SK281864B6 - 4-hydroxypentánamidy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie, spôsob výroby a medziprodukt na ich prípravu - Google Patents
4-hydroxypentánamidy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie, spôsob výroby a medziprodukt na ich prípravu Download PDFInfo
- Publication number
- SK281864B6 SK281864B6 SK523-94A SK52394A SK281864B6 SK 281864 B6 SK281864 B6 SK 281864B6 SK 52394 A SK52394 A SK 52394A SK 281864 B6 SK281864 B6 SK 281864B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- alkyl
- indanyl
- aryl
- phenylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Sú opísané 4-hydroxypentánamidy vzorca (I), kde substituenty majú špecifický význam uvedený v opise. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy, medziprodukt tohto spôsobu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na inhibíciu HIV proteázy u pacienta, ktorý je liečený na HIV.ŕ
Description
Vynález sa týka 4-hydroxypentánamidov, ktoré inhibujú proteázu kódovanú vírusom ľudskej imunonedostatočnosti (HIV) alebo ich farmaceutický prijateľných solí a sú cenné v prevencii infekcie HIV, pri liečbe infekcie HIV a liečbe výsledného syndrómu získanej imunonedostatočnosti („acquired immune deficiency syndróme - AIDS“). Týka sa aj farmaceutických prípravkov, obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu a spôsobu použitia predložených zlúčenín a iných činidiel na liečbu AIDS a vírusovej infekcie HIV.
Doterajší stav techniky
Retrovírus ľudskej imunonedostatočnosti (HIV) je etiologické činidlo komplexu chorôb, ktorý zahŕňa progresívnu deštrukciu imunitného systému (syndróm získanej imunonedostatočnosti, AIDS) a degeneráciu centrálneho a periférneho nervového systému. Tento vírus bol predtým známy ako LAV, HTLV-III alebo ARV. Obvyklým rysom replikácie retrovirusu je extenzívne post-translačné spracovanie prekurzorových polyproteínov vírusovo kódovanou proteázou na generovanie zrelých vírusových proteínov vyžadovaných pre vírusovú zostavu a funkciu. Inhibícia tohto spracovania bráni produkcii normálne infekčného vírusu. Napríklad Kohl N. E. a spol., Proc. Naťl Acad. Sci. 85, 4686 (1988) demonštrujú, že genetická inaktivácia HIV kódovanej proteázy vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusových častíc. Tieto výsledky naznačujú, že inhibícia HIV proteázy predstavuje životnú metódu na liečbu AIDS a prevenciu alebo liečbu infekcie HIV.
Nukleotidová sekvencia ukazuje prítomnosť pol génu v otvorenom čítacom rámčeku (Ratner L. a spol., Náture, 313, 277 (1985)). Homológia aminokyselinovej sekvencie poskytuje zistenie, že pol sekvencia kóduje reverznú transkriptázu, endonukleázu a HIV proteázu (Toh H. a spol., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power M. D. a spol., Science, 231 1567 (1986); Pearl L. H. a spol., Náture 329, 351 (1987). Predchádzajúce pokusy o nájdení inhibítorov HIV proteázy sú zahrnuté v EPA 432695, EPA 434365, J. Med. Chem. 34,1228 (1991) a Science 248, 358 (1990). Je doložené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú inhibítory HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Ďalej sú uvedené niektoré skratky, ktoré sa môžu obja-
| vovať v opise. | |
| Skratky | |
| Označenie | chrániaca skupina |
| BOC (Boe) | terc, butyloxykarbonyl |
| CBZ (Cbz) | benzyloxykarbonyl (karbobenzoxy) |
| TBS (TBDMS) | /erc.butyl-dimetylsilyl aktivačná skupina |
| HBT(HOBT alebo HOBt) | 1-hydroxybenzotriazol hydrát kopulačné činidlo |
| BOP činidlo | benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino) fosfóniumhexafluorofosfát |
| BOP-C1 | bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfomý chlorid |
| EDC | 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid iné |
| (BOC)2O (BOC2O) | di-terc. butyl-dikabonát |
| n-Bu4N+F‘ | tetrabutylamóniumfluorid |
| nBuli (n-Buli) | n-butyllítium |
| DMF | dimetylformamid |
| Et3N | trietylamín |
| EtOAc | etylacetát |
| TFA | kyselina trifluóroctová |
| DMAP | dimetylaminopyridín |
| DME | dimetoxyetán |
| LDA | lítiumdiizopropylamid |
| THF | tetrahydrofurán aminokyseliny |
| íle | L-izoleucín |
| Val | L-valín |
Tento vynález sa týka zlúčenín vzorca (I), ich kombinácií alebo ich farmaceutický prijateľných solí, v inhibicii HIV proteázy, prevencii alebo liečbe infekcie HIV a v liečbe syndrómu získanej imunonedostatočnosti (AIDS). Konkrétne sa týka 4-hydroxypentánamidov všeobecného vzorca (I)
O pi OH R3
kde
R je vodík alebo C^alkyl,
R1 a R2 sú spolu spojené a spolu s dusíkom, na ktorý je R1 pripojený, vytvárajú 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém zahŕňajúci dusík, ku ktorému je pripojený R1, a 2 až 9 atómov uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný s
1. - W-arylom alebo
2.
