PL171340B1 - Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV przydatnych w leczeniu AIDS PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV przydatnych w leczeniu AIDS PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171340B1
PL171340B1 PL92303600A PL30360092A PL171340B1 PL 171340 B1 PL171340 B1 PL 171340B1 PL 92303600 A PL92303600 A PL 92303600A PL 30360092 A PL30360092 A PL 30360092A PL 171340 B1 PL171340 B1 PL 171340B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
alkoxy
aryl
Prior art date
Application number
PL92303600A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph P Vacca
Bruce D Dorsey
James P Guare
M Katharine Holloway
Randall W Hungate
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL171340B1 publication Critical patent/PL171340B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 . Sposób w ytw arzania inhibitorów proteazy H IV przydatnych w leczeniu A ID S o w zorze w którym V nie w ystepuie lub oznacza przy czym Q nie w ystepuje lub oznacza -O-, -NR-, lub heterocykl ew entualnie podstaw iony - C 1-4 aIkilem , R1 oznacza 1)-C 1-4 alkil niepodstaw iony lub podstaw iony kilkom a lub jedna grupa a) h a l genow a, b) C 1-3 alkoksylow a, c) arylem m epodstaw ionym lub podstaw ionym kilkom a lub jedna grupa C 1-4 alkilow a, am inow a, hydroksylow a lub arylow a, d) -W -arylow a lub -W -benzylow a, przy czym W oznacza -O -, -S-, lub -NH-, e) 5-7 czlonow a cykloalkilow a grupa niepodstaw iona lub podstaw iona kilkom a lub jed n a grupa i) halogenow a, u) C 1-3 alkoksylow a lub iii) arylow a f) heterocykliczna niepodstaw iona lub podstaw iona kilkom a lub jed n a grupa halogenow a, okso, C 1-4 alkoksylow a, alkilow a C 1-4 ................................................ lub je g o farm aceutycznie dopuszczalnej soli, z n am ien n y ty m , ze jed en rów now aznik zw iazku o w zorze w którym w szystkie sym bole m aja w yzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z co najm niej jed n y m rów now aznikiem zw iazku o w zorze R 1V -X w którym X oznacza atom chlorow ca, a R 1 i V m aja w yzej podane znaczenie PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o następującym wzorze:
R^Y-N^© OH R3 ł , II , _
CONH—y— θ W2vr i w którym V nie występuje lub oznacza
O
-C-Q- lub -SO2-Q-, przy czym Q nie występuje lub oznacza -O-, -NR-, lub heterocykl ewentualnie podstawiony -CMalkilem;
R1 oznacza:
1) —C|_4 alkil niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
a) halogenową,
b) C1-3 alkoksylową,
c) arylem niepodstawtónym lub podstawionym kilkoma lub jedną grupą C1-4 alkilową, aminową, hydroksylową lub arylową,
d) lWlarylową lub -W-benzylową, przy czym W oznacza -O-, -S-, lub -NH-,
e) 5-7 członową cykloalkilową grupą niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą
171 340
i) halogenową, ii) C1-3 alkoksylową lub iii) arylową,
f) heterocykliczną niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą halogenową, okso, C1-4 alkoksylową, alkilową C1-4;
o o
11
-C-O-C1-3 alkil, -NH-C-C1.3 alkil lub Boc,
O
II
g) -NH-COC1-3 alkil,
O
II
h) -NH-C-C1-3 alkil,
1) -NH-bO2C-.3 alkU,
j) -NR2, gdzie R oznacza wodór lub alkil C1-4;
k) -COOR lub
l) -((CH2)mO)nR, gdzie m jest równe 2, 3,4 lub 5, a n jest równe zero, 1, 2 lub 3 lub
2) aryl niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
a) halogenową, b hydroksylową,
c) -NO2 lub -NR2,
d) alkiiowąC1-4,
e) Ci.3 al koksy 1 ow ą, niepodstawi one lud podstaw ioną jedną lub ki lkoma gru parni ma 3 alkoksylowymi,
f) -COOR,
O
II
g) -cnr2
h) -CH2NR2,
O
II
i) CH2NHCR
j) -CN
k) -CF3,
O
II
l) -NHCR,
m) arylową C1-3 alkoksy,
n) arylową,
o) NRSO2R,
p) OP(O)(ORX)2, lub
q) -R5, jak zdefiniowany poniżej; lub
3) pierścień heterocykliczny aiepodstawioay lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą halogenową, okso, aminową, C1-4 alPoPsylową, C1-4 alkilową:
lub Boc;
4) pierścień karbocykliczny niepbdstawioay lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą halogenową, aminową lub C1-4 alkbksylbwą;
R3 oznacza benyzyl aiepodstawibay lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydropsyrbwą, (2) C 1.3 amoksylową podstawioną kilkoma lub jedną grupą -OH lub (3)
R5 oznacza:
1) -W-(CH2)m-NR R , przy czym W oznacza jak zdefiniowano powyżej, m jest równe 2, 3, 4 lub 5, a r6 i r7 oznaczają niezależnie
a) wodór,
b) C1-6 alkil piepodstawiopy lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
i) C1-3 alkoksylową lub ii) -NR2,
c) podobne lub różne i połączone razem tworzące 5-7 członowe pierścienie heterocykliczne, takie jak morfolipcwp, zawierające do dwóch dodatkowych heteroatomów wybranych
R
I spośród -N-,
O
II
-0-, -S-, -S- lub -SO2-, pierścień heterocykliczny alternatywnie podstawiony alkilem C1-4 lub
d) heterocykliczpy pierPcietί azomatyczny niepodstawiony bib podstawiony kiipyma IoZ jedną grupą
1) alkilową C1-4 lub ii) -NR2,
2) -(CH2)q-NR6R7, gdzie q jest równe 12,3,4 lub 5, a r6 i R7 oznazzająjak zdefiniowano powyżej z wyjątkiem przypadku, gdy r6 lub r7 nie są H lub niepodstawionym alkilem C1-6 lub
3) benzofuryl, mdolil, aeazykloalyll, aeabizyklo C 7-11 cykloalkil lub benzopiperydypyl niepcdstawiony lub podstawiony alkilem C1-4;
R12 oznacza:
lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegający na tym, że jeden równoważnik związku o wzorze
OH R3
CONH—j—
II.
o w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R’V-X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 i V mają wyżej podane znaczenie.
