JP4843824B2 - 外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤を含有する外用剤、および肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法に関するものである。

人体には外部から侵入あるいは接触した異物に対し、その物質を排除する働きがある。これを免疫系といい、人体の防御システムとして極めて大切な働きである。そして、この免疫系は自己の組織に応答しないよう免疫制御系により制御されている。
しかし、この免疫制御系の仕組みが壊れると、自己にとって不都合な過剰応答が生じることがある。この応答は、アレルギーや過敏症といった人体にとって有害作用を及ぼす。
アレルギーを引き起こす異物はアレルゲンと呼ばれ、例えば、ダニ、花粉、ホコリ、食物、薬物など様々な物質がアレルゲンとなり得る。アレルギーの発現には個体差があるが、発現部位が皮膚であれば蕁麻疹やアトピー性皮膚炎、鼻であればアレルギー性鼻炎、気管支であれば気管支炎といった症状となって現れる。
一般的にアレルギー症状は、アレルゲンの刺激によって肥満細胞の脱顆粒が起こり、細胞内のケミカルメディエーター（化学伝達物質）が放出され、この化学伝達物質により炎症反応が引き起こされ、発現するとされている。まず、ヒスタミンやロイコトリエンなどの放出により血管拡張、血管透過性亢進、粘液分泌、神経刺激、気道狭窄などの即時型反応が起こり、さらに数時間後、サイトカインなどの放出により炎症細胞が血管壁にローリング、粘着し、組織へと遊走して活性化されることにより遅延型反応が起こる。すなわちアレルギー症状は、肥満細胞の脱顆粒を発端として引き起こされるのである。
このようなアレルギー症状を改善、治療する薬物が抗アレルギー剤である。抗アレルギー剤は、ヒスタミン等の化学伝達物質の放出あるいは作用を抑制することによって、炎症反応を抑制するよう働く。
抗アレルギー剤としては、ヒスタミン拮抗剤、肥満細胞脱顆粒抑制剤、化学物質合成阻害剤、抗体産生抑制剤などが知られているが、これらのうち肥満細胞脱顆粒抑制剤は、上述のようにアレルギー症状発現を最初の脱顆粒の段階で抑制することを可能とする薬物である。
従来、一般に、アトピー性皮膚炎等のアレルギー皮膚疾患に対しては、ステロイド外用剤が使用され、高い治療効果を挙げている。しかし、ステロイド剤の使用には細心の注意が必要であり、ステロイド剤の種類、投与量、投与回数、長期投与等により、皮膚萎縮、乾皮症、免疫力の低下による感染症誘発、光線過敏症、色素異常といった副作用が生じることがある。また、皮膚の弱い乳幼児や高齢者への投与には、特に注意を要する。
そこで、トラニラストやクロモグリク酸ナトリウム等の肥満細胞脱顆粒抑制剤が、上記ステロイド剤に取って代わる薬物として期待され、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に対して使用されている。このようなアレルギー性皮膚疾患では肥満細胞からの脱顆粒が皮膚疾患患部にて生じるため、皮膚疾患患部に直接局所投与することが好適である。
更に、例えばトラニラストのような薬物は、経口投与により、肝機能障害、腎機能障害といった重大な副作用が確認されている（医薬品インタビューフォーム（２００４年４月改訂）；セキシードカプセル、セキシードドライシロップ）。従って、このような副作用を軽減するためにも、外用剤の開発が一層望まれている。
しかし、肥満細胞脱顆粒抑制剤は、現在、経口投与あるいは経粘膜投与製剤、もしくは点眼剤といった剤型として市販されているのみである（例えば、医薬品インタビューフォーム（２００４年４月改訂）；セキシードカプセル、セキシードドライシロップ）。肥満細胞脱顆粒抑制剤には経皮浸透性が低い薬物が多いからである。
また、肥満細胞脱顆粒抑制剤の中には、光安定性が極度に劣る薬剤がある。そのため、光の影響を直接受ける外用剤には適さないという事情もある。例えば上記に例示したトラニラストは、光に対して非常に不安定である（医薬品インタビューフォーム（２００４年４月改訂）；セキシードカプセル、セキシードドライシロップ）。従って、トラニラストを外用剤として皮膚疾患患部に投与しようにも、光照射により著しい含量の低下が生じ、トラニラストの分解物等が体内に吸収される可能性があり、アレルギー反応等の生体内に対する予想外の悪影響が生じる危険性がある。
トラニラストの光照射に対する安定性を確保するために、例えば、剤型をカプセル剤とする、あるいは、トラニラスト製剤を遮光保存する方法が検討されている（医薬品インタビューフォーム（２００４年４月改訂）；セキシードカプセル、セキシードドライシロップ）。しかしこれらは、いずれも製剤自体の保存時の安定性を考慮したものであり、製剤投与後の安定性に関しては何ら開示されていない。内用剤あるいは点眼剤のように、投与後にトラニラストが光に曝されない投与形態であれば、このように製剤の安定性を確保すれば十分である。しかし、トラニラストを軟膏剤等の外用剤として皮膚疾患の患部に投与する場合、外用剤を塗布した後に患部を被覆して遮光するという考えもあるが、皮膚の疾患部位によっては、斯かる遮光が極めて困難となる場合がある。
従って、トラニラストに関しては、そもそも経皮浸透性が低いために外用剤化は困難であるが、仮に外用剤化に成功した場合でも、光安定性の改善が必要となる。
ところで、特表２００１−５１３４８３（特許請求の範囲、［００３８］）には脳神経血管障害の抑制のために長時間作用性局所麻酔剤を使用することが記載されており、局所麻酔剤の具体例としてはブピバカイン等が例示されている。また、特表２００１−５１３４８３には、上記医薬組成物に、肥満細胞脱顆粒抑制剤を配合してもよいとの記載もある。しかし、特表２００１−５１３４８３の技術は頭痛の緩解を目的とし、医薬組成物を経鼻投与する技術であり、皮膚疾患及び経皮投与を対象とするものではない。しかも、肥満細胞脱顆粒抑制剤は、様々な頭痛のうちヒスタミン頭痛の緩解を抑制するために補助的に添加されるものの一例に過ぎず、肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを両方含有する具体的な製剤の記載は一切ない。
また、共に肥満細胞脱顆粒抑制作用を有するとされるプロポリスとツリフネソウ科の植物とを併用し、外用剤とする技術が開示されている（特開平１１−３２２６２０）。これらのうち、プロポリスは局所麻酔作用も有するとされている。しかし、これは肥満細胞脱顆粒抑制作用を組み合わせることにより抗アレルギー作用を高めるものに過ぎない。
ところで、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）は、ステロイド剤の代わりに皮膚疾患に対する外用剤として使用されている。このＮＳＡＩＤに関する製剤技術としては、局所麻酔剤と組合せることにより、例えば、特開２００３−２５２７９３には消炎、鎮痛効果を高める技術が、特開２００２−１２８６９９には皮膚透過性を亢進させる技術が、ＥＰ １ ４０５ ６４６ Ａ２にはＮＳＡＩＤと局所麻酔剤の塩を調製する技術が開示されている。
しかし、上記文献はＮＳＡＩＤを局所麻酔剤と組合せる技術であって、トラニラストのみならず脱顆粒抑制剤に関しては何らの開示もされていない。