-W-C-aryl
II o kde W je -0-, -S- alebo NH; alebo
R1 a R2 sú spolu spojené a spolu s dusíkom, na ktorý je R1 pripojený, vytvárajú 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém zahŕňajúci dusík, ku ktorému je pripojený R1,1 až 8 atómov uhlíka, a buď
-N-
I
V-R1*, kde V chýba alebo
O
II
-G-Qalebo -SO2-Q-,
R'*je
1. vodík,
2. -CMalkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými
a) halogénmi,
b) hydroxy,
c) Q^alkoxy,
d) arylom nesubstituovaným alebo substituovaným jedným alebo viacerými CMalkylmi, hydroxy alebo arylmi,
e) -W-arylom alebo -W-benzylom, kde W je -0-, -S- alebo -ΝΗ-,
f) 5 až 7-člennou cykloalkylovou skupinou nesubstituovanou alebo substituovanou jedným alebo viacerými
i) halogénmi, ii) hydroxy, iii) C|.3alkoxy alebo iv) arylmi,
g) heterocyklickou zlúčeninou nesubstituovanou alebo substituovanou jedným alebo viacerými hydroxy, CMalkyl voliteľne substituovaný hydroxy alebo Boe,
h)
O
II
-NH-COCi-jalkylom,
II
-NH-C-Ci^alkytom,
j) -NH-S02C].3alkylom,
k) -NR2,
l) -COOR alebo
m) -((CH2)mO)nR, kde m je 2 až 5 a n je nula, 1, 2 alebo 3 alebo
3. aryl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, zo skupiny
a) halogén,
b) hydroxy,
c) -N02 alebo -NR2,
d) CMalkyl,
e) C|.3alkoxy, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými -OH alebo Ci_3alkoxy,
f) -COOR,
g)
O
II
-CNR2,
h) -CH2NR2,
i)
O
II
-CHaNHCR,
j) -CN,
k) -CF3,
D
O
II
-NHCR,
m) aryl C^alkoxy,
n) aryl,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORx)2 alebo
q) -R5 ako je definované ďalej, a kde Q chýba alebo je -0-, -NR- alebo heterocyklická zlúčeniny voliteľne substituovaná s -CMalkylom,
R5 je benzyl, nesubstituovaný alebo substituovaný s jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z 1. hydroxy, 2. C|.3alkoxy, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými -OH alebo 3.
t/ O ;
V—t
R* je H alebo aryl;
R5 je
1. -W-(CH2)m-NR6R7, kde W má definovaný význam, m je 2až5a
R6 a R7 sú nezávisle
a) vodík,
b) Cwalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny,
i) Ci_3alkoxy, ii) -OH alebo iii) -NR2,
c) rovnaké alebo rozdielne a spolu spojené za vzniku 5 až 7-člennej heterocyklickej zlúčeniny, ako je morfolino, ktorá obsahuje až dva ďalšie heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
R O
I II
-N-, -0-, -S-. -S- alebo -S02-, pričom heterocyklická zlúčenina je voliteľne substituovaná Cualkylom alebo
d) aromatická heterocyklická zlúčenina nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny
i) Q .4 alkyl alebo ii) -NR2,
2. -(CH2)qNR6R7, kde q je 1 až 5 a R6 a R7 majú definovaný význam s tou výnimkou, že R6 alebo R7 nie sú H alebo nesubstituovaný C^alkyl alebo
3. benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicykloC7.ltcykloalkyl alebo benzopiperidinyl nesubstituovaný alebo substituovaný CMalkylom,
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodným uskutočnením vynálezu je zlúčenina vzorca (27):
Vs OH R’
CONH-j- O (27), kde R1*, R3 a J2 majú význam zrejmý z uvedených definícií s tou výnimkou, že ak V chýba alebo znamená -SO2-Q, potom R1 nie je vodík alebo je inou ako arylovou skupinou s voľným hydroxy substituentom, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (27), reakciou zlúčeniny vzorca (28):
ho r’
- j1
CáNH-j- 0 (28), kde R3 a J2 majú významy zrejmé z uvedených definícií, so zlúčeninou vzorca R1'-X alebo R’*SO2C1, kde R1* má defi
SK 281864 Β6 novaný význam a X je Cl, Br alebo I, alebo sú použitím štandardných amidových spájacích techník.
V jednom uskutočnení reaguje zlúčenina vzorca (28) so zlúčeninou vzorca R*’-X.
Vo vzorcoch (27) a (28) je R3 výhodne (R)-benzyl a J2 je výhodne 2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl. Výhodnou zlúčeninou vzorca (28) je N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(2(S)-N-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentánamid.