W przypadku wytwarzania poniżej wymienionych korzystnych grup związków końcowych, w których V jest nieobecne, powyższy związek wyjściowy poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R’-X, w którym X oznacza atom chlorowca. a R' ma znaczenie takie jak w wytwarzanym korzystnym związku końcowym.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze:
r'-V-N^ oh r3
CONH—|— θ w którym V nie występuje;
Ri oznacza:
1) alkil-CM niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
a) halogenową,
b) C- alkoksylową
c) arylową niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą alkilową Cm, aminową, hydroksylową lub arylową,
d) -W-arylową lub -W-benzylową, gdzie W oznacza -O-, -S-, lub -NH-,
e) 5-7 członową cyklwalkilową niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą
i) haloenową ii) Cm alkoksylową lub iii) arylową,
f) heterocykliczną niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą okso, halogenową,· Cm alkoksylową, Cm alkilową:
O O
II II
-C-O-Ci.3 alkil, -NH-C-Cj_3 alkil lub Boc,
O
g) -NH-COC1-3 alkil,
O
II
h) -NH-C-Ci-s alkil,
i) -NH-SO2Ci- alkil,
j) -NR2, gdzie R oznacza wodór lub alkil Cm;
k) -COOR lub
-((CH2)mO)nR, w którym m jest równe 2, 3, 4 lub 5, a jest równe zero, 1,2 lub 3,
R oznacza benzyl nieaodstawiwnu lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkoksylową, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - OH lub (3) \_f
R12 oznacza
CH lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole,
Dalszą korzystną grupą są związki o wzorze:
k-Y-N''*'© OH R3
CONH—j- θ w którym V nie występuje;
R| oznacza:
1) alkil -Cm niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
c) arylową nieąonstawioną ion podstawioną kilkoma lub jedną girnąą alkil ową Cm, aminową, hydroksylową lub arylnwą,
e) 5-7 człnnnwą cyklwalkilnwą niepndstawinną lub pndsatwinną kilkoma lub jedną grupą
i) halngennwą, ii) C1-3 alknksylnwą lub iii) arylnwą,
f) heterocykliczną nieandstawinną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą nksn, halngennwą, C)-4 alknksylnwą, Cm alkilową:
O O
-C-O-C1-3 alkil, -NH-C-C1-3 alkil, lub Boc,
R3 oznacza benzyl niepndstawiwny lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alknksylnwą, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - OH lub (3)
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne snle, Następną korzystną grupą są związki n wzorze:
R1-V-NxZVsj oh R3
CONH—f— £ w którym V nie występuje; R1 oznacza
171 340
1) alkil -C1-4 biepodstawicby lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
c) arylową niepobitacioną i^ podstacioną Hlkoma om j edbą gruą ą klpil owk G-ą aminową, hydroksylową lub arylową, \ r ri 1 11 11Ί * 1 « ’ .11 . 1 * -111.. 11 1
e) 5-7 członową cykloalkilową blepoαsLawlonp lub podstawioną kilkoma luc jedną grupą
i) halogenową,
n) C-3 alkoksylową lub iii) arylową,
f) heterocykliczną, przy czym wymieniony heterocykl jest piperydynylem, pirydylem. tienylem, plrciliem, tiazolilem, m^zolilem, furylem, bebzimidazoiilem, pirazynylem, izoksazolilem, pirydazynylem lub chinciinyiem, wymieniony heterocykl bieaodstawioby lub podstawiony kilkoma lub jedna grupa okso, halogenowa, C-4 aikcksylową. C1-4 alkilową,
O O
-C-O-C1.3 alkil, -NH-C-C1-3 alkil,
Boc,
R 3 oznacza benzyl mepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkcksylcwą, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - -OH lub (3)
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, Bardzo korzystne są związki o wzorze:
rW-N^S OH R3
CONH—j—
II o
w którym V me występuje;
R1 oznacza alkil -C1-4 podstawiony pirydylem lub arylem;
R3 oznacza benzyl mepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkosylową, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - OH lub (3)
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, Najkorzystniej są związki o wzorze:
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. W związkach tych R1 wybrane jest spośród:
OH T 0
σ* CHjCHj-
RR/®!- Ί fi oc OR o
BocN'©
CO
Cu- Cl CROCCRCROJj-CRa^-
CO
171 340
:ΐ
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze:
N-(2(R)-hydroksy-1 (S)-iadaaylo)-2(R)-feaylfmetylo-4(S)-hydIΌksy-5-( 1 -(4-(3-pirydylometylf)-2(S)-N’-(t-butylfkatboksysmido)-piperazynylo))-peatsaosmid. Związek ten wytwarza się poddając reakcji jeden równoważnikiem związku o wzorze:
w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze
Jako poszczególne najkorzystniejsze związki można wymienić:
N-(2(R)-hydrfksy-f(S)-indaaylo)-2(R)-feaylfmetylo-4(S)-hydrfksy-5l(l-(4-benzollOl2 (S)lN’l(tlbutyloksrboksysmrdf)lpiperazyaylo))lpeataaosmid
N- (2(R)lhydrfksy-1(S)-indanylo-2 (R)-aenylometylf-4 (S)-hydroksy-5- (1 -(4- ^-fenyloptopylo)2(S)lN’l(t-butylfksrboksysmido)-piperazynylo))-pentanoamid
N-(2(R)-hydroksy-1(S)-iadsaylf)-2(R)-fenylometylo-4(S)-amino-5-(1l(4-karbobrazyloksy-2(S)-N’l(t-butylfkarboksysmidf)-piperszyaylo))-peatsnfsmid
N-(2 (R)-hydroksy-1 (S)-indsaylo)-2(R)-((4-(2-(4-mfraollnylo)etfksy)-fenylo)metylo)-4 (S^hydroksy-S- (1-(4-(3-aeaylopropioaylf)-2(S)-N’-(t-butylfkarboksysmido)plperazynylf))-pentsaosmrd
N-(2(R)-hydrfksy-f(S)-indanylo-2(R)-((4-(2-(4-mr>rf-)liaylo)etoksy)feaylf)metyIo)
-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-beazoilo-2(S)-N’-(t-butylfkarboksyamido)-piprrszyaylo))-prntanoamid
N-(2(R)-hydrfksy-l(S)-indanylo)-2(R)-((4-(2-(4-mr>rfoliaylf)etoksy)fraylr>)metylOl
4(S)-hydrfksy-5-(1-(4-(3-feaylfprfpylo)l2(S)-N’-(t-butylfksrboksyamidf)-piperazyaylo))
-pentsnoamid
N-(2(R)-hydIΌksy-1(S)-iadanylo)-2(R)-((4-(2-(4-moraolinylo)etoksy)fenylf)mrtylf)l4 (S)-smiao-5-( 1-(4-ksrbfbeazylfksy-2(S)-N’ -(t-butylokarboksy smidf)-piperszynylo))-pentaa(amid
171 340
N-(2(R)-hydroksy-1(S)-ipdunylo)-2(R)-((4-((2-hydycksy)encksy)fenylo)metylc)
-4 (S)-hydloksy-5^(1-(4-(3-fenplopropicnyłc)-2(S)-N’-(t-bunyloyarboksyamido)-piperaepnplc))-pentanoamid
N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indallylo)-2(R)-((4-((2-Cydroksy)enoksy)fenyio)metylo)-4 (S)- hydroksy-5-(1-(4-benzoilo-2(S)-N’-(t-butyloyarbcksyamido)-plperaeynylc))-peptapcamid
N-(2(R)-hpdloksy'-1(S)-iPdanylo)-2(R)-((4-((2-hydroksy)enoysy)fenplo)menylo)-4(
S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-fenylopyopylo)-2(S)-N’-(t-butployalboksyamido)-piperazypplo))
-pertancamld
N-(2(R)-hydroksy-1(S)-lndanylo)-2(R)-((4-((2-hydroysy)etoysy)fenplo)metylo)-4(
S)-hydrcksy-5-(1-(4-karbobenzploksy-2(S)-N’-(t-bunylokalbcksyamldc)-plperaeyrylc))pentanGam^
N-(4(S)-3,4-dlhydro-1H-2,2-dloksobenzotiopiranplo)-2(R)-fenplomenylc-4(S)-hydrcysy-5-(1-(4-(3-fenylopropionylo)-2(S)-N’-(n-butylokarboksyamido)-piperazynylo))-pentU' noamid
N-(4-(S)-3,4-dlhydro-1H-2,2-dioksobenectiopiranylo)-2(R)-fepylometylc-4(S)-hydrcksy-5-(1-(4-benzollc-2(S)-N’-(n-butylokarbokspamidc)-piperaeynylo))-pentanoamid
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioksobepeotloplranylo)-2(R)-fenylometylo-4(S)-Cydrcksp-5-(1-(4-(3-fenylopropylo)-2(S)-N’-(n-bunylokarbokspamido)-piperazpnylo))-penta·noamid, lub
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioksobenzcnicpiranylo)-2(R)-fenylcmetylo-4(S)-amilrc-5
-(1-(4-karbcbenzyloksy-2(S)-N’-(t-bunylokarbcysyamido)-plperazynylo))-pennancamld.
Związki wytwarzane według wynalazku mogą mieć centra asymetrii i występową w postaci racematów, mieszanin razemlzznpcC i indywidualnych diastreomerów, lub enapzjomerów, przy czym wszystkie formy izomeryczne włącza się w zakres niniejszego wynalazku.
Gdy jakakolwiek część zmienna (np. aryl, grupa heterocykliczna, R, R1 R2, A, p, Z ltp) występuje więcej mż raz w jakimkolwiek składniku lub we wzorze 1, jego definicja przy każdym wystąpieniu jest niezależna od definicji przy każdym innym wystąpieniu. Ponadto kombinację podstawników i/lub części zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy, gdy prowadzą do trwałych związków.
