nejvýhodnějšího provedení se sloučenina obecného vzorce (IV) připraví z kyseliny 2-methyljablečné jak je znázorněné na obr.2 a 3 a jak je popsané níže. S použitím kyseliny (R)-2-methyljablečné, (S)-2-methyljablečné nebo racemické směsi uvedené kyseliny lze použít následující způsoby přípravy. Kyselina 2-methyljablečná je obchodně dostupná u firmy Fluka a v obchodní pobočce firmy SigmaAldrich Corporation of St.Louis, Missouri. Pro syntézu acylanilidů jakým je Casodex® (bikalutamid) a jeho deriváty je výhodné použít jako výchozí složku kyselinu (S)—2— methyljablečnou. S použitím kyseliny (S)-2-methyljablečné jako výchozí složky je možné způsobem podle vynálezu připravit (R)Casodex® (bikalutamid). Předpokládá se, že (R)-Casodex (bikalutamid) je nejúčinnější enantiomer Casodexu® (bikalutamid) pro léčbu karcinomu prostaty a rovněž dalších chorob majících vztah k androgenům. S výrazným rozdílem od (R)-prolinu jako výchozí složky reakce, který je nedostupný a
0*00 ·· 0000 00 ·* • · 0 0 · * · · 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 00 «00 00 0000 drahý je kyselina (S)-2-methyljablečná snadno dostupná.
Použití způsobů příprav podle vynálezu s použitím kyseliny (S)-2-methyljablečné je tedy výrazně cenově výhodnější než použití obvyklých způsobů založených na použití (R)-prolinu.
Různé způsoby syntézy znázorněné na obr.2 a 3 jsou označené symboly poblíž šipek v reakčních schématech. Primární symbol (první malá římská čísla) označuje číslo stupně, zatímco sekundární symbol (symboly)(velké písmeno, arabská číslice a druhá malá římská čísla) označují konkrétní způsob. Způsoby syntézy, ve kterých sekundární symboly v předcházejícím stupni jsou stejné, mají rovněž společný uvedený předcházející stupeň přípravy. Například na obr.2 stupně (ví)(A)(1)(i) a (v)(A)(1)(ii) mají všechny sekundární symboly ve stupni (iv)(A)(1) shodné; proto stupeň (iv)(A)(1) je společný pro oba způsoby syntézy označené (A)(1)(i) a (A) (1) (ii) .
Podle obr.2 sena kyselinu 2-methyljablečnou ve stupni (i) zavede chránící skupina a připravivše tak sloučenina obecného vzorce (XV). Chránící skupina se zavede k chránění hydrokyseliny v dekarboxylačním stupni (ii) tím že se připraví uvedený dioxolanon vzorce (XV). Zavedením chránící skupiny je také možné zvýšit molekulovou hmotnost molekuly kyseliny 2methyljablečné. Větší derivát kyseliny 2-methyljablečnélze po tvorbě sulfidu snáze ve srovnání s deriváty's chránící skupinou odstraněnou před tvorbou sulfidu separovat např. obr.3, stupně (iii) (B) a (iv) (B) (1)). Chránící skupina se výhodně zavede aldolovou kondenzací a ještě výhodněji aldolizační reakcí tribromacetaldehydu a kyseliny 2methyljablečné v přítomnosti kyseliny sírové.
Ve stupni (ii) se dekarboxylační halogenací sloučeniny to toto to to to *»·· obecného vzorce (XV) připraví sloučenina obecného vzorce (XVI). K provedení bez použití těžkých kovů které jsou m potřebné při Hunsdieckerově reakcí, je výhodné použít dekarboxylační bromaci navrženou v práci Bartona a sp., v 24. Tetrahedron Lett., 4979-4982 (1983), která je do tohoto textu plně včleněná odkazem. Příklad uvedené bromace je uveden níže v příkladu 2. Přestože na obr.2 a obr.3 je uvedený stupeň (ii) jako dekarboxylační halogenační stupeň, pracovníkům v oboru bude zřejmé, že je možné použít různé dekarboxylační stupně kde k nahrazení karboxylové skupiny se použije jiná odštěpitelná skupina než je halogen.
Ve stupni (iii)(A) se ke sloučenině obecného vzorce (XVI) přidá sloučenina obecného vzorce (II) a získá se tak sloučenina obecného vzorce (XVII). Sloučenina obecného vzorce II se výhodně přidá tak aby proběhla substituční reakce jak bude pracovníkům v oboru zřejmé. Příklad této substituční reakce je popsaný níže v příkladu 3.
POdle způsobu (A)(2) se sloučeniny obecného vzorce (XVII) oxiduje ve stupni (iv)(A)(2) na sloučeninu obecného vzorce (XXII). Ze sloučeniny vzorce (XXII) se pak ve stupni (v)(A)(2) s ejme chránící skupina, výhodně hydrolýzou, a získá se tak sloučenina obecného vzorce XXI). Ve stupni (vi) (A) (2) se pak ke sloučenině obecného vzorce (XXI) přidá sloučenina obecného vzorce (XIII) a získá se tak acylanilid obecného vzorce (XX). Uvedenou amidaci lze provést různými způsoby známými pracovníkům v oboru. Výhodně se amidace provede přes generaci chloridu kyseliny in šitu. Výhodné je pro uvedenou reakci použití thionylchloridu.