上述したように、肥満細胞脱顆粒抑制剤は、経皮浸透性が低いため外用剤として開発された例はない。しかし、肥満細胞脱顆粒抑制剤を外用剤とすることにより皮膚疾患への直接投与が可能となり、経口投与における体内臓器への重大な副作用を回避することも可能となる。また、肥満細胞脱顆粒抑制剤の中には光安定性に極度に劣るものがあり、このことも当該薬剤が外用剤として開発されていない一因となっている。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性を高めた外用剤を提供することを目的とするものである。また、本発明は、肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法を提供することも目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、局所麻酔剤を併用することにより、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性を顕著に改善させ得ることを見出し、本発明に至った。
すなわち、上記課題を解決することのできた本発明の外用剤は、肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することを特徴とする。
前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する前記局所麻酔剤の質量比が、０．１〜１５であることは、本発明の好ましい態様である。肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する局所麻酔剤の配合比を適切なものとすることにより、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性をより改善することができる。
前記肥満細胞脱顆粒抑制剤が、トラニラストであることは、本発明の好ましい態様である。トラニラストは、内服すると体内臓器に対する副作用のおそれが多分にあることもあり、特に外用剤化が望まれていた薬物である。ところが、トラニラストは光に不安定な薬物であり、生体内に対して悪影響を及ぼす懸念があるため、外用化が更に困難であった。しかし、局所麻酔剤を含有することにより、トラニラストの経皮浸透性と共に光照射による安定性も顕著に向上する。その結果、内服による副作用が懸念されたトラニラストの外用剤化が可能となり、極めて有用性が高い。
また、前記局所麻酔剤が、リドカインであることも好ましい態様であり、本発明の外用剤は、さらに軟膏用基剤を含むものであることが好適である。軟膏剤とすることにより、皮膚疾患患部の広狭に拘わらず、液垂れすることなく、適切に患部へ塗布することが可能となる。
本発明に係る肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法は、局所麻酔剤を配合するものである。