W mniejszym opisie, jeśli me podano inaczej, alkil ma oznaczać zarówno rozgałęzione, jak i proste nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe o określonej liczbie atomów węgla (Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, Bu oznacza butyl); alkoksy reprezentuje grupę alkilową o wskazanej liczbie atomów węgla związaną przez mostek tlenowy; cyyloalyi l ma obejmować nasycone grupy pierścieniowe, takie jak cyklopropyl, cpklobutyl, cyklopeptyl, zykloheysyl (Cyh) i zykloCepnyl. Alkenyl ma obejmować grupy węglowodorowe proste lub rozgałęzione z jednym łub kilkoma wiązaniami podwójnymi węgiel-węgiel występującymi w dowolnym trwałym miejscu wzdłuż łańcucha, takie jak etenyl, propeny^ butenyl, pente-nyl i tym podobne. Alkinyl ma obejmować grupy węglowodorowe proste lub rozgałęzione z jednym lub kilkoma wiązaniami potrójnymi węgiel-węgiel występującymi w dowolnym trwałym miejscu wzdłuż łańcucha, takie jak etynyl, pioppppI, butynyl, pentynyl i tym podobne. Termin chlorowco stosowany tutaj oznacza fluoro, cClcro,bromo i jodo, a ρrzeciwjop oznacza małe ugrupowanie naładowane ujemnie, takie jak jon chlorkowy, bromkowy, wodorotlenowy, octanowy, trlflucrocctapowy, nadchloranowy, azotanowy, benzoesanowy, maleipianowy, winianowy, hemiwlplapowy, bepzeposulfoplapowp i tym podobne.
W mniejszym opisie, poza podanymi wyjątkami, aryl ma oznaczać fenyl (Ph) lub naftyl. Karbccyklicepy oznacza dowolny trwały 5- do 7-zzłcpowy pierścień węglowy lub 7- do 10-cełcpowp Acykliczny pierścień węglowy, którego każdy pierścień może być nasycony lub nienasycony.
Termin grupa heterocykliczna lub Ceterozyklizeny stosowany tutaj oznacza poza podanymi wyjątkami dowolny trwały 5- do 7-człcpcwy mono- lub Acykliczny lub trwały 7- do 10-członowy Acykliczny pierścień heterozyylicepp, którego każdy pierścień może być nasycony lub nienasycony, i który składa się z atomów węgla i od 1 do 3 heteroatomów spośród atomów
171 340
N, O i S, przy czym heteroatwmyakwtu i siarki mogą być ewentualnie utlenione, a atom azotu może być ewentualnie czwartorzędowy, włącznie z wszelkimi grupami blcuklicznzmi, w których zdefiniowany wyżej pierścień heterocykliczny jest skondensowany z pierścieniem benzoesowym. Pierścień heterocykliczny może być związany dowolnym heteroatomem lub atomem węgla dającym trwałą strukturę. Przykłady takich elementów heterocyklicznych obejmują piperydyny^ piperazyny^ 2-wksopiaerakynyl, 2-oksopiaerydynyl, 2-oksopirolidznyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, pirolil, plrakolidynzl, imidakolidynyl, pirydyn airazynyl,plrymldynyl, pirydazynyl, oksazolil, oksakolidynyl, i^ksa^h, ikoksazolldynyl, morfolinyl, tiazolil, tiazolidynyl, ikotlakwlll, chinuklidynyl, lkwtlakwlidznyl, indoli, chinolin^, zochinohnyl, benzimidazohl, tiadiazoil, benzopiranyl, benzotiakolil, brnkoksakolil, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tienyl, benzotienyl, tiamofrolinyl, tiamorfolinylosulfotlenek. tiamorfolinylosulfon i oksadlakwhl. Grupa morfolinowa jest tym samym, co morfolinyl.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I (w postaci produktów rozpuszczalnych lub dyspergowalnych w-wodzie lub oleju) obejmują konwencjonalne nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe powstające np. z nieorganicznych lub organicznych kwasów lub zasad. Przykłady takich addycyjnych soli kwasów obejmują octan, adypinian, alginian, aspartan, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropiwnian, diglukonian, dwdeculoslarckan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, brotnowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, paminian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenyloprwaiwman, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Sole zasad obejmują sole amoniowe, metali alkalicznych takich jak sód i potas, wapniowców takich jak wapń i magnez, sole zasad organicznych takich jak dicyklohekszlwamina, N-metylo-D-glukamina, oraz sole aminokwasów takich jak arginina, lizyna i tym podobne. Ponadto zasadowe zawierające azot grupy mogą stać się czwartorzędowe pod działaniem takich środków, jak halogenki niższych grup alkilowych, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, dlalkilwsiarczanu takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, halogenki długo łańcuchowe takiejak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki arylwalkilonr takiejak bromki benzylu i fenetylu i inne.
Korzystnie, w praktyce związek o wzorze
wytwarza się ze związku:
HN
OH
Rs
NH—R12
CONH—J— O przez alkilowanie związkiem o wzorze R^X w rozpuszczalniku takim jak DMF w obecności Et3N w temperaturze pokojowej, w której X oznacza -Cl, Br lub -I, lub też można utworzyć grupę sulfonamidową działając na niego chlorkiem sulfonylu o wzorze RISO2S1 w podobnych warunkach. Można także zastosować standardowe sposoby sprzęgania amidowego w celu utworzenia grupy amidowej w pozycji 4 piperazynylu. Techniki tych procedur są dobrze
171 340 znane fachowcom. Grupę R1 związków R1-X lub r‘SO2C1 zdefiniowano powyżej w definicji związków n wznrze I, w których R1 jest niezależnie wd R2 j niezwiązane z nią , za wyjątkeem tegn, ze R me mnże być atomem wndwru ani grupą z wnlnym podstawnikiem hydroksylowym, taką jak alkil C1-4 podstawiony hydroksylem, i R1 mnże być aryiem podstawionym grupą hydroksylową.
Związki wytwarzane według wynalazku przedstawiono także w tablicach I-II.
Tablica I
A A ciąg dalszy
CH3CH2CH2CH2-
CH3- (CH3)2CH-
0 R W \ 0 (:¾
& CH, Ί2Η,
ro.
co~ σ
171 340
Związki wytwarzane według niniejszego wynalazku są przydatne do inhibicji proteazy HIV, zapobiegania lub leczenia infekcji ludzkim wirusem braku odporności (HIV) i leczenia następującego patologicznego stanu takiego jak AIDS. Leczenia AIDb lub zapobieganie i leczenie infekcji HIV definiuje się jako, między innymi, leczenie szerokiego zakresu stanów infekcji HIV: AIDb, ARC (zespól zbliżony do AIDb) symptomatyczne i asymptomatyczne, oraz rzeczywistego i potencjalnego zagrożenia HIV. Np. związki wytwarzane według wynalazku są przydatne do leczenia infekcji HIV po przypuszczalnym wystawieniu na działanie wirusa przez np. transfuzję krwi, transplantację organów, wymianę płynów ustrojowych, ukąszenia, przypadkowe ukłucia i zetknięcie z krwią pacjenta w czasie operacji chirurgicznych.
Dla tych celów związki wytwarzane według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo (w tym podskórnie, dożylnie, domięśniowo, domostkowo w postaci zastrzyków lub infuzji), inhalacyjnie, doodbytniczo, w dawkach sporządzanych tak, że zawierają konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i nośniki.
Tak więc związki wytwarzane według wynalazku stosuje się do leczenia infekcji HIV i AIDb. Leczenie obejmuje podawanie pacjentowi wymagającemu leczenia kompozycji farmaceutycznej złożonej z farmaceutycznego nośnika i leczniczo skutecznej ilości związku wytwarzanego według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli
Takie kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać doustnie pobieranych zawiesin lub tabletek, aerozoli donosowych, sterylnych preparatów do iniekcji, np. wodnych lub olejowych sterylnych zawiesin, albo też czopków.
Przy podawaniu doustnym lub w postaci zawiesin kompozycje przygotowuje się zgodnie z dobrze znanymi technikami farmaceutycznymi i mogą one zawierać celulozę mikrokrystalicz26
171 340 ną dla zapewnienia objętości, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek tworzący zawiesinę, metylocelulozę jako środek polepszający lepkość, oraz środki słodzące/zapachowe znane fachowcom. W postaci rozpuszczalnych tabletek kompozycje te mogą zawierać celulozę mikrokIystalickną, fosforan diwapniowy, skrobię, stearynian magnezu i laktozę i/lub inne zarobki, środki wiążące, środki wypełniające, środki dezintegrujące, rozcieńczalniki i środki smarujące znane fachowcom.