Způsoby syntézy (A)(1)(i) a (A)(1)(ii) zahrnují podobné postupy jako jsou postupy popsané pro způsob syntézy (A)(2) a • φ *· > Φ * 1 » · 1 ·· φφφφ φφ ·Φ«· « φ « ·♦» nejsou dále podrobněji popsané. Způsoby (Β)(1)(i) a (B)(2) podle obr.3 zahrnují podobné postupy jako jsou postupy popsané pro způsob syntézy (A)(2) a nejsou dále podrobněji popsané. Způsob syntézy B(l)(ii) zahrnuje postupy podobné postupům použitým v jiných způsobech uvedených na obr.2 a obr.3. Způsob syntézy (B)(1)(ii) je podrobněji popsaný níže pomocí příkladů 1-5. Kyselinu 2-methyljablečnou je tedy možné použít jako výchozí složku k přípravě sloučeniny obecného vzorce (IV):
vzorec (IV) která má kruhovou strukturu/ která v případě otevření kruhu poskytuje substituent obecného vzorce (I):
OH —R2— C— R3 R1 vzorec (I)
Schéma B znázorněné na obr.l znázorňuje další způsoby podle vynálezu, kde sloučenina mající kruhovou strukturu, která když se její kruh otevře poskytuje substituent obecného vzorce (I) je sloučenina obecného vzorce (VIII):
vzorec (VIII)
Sloučeninu obecného vzorce (VIII) je možné připravit způsoby syntézy popsanými například v U.S.patentu č.6,019,957 autorů Miller a sp., a v práci autorů Howard Tucker a sp., Resolution of the Nonsteroidal Antiandrogen 4'-Cyano-3-[(4fluprphenyl) sulfonyl] -2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluormethyl) i .-Ý' ·
4444 »4 ·
444« » · 4 propioanilide and the Determinatíon of the Absolute
Configuration of the Active Enantiomer, 31 J. Med.Chem. ,M 885887 (1988), které jsou plně včleněné do tóhoto popisu odkazem. Jak je uvedeno výše X5 znamená odštěpitelnou skupinu, X5 výhodně znamená halogen a ještě výhodněji brom.
Sloučenina obecného vzorce (VIII) se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (IX):
vzorec (IX))
Sloučenina obecného vzorce (II) se výhodně přidá formou při které proběhne substituční reakce, způsobem pracovníkům v oboru známým. Je možné použít substituční reakci podobného typu jaká je popsaná níže v příkladu 3.
Jak je znázorněné ve schématu B na obr.l, sloučeninu obecného vzorce (IX) je možné zpracovat dvěma samostatnými způsoby syntézy vedoucími ke sloučenině obecného vzorce (III). Sloučeninu obecného vzorce (IX) je možné hydrolyzovat k deprotekci hydroxykyseliny a získat tak sloučeninu obecného vzorce (VII), kterou je možné oxidovat a převést tak X1 na X2 a připravit tak sloučeninu obecného vzorce (III). Alternativně je možné sloučeninu obecného vzorce (IX) oxidovat a převést tak X1 na X2 a připravit sloučeninu obecného vzorce (X), kterou je pak možné podrobit hydrolýze k otevření 6členného heterocyklického kruhu sloučeniny vzorce (X) a získat sloučeninu obecného vzorce (III). I když ve způsobech syntézy podle schématu B na obr.l je znázorněný oxidační stupeň, je nutné si ujasnit, že oxidační stupeň nemusí být nutný a/nebo
« · • »ι· · ·· ··· *
• · A · · žádoucí. Například oxidační stupeň nemusí být potřebný a/nebo žádoucí v případě, kdy X1 znamená sulfonylovou skupinu,,..,, jestliže oxidační stupeň se vyskytuje v následujícím zpracování (např. po amidačním stupni) nebo jestliže acylanilidový derivát není plně oxidovaný. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že k hydrolýze Gčlenného heterocyklického kruhu lze použít různé postupy, zahrnující, ale bez omezení jen na ně, uvedení heterocyklického kruhu vzorce (IX) do styku s vodným roztokem kyseliny nebo baze. Výhodně se k hydrolýze sloučeniny obecného vzorce (IX) použije HC1. K oxidaci sloučeniny obecného vzorce (IX) na sloučeniny obecného vzorce je možné použít různé způsoby a prostředky obecně známé pracovníkům v oboru.
Schéma C znázorněné na obr.l znázorňuje provedení způsobu podle vynálezu ve kterých se jako sloučenina mající kruhovou strukturu, která po otevření kruhu poskytne substituent obecného vzorce (I), použije sloučenina obecného vzorce (XI):
vzorec (XI) kde uvedená provedení jsou popsaná níže. Sloučeniny obecného vzorce (XI) je možné připravit například chirální epoxidací alkenových sloučenin jako jsou alkenoly jak bude pracovníkům v oboru zřejmé. Výhodná sloučenina obecného vzorce (XI) je 2-methyl-l,2-epoxypropanol (R1 znamená -CH3 a R3 znamená -CH2OH) , který je obchodně dostupný u firmy Acros Organics USA, Fair Lawn, New Jersey. Sloučenina obecného vzorce (XI) se uvede do styku'se sloučeninou obecného vzorce (II) za podmínek vhodných k přípravě..sloučeniny obecného vzorce (XII) : OH
R—R—X—H2C—C—R3
Á’ vzorec (XII)) ··*· ···· ·· ···» • · · • · ·*· • * to • 9 9 ·« ·*· ·· • · · * « • * ·· ·« *
• ••to
Sloučenina obecného vzorce (II) se výhodně přidá fbrmou při které proběhne substituční reakce, způsobem pracovníkům v oboru známým. Je možné použít substituční reakci podobného typu jaká je popsaná níže v příkladu 3. Sloučenina obecného vzorce (XII) se pak oxiduje, jak bude pracovníkům v oboru zřejmé, k převedení X1 na X2 a je-li to potřebné ke konverzi R3 na karboxylovou skupinu, kde uvedeným způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (III). I když ve způsobech syntézy podle schématu C na obr.l je znázorněný oxidační stupeň, je nutné si ujasnit, že oxidační stupeň nemusí být nutný a/nebo žádoucí. Například oxidační stupeň nemusí být potřebný a/nebo žádoucí v případě, kdy X1 znamená sulfonylovou skupinu a/nebo R3 znamená C(O)OH.
Jak je znázorněné na obr.l, sloučeninu obecného vzorce (III) je možné převést na acylanilid zpracováním uvedené sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XIII:
za podmínek vhodných k přípravě vzorce (XIV):
vzorec (XIII) sloučeniny obecného
OIIO
R7— R- X2-R—Č— O—IIN R*
vzorec (XIV)
Amidaci je možné provést jak bude pracovníkům v oboru zřejmé, různými způsoby. Amidace se výhodně provede generací chloridu kyseliny in šitu s použitím thionylchloridu jak je popsané výše.