実施例２のトラニラストの皮内移行性を表すグラフ（被験者Ａ）。 実施例２のトラニラストの皮内移行性を表すグラフ（被験者Ｂ）。

本発明の外用剤は、肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することを特徴とする。肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することにより、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性を改善することが可能となる。
本発明で使用する肥満細胞脱顆粒抑制剤は、医薬品として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、タザノラスト、ペミロラストカリウム、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、イブジラスト等を挙げることができる。これら薬物から選択される１種または２種以上を用いることが好ましい。
これらのうち、トラニラストが特に好ましい。トラニラストは、内服すると体内臓器に対する副作用のおそれが多分にあることもあり、特に外用剤化が望まれていた薬物である。ところが、トラニラストは光に不安定な薬物であり（医薬品インタビューフォーム（２００４年４月改訂）；セキシードカプセル、セキシードドライシロップ）、生体内に対して悪影響を及ぼす懸念があることから、外用化が更に困難となっていた。
しかし、トラニラストと局所麻酔剤とを含有することにより、トラニラストの経皮浸透性が改善され、外用剤化することが可能となると同時に、光照射による含量低下を改善することが可能となる。従って、懸念される内服による副作用を回避することもでき、極めて有用性が高い。
トラニラストは、化学名がＮ−（３，４−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａｍｏｙｌ）ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄである、次の化学式で表される化合物であり、アレルギー反応を誘発する化学伝達物質の発生を抑制する作用（肥満細胞脱顆粒抑制作用）により、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等の治療に使用されている。