Przy podawaniu inhalacyjnym lub w postaci aerozolu donosowego kompozycje te przygotowuje się zgodnie z dobrze znanymi technikami farmaceutycznymi, na przykład jako roztwory w solance fizjologicznej z zastosowaniem alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich środków konserwujących, promotorów absorpcji ułatwiających biologiczne przyswojenie, fluorowęglowodorów i/lub innych ułatwiających rozpuszczanie i dyspersję środków znanych fachowcom
Roztwory lub zawiesiny do iniekcji można przygotowywać w sposób znany fachowcom stosując nietoksyczne, dopuszczalne do podawania pozajelitowego rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki takie jak mannitol, 1,3-butanodiol, wodę, roztwór Ringera lub ikotonickny roztwór chlorku sodu, albo odpowiednie środki dyspergujące, zwilżające lub tworzące zawiesiny, takie lak sterylne, oczyszczone, trwałe oleje, włącznie z syntetycznymi mono i diglicrrydami oraz kwasy tłuszczowe włącznie z kwasem oleinowym.
Do celów podawania doodbytniczego w postaci czopków kompozycje te można przygotowywać mieszając lek z odpowiednią nirdraPniącą zaróbką, taką jak masło kakaowe, syntetyczne estry gliceryny lub glikole polietylenowe, stałe w zwykłych temperaturach, ale topniejące i/lub rozpuszczające się w odbycie z uwolnieniem leku.
Poziomy dawkowania rzędu 0,02 do 5,0 lub 10,0 g dziennie w właściwe przy leczeniu lub zapobieganiu powyżej podanym stanom, przy czym dawki doustne powinny być wyższe od dwu do pięciu razy. Np. infekcję HIV leczy się skutecznie podając od 10 do 50 mg związku na 1 kg masy ciałajeden do trzech razy dziennie. Należy jednak rozumieć, ze specyficzny poziom dawek i częstottlwość zhαg^ΛWvwania dla poszczególnego pacjenta mogą si<ę zmieniać i będą zidleod wielu czynników włącznie z aktywnością danego rodzaju związku, trwałości metabolicznej i czasu działania tego związku, wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, sposobu odżywiania, sposobu i czasu podawania, szybkość wydalania, współdziałania z innymi lekami, ostrości stanu i rodzaju leczonego pacjenta.
Kompozycje te mogą stanowić też kombinacje związków inhibitujących proteazę HIV z jednym lub wieloma środkami przydatnymi do leczenia AIDb, Np. związki wytwarzane według niniejskrgw wynalazku można skutecznie podawać zarówno w okresach przed, jak i po narażeniu się na kontakt, w połączeniu ze skutecznymi dawkami środków antywirusowych przeciw AIDb, immunomodulatorów, środków przeciwinfekcyjnych lub szczepionek znanych fachowcom
Należy rozumieć, że można stosować związki wytwarzane według wynalazku ze środkami antywirusowymi przeciw AIDb, immunomodulatorami, środkami przeciwinfekcyjnymi lub szczepionkami, czyli w zasadzie każdą kombinację z każdą kompozycją farmaceutyczną przydatną do leczenia AIDb.
Test na inhibicję wytwarzanej przez mikroorganizmy wirusowej proteazy.
Badania mhibicyjne reakcji proteazy wytwarzanej przez Escherichia coli z substratem peptydowym [Val-bcr-Głn-Asn-(betanaftyło)Ała-Prw-Iłr-Val, 0,5 mg/ml w czasie rozpoczęcia reakcji] przepiOgadkwno w 50 mM roztworze octanu sodu, pH 5,5, w temperaturze 30UC przez 1 godzinę Dodano różne stężenia inhibitora w 1,0 μΐ DMbO do 25 μΐ roztworu peptydu w wodzie. Reakcję zapoczątkowano dodając 15 μΐ 0,33 nM roztworu proteazy (0,11 ng) w 0,133 M roztworze octanu sodu, pH 5,5, i 0,1% białka surowicy bydlęcej. Mieszaninę reakcyjną zalano 160 μΐ 5% kwasu fosforowego. Produkty reakcji rozdzielono metodą wysokowydajnej chromatografii cieczowej HPLC (odwrócone fazy, VYDAC o dużych porach, 5 cm, C-18, gradient acetonitrylu, 0,1% kwasu fosforowego). Zakres inhibicji reakcji określono na podstawie wysokości pików produktów. Chromatografia HPLCproduktów, syntetyzowanych niezależnie, dała wzorce ilościowe i potwierdziła skład produktów. Produkty syntezy z przykładów wykazały wartość IC50 w zakresie 1-100 nm. Związek o wzorze J wykazał wartość IC50 od około 0,3 do około 6 nM.
171 340
Przykład 1. Wytwarzanie N-(2(R)-hydroksy-1(S)-ibdabylc)-2(R)-fenylometylc-4(S)hydroksy-5-( 1 -(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N’-(t-bdtylckarbcksyamidc)-pipeaazybylc))-pentanoamidu.
Etap 1: Wytwarzanie dihydro-5(S)-((ΐrl·fiboroIbelanosuifobyi)oksymetyio)-3(KJ-lebylo metylo-3(2H)-fuaabCbu.
Do roztworu 18,4 g (89,2 mmol) dihydro^SHhydroksymetylO-SlR.Henylometylo3(2H)-furanonu w 350 ml chlorku metylenu ochłodzonego do 0°C dodano 13,51 ml 2,6-lutydyny (115,98 mmol), a następnie 16,51 ml bezwodnika trifluorometanosulfobowego (98,1 mmol). Po 1,5 godziny w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 300 ml lodu z solanką i mieszano przez 0,5 godziny. Wodną warstwę ekstrahowano następnie chlorkiem metylenu (3 x 150 ml), warstwy organiczne przemyto 10% HCl (2x75 ml), nasyconym NaHCCO (100 ml), wodą (100 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując stałą pozostałość. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (kolumna 120 x 150 mm, gradientowa elucja heksanami: EtOAc, 4:1 do 3:1) dało produkt tytułowy, temp.topniema 53-54°C.
Etap 2: Wytwarzanie 4-(1,1-dimetyloet^lo)-1-(^^i^:^li^:m(^it^^^0)-l,2(S), 4-pipe aazynotaikaaboksylanu.
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą, którą opisuje Bigge, C.F., Hays, S.J., Novak, P.M., Drummond, J T., Johnson, G., Bobovski, T.P., tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193, rozpoczynając od kwasu 2(S)-plperazynokarboksylcego (patrz Felder, E., Maffei, S., Pietra, S Pitre, D., Helv. Chim. Acta 1960, 117, 888.
Etap 3: Wytwarzanie N-t-bdtylo-4-(1,1-dimetylcetoksykarbonyloamino)-1-(febylomety lokaabobyloamibo)plaera.zyno-2(S)-karboksy'amidu.
Do 9,90 g (27,16 mmol) 4-(1,1-dimetyloetylo)-1-(febylometylo)-1,2(S)-4-piρeaazybctrlkarboksylanu rozpuszczonego w 75 ml DMF i ochłodzonego do 0°C dodano 5,73 g (29,88 mmol) EDC, 4,03 g (29,88 mmol)HOBt, 3,14 ml (29,88 mmol) t-butyloaminy i w końcu 4,16 ml (29,88 mmol) trietyloaminy. mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i zatężono ją do połowy objętości. Mieszaninę rozcieńczono 600 ml EtOAc i przemyto 10%o HCl (2 x 75 ml), nasyconym NaHCO3 (1 x 75 ml), wodą (3 x 75 ml) i solanką (1 x 50 ml), osuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując ciało stałe. Utarto je z EtOAc z heksanem (1:2) i przesączono otrzymując produkt tytułowy w postaci białego ciała stałego, temp. topnienia 134-135°C.
Etap 4: Wytwarzanie N-t-butyro-4-( 1,1 -dlmetylcetoksykal-bonylammo)-plpeaazybc-2(S)karbcksyamidd.
Do 1,20 g (2,86 mmol) N-t-butylc-4-(1,1dimetyloeroksykarbobylcamibc)-1-(fenylcme tylokarbonyloaminc)piperazyno-2(S)-kaaboksyamidu i 1,1 g (0,086 mmol) 10% Pd/C dodano 15 ml metanolu. Naczynie napełniono wodorem i całość mieszano przez 2 godziny, przesączono przez celit i przemyto etanolem. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt tytułowy w postaci piany.