Najvýhodnejšie zlúčeniny zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny A až H a J uvedené ďalej. Zlúčenina A
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid
Zlúčenina B:
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(ŕerc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamid
Zlúčenina C:
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety l)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3 -(S)-N ’-(terc, butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid
Zlúčenina D:
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamid
Zlúčenina E:
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3-(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamid Zlúčenina G:
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3-(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid
Zlúčenina H:
N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5 -(1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(tórc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid Zlúčenina J:
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(rerc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamid
SK 281864 Β6
Nové zlúčeniny podľa vynálezu tiež zahrnujú, ale nie sú len na ne obmedzené, nasledujúce zlúčeniny: N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)yl)-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(N ’ -(terc. butyl-4(S)-2-naftyloxyprolínamid)yl)-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(N ’ -(terc, buty l-4( S)-1 -naftyloxyprolínamidjyl)-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-amino-5-(2-(3-(S)-N’-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-enylpropionyl)-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-benzoyl-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-amino-5-( 1 -(4-karbobenzy loxy-2(S)-N’-(terc, butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(N’-(íerc.butyl)-4(S)-fenoxyprollnamid)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-ŕerc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-prolínamid)yl)-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(N’-rerc.butyl-4(S)-1 -naftyloxy-prolínamid)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-amino-5-( 1 -(4-(3 -fenylpropionyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-benzoyl-2(S)-N ’ -(/erc.butylkarboxamido)-pipcrazinyl))-pcntánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-(3 -fenylpropyl)-2(S)-N’-(ŕerc.butylkarboxamido))-piperazinyl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-amino-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido))-piperazinyl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(N’-(/erc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(terc.butyl)-4(S)-2-naftyloxy-prolínamid)yl)-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(zerc.butyl)-4(S)-l-naftyloxy-prolínamid)yl)-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N’-(/ere.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-benzoyl-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido))-piperazinyl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-amino-5-( 1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(ŕerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(lerc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)yl)-pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(N’-/erc. butyl-4(S)-2-naftyloxyprolínamid)yl)-pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(N’-íerc.butyl-4(S)-1 -naftyloxyprolínamid)yl)-pentánamid, N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-amino-5-(2-(3-(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-pentánamid, N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-benzoyl-2(S)-N’-(ŕerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido))-piperazinyl)-pentánamid alebo N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobcnzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-amino-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať centrá asymetrie a vyskytujú sa ako racemáty, racemické zmesi a ako individuálne diastereoizoméry alebo enantioméry, pričom všetky izoméme formy patria do rozsahu predloženého vynálezu.
Ak sa akékoľvek premenné, napríklad atyl, heterocyklus, R, R1, R2, A, n, Z atď. vyskytujú viac než raz v akejkoľvek zložke alebo vzorci (I), ich definícia pri každom výskyte je nezávislá od ich definície v inom prípade. Aj kombinácie substituentov a/alebo premenných sú možné len vtedy, ak takéto kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám.
Pokiaľ nie je uvedené inak, znamená tu „alkyl“ tak priame, ako aj rozvetvené alifatické uhľovodíkové skupiny, majúce špecifický počet atómov uhlíka (Me je metyl, Et je etyl, Pr je propyl, Bu je butyl), „alkoxy“ predstavuje alkylovú skupinu s uvedeným počtom atómov uhlíka pripojenú cez kyslíkový mostík a „cykloalkyl“ označuje nasýtené kruhové skupiny, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl (Cyh) a cykloheptyl. „Alkenyl“ označuje uhľovodíkové skupiny buď priame, alebo rozvetvené konfigurácie s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akejkoľvek stabilnej polohe pozdĺž reťazca, ako je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a podobne. „Alkinyl“ zahrnuje uhľovodíkové skupiny buď s priamym, alebo rozvetveným reťazcom s jednou alebo viacerými trojitými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akejkoľvek stabilnej polohe v reťazci ako je etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a podobne. „Halogén“ ako je tu použitý znamená fluór, chlór, bróm a jód a „protiión“ je použitý na označenie malých, raz negatívne nabitých druhov ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, trifluóracetát, chloristan, dusičnan, benzoát, maleát, vínan, hemivínan, benzénsulfonát a podobne.
Použitý výraz „aryl“, pokiaľ nie je uvedené inak, znamená fenyl (Ph) alebo naftyl. „Karbocyklický“ označuje akýkoľvek stabilný 5 až 7 členný uhlíkový kruh alebo 7 až 10 členný bicyklický uhlíkový kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený.
Výraz heterocyklus alebo heterocyklický, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje stabilný 5 až 7-členný mono- alebo bicyklický alebo stabilný 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický systém akýchkoľvek kruhov, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny, zahrnujúcej N, O a S a kde heteroatómy dusíka a síry môžu prípadne byť oxidované a dusíkový heteroatóm môže byť prípadne kvartemizovaný a zahrnujúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je akýkoľvek z definovaných heterocyklických kruhov fúzovaný k benzénovému knihu. Heterocyklický kruh môže byť pripojený k akémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, ktorý vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry. Príklady takých heterocyklických prvkov zahrnujú piperidinyl, piperazinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrolyl, 4-piperidonyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, chinuklidinyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, tiazolyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tienyl, benzotienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoxid, tiamorfolinylsulfón a oxadiazolyl. Morfolino je rovno morfolinyl.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) (vo forme vo vode alebo v oleji rozpustných alebo dispergovateľných produktov) zahrnujú konvenčné netoxické soli alebo kvartéme amóniové soli, ktoré sú vytvorené napríklad s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami. Príklady takýchto adičných solí s kyselinami zahrnujú acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, gafráty, gaforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerolfosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, sulcináty, vínany, tiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázami zahrnujú amónne soli, soli alkalických kovov ako sú soli sodné a draselné, soli kovov alkalických zemín ako sú soli vápenaté, horečnaté, soli s organickými bázami ako je dicyklohexylamínová soľ, N-metyl-D-glukamín a soli s aminokyselinami ako je arginín, lyzín a podobne. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík, ktoré môžu byť kvartemizované činidlom ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako je metyl, etyl, propyl a butylchlorid, bromid a jodid, dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy a dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chlorid, bromid a jodid, aralkylhalogenidy podobné benzylu a fenetylbromidy a ďalšie.