前記トラニラストは、それ自体で使用することもでき、その薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩あるいはカリウム塩等のアルカリ金属塩として使用することもできる。
本発明で使用する局所麻酔剤は、医薬用として通常使用されるものであれば、特に限定されない。前記局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン、テトラカイン、プロカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、およびこれらの薬理学的に許容される塩を挙げることができ、これらの少なくとも１つ以上を使用することができるが、これらの局所麻酔剤のうち、リドカインおよびその塩が好ましい。また、前記局所麻酔剤として用いる化合物およびその塩は、上記肥満細胞脱顆粒抑制剤がフリー体であるか塩であるかによらず、いずれも用いることができるが、例えば、肥満細胞脱顆粒抑制剤のフリー体を用いた場合には局所麻酔剤として前記化合物のフリー体を用いることが好ましい。
前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する前記局所麻酔剤の質量比は、特に限定されないが、例えば、０．１以上であることが好ましく、０．３５以上であることがより好ましく、０．７以上であることが更に好ましく、１５以下が好ましく、１２以下がより好ましく、１０以下が更に好ましい。前記局所麻酔剤の質量比が０．１未満では、経皮浸透性が改善されないおそれがあるからである。また、１５超では、経皮浸透性改善効果がプラトーに達し、更なる改善効果が得られない場合があり、コスト面から望ましくないからである。このように局所麻酔剤の質量比が０．１〜１５であれば、トラニラストの光照射に対する安定性も十分に改善される。
本発明の外用剤には、その剤型に応じて、当業者に公知な通常使用される添加剤を添加することができ、このような添加物として、例えば、基剤、脂肪酸又はその誘導体、アルコール、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、溶剤、溶解補助剤、無機粒子、賦形剤、滑沢剤、安定化剤、湿潤剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料、結合剤、崩壊剤、噴射剤等を挙げることができる。
上記基剤としては、例えば、油性基剤又は疎水性基剤の成分、親水性基剤又は親水性基剤の成分、あるいはゲル基剤等が挙げられる。前記油性基剤又は疎水性基剤の成分としては、例えば、天然ゴム，イソプレンゴム，ポリイソブチレン，スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体，スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体，（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体，ポリアクリル酸エステル，メタクリル酸エステル，ポリイソブチレン，ポリブテン，液状ポリイソプレン等のゴム類、ワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミツロウ、ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ、等の油類等が挙げられる。
前記親水性基剤又は水溶性基剤の成分としては、飽和脂肪酸のグリセリンエステルなどの親水性脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子等が挙げられる。前記ゲル基剤の成分としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸デンプン、ポリアクリル酸ナトリウム、トラガント、アルギン酸塩、メチルセルロース，カルメロース，カルメロースナトリウム，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ベントナイト，ビーガム等のケイ酸塩類からなるコロイド性粘土、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水酸化アルカリ，アルカノールアミン等の水溶性塩基性物質等が挙げられる。
上記脂肪酸またはその誘導体としては、例えば、オレイン酸，ステアリン酸等の高級脂肪酸またはその塩、カプリル酸，カプロン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，オレイン酸等の高級脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル，パルミチン酸イソプロピル，ステアリン酸イソプロピル，オレイン酸デシル等）、カプリル酸トリグリセリド，カプロン酸トリグリセリド，落花生油，ヒマシ油，カカオ油，水素添加油脂（例えば硬化ヒマシ油等）等のトリグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル等が挙げられる。多価カルボン酸とアルコールとのエステルとしては、アジピン酸，セバシン酸などの多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えば、アジピン酸エチル，アジピン酸ジイソプロピル等）等が挙げられる。
上記アルコールとしては、例えば、ベンジルアルコール，ラウリルアルコール，ミリスチルアルコール，セチルアルコール，ステアリルアルコール，セトステアリルアルコール，２−オクチルドデカノール等の高級アルコール、エタノール，イソプロパノール等の低級アルコール、又はエチレングリコール，グリセリン，プロピレングリコール，１，３−ブチレンアルコール等の多価アルコール等が挙げられる。
上記界面活性剤としては、例えば、アラビアゴム，ゼラチン，トラガント，レシチン，コレステロール等の天然乳化剤、石鹸，アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，グリセリンモノステアレート，ソルビタンモノオレート等のグリセリン脂肪酸エステル，ソルビタンモノステアレート，ソルビタンセスキオレート等のソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール，ポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体（例えば、プルロニック等）などのノニオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
上記懸濁化剤又は増粘剤としては、アラビアゴム，トラガント，プルラン，ローカストビンガム，タマリンドガム，ペクチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン等の多糖類、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、コロイダル微結晶セルロース等が挙げられる。
上記溶剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、グリセリン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等が挙げられる。
上記溶解補助剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、グリセリン、サリチル酸ナトリウム、ジエチルアセタミド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、尿素、Ｎ−ヒドロキシエチルラクタマイド、モノメチルアセトアミド等が挙げられる。
上記無機粒子としては、例えば、タルク、無水ケイ酸、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コロイダルシリカ、ベントナイト等が挙げられる。
上記賦形剤としては、例えば、白糖等の糖類、マンニトール等の糖アルコール、デキストリン等のデンプン誘導体、結晶セルロース等のセルロース誘導体、リン酸カルシウム等の無機物質等が挙げられ、上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩、前記賦形剤として挙げられたデンプン誘導体等が挙げられる。
上記安定化剤としては、例えば、保存剤、抗酸化剤等が挙げられる。前記保存剤としては例えば、メチルパラベン，プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール，ベンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。前記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。
上記湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール等が挙げられる。
また、これらの添加剤に加え、上記緩衝剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料、結合剤、崩壊剤等も必要に応じて添加することができ、更に、例えば、ハッカ油、ｌ−メントール、カンファー、チモール、酢酸トコフェロール、グリチルレチン酸、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等も添加することができる。
そして、これらの添加物の他に、本発明の外用剤における作用効果を妨げないものであれば、更に、その他の薬効を有する医薬品を添加することもできる。
上記のように例示した添加剤は、本発明の外用剤の剤型に応じて適宜選択され、また、これらの添加量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。
本発明の外用剤の剤型は、皮膚に対して局所投与可能なものであれば、特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、パップ剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、貼付剤、液剤、リニメント剤等が挙げられる。これらの中でも、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、パップ剤あるいはテープ剤が好ましく、その中でも、皮膚疾患患部に対して、疾患患部の広狭に拘わらず、液垂れ等することなく、適切に塗布することができるという観点から、軟膏剤が好ましい。前記軟膏剤とする場合には、上記添加剤のうちから適宜基剤を選択して使用することができる。
次に、本発明の外用剤の製造方法について説明する。本発明の外用剤は、当業者に公知な適当な方法を使用して製造することができ、製造方法は、特に限定されない。例えば、肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤を、当業者に公知な、例えば、上記に示す適当な基剤に加え、更に、同じく上記に示す適当なその他の添化剤を加え、混合することにより、本発明の外用剤を得ることができる。また、必要に応じて加熱することもできる。
本発明の外用剤は、剤型に応じて、例えば、塗布、塗擦又は散布等により皮膚疾患患部へ適用できる。前記外用剤の患部への適用量は、活性成分の含有量などに応じて選択でき、例えば、１日１回あるいは２回以上適用でき、特に適用回数は限定されない。
以上に説明した本発明の外用剤では、その経皮浸透性が改善されている。また、主要薬剤である肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性が悪い場合には、これを向上させることができ、外用剤としての適用が可能になる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前・後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