’H NMR (300 MHz, CDCH) δ 6,65 (br, 1H),4,10(m, 1H), 3,81 (br, 1H), 3,21 (dd, J= 18 i 7 Hz, 1H), 3,02 - 2,70 (m, 4H), 2,10 - 2,0 (br, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
Etap 5: Wytwaazaniedihydro-5(S)-(4(1,1-dimetyloetoksykarbcnyloamino))-2(S)-N-(t-bd tylckarboksyamido)-piperazybylo)metylc)-3(R)-febylometylc3(2H)-furabObu,
Do roztworu 22,40 g (0,0662 mol) dlhydao-5(S)-((trif]ucrometanosulfobyl)cksymetyl)3(R)-fenylometylo-3(2H)-fuaanobu (otrzymanego w etapie 1) i 18,0 g (0,063 mol) N-t-butylo4-(1,1-dimetyloetoksykaabobylcamibc)pipeaazybo-2(S)-kaaboksyamldu w 180 ml izo pro pa nolu dodano 11,53 ml (0,0662 mol) N,N-dllzoprcpyloamlny. Po 2,5 godziny dodano jeszcze 1.2 gdihydro-5(SH(trifldoromelabOSulfonyl)oksymetyk))-3(R)-fenylcmetylc-3(2H)-fdranobu. Reakcja zakończyła się, jak stwierdzono metodą chromatografii cienkowarstwowej, po 3,5 godziny, po czym mieszaninę, zatężono do gęstego oleju. Ucieranie z EtOAc z heksanami (1,2, 200 ml) dało białe ciało stałe, które przesączono i odrzucono. Olej czyszczono metodą chromatografii rzutowej (kolumna 120 x 150 mm, elucja gradientem EtOAc z heksanami, 1:1, 2:1, 3:1 do EtOAc) otrzymując związek tytułowy.
‘H NMR (300 MHz, CDCH) δ 7,34 - 7,17 (m, 5H), 6,31 (br s, 1H), 4,38 (br m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,79 (br m, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6 i 4,4 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 3H), 2,90 - 2,82
171 340 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 13,5 i 8,9 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,58 - 2,49 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,04 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Etap 6: Wytwarzanie 2(R)-fenylemetylc-4(S)-(t-butylodimetylosililoksy)-5-( 1-(4-(1,1-di metylnetnksykarnnnylnaminn)))-2(S)-N-(t-bdtylnkarbnksyamldn)-alperazynylo))-aentancami du.
Dn 25,50 g (52,50 mmol) dihydro-5(S)-(4-(1,1-dlmetylnetoksykarnnnyloaminn))2(S)-N-(t -nutylokarnnksyamido)-plperazynylo)metylo)-3(R)-feny]ometylo-3(2H)-fUrannnu rc/puszczn negc w 120 ml DME nchłndzcnegn do temperatury 0°C dndanc roztwór 60 ml wcdy
1.512 g (63,01 mmol) wndnrntlenku litu. Pn 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną zalane 10% HC1 dc osiągnięcia pH i 6 i roztwór zatężnnn ped zmniejszonym ciśnieniem. Pnznstałnść rczpuszc/cnc w 50 ml wody i ekstrahowane EtOAc (2 x 75 ml), a acłąc/cne warstwy crgamc/ne nsus/nnn nad MgSCU i zatężenc otrzymując żółte ciałn stałe Ten surcwy produkt rnzpuszczono w 100 ml DMF i dcdann 17,87 g (0,262 mel) imidazclu, cchłcd/cnn dc temperatury 0°C i dcdann 31,50 g (0,21 mel) chlorku t-nutylndimetylnsllllu. Mies/ann całcść przez godzinę w temperaturze 0°C i ngrzann dn temperatury pokojowej. Po 20 gndzinach mieszaninę reakcyjną zalane 10 ml metanolu i zatężcnn dc pnłnwy objętości. Dcdann 100 ml wcdy /nufnrnwanej dn pH 7 i część wcdną ekstrahowane EtOAc (4 x 100 ml), pnłąc/nnn warstwy organiczne przemyto 10% HCl (2 x 50 ml), wndą (3 x 75 ml) i solanką (1 x 50 ml), csuszcnc nad MgSCU i zatężonn otrzymując związek tytułowy. Użyte gc nezpcśrednic następnym etapie.
Etap 7: Wytwarzanie N-12(R)-hydroksy-11S)-lndanyln)-21R)-fenylcmetylc-4(S)-(t-ndty· lcdimetylosi]jlcksy)-5-( 1-(4-(1, l-dlmetylcetcksykarnnnylnamlnc)))-21S)-N-1t-ndtylckarnnksyamldn)-piperazynyln))-pentanoamidu.
Dn 27,0 g (0,0446 mel) surowej substancji z etapu 6 w 180 ml DMF nchłcdzcnej dc 0°C dcdanc 8,98 g (0,0468 mel) EDC, 6,32 g (0,0468 mel) HOBt i 7,31 g (0,049 mel) ammnhydroksymdanu. Dcdann jeszcze trietylnaminę (6,52 ml, 0,0468 mel) i mies/ann całcść w 0°C przez godziny, w temperaturze pnknjnwej przez 16 godzin i rnzcleńc/cnn 500 ml EtOAc. Warstwę organiczną przemyte 10% HCl (2x 100 ml), nasyconym NaHCO3 (1 x 100 ml), wcdą (3 x 150 ml), solanką (1 x 75 ml), nsds/nno nad MgS C4 i zatężnnn otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany.
' JH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,4 - 7,17 (m, 9H), 6,51 (brs, 1H), 5,79 (br s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,07 - 2,78 (m, 8H), 3,65 (dd, J = 9,6 i 4,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,0 i 4,5 Hz, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,79 (brs, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s,9H), 1,10 (s, 1H), 0,84 (s, 9H),0,12(s, 3H), 0,08 (s, 3H).
Etap 8: Wytwarzanie N-(2(R)-hydrcksy-11S)-lndanyln)-2(R)-fenylnmetyln-41S)-1hydrnksy)-5-(1-14-(l,l-dimetylnetoksykarnnnyloamino)))-2(S)-N-(t-nutylnkarnnksyamldn)-aiaera /ynyln))-pentannamidu.
Dn 32,20 g (0,0437 mel) N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo)-2(R)-fenylometylo-4(S)-(tnutylodlmetylosililoksy)-5-( 1 -(4-( 1, 1 -dlmetylcetnksykarncnylnamlnc)))-2 (S)-N-1t-nutylnkarnnksyamidn)-plperazynyln))-pentanoamldu dndanc 437 ml (0,437 mel) fluorku tctrabutyloamoniowego (1,0 M roztwór w THF, Aldrich). Całcść mieszane przez 18 godzin, zatężenc dn objętości 200 ml i rozcieńcznnn 700 ml EtOAc. Przemyto mieszaninę wndą (2 x 100 ml), solanką (1 x 50 ml) i wcdną warstwę ekstrahowane EtOAc (2 x 200 ml). Pcłączcne warstwy organiczne esuszene nad MgSCU i stężone otrzymując olej. Oc/yszc/anle metedą kolumnowej chromatografii rzutowej (kolumna 120 x 150 mm, elucja gradientem C UClzCl IG; nasycony NH 3 :metannl, rosnąca ileść metanolu 1%, 1,5%, 2%) dałe związek tytułowy w postaci (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 - 7,11 (m, 9H), 6,41 (br s, 1H), 6,23 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 5,25 (dd, J = 8,6 i 4,7 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 - 3,82 (m, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 3,22 - 3,19 (m, 2H), 3,103 - 2,78 (m, 8H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,04 - 2,02 (m. 1H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
białej piany.
Ή NMR
171 340
Etap 9: Wytwarzanie N-(2(R)-hydroksy-1(S)-iadsaslf)-2(R)-feaylometylo-4(S)l(hsdtoksy)-5-(1-(4-(1,1-dlmetyloetoksyksrboasloamlaf)'))-2(S)-N-(t-butyloksrboksyamido)-plperazyaylo))-pentsafamldu.
Do 21,15 g (0,034 mol) N-(2(R)-hydroksy-1(S)lindaaylo)-'2(.'R)llrnyίometylo-4(S)-(hyl dtfksy)-5-( 1 -(4-( 1,1 -dimetyloetoksykarboaylfsmino)))-2(Ś)-N-(a-butylokarbfksy amido)-piprrazyaylf))-peataafamidu w 350 ml chlorku metylenu ochłodzonego do 0°C dodano 22,43 ml (0.204 mol) 2,6-lutydyny, a następnie 32,85 ml (0,170 mol) tri·metylfsiiilotriflufrfoctαnu w ciągu 5 minut. Po 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną zalano 10% HCl (80 ml) i mieszano przez 0,5 godziny. Dodano jeszcze 100 ml nasyconego NaHCO3 i stały NaHCO3 do pH 8. Wodną warstwę ekstrahowano EtOAc (4 x 100 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą (1 x 50 ml), sollanką (1 x 75 ml), osuszono nadMgSO 4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (kolumna 120 x 150 mm, elucja gradientem CH2CL2: CHCI3 nasycony NH3: metanol, powoli rosnąca ilość metanolu 2%, 3%, 4%, 5%, 6% do 10%). Dało to produkt tytułowy w postaci białej piany.