Schémy I až III na prípravu nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú uvedené ďalej. Tabuľky I a II, ktoré nasledujú za schémami ilustrujú zlúfieniny, ktoré boli syntetizované podľa schém I až III, ale schémy I až III nie sú obmedzujúce a nie sú obmedzené na zlúčeniny v tabuľkách ani jednotlivými substituentmi použitými v schémach na ilustráciu. Príklady špecificky ilustrujú aplikáciu nasledujúcich schém na špecifické zlúčeniny.
Amidové kopulácie použité na prípravu zlúčeniny podľa vynálezu sú typicky vykonané karbodiimidovou metódou s činidlami ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Iné metódy prípravy amidovej alebo peptidovej väzby zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené na uvedený spôsob, syntézu via chlorid kyseliny, azid, zmesový anhydrid alebo aktivovaný ester. Typicky sa kopulácia amidu vykonáva vo fáze roztoku, ale syntéza v tuhej fáze klasickou Merrifieldovou technikou môže byť tiež použitá. Prídavok a odstránenie jednej alebo viacerých chrániacich skupín sa taktiež vykonáva typicky.
Ďalšie prípadné informácie o tejto syntéze je možné nájsť v spise EP 0337714.
Jedna z metód na prípravu zlúčenín vzorca (I) sa vykonáva podľa schémy I. Dihydro-5(S)-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)-3(H)-íuranón (ďalej zlúčenina 1) sa pripraví štandardnými metódami známymi v oblasti techniky z obchodne dostupného dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-2(3H)-fiiranónu. Po alkylácii zlúčeniny 1 vzniká zlúčenina 2. Odstráni sa chrániaca skupina laktónu 2 vodným HF a získa sa zlúčenina 3.
Alkoholová skupina 3 sa aktivuje konverziou na odštiepiteľnú skupinu ako je mesylát, tosylát alebo triflát spracovaním alkoholu so sulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny sulfónovej ako je anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, za prítomnosti chránenej aminovej bázy ako je trietylamin, dictylizopropylamín alebo 2,6-lutidín, za vzniku zlúčeniny ako je zlúčenina 4. Odštiepiteľná skupina zlúčeniny 4 sa zamení amínom, ako je N’-ŕerc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroizochinolín)-3(S)-karboxamid, vo vysoko vriacom rozpúšťadle ako je DMF alebo xylén za vzniku zlúčeniny ako je 6. Trifluórmetánsulfonyloxyskupina môže byť vytesnená amínom pri teplote miestnosti v rozpúšťadle ako je izopropanol spracovaním s N,N-diizopropyletylamínom.
Zlúčenina 6 sa hydrolyzuje vodným hydroxidom lítnym alebo sodným a výsledná hydroxykyselina 7 sa prevedie na chránenú hydroxykyselinu 8. Hydroxylovú skupina je obvykle chránená štandardnou silylovou chrániacou skupinou ako je terc.butyldimetylsilyl alebo terc.butyldifenylsilyl.
Chránená hydroxykyselina 8 sa potom kopuluje na požadovaný J2 amín za vzniku zlúčeniny 9 a silylová chrániaca skupina sa odstráni fluoridovým iónom za vzniku zlúčeniny 10.
Schéma I í>o ibso^X^’ ωb) (3)(í) conh41 Jľľ. L*0*.
conh-4(?)
SK 281864 Β6
(ίο)
Druhá metóda na prípravu produktov všeobecného vzorca (I) je uvedená v schéme II. V schéme II sa alkylácia 11 vykonáva v prvom stupni deprotonácie 11 n-butyllítiom alebo lítiumdiizopropylamidom (LDA) s nasledujúcim druhým stupňom prídavku alkenylhalogenidu (ako je alylbromid) na získanie 12.
Dihydroxylácia oleflnu 12 oxidom osmičelým a N-metylmorfolín-N-oxidom (NMO) poskytne diastereomému zmes diolov 13. Selektívna mesylácia primárneho alkoholu 13 metánsulfonylchloridom a buď trietylamínom, alebo pyridínom poskytne mesylát 14.
Zohrievanie mesylátu 14 s amínom v refluxujúcom alkoholickom rozpúšťadle ako je metanol alebo izopropanol, ktorý obsahuje prebytok uhličitanu draselného poskytne aminoalkohol ako je zlúčenina 15. Diastereoizoméry môžu byť v tomto stupni rozdelené štandardnými technikami dobre známymi v oblasti techniky odborníkom. Alternatívne môže byť delenie vykonané po odstránení ketalu.
Odstránenie ketalu v zlúčenine 15 je uskutočnené spracovaním s kyselinou za prítomnosti metanolu alebo vodnej kyseliny, alebo 1N HC1 v THF, za vzniku zlúčeniny 16.