R13 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující ký»an, fluor, chlor, brom,, jod nebo vodík. Ještě'výhodněji znamená R13 skupinu ze skupiny zahrnující kyan, fluor, chlor, brom, jod a nej výhodně jí R13 znamená kyanovou skupinu. R14 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl a perfluoralkylsulfonyl, kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku. Ještě výhodněji R14 znamená perfluoralkylovou skupinu a nejvýhodněji R14 znamená perfluormethylovou skupinu. R15 nejvýhodněji znamená vodík. X2 výhodně znamená sulfonylovou skupinu.
Jak je popsané výše, způsoby asymetrické syntézy podle vynálezu je možné připravit čisté enantiomery Casodexu® (bikalutamid). Uvedené enantiomery je možné použít k léčení různých chorob. Výhodné například je použití (R)-enantiomeru Casodoxu® (bikalutamid) připraveného způsoby podle vynálezu k léčbě androgen dependentních chorob jako je karcinom prostaty. Casodex® (bikalutamid) a/nebp jeho deriváty připravené způsoby podle vynálezu je možné použít v různých způsobech léčení a ve farmaceutických kompozicích jako jsou například způsoby léčení a farmaceutické kompozice popsané v U.S.patentu č.5,985,868 autora Graye, jehož popis je plně včleněný do tohoto popisu odkazem.
Vynález je dále popsaný následujícími níže uvedenými příklady. Je však nutné si uvědomit že tyto příklady jsou uvedené pouze pro znázornění aspektů vynálezu a nijak vynález jehož rozsah je daný připojenými patentovými nároky neomezují.
Příklady provedení vynálezu • * « * •«♦ * · ·*··
Příklad 1
Příprava 4-methyl-5-oxo-2-tribrommethyl-[1,3]dioxolan-4-yl]octové kyseliny
Tribromacetaldehyd (89,1 mmol} a kyselina (S)—2— methyljablečná (74,2 mmol) se ochladí v baňce objemu 125 ml v inertní atmosféře na 0 °C. Pak se za míchání přidá po kapkách kyselina sírová (25 ml). Za 2 h vznikne žlutý roztok obsahující bílou sraženinu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místností. Tmavý roztok se zředí ledem a 4krát se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se reextrahuje vodou a pak se vysuší MgSO4. Po filtraci se filtrát zahustí na olej. Produkt se získá po krystalizací z toluenu/hexanů ve formě bílé tuhé hmoty. Výtěžek je 60 %; t.t. 151 °C (sublimuje); MS (FAB+) 433 (M+Na) ; TH NMR (CDC13) : δ 5,77 (s, 1H), 3,06 (d, J=l,79, 2H) , 1,74 (s, 3H) ; 13C NMR: δ 174,05, 105,55, 79,63, 43,68, 42,73, 25,38; IR: 3158, 2939, 1825, 1792, 1732; (JV: Zmaz 208, λι/2 max 237. Analýza. Vypočteno pro C7H7Br3O5: C, 20, 46; H, 1,72. Nalezeno: C, 20,89; H, 1,74.
Příklad 2
Příprava 5-brommethyl-5-methyl-2-tribrommethyl-[1,3]dioxolan-4-onu.
Díoxolanon připravený podle příkladu 1 a 2merkaptopyridin-N-oxid se suspendují v CBrCl3. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku a potom se pomalu v průběhu 30 minut přidá DCC (dicyklohexylkarbodiamid) v CBrCl3. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/hexany (1/2)) a a ze stejné směsi rozpouštědel se získá ve formě bílých jehliček. Výtěžek je 65 %; t.t. 110-113 °C; MS (FAB+) .žádný mateřský iont; NMR: δ 5,93 (s, 1H) , 3,65 (d, J=l,4, 1H) , 1,79 (s, 3H); 13C NMR: δ 170,58, 105,39, 83,00,
43,51, 35,97, 23,38; IR: 2926, 1825, 1176; UV: Amax 210, λι/2 max 241. Analýza. Vypočteno pro C6H6Br4O3: C, 16,17; H, 1,36. Nalezeno: C, 16,38; H, 1,29.
Příklad 3
Příprava 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny
Chráněná hydroxykyselina připravená podle příkladu 2 se rozpustí ve směsi isopropanol: NaOH 1 mol/1 1:1. Po třech hodinách již není v reakční směsi, kterou je roztok, detegovatelná metodou TLC /chromatografie na tenké vrstvě) žádný podíl výchozí složky. Pak se přidá 4-fluorbenzenthiol a reakční směs se míchá přes noc. Potom se pH reakční směsi upraví na 8 pomocí HC1 a směs se dvakrát extrahuje CH2CI2. Hodnota pH vodné vrstvy se pak upraví na 1 a extrahuje se CH2CI2. Organická vrstva se zahustí na olej, který stáním krystalizuje. Získaná hydroxykyselina se buď použije v dalším reakčním stupni bez čištění nebo se rekrystalizuje z chloroformu/petroletheru. Výtěžek je 80 %; t.t. 73-75 °C; MS (FAB+) 230; XH NMR: δ 7,43 (dd, J=9,0, J=5,l, 2H) , 6,96 (dd,
| 0=9,0, | 2H) | , 3,40 | (dd, | 0=13,8, | J=0,9, | 1H), 3, | 15 (dd, J=13,8, |
| 0=0,9, | 1H) | , 1,53 | (s, | 3H) ; 13C | NMR: δ | 180,06, | 162,37 (d, |
| 0=327, | 8) , | 133,93 | (d, | J=10,6}, | 130,30 | , 116,31 | (0=29,2), 74,95, |
46, 22, 25,83; 10F NMR: 6-114,21; IR: 3065, 1719; UV: ^ax 251.
Příklad 4
Příprava N-(4-kyan-3-trifluormethylfenyl)-3-(4-fluorfenylsulfanyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamidu
V suchém DMA (dimethylacetamid)(15 ml) se v Inertní t
atmosféře rozpustí hydroxykyselina připravená podle příkladu 3 (8,5 mmol) a 4-amino-2-trifluormethylbenzonitril (11 mmol). Po rozpuštění se k roztoku, který se ochladí na -10 °C pomalu přidá thionylchlorid (10 mmol). Reakční směs se pak míchá 15 min při -10 °C a pak se ledová lázeň odstřaní. Reakční směs se pak míchá přes noc, pak se zředí CH2CI2 a extrahuje se jedním podílem nasyceného NaHCO3. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zahustí se. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (6 % ethylacetátu v CH2C12) . Výtěžek je 45 %; MS (FAB+) 399 (M+l); 3H NMR: δ 8,98 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,75 (d, J=14,l, 1H), 3,10 (d, J=14,l, 1H), 1,53 (s, 3H); 13C NMR: δ 173,10, 160,87, 141,38, 135,90, 133,97, 128,64, 121,84, 117,34, 116,57, 115,68, 104,83, 75,60, 46, 07, 26, 61; 10F NMR: δ-62,74-113,22; IR: 3357, 3095, 2981, 2232, 1685.