*H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,53 (s, 1H), 7,29 - 7,09 (m, 9H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 4,7 i 4,03 Hz, 1H), 4,25 - 4,00 (br s, 1H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 4H), 2,82 - 2,73 (m, 7H), 2,50 - 1,60 (br s, 2H), 2,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,29 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Etap 10: Wytwarzanie N-(2(R)-hydroksy-1(S)-iadsnylo)-2(R)-aenylfmetylOl4(S)-hydtfl ksyl5-(1-(4-(3-plrydylometslo)-2(S)-N’-(t-butylokarboksysmidf)-piperazynslo))lprntaafamidu.
Do 10,0 g (0,019 mol) N-(2(R)lhydroksy-1(S)-indanylo)~2(R)-fraylometylfl4(S)l (hydrfksy)-5-(1-(4l(1,1-dimetylortoksykstbonslfamiaf)))-2(S)-N-(t-butylfkstboksysmidf)lpipetazyaylo))-pentsnosmidu i 3,45 g (0,021 mol) chlorku 3-pikolilu rozpuszczonego w 40 ml DMF dodano 5,85 ml (0,042 mol) trirtyloamiay. Po 3 godzinach dodano jeszcze 0,313 g chlorku 3-pikolilu. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono 400 ml EtOAc i przemyto wodą (3 x 75 ml), solanką (1 x 100 ml), osuszono nad MgSO4 i zatę^^o. Pozostałość utarto z 30 ml EtOAc i zebrano powstały biały osad. Dalsza rekrystalizacja z EtOAc dała produkt tytułowy (temp. topnienia 167,5 - 168°C).
Przykład II. Stosując dokładnie tę samą procedurę, jak opisana w przykładzie I, ale działając na stosowany tam N-(2(R)-hydrfksy-1(S)-indanylf)-2(R)-aenylfmetylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(2(S)-N’-(tlbutylfkatboksyamidf)-piperazynylf))-prntanfαmid (poniższy związek (i)) środkiem alkilującym (ii) wskazanym niżej w miejsce chlorku 3-pikflilu stosowanego w powyższym etapie 10 wytworzono następnie związki o wzorze (iii).
Wartość IC 50 są podane w nanomolach na litr inhibitora niezbędnego do uzyskania inhibicji enzymatycznej aktywności proteazy o 50%.
β’-Χ ii
Ι0ΚΓ.= 38.1 nM 50
iii
R1 X IC50
1 2 3
Λ CH.- I 7 7 nM
1 OH ©* Cl 3.8 nM
Cl 3 2 nM
ęK I 4 6 nM
CH3CH2- I 6.7 nM
Vf Br 0.8 nM
oC Cl 1.6 nM
Cl 6.78 nM
©Ί © CH3 N Cl 0 42 nM
CK I 0 4 nM (Przykład I)
171 340 cd. Tablicy
1 2 3
Cl 1 08 nM
CC©‘ Cl 0 33 nM
I 13.8 nM
C·©^- Cl 51.3 nM
'P' kxN^xCH2- Cl 20 nM
C^. Cl 0.39 nM
CH3O(CH2CH2O)2-CH2CH2- I 18.1 nM
I 1 47 nM
I 4.6 nM
Cl 0.33 nM
Phx>3x>:n2- I 1 03 nM
171 340 cd Tablicy
1 2 3
©W JCH,- Cl 0 47 nM
0 Cl 0 91 nM
WCH2' Cl 0 63 nM
Cl 0 45 nM
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV przydatnych w leczeniu AIDS o wzorze:
    R©-!©^ OH R3 i II
    CONH—(— θ w którym V nie występuje lub oznacza O II
    -C-Q- lub -SO2-Q-, przy czym Q nie występuje lub oznacza -O-, -NR-, lub heterocykl ewentualnie podstawiony -Ci-4alkilem;
    R1 oznacza:
    1)-Ci-4 alkil niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
    a) halogenową,
    b) C1-3 alkoksylową,
    c) arylem niepodstawionym lub podstawionym kilkoma lub jedną grupą C1-4 alkilową, aminową, hydroksylową lub arylową,
    d) -W-arylową lub -W-benzylową, przy czym W oznacza -O-, -S-, lub -NH-,
    e) 5-7 członową cykloalkilową grupą niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą
    i) halogenową, ii) C1-3 alkoksylową lub iii) arylową
    f) heterocykliczną niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą halogenową, okso, C1-4 alkoksylową, alkilową C1-4;
    O O
    -C-O-C1.3 alkil, -NH-C-C1.3 alkil lub Boc,
    O
    II
    g) -NH-COC1.3 alkil,
    O
    II
    h) -NH-C-C13 alkil,
    i) -NH-SO2Ci_3 alkil,
    j) -NR2, gdzie R oznacza wodór lub alkil C1-4;
    k) -COOR lub
    l) -((CH 2)mO)nR, gdzie m jest równe 2, 3, 4 lub 5, a n jest równe zero, 1,2 lub 3 lub
  2. 2) aryl niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
    a) halogenową,
    b) hydroksylową,
    171 340
    c) -NO2 lub -NR2,
    d) alkilową C1-4,
    e) C1-3 alkoksylową, niepodstawioną lub podstawioną jedną lub kilkoma grupami C1.3 alkoksylowymi,
    Ó -CÓOR,
    O
    g) -cnr2
    h) -CH2NR2.
    O
    II
    O -ch2nhcr
    J) -CN,
    k) -CF3,
    O
    II
    l) -NHCR,
    m) arylową C1-3 alkoksy,
    n) arylową,
    o) -NRSO2R,
    p) -OP(O)(ORX)2, lub
    q) -R5, jak zdefiniowany poniżej; lub.
  3. 3) pierścień heterocykliczny niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą halogenową, okso, aminową Ci-4 alkoksylową, C1.4 alkilową;
    lub Boc;
  4. 4) pierścień karbocykliczny niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą halogenową, aminową lub C1-4 alkoksylową;
    R3 oznacza benzyl niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkoksylową, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - OH lub (3) —Oa ,-v r5 oznacza
    I) -W-(CH2)m-NRbR7, przy czym W oznacza jak zdefiniowano powyżej, m jest równe 2, 3, 4 lub 5, a R6 i r7 oznaczają niezależnie
    a) wodór
    b) C1-6 alkil niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
    i) C1-3 alkoksylową lub
    II) -NR2,
    c) podobne lub różne i połączone razem tworzące 5-7 członowe pierścienie heterocykliczne, takie jak morfolinowy, zawierające do dwóch dodatkowych heteroatomów wybranych
    R spośród -N-,
    O
    -0-, -S-, -S- łub -SO2-, pierścień heterocykliczny alternatywnie podstawiony alkilem C1-4 lub
    d) heterocykliczyy pierściee aromatyczny niepydstawiony lub podstawiony kiinyma lub jedną grupą
    1) atkliową C_i4 lub
    171 340 ii) -NR2,
    2) -(CH2)q-NR6R7 gdzie q jest równe 1, 2, 3, 4 lub 5, a R i R oznaczają jak zdefiniowano powyżej z wyjątkiem przypadku, gdy R6 lub R7 nie są H lub niepodstawionym alkilem Ci- lub
    3) benzofuryl, indolil, azacykloalkil, azabicyklo C7-11 cykloalkil lub benzopiperydynyl niepodstawiony lub podstawiony alkilem C1.4;
    Ru oznacza:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że jeden równoważnik związku o wzorze
    HN η OH R3 *
    CONH—[
    II
    O w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R’V-X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 i V mają wyżej podane znaczenie.