Schéma II
Tretia metóda na tvorbu produktov všeobecného vzorca (I) je uvedená v schéme III. Ochrana pyrolidínovej -NH-skupiny zlúčeniny 17 sa vykoná BOC-anhydridom a dimetylaminopyridínom za vzniku chránenej zlúčeniny 18. Alkylácia 18 sa vykoná v prvom stupni deprotonáciou 18 silnou bázou ako je lítiumhexametyldisilamid (LHMDS) alebo lítiumdiizopropylamid (LDA) s nasledujúcim druhým stupňom prídavku alkylhalogenidu (ako je benzylbromid) na získanie zlúčeniny 19.
TBS chrániaca a BOC chrániaca skupina 19 sa odstráni spracovaním s vodnou HF v acetonitrile za získania alkoholu 20. Mesylácia primárneho alkoholu 20 metánsulfonylchloridom a buď trietylamínom, alebo pyridínom poskytne mesylát 21, ktorý sa zohrieva s amínom v refluxujúcom alkoholickom rozpúšťadle ako je metanol alebo izopropanol, ktoré obsahuje prebytok uhličitanu draselného za vzniku aminopyrolidinónu ako zlúčeniny 22. Pyrolidínová -NH-skupina 22 sa znova chráni ako BOC skupina a výsledná zlúčenina 23 sa hydrolýzou otvorí báze ako je hydroxid lítny alebo sodný za vzniku kyseliny 24. Zlúčenina 24 sa potom kopuluje k NH2aminu štandardným spôsobom a BOC sa odstráni plynným HF alebo kyselinou trifluóroctovou za vzniku požadovaného produktu, napríklad zlúčeniny 25.
Schéma III
BOCaO 1)U» TBS0'v^^/ DMW 2)Bonaylbronid (17) (18) +o
HF/CH,CN 1%O (10)
HnA [Λ] OWC1. Et,u (20) o hn-r1 hnA Ιί^Ί
CHjSOjO^A/xA^ Δι OH
I · (21)
SK 281864 Β6 r,-nJi5xJ0 -^2 I DMAP r2'tconh-{(22)
LiOH
Zlúčenina vzorca (26)
í skupiny alebo spracovaním s trimetylsilyltrilátom s 2,6-lutidínom pri asi 0 °C v rozpúšťadle ako je CH2C12 na odstránenie BOC skupiny.
Napríklad 4-poloha piperazinylového dusíka v zlúčenine 28 môže byť alkylovaná zlúčeninou vzorca R'-X v rozpúšťadle ako je DMF za prítomnosti Et3N pri teplote miestnosti, kde X je -Cl, Br alebo -I, alebo môže byť sulfónamidová skupina vytvorená spracovaním 28 so sulfonylchloridovou zlúčeninou vzorca R’SO2C1 za podobných podmienok. Tiež môžu byť použité štandardné techniky amidovej kopulácie pre vznik amidovej skupiny v polohe 4 piperazinylu. Techniky pre tieto postupy sú odborníkom v oblasti techniky dobre známe. R1 skupina z R1-X alebo R1SO2C1 je definovaná v definícii zlúčenín vzorca (I), kde R1 nezávisí od R2 a nie je k nemu pripojený s tou výnimkou, že R1 nemôže byť vodík alebo skupina s voľným hydroxysubstituentom ako je -C1.4alkyl substituovaný hydroxy, s ďalšou výnimkou, že R1 môže byť aryl substituovaný hydroxyskupinou.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú ilustrované aj tabuľkami I až IV, ktoré nasledujú.
Tabuľka I
kde P je dusík chrániaca skupina ako je -BOC alebo -CBZ, sa výhodne pripraví podľa metódy opísanej v schéme I, výhodne použitím 5-trifluórmetánsulfonyloxymetylanalógu laktónu 4 (pozri príklad 15, stupeň 1).