実施例１ 肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する軟膏剤に関する検討（１）
製造例１ 軟膏剤１の調製
表１に示す処方で、トラニラストと局所麻酔剤（リドカイン）を含有する軟膏剤１を調製した。具体的には、トラニラスト、リドカイン、セバシン酸ジエチル、濃グリセリン、プロピレングリコールを混合して８０℃で加熱混合すると、溶解状態になり、白色ワセリン、パラオキシ安息香酸メチルを加えて混和し、軟膏剤１を得た。

製造例２ 軟膏剤２の調製
表１に示す処方で、トラニラストを含有する一方で局所麻酔剤を含まない製造例２の軟膏剤を調製した。具体的には、トラニラスト、セバシン酸ジエチル、濃グリセリン、プロピレングリコールを混合して８０℃で加熱混合すると、分散状態になり、白色ワセリン、パラオキシ安息香酸メチルを加えて混和し、軟膏剤２を得た。
試験例１ 経皮浸透性試験
軟膏剤１及び２を、３人の被験者の腕に夫々直径２ｃｍの円状範囲で０．５ｇ塗布した。１２時間後、塗布した軟膏剤を拭き取り、皮膚表面に粘着テープを貼付した後、剥離した。かかる貼付、剥離を夫々２０回繰り返し、サンプリング試料とした。サンプリング試料からトラニラストを抽出し、高速液体クロマトグラフィーを用いてトラニラスト量を測定し、トラニラストの皮内移行量を計算した。結果を表２に示す。

表２に示す通り、局所麻酔剤を含有する肥満顆粒脱顆粒抑制剤の外用剤である軟膏剤１は、局所麻酔剤を含有しない軟膏剤２に比べ、顕著に経皮透過性が高かった。尚、薬物の経皮浸透性には個体差があるが、最も経皮浸透性の低い被験者２においてもリドカインなしと比べ約１．５倍も経皮浸透性が向上していた。
実施例２ 肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する軟膏剤に関する検討（２）
製造例３ 軟膏剤３の調製
表３に示す処方で、トラニラストを含有する一方で局所麻酔剤を含まない軟膏剤３を調製した。具体的には、トラニラストにプロピレングリコール、クロタミトン、ポリビニルピロリドン、軽質無水ケイ酸を加えて８０℃で加熱混合すると、分散状態になり、ゲル化炭化水素、パラオキシ安息香酸メチルを加えて混和し、軟膏剤３を得た。