Příklad 5
Příprava N-(4-kyan-3-trifluormethylfenyl)-3-(4fluorfenylsuífonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamidu
K roztoku sulfidu připraveného podle příkladu 4 (3,19 mmol) v CH2C12 (43 ml) se přidá mCPBA (kyselina metachlorbenzoová)(9,57 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí ethyl-acetátem a dvakrát se extrahuje Na2SO3 a NaHCO3. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zahustí se. Po přečištění chromatografií na silikagelu se ze směsi rozpouštědel benzen/petrolether získá požadovaný produkt ve formě bílých krystalů. Výtěžek je 94 %; t.t. 178 °C; MS (FAB+) 431 (M+l); 3H NMR: 59,16 (s, 1H) , 8,00 (d, J=l,5, 1H) , 7,88-7,93 (m, 2H), 7,79-7,80 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,00 (d, J=14,5, 1H), 3,51 (d, J=14,5, 1H), 1,61 (s, 3H) ; 13C NMR: δ 171,40, 166, 03 (Jrc=256,7), 141,01, 135, 65, 135,01, 133,88 (Jrc=32,4), 130,78 (JFC=9,7), 121,92 (^=272,0), 121,79, 117,23, 116,75 (6^=22,7), 115,26, 104,82, 74,44,
61,83, 27,80; 19F NMR: δ-62,71-1Ó1,63; IR:3449, 3333, 3104,
2984, 2933, 2231, 1697, 1587, 1517; UV:
Vypočteno pro CigHi^^C^S: C, 50,23; H,
Nalezeno: C, 50,01; H, 3,26; N, 6,23.
Příklad 6
Výsledky srovnávajících biologických zkoušek s použitím čistých enantiomeru Casodexu® (bikalutamid) připravených způsoby podle vynálezu a racemických směsí Casodexu® (bikalutamid)
Hodnoty uvedené pro dihydrotestosteron jsou hodnoty EC50. Ostatní hodnoty jsou hodnoty IC50, protože stanovení je založené na zjištění množství sloučeniny potřebné ke snížení odezvy testosteronu na 50 %.
Xmax 214, 271. Analýza. 3,28; N, 6,51.
| Sloučenina | Pokus 1 | Pokus 2 |
| DHT (standard) | 0,18 nM | 0,18 nM |
| OH Flut.(standard) | 19 nM | 41 nM |
| racemát | 900 nM | 1000 nM |
| (R) | 37 4 nM | 359 nM |
| (S) | 7700 nM | 11 000 nM |
Ve schématech a v popisu jsou popsaná typická výhodná provedení vynálezu, a i když jsou specificky označená, uvedená provedení jsou použitá pouze v obecném a popisném smyslu a vynález tak jak je definovaný v připojených patentových, nárocích neomezují.
Claims (5)
1. Způsob asymetrické přípravy enantiomeru acylanilidu nebo jeho derivátu vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) uvedení do styku sloučeniny s kruhovou strukturou která po otevření kruhu poskytuje substituent obecného vzorce (I) :
OH
R2—C— R3
I.
vzorec (I) kde
R1 znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu o až 4 atomech uhlíku;
R2 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku; a
R3 znamená CH2OR4, kde R4 znamená vodík nebo benzylovou skupinu, C(O)CH3 nebo C(0)0R5, kde R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
se sloučeninou obecného vzorce (II):
R7-R6-XxH vzorec (II) kde
R6 znamená přímou vazbu nebo alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl kde každá z'uvedených skupin má až 6 atomů uhlíku; nebo R7 znamená fenylovou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři substituenty nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, karboxy, karbamoyl a kyan, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl, perfluoralkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl obsahující až čtyři atomy uhlíku, a fenyl, fenylthio, fenylsulfinyl a fenylsulfonyl; nebo R7 znamená naftylovou skupinu; nebo R7 znamená 5- nebo 6člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, kde uvedený heterocyklus může tvořit jeden kruh nebo může být kondenzovaný na benzenový kruh a uvedená heterocyklická skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyan nebo amino, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo oxy nebo hydroxy, nebo při dostatečné nasycenosti jeden nebo dva oxosubstituenty; a
X1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-S0-), sulfonyl (-S02-), imino (-NH-) nebo alkylimino (-NR8-) kde R® znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
za podmínek vhodných k tvorbě sloučeniny obecného vzorce (III):
OHO r 7_rS-X2—R—C—C—OH R1 vzorec (III)
···<
kde X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslíky síru, sulfinyl (-SO-), sulfonyl (-SO2-) , imino ΉΝΗ-), oxidovanou skupinu imino-alkylimino (-NR8) , kde R0 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku nebo oxidovanou skupinu alkylimino; a
b) zpracování sloučeniny obecného vzorce (III) za podmínek vhodných k získání čistého enantiomerů acylanilidu nebo jeho derivátu.
2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že sloučenina mající kruhovou strukturu je sloučenina obecného vzorce (IV):
kde
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem;
R10 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu nebo RnX3 4, kde R11 znamená alkylovou skupinu a X4 znamená alkylovou skupinu, halogen nebo arylovou skupinu; a
X3 znamená odštěpitelnou skupinu; a kde stupeň (a) zahrnuje'uvedení sloučeniny obecného vzorce (IV) do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za podmínek vhodných k získání sloučeniny obecného vzorce (V):
*···
3. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, že R1 znamená methylovou skupinu a R2 znamená methylenovou skupinu.
4 4 4« • 4 uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX) do styku s prostředkem pro hydrolýzu k otevření heterocyklického'“kruhu sloučeniny obecného vzorce (IX) za vznikli'kyseliny; a potom uvedení hydrolyzované sloučeniny (V) do styku s oxidačním prostředkem ke konverzi X1 na X2 a přípravě sloučeniny obecného vzorce (III).
40. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že chirální atom uhlíku v poloze 3, 6členného heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (IX), má konfiguraci R.
41. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že chirální atom uhlíku v poloze 3, Gčlenného heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (IX), má konfiguraci S.
42. Způsob přípravy opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce (III):
OHO
R—r-^-rí-ÁJUoh vzorec (III>
R1 kde
R1 znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu o až 4 atomech uhlíku;
Rz znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R6 znamená přímou vazbu nebo alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl kde každá z uvedených skupin má až 6 atomů uhlíku; nebo R7 znamená fenylovou skupinu obsahující jeden, dva nebo-tři substituenty které znamenají skupiný» nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, karboxy, karbamoyl a kyan, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl, perfluoralkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl kde každá skupina obsahuje až čtyři atomy uhlíku, a fenyl, fenylthio, fenylsulfinyl a fenylsulfonyl; nebo R7 znamená naftylovou skupinu; nebo R7 znamená 5- nebo Sčlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, kde uvedený heterocyklus může tvořit jeden kruh nebo může být kondenzovaný na benzenový kruh a uvedená heterocyklické skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyan nebo amino, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo.oxy nebo hydroxy, nebo při dostatečné nasycenosti jeden nebo dva oxosubstituenty; a
X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-S0-), sulfonyl (“SO2“) , imino (-NH-), oxidovanou skupinu imino-alkylimino (-NR8) , kde RB znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku nebo oxidovanou skupinu alkylimino;
vyznačující se tím, že.uvedený způsob zahrnuje
a) zpracování sloučeniny obecného vzorce (XI):
vzorec (XI) M kde
R3 znamená CH2OR4 kde R4 znamená vodík nebo benzylovou skupinu, C(O)CH3 nebo C(O)OR5 kde R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
se sloučeninou obecného vzorce (II) :
vzorec (II) kde
X1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-S0-), sulfonyl (-ΞΟ2-}, imino (-NH-) nebo alkylimino (-NR8-), kde R8 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (XII):
ΐ
OH rI—R.—X—H2C— C-R3 vzorec (XIII k'
b) zpracování sloučeniny obecného vzorce (XII) za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (III).
43. Způsob podle nároku 42 vyznačuj ící se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) je 4-fluorbenzenthiol.
44. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, *« ··· · ·· « · * ♦ · • · · v · * · že X1 znamená síru nebo sulfinylovou skupinu a X2 znamená sulfonylovou skupinu. v, * t
45. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že stupeň (b) zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce (XI) do styku s oxidačním prostředkem ke konverzi X1 na X2.
46. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že chirální atom uhlíku v poloze 2 heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (XI) má konfiguraci R.
47. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že chirální atom uhlíku v poloze 2 heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (XI) má konfiguraci S.
48. Způsob přípravy opticky aktivní (XVI):
sloučeniny obecného vzorce
R<,R OO vzorec (XVI) kde
H3C υ
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem; ·
R10 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu nebo RlxX3 4, kde R11 znamená alkylovou skupinu a X4 znamená alkylovou skupinu, halogen nebo arylovou skupinu; a
X3 znamená odštěpitelnou skupinu;
kde uvedený způsob zahrnuje zpracování kyseliny 2« ··· methyljablečné za podmínek vhodných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (XVI). ,
49. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že uvedené zpracování zahrnuje stupeň aldolové kondenzační reakce kyseliny 2-methyljablečné se sloučeninou schopnou reakce v uvedené aldolové kondenzační reakci za tvorby sloučeniny obecného vzorce (XV):
O CTO h3c u vzorec (XV)
50. Způsob podle nároku 49 v y z n a že R9 znamená vodík, R10 znamená CBr3 tribromacetaldehyd.
51. Způsob podle nároku 49 v v z n a čující se tím, a uvedená sloučenina je čující se tím, že uvedené zpracování dále zahrnuje stupeň dekarboxylační reakce sloučeniny obecného vzorce (XV) vedoucí ke sloučenině obecného vzorce (XVI).
52. Způsob podle nároku 51 vyznačující se tím, že uvedený stupeň dekarboxylace zahrnuje dekarboxylační bromaci sloučeniny obecného vzorce (XV) pomocí 2merkaptopyridin-N-oxidu a dicyklohexylkarbodiimidu v přítomnosti CBrCl3 vedoucí ke sloučenině obecného vzorce (XVI).
i-
53. Sloučenina obecného vzorce (IV) vzorec (IV) kde
R1 znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu o až 4 atomech uhlíku;
R2 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem;
R10 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu nebo R11X3 4, kde R11 znamená alkylovou skupinu a X4 znamená alkylovou skupinu, halogen nebo arylovou skupinu; a
X3 znamená odštěpitelnou skupinu.
54. Sloučenina podle nároku 52 kde kde R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená methylenovou skupinu, R9 znamená vodík, R10 znamená benzylovou skupinu nebo CX34 kde X5 znamená CH3, Cl, Br nebo fenylovou skupinu a X3 znamená Br.
55. Sloučenina podle nároku 52 kde tato sloučenina je
4<4 «4 0*44 kde * f
R1 znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu o až 4 atomech uhlíku;
R2 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R6 znamená přímou vazbu nebo alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl kde každá z uvedených skupin má až 6 atomů uhlíku; nebo R7 znamená fenylovou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, karboxy, karbamoyl a kyan, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl, perfluoralkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl kde každá skupina obsahuje až čtyři atomy uhlíku, a fenyl, fenylthio, fenylsulfinyl a fenylsulfonyl; nebo R7 znamená naftylovou skupinu; nebo R7 znamená 5- nebo 6člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, kde uvedený heterocyklus může tvořit jeden kruh nebo může být kondenzovaný na benzenový kruh a uvedená heterocyklická skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyan nebo amino, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo oxy nebo hydroxy, nebo při dostatečné nasycenosti jeden nebo dva oxo«· ··· ·· ··«· ·· 44 • · 4 · «44 · · • 4 · · · • 4 4* r«4 ·· ···· substituenty; a
X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-S0-), sulfonyl (-SO2-) , imino (-NH-), oxidovanou skupinu imino-alkylimino (-NR8), kde Re znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku nebo oxidovanou skupinu alkylimino;
vyznačuj ící zahrnuje se tím že uvedený způsob
a) zpracování sloučeniny obecného vzorce (IV) :
vzorec (IV) kde
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem;
R10 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu nebo RnX34, kde R11 znamená alkylovou skupinu a X4 znamená alkylovou skupinu, halogen nebo arylovou skupinu; a
X3 znamená odštěpitelnou skupinu;
se sloučeninou obecného vzorce (II);
R7^6^1!! vzorec (II) kde « 0 • •Μ
X1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-Ξ0-), sulfonyl (—S02—) , imino (-NH-) nebo altfylimino (-NR8-) , kde R8 znamená alkylovou skupinu'O až 6 atomech uhlíku;
za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (V) vzorec (V)
b) zpracování sloučeniny obecného vzorce (V) za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (III).