Zlúčenina vzorca (27)
-CH2-Ph -OH
sa môže získať rôznymi spôsobmi zo zlúčeniny (28)
>
-CHj-Ph -OH
ktorá sa získa po odstránení skupiny chrániacej dusík v 26 použitím metód veľmi dobre známych v oblasti techniky, napríklad katalytickou hydrogenáciou na odstránenie CBZ
-OH
CHa
SK 281864 Β6
R*
-Cífc-Ph
-CHj-Ph
-Clfc-Ph
-CHa-Ph
-OH
R3
-CHj-Ph
-CIfc-Ph
-CH3-Ph
-CH2- Ph
-OH
-OH
-OH
-Cife-Ph -OH
-CHj-Ph
-OH
-CHj—@-CH
-OH
-OH
-OH
OH T
R1 X D
| -CH2-©-OH | cčr |
| \h | |
| -CH,-©-OH | ·' 0¾ |
| -CH.“© | -OH -IlaNxjO |
| -c^-© | -oh -n.íd^> |
| -CH.“© | -HH. |
| -OH -IleNx^ľ^O | |
| -.-©-o— |
SK 281864 Β6
Tabuľka II
R3
-CH,
-CH,
-CH3
-ch,-@o -XXMÍ -CHj
-CHa—(^ýo'^OK
-CH,—
a x D
| ©ΧΓΤ “ | |
| ’¥ | |
| ΜΗ'/“”'’’* -011 <,H- | OH |
| (X.<”+ “ | OH 'Í |
| o \-_ ^ohh4- -OH '—N N- | OH -HK^Á |
| Q \=A ^°™ + -OH '“N N- \__/ _/CONH-|- | A '¥ |
CHjCUCKjCH;-
“ΎΊίΤ 0 Yh,
Tabuľka IV
Ph-CHjCHjZlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné na inhibíciu HIV a prevenciu alebo liečbu infekcie vírusom ľudskej imunonedostatočnosti (HIV) a na liečbu nasledujúcich
SK 281864 Β6 patologických stavov ako je AIDS. Liečba AIDS alebo prevencia, alebo liečba infekcie HIV je definovaná ako zahrnujúca ale nie obmedzujúca sa na liečbu veľkého množstva stavov HIV infekcie: AIDS, ARC (AIDS vztiahnutý kompex), tak symptomaticky, ako aj asymptomaticky a akútne alebo potenciálne vystavenie sa HIV. Napríklad sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiteľné pri liečbe infekcie HIV po podozrení z vystavenia sa infekcii HIV v minulosti, napríklad krvnou transfúziou, transplantáciou orgánov, výmenou telesných tekutín, uhryznutím, accidentálnymi ihlami alebo pri kontakte s pacientovou krvou počas chirurgického zákroku.
Na tieto účely môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávané orálne, parenterálne, vrátane subkutánnych injekcií, intravenózne, intramuskuláme, intrastemálne injekciou alebo inŕúznymi technikami, inhalačným sprejom alebo rektálne v jednotlivých prípravkoch, obsahujúcich obvyklé netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, prísady a vehikulá.
V súlade s predloženým vynálezom je tu poskytnutý farmaceutický prípravok na liečbu HIV infekcie a AIDS. Tieto prípravky môžu byť vo forme orálne podávaných suspenzií alebo tabliet, nosných sprejov, sterilných injikovaných prípravkov, napríklad ako sterilné injikovateľné vodné alebo olejovité suspenzie alebo čapíky.
Pri orálnom podaní ako suspenzia sa tieto prípravky pripravia technikami veľmi dobre známymi v oblasti farmaceutických prípravkov a môžu obsahovať mikrokryštalickú celulózu na zlepšenie sypnosti, kyselinu algínovú alebo alginát sodný ako suspendačné činidlo, metylcelulózu ako prostriedok na zvýšenie viskozity a sladiace/ochucovacie činidlá známe v oblasti techniky. Pri spomalene uvoľňujúcich tabletách môžu tieto prípravky obsahovať mikrokryštalickú celulózu, dikalciumfosfát, škrob, stearát horečnatý a laktózu a/alebo prísady, spojivá, nastavovadlá, dezintegráty, riedidlá a lubrikanty známe v oblasti techniky.
Pri podávaní nosným aerosólom alebo inhaláciou sa tieto prípravky pripravia podľa techník dobre známych v oblasti techniky a môžu byť pripravené ako roztoky v salinickom roztoku, použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných ochranných látok, absorpčných promótorov na zvýšenie biodostupnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných solubilizačných alebo dispergačných činidiel známych v danej oblasti techniky.
Injikovateľné roztoky alebo suspenzie môžu byť formulované ako je v danej oblasti techniky známe, s použitím vhodných netoxických, parenterálne prijateľných riedidiel alebo rozpúšťadiel ako je mannitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného alebo vhodných dispergačných alebo zmáčacích a suspendačných činidiel, ako sú sterilné, fixovaných olejov bez chuti, zahrnujúcich syntetické mono- a diglyceridy a mastné kyseliny, vrátane kyseliny olejovej.
Pri rektálnom podaní vo forme čapíkov môžu byť tieto prípravky pripravené zmiešaním liečiva s vhodnou nedráždiacou prísadou ako je kakaové maslo, estery syntetických glyceridov alebo polyetylénglykoly, ktoré sú tuhé pri bežných teplotách, ale skvapalňujú a/alebo sa rozpúšťajú v rektálnej dutine na uvoľnenie liečiva.
Dávky liečiva sa obvykle používajú v rozmedzí 0,02 až 5,0 alebo 10,0 gramov na deň pri liečbe alebo prevencii uvedených stavov, pri orálnej dávke, ktorá je dva až päťkrát vyššia. Napríklad sa infekcia HIV účinne lieči podaním od 10 do 50 miligramov zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti raz až trikrát denne. Je samozrejmé, že špecifická dávka a jej početnosť sa budú u každého pacienta líšiť a budú závisieť od mnohých faktorov zahrnujúcich aktivitu použitej špecifickej zlúčeniny, metabolickú stabilitu a dĺžku pôsobenia takej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, diétu, spôsob a čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiva, ťažkosť konkrétneho stavu a terapiu, ktorou prechádzal pacient.
Predložený vynález sa týka aj kombinácie zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu s jedným alebo viacerými činidlami vhodnými na liečbu AIDS. Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť účinne podávané v periódach preexpozície a/alebo post-expozície, v kombinácii s účinnými množstvami AIDS antivírusových, imunomodulátorových, antiinfekčných činidiel alebo vakcín známych odborníkom v danej oblasti techniky.