    2. Sposób według zastrz. 1, zn amienny enmy ty m przypadky wytwarzania związku o wzorze
    Rby-N^^i OH R3
    CONH—|— θ w którym V nie występuje;
    R1 oznacza:
    1) alkil -Ci-4 niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
    a) halogenową,
    b) C1-3 alkoksylową
    c) arylową niepodstawioną lub podstawiona kilkoma lub jedną grupą alkilową C1-4, aminową, hydroksylową lub arylową,
    d) -W-arylową lub -W-benzylową, gdzie W oznacza -O-, -b-, lub -NH-,
    e) 5-7 członową cykloalkilową niepodstagiwną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą
    i) halogenową, ii) C1-3 alkoksylową lub ni) arylową,
    f) heterocykliczną niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą okso, halogenową, C1.4 alkoksylową, C-4 alkilową:
    171 340
    Ο ο
    II II
    -C-O-Ci-3 alkil, -NH-C-C1-3 alkil lub Boc,
    O
    II
    g) -NH-COCi-3 alkil,
    O
    II
    h) -NH-C-Ci-s alkil,
    i) -NH-SO2C1.3 alkil.
    j) -NR2, gdzie R oznacza wodór lub alkil C1-4;
    k) -COOR lub
    l) -((CH2)mO)nR, w którym m jest równe 2, 3, 4, lub 5, a n jest równe zero, 1,2 lub 3,
    R3 oznacza benzyl niepodstawiony lub podstawiony kilkoma łub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkoksylową, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - OH lub (3) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jeden równoważnik związku o wzorze
    HN© OH R3
    CONH—J— w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R' -X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R1, ma wyżej podane znaczenie.
    3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związku o wzorze
    171 340 w którym V nie występuje;
    R1 oznacza
    1) alkil -C1-4 niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
    c) arylową niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą alkilową C1-4, aminową, hydroksylową lub arylową,
    e) 5-7 członową cykloalkilową niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą
    i) halogenową, ii) C1-3 alkoksylową lub iii) arylową,
    f) heterocykliczną niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą okso, halogenową, C1-4 alkoksylową, C1-4 alkilową:
    O O
    II II
    -C-O-C1-3 alkil, -NH-C-C1-3 alkil, lub Boc, β
    R ' oznacza benzyl niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkoksylową, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - OH lub (3)
    r)2 oznacza
    CH ł- lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jeden równoważnik związku o wzorze
    OH R3
    CONH—f— H w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R' -X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R?, ma wyżej podane znaczenie..
    4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:
    ^-ν-Ν^ OH R3 re
    CONH—J—
    171 340 w którym V nie występuje;
    R1 oznacza:
    1) alkil -C1-4 niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą
    c) arylowa ownciHsiawinną iob podstawioną kilkoma bab jeub. ą grnpą alpilową Cw4, aminową, hydroksylową lub arylową,
    e) 5-7 członową cykloalkilową niepodstawioną lub podstawioną kilkoma lub jedną grupą
    i) halogenową, ii) C1-3 alkoksylową lub iii) arylową,
    f) heterocykliczną, przy czym wymieniony heterocykl jest piperydynylem, pirydylem, tienylem, pirohlem, tiazolilem, hbidazoiiiem, furylem, bebzimidazoiliem, pirazynylem, lzoksazolilem, pirydazylem lub chmolinylem, wymieniony heterocykl mepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą okso, halogenową, C1.4 alkoksylową, Ci-4alkilową:
    O O
    -C-O-C1-3 alkil, -NH-C-C1.3 alkil,
    Boc,
    R 3 oznacza benzyl niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkoksylową, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - OH lub (3)
    Rl2 oznacza^ jeden równoważnik związku o wzorze
    OH R3
    CONH—|— θ w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R’ -X, w którym X oznacza atom chlorowca, a Ri ma wyżej podane znaczenie.
    5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:
    R -V-N
    OH R3
    CONH—[—
    171 340 w którym V nie występuje;
    R1 oznacza alkil -C1-4 podstawiony pirydylem lub aryłem;
    r3 oznacza benzyl niepodstawiony lub podstawiony kilkoma lub jedną grupą (1) hydroksylową, (2) C1-3 alkoksylową, podstawioną jedną lub kilkoma grupami - -OH lub (3) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jeden równoważnik związku o wzorze
    OH R3
    CONH—|— w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R’ -X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R1, ma wyżej podane znaczenie.
    6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R1 wybrany jest spośród:
    CF^CHj171 340
    171 340
    171 340
    U jeden równoważnik związku o wzorze w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem związku o wzorze R' -X, w którym X oznacza atom chlorowca, a R? ma wyżej podane znaczenie.
    7. SposóS według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jeden równoważnik związku o wzorze '/ V
    171 340 w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z co najmniej równoważnikiem związku o wzorze w którym X oznacza atom chlorowca.
    Zgłoszenie niniejsze jest częściową kontynuacją badanego zgłoszenia Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 07/789508 złożonego 8 listopada 1991. Zgłoszenie związane jest z następującymi sprawami: zgłoszeniem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 595913, złożonym 11 października 1990 (Merck, sprawa 18326), zgłoszeniem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 746460, złożonym 16 sierpnia 1991 (Merc, sprawa 18466). Merck, sprawa 18583, złożone 23 października 1991, i Merck, sprawa 18416.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki inhibitujące proteazę kodowaną przez ludzkiego wirusa braku odporności (HIV) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wartościowe w zapobieganiu infekcją HIV, leczeniu infekcji HIV i leczeniu powstałego nabytego zespołu braku odporności (AIDS). Przedmiotem jego są także kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i sposób stosowania niniejszych związków i innych środków leczenia AIDS i wirusowej infekcji HIV.
    Retrowirus nazywany ludzkim wirusem braku odporności (HIV) jest czynnikiem etiologicznym złożonej choroby obejmującej postępującą destrukcję układu odpornościowego (zespół nabytego braku odporności, AIDS) oraz degenerację centralnego i obwodowego układu nerwowego. Wirus ten był pierwotnie znany jako LAV, HTLV-III lub ARV. Wspólną cechą replikacji retrowirusów jest znaczne przetwarzanie post-translacyjne prekursorów poliprotein przez kodowaną wirusem proteazę, z wytworzeniem dojrzałych białek wirusa niezbędnych do jego budowy i działania. Inhibicja lego procesu zapobiega wytwarzaniu normalnie zakaźnego wirusa. Np. Kohl, N.E. i in. w Proc. Nat’1 Acad.Sci. 85, 4686 (1988) wykazuje, że genetyczna inaktywacja kodowanej HIV proteazy powoduje powstawanie niedojrzałych, niezakaźnych cząstek wirusa. Wyniki te wykazują, że inhibicja proteazy HIV stanowi ważny sposób leczenia AIDS i zapobiegania infekcji HIV.
    Sekwencja nukleotydowa HTV wykazuje obecność genu poi w jednej otwartej ramce odczytu [Ratner L. i in., Nature, 313, 277 (1985)]. Homologia sekwencji aminokwasowej stanowi dowód, że sekwencja poi koduje odwrotną transkryptazę, endonukleazę i proteazę HfV [Toh, H. i in., EMBOJ. 4,1267 (1985), Power, M.D. i in., Science 231,1567 (1986), Pearl, L.H. i in., Naturę 329, 351 (1987)]. Zgłaszający udowadniają, że związki według niniejszego wynalazku są inhibitorami proteazy HIV.
    Opisano zdefiniowane tutaj związki o wzorze I. Związki te są przydatne w inhibicji proteazy HIV, zapobieganiu infekcji HIV, leczeniu infekcji HIV i leczeniu AIDS, zarówno w postaci związków, jak i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, farmaceutycznie dopuszczalnych składników, same lub w połączeniu z innymi środkami antywirusowymi, immumunomodulatorami, antybiotykami lub szczepionkami. Opisano także sposoby leczenia AIDS, sposoby zapobiegania infekcji HIV i sposoby leczenia infekcji HIV.
    Niektóre ze skrótów, jakie mogą pojawić się w niniejszym zgłoszeniu, są następujące.