製造例４ 軟膏剤４の調製
表３に示す処方で、トラニラストと局所麻酔剤（リドカイン）を含有する軟膏剤４を調製した。具体的には、トラニラスト及びリドカインにプロピレングリコール、クロタミトン、ポリビニルピロリドン、軽質無水ケイ酸を加えて８０℃で加熱混合すると、溶解状態になり、ゲル化炭化水素、パラオキシ安息香酸メチルを加えて混和し、軟膏剤４を得た。
製造例５ 軟膏剤５の調製
表３に示す処方で、トラニラストと局所麻酔剤（リドカイン）を含有する軟膏剤５を調製した。具体的には、トラニラスト及びリドカインにプロピレングリコール、クロタミトン、ポリビニルピロリドン、軽質無水ケイ酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸グリセリンを加えて８０℃で加熱混合すると、溶解状態になり、ゲル化炭化水素、パラオキシ安息香酸メチルを加えて混和し、軟膏剤５を得た。
製造例６：軟膏剤６の調製
表３に示す処方で、トラニラストと局所麻酔剤（リドカイン）を含有する軟膏剤６を調製した。具体的には、トラニラスト及びリドカインにプロピレングリコール、ステアリルアルコール、軽質無水ケイ酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸グリセリンを加えて８０℃で加熱混合すると、溶解状態になり、白色ワセリン、精製水、パラオキシ安息香酸メチルを加えて混和し、軟膏剤６を得た。
試験例２ 経皮浸透性試験
軟膏剤３、４、５及び６を、２人の被験者Ａ、Ｂの腕に夫々直径１．５ｃｍの円状範囲で０．０２ｇ塗布した。１２時間後、皮膚表面の膏体を拭き取り、軟膏剤を塗布した上記円状範囲以外の部分を被覆するよう、皮膚表面にテープを貼付した。次に、上記円状範囲のみに対して、粘着テープを用い、貼付、剥離することによって試料のサンプリングを行なった。皮膚表面上に残存したトラニラストの混入のおそれがあるため、最初の２枚分を除外した。その後、５枚の粘着シートを用いてサンプリングを５回行ない、５回分を併せて１検体（カラム１）とした。この操作をさらに４カラム分繰り返し、Ａ、Ｂ両被験者につき、夫々カラム１〜５の試料を得た。各試料から、メタノールを用いてトラニラストを抽出後、高速液体クロマトグラフィーでトラニラスト量を測定し、トラニラストの皮内移行量を計算した。結果を図１及び図２に示す。
図１及び２において、カラム１〜５は、夫々サンプリング部位を表す。カラム１は皮膚表面部でサンプリングが行なわれたことを表し、カラム５に向うに従って漸次皮膚深部でサンプリングが行なわれたことを表す。
図１及び２に示す通り、肥満細胞脱顆粒抑制剤トラニラストと局所麻酔剤リドカインを含有する外用剤である軟膏剤４、５及び６は、局所麻酔剤を含有しない軟膏剤３に比べ、顕著に経皮浸透性が高いことが明らかであった。
試験例３ 適用試験
左右の腕にほぼ同様なアトピー性皮膚炎の症状を有する被験者に対し、右腕の患部にはトラニラストと局所麻酔剤リドカインとを含有する上記軟膏剤４を、左腕の患部には当該軟膏剤４からトラニラストを除いた軟膏剤を、半径２ｃｍの円状に塗布し、その効果を調べた。塗布回数及び期間は、１日１回入浴後、１ヶ月間とし、１週間ごとにアンケート調査を行なった。評価項目は「痒み、ケロイド、炎症」とし、評価基準は「−１；悪化、０；効果あり、２；著効、３；正常皮膚と同等」とした。結果を表４に示す。