Rozsah kombinácií zlúčenín podľa predloženého vynálezu s AIDS antivírusovými, imunomodulátorovými, antiinfekčnými činidlami alebo vakcínami zahrnuje v zásade akúkoľvek kombináciu s akýmkoľvek farmaceutickým prípravkom vhodným na liečbu AIDS.
Skúška inhibície mikrobiálne exprimované vírusové proteázy
Inhibičné štúdie reakcie proteázy exprimované v Escherichia coli s peptidovým substrátom (Val-Ser-Gln-Asn-(betanaftyl)Ala-Pro-Ile-Val, 0,5 mg/ml v čase začiatku reakcie) boli v 50 mM Na-acetátu, pH 5,5, pri 30 °C za 1 hodinu. Rôzne koncentrácie inhibítora v 1,0 μΐ DMSO boli pridané k 25 μΐ peptidového roztoku vo vode. Reakcia sa iniciuje prídavkom 15 μΐ 0,33 nM proteázy (0,11 ng) v roztoku 0,113 M Na-acetátu pH 5,5 a 0,1 % hovädzieho sérového albumínu.
Reakcia sa preruší 160 μΐ 5% kyseliny fosforečnej. Produkt reakcie sa separuje pomocou HPLC (VYDAC široké póry 5 cm C-18 reverzná fáza, acetonitrilový gradient, 0,1 % kyselina fosforečná). Nárast inhibície reakcie sa stanoví z pikovej výšky produktov. HPLC produktov, nezávisle syntetizovaných, preukázala kvantifikáciu štandardov s potvrdenie zloženia produktu. Produkty zo syntézy v príklade 1 až 7 vrátane majú ICS0 hodnoty v rozsahu 1 až 100 nM. Zlúčeniny A, B a J majú IC50 hodnoty medzi asi 0,3 až asi 6 nM.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(ŕerc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)-yl)-pentánamidu
Stupeň 1: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-3-fenylpropánamidu
K studenému roztoku (0 °C) metylénchloridu (30 ml), obsahujúcemu 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindánu (750 mg, 5,0 mmol) a trietylamínu (606 mg, 6,0 mmol) sa pridá roztok hydrocínnamoylchloridu (843 mg, 5,0 mmol) v 5 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes naleje do deliaceho lievika, obsahujúceho 50 ml metylénchloridu a premyje sa 10 % roztokom kyseliny citrónovej (2 x 30 ml). Organická vrstva sa suší, filtruje a zahustením sa získa tuhá biela látka.
SK 281864 Β6
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-3-fenyl-propánamidu
Surová tuhá látka z opísaného stupňa 1 sa rozpustí v 50 ml metylénchloridu a pridá sa 5 ml dimetoxypropánu a potom 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 h a potom sa naleje do deliaceho lievika a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml). Organická vrstva sa suší, filtruje a zahustením sa získa olej, ktorý sa chromatografuje (SiO2, 40% EtOAc/hexán) a získa sa olej, ktorý eventuálne kryštalizuje.
Stupeň 3: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetyl-pent-4-énamidu
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,0-izopropylidenyl)-3-fenylpropánamidu (1,03 g, 2,9 mmol) v 20 ml THF, ochladenému na -78 °C sa pridá n-BuLi (2,5 M, 1,40 ml, 3,5 ml). Po 20 min. sa pridá alylbromid (0,48 g, 3,9 mmol), reakcia sa mieša pri -78 °C 1 h a potom sa pridá 10 ml nasýteného roztoku NH4CI na prerušenie reakcie. Reakcia sa zriedi 50 ml vody, extrahuje etylacetátom (2 x x 50 ml), organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl (50 ml), suší, filtruje a zahustením sa získa surový produkt. Tento surový produkt sa čistí na silikagéli a získa sa titulná zlúčenina.
Stupeň 4: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,O-izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetyl-(4(RS),5-dihydroxy)pentán amidu
K 800 mg (2,2 mmol) N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,O-izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetyl-pent-4-enamid sa rozpustí v 40 ml 9 : 1 zmesi acetón/voda sa pridá 0,8 ml 60 % roztoku N-metylmorfolín-N-oxidu vo vode a potom 4 ml 2,5 % roztoku oxidu osmičelého v terc.BuOH. Po 18 hodinách sa pridá prebytok tuhého hydrogensíranu sodného, reakcia sa mieša 2 hodiny a potom sa prefiltruje cez štipec celitu. Filtrát sa zahustí, zriedi sa 50 ml vody, extrahuje metylénchloridom (2 x 50 ml), organická fáza sa suší, filtruje a zahustením sa získa produkt ako pena.
Stupeň 5: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,O-izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetyl-4(RS)-hydroxy-5-metánsulfonyloxy-pentánamidu
K 200 mg (0,527 mmol) N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,O-izopropyliden-yl)-2(S)-fenyl-metyl-(4(RS),5-dihydroxy)-pentánamidu rozpustenému v 7 ml metylénchloridu sa pri 0 °C pridá trietylamín (59 mg, 0,58 mmol), potom metánsulfonylchlorid (66 mg, 0,579 mmol). Po 4 hodinách sa reakcia spracuje premytím 10 % roztokom kyseliny citrónovej (2 x 50 ml) a organická vrstva sa suší, filtruje a zahustením sa získa monomesylát ako zmes alkoholov.