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) je 4-fluorbenzenthiol.
29. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že stupeň (b) zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce (IV) do styku s prostředkem pro hydrolýzu k otevření heterocyklické kruhu sloučeniny obecného vzorce (IV).
30. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že X1 znamená síru nebo sulfonylovou skupinu a X2 znamená sulfonylovou skupinu.
31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že stupeň (b) zahrnuje stupně:
uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s oxidačním prostředkem ke konverzi X1 na X2; a potom • to·· uvedení oxidované sloučeniny do styku s prostředkem pro hydrolýzu k otevření heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (V) k přípravě sloučeniný'obecného vzorce (III).
32. Způsob podle nároku 30 vyznačuj íc-í se tím, že stupeň (b) zahrnuje stupně:
uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s prostředkem pro hydrolýzu k otevření heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (V); a potom uvedení hydrolyzované sloučeniny do styku s oxidačním prostředkem ke konverzi X1 na X2 a přípravě sloučeniny obecného vzorce (III) .
33. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň:
zpracování výchozí kyseliny 2-methyljablečné za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (IV) ve které R1 znamená methylovou skupinu a R2 znamená methylenovou skupinu.
34. Způsob přípravy opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce (IU):
OHO
R7— R-X2—R-—c_c_OH vzorec (III) í<
kde
R1 znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu o až 4 atomech uhlíku;
A A A A ·
A A * « ·« A ·A AAAA
R2 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
ú
R6 znamená přímou vazbu nebo alkylovbu skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl kde každá z uvedených skupin má až 6 atomů uhlíku; nebo R7 znamená fenylovou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, karboxy, karbamoyl a kyan, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkylthio, perfluoralkylsulfinyl, perfluoralkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl kde každá skupina obsahuje až čtyři atomy uhlíku, a fenyl, fenylthio, fenylsulfinyl a fenylsulfonyl; nebo R7 znamená naftylovou skupinu; nebo R7 znamená 5- nebo Gčlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, kde uvedený heterocyklus může tvořit jeden kruh nebo může být kondenzovaný na benzenový kruh a uvedená heterocyklická skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyan nebo amino, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl kde každá z uvedených skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo oxy nebo hydroxy, nebo při dostatečné nasycenosti jeden nebo dva oxosubstituenty; a
X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, sulfinyl (-SO-), sulfonyl (-SO2-) , imino (-NH-), oxidovanou skupinu imino-alkylimino (-NR8) , kde R8 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku nebo oxidovanou skupinu
«· alkylimino;
vyznačující s zahrnuj e
a) zpracování sloučeniny \ O e t í m ,'že uvedený způsob obecného vzorce (VIII):
vzorec (VIII) ř~y-Rjx5 kde O R*
R1 znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
R2 znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu o až atomech uhlíku; a
X3 znamená odštěpitelnou skupinu;
se sloučeninou obecného vzorce (II):
R7-R6-X1H vzorec (II) kde
X1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyslík, síru, suifinyl (—Ξ0—), sulfonyl (-S02-), imino (-NH-) nebo alkylimino (-NR8-), kde Re znamená alkylovou skupinu o až 6 atomech uhlíku;
za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (IX) :
,f~y^R-xLR-R7 o R1'
b) zpracování sloučeniny obecného vzorce (IX) za podmínek vhodných k přípravě sloučeniny obecného vzorce (III).
35. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) je 4-fluorbenzenthiol.
36. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že stupeň (b) zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX) do styku s prostředkem pro hydrolýzu k otevření 6členného heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (IX).
37. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že X1 znamená síru nebo sulfonylovou skupinu a X2 znamená sulfonylovou skupinu.
38. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, dále zahrnuje stupně:
uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX) do styku s oxidačním prostředkem ke konverzi X1 na X2; a potom uvedení oxidované sloučeniny do styku s prostředkem pro hydrolýzu k otevření 6-členného heterocyklického kruhu sloučeniny obecného vzorce (IX) k přípravě sloučeniny obecného vzorce (III).
39. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně:
4 4 · • · 4 4
• 4 4 4* • · · * • · ·
44 4·· ·· ··
4 · ·
44 4444
18. Způsob podle nároku 17 v y z n že sloučenina obecného vzorce (II) ačující se tím je 4-fluorbenzenthiol.
19. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že zahrnuje: zpracování sloučeniny obecného vzorce (XVIII) se sloučeninou obecného vzorce (XIII):
H2N vzorec (XIII) za podmínek vhodných k přípravě vzorce (XIX):
sloučeniny obecného vzorec (XIX)
20. Způsob podle nároku 19 vyznačuj ící se tím, že stupeň zpracování sloučeniny obecného vzorce (XVIII) se sloučeninou obecnéh.o vzorce (XIII) zahrnuje:
uvedení sloučeniny obecného vzorce (XVIII) do styku s thionylchloridem k tvorbě chloridu kyseliny; a uvedení chloridu kyseliny do styku s 4-amino-2-trifluormethylbenzonitrilem.
«ι«* ·«·· »« ··*
21. Způsob podle nároku 19 vyznačuj ící se tmím, že v případě kdy substituent X1 je možné Oxidovat, tak uvedený způsob dále zahrnuje:
oxidaci sloučeniny obecného vzorce (XIX) za podmínek vhodných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (XX).
22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že oxidační stupeň zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce (XIX) do styku s kyselinou meta-chlorperbenzoovou.