表４に示す通り、リドカイン含有トラニラスト軟膏剤４を塗布することによって、１週間でアトピー性皮膚炎の症状（痒み、ケロイド、炎症）の改善が確認された。特に、痒みに対する効果は、早くから現れた。一方、トラニラストを除いた軟膏剤では、症状の改善は全く見られなかった。
また、上記試験終了後、左腕の症状が改善しなかった部位（トラニラストを含有しない軟膏剤を塗布した部位）に対し、更に、上記軟膏剤３（局所麻酔剤リドカインを含有しないトラニラスト軟膏剤）を同様の方法で１ヶ月間の塗布を行なったが、症状の改善は確認できなかった。
この結果、症状改善効果は、局所麻酔剤と肥満細胞脱顆粒抑制剤とを含有することの起因するものであることが確認された。
実施例３ トラニラストの光安定性に関する検討
製造例７ 試料１の調製
トラニラスト０．５質量％、リドカイン４質量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８質量％を加え、加熱混合した後、プロピレングリコール８７．５質量％を加えて合計１００質量％とし、撹拌混合することにより、試料１を調製した。
製造例８ 試料２の調製
トラニラスト０．５質量％に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８質量％を加え、加熱混合した後、プロピレングリコール９１．５質量％を加えて合計１００質量％とし、撹拌混合することにより、試料２を調製した。
光照射に対する安定性の評価：試料を、蛍光灯（約３０００Ｌｕｘ）下に置き、当該蛍光灯による光照射２日、および４日経過後における各試料中のトラニラスト含量を、高速液体クロマトグラフィーにより、それぞれ測定した。また、試料を、直射日光下に置き、当該直射日光による光照射２時間、および６時間経過後における各試料中のトラニラスト含量を、高速液体クロマトグラフィーにより、それぞれ測定した。
製造例７および製造例８で調製した試料１および２を用いて、光照射に対する安定性の評価を行った。結果を表５および表６に示す。

数値：開始時のトラニラスト含量（１００％）に対する経時後のトラニラスト含量

数値：開始時のトラニラスト含量（１００％）に対する経時後のトラニラスト含量
表５より、試料１におけるトラニスト含量は、蛍光灯による光照射２日後で９８．６％、４日後で９７．６％であり、試料２におけるトラニラスト含量は、蛍光灯による光照射２日後で９４．１％、４日後で８８．６％であった。この結果、本発明の局所麻酔剤を含有しない試料２と比較し、当該局所麻酔剤を含有する試料１は、蛍光灯照射によるトラニラストの含量低下が大きく抑制されていた。
表６より、試料１におけるトラニラスト含量は、直射日光による光照射２時間後で８８．５％、６時間後で８６．２％であり、試料２におけるトラニラスト含量は、直射日光による光照射２時間後で６１．６％、６時間後で５７．４％であった。この結果、本発明の局所麻酔剤を含有しない試料２と比較し、当該局所麻酔剤を含有する試料１は、直射日光照射によるトラニラストの含量低下が大きく抑制されていた。
以上の結果、本発明の外用剤は、肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することにより、経皮浸透性を顕著に改善することがわかった。また、肥満細胞脱顆粒抑制剤がトラニラストである場合には、トラニラストの光照射に対する含量低下を大きく抑制、すなわち光照射に対する安定性を大きく改善できることもわかった。

本発明の外用剤は、局所麻酔剤を含有することによって、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性を顕著に高めることができる。
従って、肥満細胞脱顆粒抑制剤を疾患患部に直接局所投与することが可能となり、薬物の作用効果を十分に発揮させることができる。
また、従来、経皮浸透性が低いため、外用剤化が困難であり、経口投与剤等にせざるを得なかったことから、皮膚疾患患部への局所投与という適切な投与ができず、体内臓器に対する副作用のおそれも回避しえなかったような肥満細胞脱顆粒抑制剤も外用剤とすることが可能となる。
さらに光安定性に劣る肥満細胞脱顆粒抑制剤にあっては、本発明によりこの光安定性を顕著に向上させることができる。

Claims (2)

1. 肥満細胞脱顆粒抑制剤であるトラニラストと局所麻酔剤であるリドカインとを含有し、
   前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する前記局所麻酔剤の質量比が、０．７〜１０であり、さらに軟膏用基剤を含むものであることを特徴とする、前記肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性および光安定性を向上させた軟膏剤。
2. 局所麻酔剤であるリドカインを配合することによって、肥満細胞脱顆粒抑制剤であるトラニラストを含有する軟膏剤の経皮浸透性および光安定性を向上させる方法であって、
   前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する前記局所麻酔剤の質量比が、０．７〜１０であり、前記軟膏剤が、さらに軟膏用基剤を含むものであることを特徴とする、経皮浸透性および光安定性を向上させる方法。

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