    Skróty
    Oznaczenie Grnpa zabezpieczająca t-butyloksykarbonyl benzyloksykarbonyl (karbobenzoksyl)
    BOC (Boc) CBZ (Cbz)
    171 340
    TBS (TBDMS)
    HBT (HORT lub HOBt) odczynnik BOP
    BOP-C1
    EDC t-butylodimetylosilil Grupa aktywująca wodzian 1 -hydroksybenztriazolu •r J
    Odczynnik sprzęgający heksafluorofofforan benzotriazol-1 -oksytris (dimetyloamino)fosfoniowy ch-orekbis(2-okro-3-oksafolidysy-olarosfiyy chlorowodorek 1 letylOl3-(3-dimetyloamiaopropy]o') karbodiimidu
    Inne
    (BOC)2O (BOC2O) diwęglan dret-blltylu nJBu4N+F_ Huorkk tetsabuSy-onmnrOowy nBuli (n-Buli) n-buSy-oiit DMF dimesy-afonnamld Et3N trietyloamina EtOAc octan eyyhi TFA kwas talfluorooc-owy DMAP dimeSy-oaminopirydyna DME dime-oksyeSan LDA diizopropy-oamid idu THF letsahydrafurar) Aminokwas Ile Ldzoleucyna Val , L-walina
PL92303600A 1991-11-08 1992-11-03 Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV przydatnych w leczeniu AIDS PL PL PL PL PL PL PL PL171340B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78950891A 1991-11-08 1991-11-08
US88382592A 1992-05-15 1992-05-15
PCT/US1992/009444 WO1993009096A1 (en) 1991-11-08 1992-11-03 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171340B1 true PL171340B1 (pl) 1997-04-30

Family

ID=27120923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303600A PL171340B1 (pl) 1991-11-08 1992-11-03 Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV przydatnych w leczeniu AIDS PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0541168B1 (pl)
JP (1) JPH0733373B2 (pl)
KR (1) KR100273623B1 (pl)
AT (1) ATE163926T1 (pl)
AU (1) AU659234B2 (pl)
BG (1) BG61725B1 (pl)
CA (2) CA2195027C (pl)
CY (1) CY2090B1 (pl)
CZ (1) CZ287610B6 (pl)
DE (1) DE69224703T2 (pl)
DK (1) DK0541168T3 (pl)
ES (1) ES2112880T3 (pl)
FI (2) FI106025B (pl)
GR (1) GR3026334T3 (pl)
HK (1) HK1006060A1 (pl)
HU (1) HU220866B1 (pl)
IL (1) IL103613A (pl)
LV (1) LV12208B (pl)
NO (1) NO303383B1 (pl)
NZ (1) NZ244986A (pl)
PL (1) PL171340B1 (pl)
RO (1) RO115726B1 (pl)
RU (1) RU2131416C1 (pl)
SG (1) SG52731A1 (pl)
SK (1) SK281864B6 (pl)
UA (1) UA45945C2 (pl)
WO (1) WO1993009096A1 (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
CA2140929C (en) 1992-08-25 2006-09-12 Michael L. Vazquez Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5463067A (en) * 1993-07-16 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
JP3000564B2 (ja) * 1993-12-15 2000-01-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US5428167A (en) * 1994-01-14 1995-06-27 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of intermediates for retroviral protease inhibitor compounds
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
TW380137B (en) * 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5728840A (en) * 1994-03-04 1998-03-17 Merck & Co., Inc. Process for making an epoxide
EP0749421B1 (en) * 1994-03-07 1999-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5449830A (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Marck & Co., Inc. Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin
US5420353A (en) * 1994-03-11 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide
US5856485A (en) * 1994-04-20 1999-01-05 Lonza Ag Process for preparing 2-piperazinecarboxylic acid derivatives
DE69527683T2 (de) * 1994-04-22 2003-04-10 Koei Chemical Co Verfahren zur herstellung von optisch aktivem n-tert-butyl-2-piperazincarboxamidamid
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5476874A (en) * 1994-06-22 1995-12-19 Merck & Co., Inc. New HIV protease inhibitors
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
EP0785786A4 (en) * 1994-10-25 1998-01-28 Merck & Co Inc MICROBIAL SYNTHESIS OF HIV PROTEASE INHIBITORS
DE4446025A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Basf Ag 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
DK0805803T3 (da) * 1995-01-23 2003-02-17 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-carboxylsyreamider
US5508404A (en) * 1995-03-15 1996-04-16 Merck & Co., Inc. Reductive amination process
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5612484A (en) * 1995-05-18 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
EP0744401B1 (de) * 1995-05-23 2001-11-21 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Piperazincarbonsäurederivaten
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU7508196A (en) 1995-11-13 1997-06-05 Gerard Voerman Anti-viral isolates obtainable from leeches
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
CA2201218C (en) * 1996-04-23 2004-09-28 Rudolf Fuchs Process for the preparation of optically active piperazine-2-carboxylic acid derivatives
DE19620494A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Basf Ag 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6645961B1 (en) 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1077977A1 (en) * 1998-05-15 2001-02-28 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
NZ508855A (en) 1998-06-19 2003-10-31 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of HIV aspartyl protease
AU4862799A (en) 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AU3369200A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Protease inhibitors that overcome drug resistance
ES2295068T3 (es) 1999-11-24 2008-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinpentanamidas como inhibidores de la proteasa del vih.
DK2269591T3 (en) 2000-01-19 2018-07-16 Abbvie Inc IMPROVED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US20050027007A1 (en) * 2001-10-05 2005-02-03 Roy Hom Allylamides useful in the treatment of alzheimer's disease
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7037913B2 (en) * 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
EP2131865B1 (en) 2007-03-12 2014-12-17 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US10190162B2 (en) 2014-10-23 2019-01-29 Complete Genomics, Inc. Signal confinement sequencing (SCS) and nucleotide analogues for signal confinement sequencing
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Also Published As

Publication number Publication date
HU220866B1 (en) 2002-06-29
SG52731A1 (en) 1998-09-28
NZ244986A (en) 1995-10-26
WO1993009096A1 (en) 1993-05-13
LV12208A (lv) 1999-01-20
DK0541168T3 (da) 1998-05-11
JPH05279337A (ja) 1993-10-26
ES2112880T3 (es) 1998-04-16
GR3026334T3 (en) 1998-06-30
HK1006060A1 (en) 2003-07-10
FI942112A (fi) 1994-05-06
AU2819992A (en) 1993-05-13
EP0541168B1 (en) 1998-03-11
BG61725B1 (bg) 1998-04-30
BG98745A (bg) 1995-03-31
DE69224703T2 (de) 1998-10-15
CA2081970A1 (en) 1993-05-09
CZ111094A3 (en) 1995-03-15
UA45945C2 (uk) 2002-05-15
EP0541168A1 (en) 1993-05-12
CY2090B1 (en) 2002-04-05
LV12208B (en) 1999-03-20
RU2131416C1 (ru) 1999-06-10
IL103613A (en) 1999-05-09
HU9401424D0 (en) 1994-08-29
FI981591A0 (fi) 1992-11-03
FI106025B (fi) 2000-11-15
ATE163926T1 (de) 1998-03-15
FI981591A (fi) 1998-07-10
CA2195027C (en) 2000-01-11
HUT70519A (en) 1995-10-30
JPH0733373B2 (ja) 1995-04-12
CA2195027A1 (en) 1993-05-09
FI942112A0 (fi) 1994-05-06
SK52394A3 (en) 1995-02-08
DE69224703D1 (de) 1998-04-16
KR100273623B1 (ko) 2000-12-15
CA2081970C (en) 1997-07-08
AU659234B2 (en) 1995-05-11
CZ287610B6 (cs) 2001-01-17
NO941696L (pl) 1994-06-24
SK281864B6 (sk) 2001-08-06
NO303383B1 (no) 1998-07-06
NO941696D0 (no) 1994-05-06
RO115726B1 (ro) 2000-05-30
IL103613A0 (en) 1993-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171340B1 (pl) Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV przydatnych w leczeniu AIDS PL PL PL PL PL PL PL
IL272527A (en) History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor joints
TW542823B (en) A compound having potassium channel inhibition activity potassium channel inhibitors
EP1363900B1 (en) Isoindole-imide compounds, compositions and uses thereof
US7576104B2 (en) Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CA3149926A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
CA3105748A1 (en) Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
ES2243441T3 (es) Derivados de imidazolio fundidos.
EP3765026A1 (en) Modulators of btk proteolysis and methods of use
CA3093851A1 (en) Substituted 1,1&#39;-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
PT100304A (pt) Compostos inibidores de proteases retrovirais, sua preparacao e uso e composicoes farmaceuticas que os contem
JP7291696B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのピロロピラジン誘導体
JP2021523887A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
NZ728122A (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
JP2005507923A (ja) Ｃｃｒ１受容体アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
JP2006506391A (ja) Ｃｃｒ１アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体の使用
CA3095164A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JPH09506619A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
CA2954724A1 (en) Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-hiv effects
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
WO2018200571A1 (en) Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
JP7427665B2 (ja) 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための６－ヒドロキシ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド誘導体
WO2022135502A1 (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
JPWO2005034953A1 (ja) 血管新生抑制薬
WO2023003862A1 (en) Cxcr4 modulators and uses related thereto