23. Způsob podle nároku 10 vyznačuj ící se tím, že kyselina 2-methyljablečná je (S)-2-methyljablečná kyselina a čistý enantiomer acylanilidu je (R)-Casodex® (bikalutamid).
24. Způsob podle nároku 10 vyznačuj ící se tím, že kyselina 2-methyljablečná je (R)-2-methyljablečná kyselina a čistý enantiomer acylanilidu je (S)-Casodex® (bikalutamid).
25. Způsob léčby karcinomu prostaty vyznačující se t i m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství čistého enantiomerů připraveného způsobem podle nároku 10.
26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že čistý enantiomer acylanilidu je (R)-Casodex® (bikalutamid).
27. Způsob přípravy opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce (III):
vzorec (III)
Μ ···*
Μ ··*· • · <
4 · · • 44
4 4 4 ·
4« ··
4· »*« ► · 4 » 4 4 4· vzorec (XVIII)
4. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, Se dále zahrnuje zpracování kyseliny 2-methyljablečné jako výchozí složky za podmínek vhodných k získání sloučeniny obecného vzorce (IV).
5. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že uvedená kyselina 2-methyljablečná je kyselina (S)-2-methyljablečná, a uvedený čistý enantiomer acylanilidů je (R)-Casodex® (bikalutamid) nebo jeho derivát.
6. Způsob podle nároku 1 v y z n a č u . j i c í se tím, že sloučenina mající kruhovou strukturu je sloučenina obecného vzorce (VIII):
kde vzorec (VIII)
X5 znamená odštěpítelnou skupinu; a kde stupeň (a) zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce (VIII) do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za
·· ····
0·
5-brommethyl-5-methyl-2-tribrommethyl-[1,3]dioxolan-4-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16041299P | 1999-10-19 | 1999-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021340A3 true CZ20021340A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=22576803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021340A CZ20021340A3 (cs) | 1999-10-19 | 2000-10-18 | Způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidů, jejich derivátů a meziproduktů pro uvedené přípravy |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6583306B1 (cs) |
| EP (1) | EP1222165A2 (cs) |
| JP (1) | JP5112583B2 (cs) |
| KR (1) | KR20020091047A (cs) |
| CN (1) | CN1409702A (cs) |
| AU (1) | AU1968601A (cs) |
| BR (1) | BR0014889A (cs) |
| CA (1) | CA2387570A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021340A3 (cs) |
| HK (1) | HK1048298A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203785A2 (cs) |
| IL (2) | IL149056A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003884A (cs) |
| NO (1) | NO20021831L (cs) |
| NZ (1) | NZ518392A (cs) |
| PL (1) | PL354620A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001028990A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202947B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071957A (en) | 1996-11-27 | 2000-06-06 | The University Of Tennessee Research Corporation | Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer |
| US6995284B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-02-07 | The University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
| US7759520B2 (en) | 1996-11-27 | 2010-07-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
| US6998500B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-02-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US6838484B2 (en) | 2000-08-24 | 2005-01-04 | University Of Tennessee Research Foundation | Formulations comprising selective androgen receptor modulators |
| US7026500B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-04-11 | University Of Tennessee Research Foundation | Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7547728B2 (en) | 2001-12-06 | 2009-06-16 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
| US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US8008348B2 (en) | 2001-12-06 | 2011-08-30 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
| US8445534B2 (en) | 2000-08-24 | 2013-05-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs |
| WO2002100339A2 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates |
| US8853266B2 (en) | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| DE60233526D1 (de) | 2001-12-13 | 2009-10-08 | Sumitomo Chemical Co | Bicalutamidkristalle und verfahren zu deren herstellung |
| AU2003216174C1 (en) | 2002-02-07 | 2010-01-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating benign prostate hyperplasia with SARMs |
| US7772433B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
| US7803970B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-09-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| WO2003074450A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | The University Of Tennessee Research Corporation | Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy |
| US7705182B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| DE10222104A1 (de) | 2002-05-17 | 2003-12-04 | Helm Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(4'-Cyano-3'-trifluormethyl)-3-(4"-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid |
| US7741371B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-06-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| BR0312172A (pt) | 2002-06-17 | 2005-04-05 | Univ Tennessee Res Foundation | Moduladores seletivos receptores de androgênio em ponte de nitrogênio e seus métodos de uso |
| DE50213170D1 (de) * | 2002-09-04 | 2009-02-12 | Fraunhofer Ges Forschung | Verwendung eines Mittel zur Therapie der Herzhypertrophie |
| US20040063782A1 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-01 | Westheim Raymond J.H. | Bicalutamide forms |
| US6818766B2 (en) | 2002-10-02 | 2004-11-16 | Synthon Bv | Process for making bicalutamide and intermediates thereof |
| JP2006506369A (ja) | 2002-10-15 | 2006-02-23 | ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション | メチレン架橋選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法 |
| US8309603B2 (en) | 2004-06-07 | 2012-11-13 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| JP4322621B2 (ja) | 2003-10-16 | 2009-09-02 | 住友化学株式会社 | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 |
| CN1805921A (zh) | 2003-12-16 | 2006-07-19 | Gtx公司 | 选择性雄激素受体调节剂的前药及其使用方法 |
| US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
| WO2008013791A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | University Of Delaware | Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal |
| US9844528B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-12-19 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US10010521B2 (en) | 2006-08-24 | 2018-07-03 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US9730908B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-08-15 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| CA2660570C (en) | 2006-08-24 | 2016-08-09 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted acylanilides and methods of use thereof |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| US8741951B2 (en) | 2009-04-10 | 2014-06-03 | CNR—Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation |
| ITBO20090236A1 (it) * | 2009-04-10 | 2010-10-11 | Consiglio Nazionale Ricerche | Procedimento per la sintesi di composti per il trattamento del tumore alla prostata |
| US8450374B2 (en) * | 2009-06-29 | 2013-05-28 | University Of Delaware | Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal |
| CN103539710A (zh) * | 2012-07-02 | 2014-01-29 | 国药一心制药有限公司 | 一种（r）-比卡鲁胺的合成方法 |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| MX375256B (es) | 2012-07-13 | 2025-03-06 | Gtx Inc | Metodo para tratar canceres de mama positivos a receptor de androgeno (ar) con modulador de receptor de androgeno selectivo (sarms). |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE28864T1 (de) * | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
| GB8617652D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
| EP0748220A4 (en) * | 1994-01-21 | 1997-09-10 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX |
| AU7723198A (en) | 1997-06-04 | 1998-12-21 | University Of Tennessee Research Corporation, The | Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging |
| US6186674B1 (en) * | 1998-09-15 | 2001-02-13 | Lucent Technologies, Inc. | Optical sub-assembly package mount |
| US6252762B1 (en) * | 1999-04-21 | 2001-06-26 | Telcordia Technologies, Inc. | Rechargeable hybrid battery/supercapacitor system |
| US6331992B1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-12-18 | Stratos Lightwave, Inc. | Small format optical subassembly |
| AU2002231027A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Teraconnect, Inc. | A packaging system for two-dimensional optoelectronic arrays |
| US6821032B2 (en) * | 2002-05-28 | 2004-11-23 | Intel Corporation | Methods of sealing electronic, optical and electro-optical packages and related package and substrate designs |
-
2000
- 2000-10-18 NZ NZ518392A patent/NZ518392A/en unknown
- 2000-10-18 US US09/691,621 patent/US6583306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-18 JP JP2001531790A patent/JP5112583B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 AU AU19686/01A patent/AU1968601A/en not_active Abandoned
- 2000-10-18 WO PCT/US2000/041233 patent/WO2001028990A2/en not_active Ceased
- 2000-10-18 BR BR0014889-0A patent/BR0014889A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 HU HU0203785A patent/HUP0203785A2/hu unknown
- 2000-10-18 IL IL14905600A patent/IL149056A0/xx unknown
- 2000-10-18 HK HK03100367.2A patent/HK1048298A1/zh unknown
- 2000-10-18 KR KR1020027004966A patent/KR20020091047A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-18 EP EP00982690A patent/EP1222165A2/en not_active Withdrawn
- 2000-10-18 PL PL00354620A patent/PL354620A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 CZ CZ20021340A patent/CZ20021340A3/cs unknown
- 2000-10-18 MX MXPA02003884A patent/MXPA02003884A/es active IP Right Grant
- 2000-10-18 CN CN00817022A patent/CN1409702A/zh active Pending
- 2000-10-18 CA CA002387570A patent/CA2387570A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-09 IL IL149056A patent/IL149056A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-15 ZA ZA200202947A patent/ZA200202947B/xx unknown
- 2002-04-18 NO NO20021831A patent/NO20021831L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-23 US US10/444,343 patent/US7022869B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02003884A (es) | 2004-09-06 |
| CA2387570A1 (en) | 2001-04-26 |
| WO2001028990A2 (en) | 2001-04-26 |
| ZA200202947B (en) | 2003-09-23 |
| NZ518392A (en) | 2004-02-27 |
| KR20020091047A (ko) | 2002-12-05 |
| US6583306B1 (en) | 2003-06-24 |
| EP1222165A2 (en) | 2002-07-17 |
| IL149056A0 (en) | 2002-11-10 |
| NO20021831D0 (no) | 2002-04-18 |
| HUP0203785A2 (hu) | 2003-04-28 |
| HK1048298A1 (zh) | 2003-03-28 |
| IL149056A (en) | 2011-05-31 |
| US20040030130A1 (en) | 2004-02-12 |
| PL354620A1 (en) | 2004-02-09 |
| NO20021831L (no) | 2002-06-19 |
| BR0014889A (pt) | 2002-12-31 |
| CN1409702A (zh) | 2003-04-09 |
| AU1968601A (en) | 2001-04-30 |
| US7022869B2 (en) | 2006-04-04 |
| JP5112583B2 (ja) | 2013-01-09 |
| JP2003512351A (ja) | 2003-04-02 |
| WO2001028990A3 (en) | 2001-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021340A3 (cs) | Způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidů, jejich derivátů a meziproduktů pro uvedené přípravy | |
| JP5789930B2 (ja) | （フルオロアルキルチオ）酢酸エステルの製造方法 | |
| US7199257B1 (en) | Process for the synthesis of N-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
| KR20030048408A (ko) | Ｎ-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴- 및헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 및할로알킬프로판아미드 화합물의 제조방법 | |
| KR100219893B1 (ko) | 알킬술피닐 벤즈 아미드류 및 1,2-벤즈 이소티아졸-3-온류의 제조방법 | |
| KR20220088777A (ko) | 고순도 2-나프틸아세토니트릴 및 이의 제조 방법 | |
| US7323584B2 (en) | Process for preparing N-(4′-cyano-3′-trifluoromethylphenyl)-3-(4″-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
| KR20010085955A (ko) | 5-아미노-3-(티오)카바모일피라졸의 제조방법 | |
| US7763750B2 (en) | Process for producing 2-halogenobenzamide compound | |
| JP2008534575A (ja) | ビカルタミドの調製のための新規プロセス | |
| HUP0101750A2 (hu) | Eljárás N-(1-ciano-alkil)-2-fenoxi-propionamid-származékok előállítására | |
| RU2414464C2 (ru) | Способ получения n-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепин-3-амина | |
| JPH0597823A (ja) | トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 | |
| JP4922157B2 (ja) | ベンゾオキサチエピンの合成方法とその中間体 | |
| KR100220661B1 (ko) | 알킬술피닐벤즈아미드의제조방법 | |
| JP2003064051A (ja) | スルホニル化合物の製造方法 | |
| JPH0625154B2 (ja) | ベンズオキサゾリル−及びベンズチアゾリルオキシフエノキシプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| JPH053872B2 (cs) | ||
| KR20000053331A (ko) | 옥사졸린 유도체의 제조 방법 및 제조용 중간체 | |
| JPH0416462B2 (cs) | ||
| JPH0220631B2 (cs) | ||
| WO2007013094A2 (en) | A process for preparation of antiandrogen compound | |
| HU216277B (hu) | Eljárás alfa-klór-fahéjsav-származékok előállítására | |
| WO2004101504A1 (es) | Procedimiento estereoselectivo de preparación de gamma-amino vinil sulfonas | |
| JP2003040857A (ja) | Ｎ−置換あるいはｎ，ｎ−ジ置換スルフェンアミド化合物の製造方法 |