Stupeň 6: Príprava N’-íert:.butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolínamidu
K roztoku N-Boc-4(R)-hydroxyprolínu (2,00 g) v DMF (20 ml) ochladenému na 0 °C sa pridá EDC (1,987 g), HOBt (1,401 g), terc, butylamín (1,09 ml) a trietylamín (2,41 ml). Po 18 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (150 ml) a premyje sa 10 % HC1, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou. Roztok sa potom suší nad síranom horečnatým a zahustením sa získa biela tuhá látka.
Stupeň 7: Príprava N’-Zerc.butyl-N-Boc-4(S)-fenoxy-L-prolínamidu
K roztoku N’-/erc.butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolínamidu (0,6 g) v THF (5 ml) sa pridá fenol (0,295 g), trifenylfosfín (0,824 g) a potom dietylazodikarboxylát (0,495 ml) po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a zriedi sa etylacetátom (200 ml) a premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou, soľankou a suší sa nad síranom horečnatým. Zahustením vo vákuu sa získa žltý olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia hexán: EtOAc 1:1,30 mm stĺpec).
Stupeň 8: Príprava N’-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidu soli s kyselinou trifluóroctovou
K roztoku N’-terc.butyl-N-Boc-4(S)-fenoxy-L-prolínamidu (0,596 g) v metylénchloride (4 ml) sa pri 0 °C pridá kyselina trifluóroctová (2 ml). Počas 30 minút sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa dve hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa slabo žltý olej.
Stupeň 9: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,O-izopropyliden-yl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(rerc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)-yl)-pentánamidu
K roztoku soli kyseliny trifluóroctovej s N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidom (0,36 g) a N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indán-N,O-izopropy lidenyl)-2(S)-fenylmetyl-4(RS)-hydroxy-5-metánsulfonyloxy-pentánamidu (0,226 g) v 3 ml izopropanolu sa pridá uhličitan draselný (0,441 g) a reakcia sa zohreje na 80 °C. Po 18 h sa reakcia ochladí na teplotu miestnosti, filtruje cez celit, ktorý sa premyje ďalšími podielmi EtOAc. Filtrát sa zahustí, zvyšok sa rozpustí v EtOAc (100 ml) a premyje sa vodou, soľankou a suší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a výsledný olej sa čistí rýchlou chromatografiou a získa sa produkt ako zmes diastereomérov.
Stupeň 10: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2-(R)•fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)-yl)-pentánamidu
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-N,O-izopropyliden-yl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(ferc.butyl)-4-(S)-fenoxyprolínamid)-yl)-pentánamidu (0,13 g) v MeOH (5 ml) sa pridá kyselina gáforsulfónová (CSA) (0,070 g) pri teplote okolia. Po 5 hodinách sa pridá ďalšia CSA (0,025 g) a reakcia sa mieša celkom 18 hodín. Reakcia sa preruší nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (5 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni na objem 4 ml. Vodná vrstva sa starostlivo extrahuje EtOAc a organická vrstva sa premyje vodou, soľankou a suší sa. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa výsledný olej čistí rýchlou chromatografiou za získania titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny. Pena sa rozpustí v EtOAc : hexánoch a materský luh sa dekantuje z oleja. Olej sa potom suší vo vysokom vákuu v desikátore a získa sa biela pena.
Príklad 2
Príprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(/erc.butyl)-4(S)-2-naflyloxy-prolínamid)yl)-pentánamidu
SK 281864 Β6
Stupeň 1: Príprava N-rerc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolínamidu-soli d kyselinou trifluóroctovou
V podstate rovnakým postupom ako je opísaný v príklade 1 stupeň 1 až 8 na syntézu kyseliny trifluóroctovej s N-ŕerc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidom, ale nahradením 2-naftolu za fenol sa získa 2-naftyloxyprolínamid.
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(terc.butyl)4(S)-2-naftyloxy-prolínamid)-yl)-pentánamidu
Titulná zlúčenina sa získa v podstate rovnakým spôsobom ako je opísaný v príklade 1, stupňa 9 a 10, ale za náhrady N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidu-soli s kyselinou trifluóroctovou s N-/erc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolínamidom, ktorý sa použije v stupni 9.
Príklad 3
Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(ferc.butyl)-4(S)-l-naftyloxy-prolínamid)yl)-pentán amidu
Stupeň 1 : Príprava soli kyseliny trifluóroctovej s N-terc.butyl-4-(S)-l-naftyloxy-L-prolínamidom
V podstate rovnakým spôsobom pre syntézu soli kyseliny trifluóroctovej s N-terc.butyl-4-(S)-fenoxy-L-prolínamidom, ako je opísaný v príklade 1, stupne 6 až 8, ale nahradením fenolu 1-naftolom sa získa 1-nafty loxyprolínamid.
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N’-(/erc.butyl)-4(S)-2-naftyloxy-prolinamid)-yl)-pentánamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupne 9 a 10, ale náhradou N-íerc.butyl-4(S)-l-naftyloxy-L-prolínamidu-soli s kyselinou trifluóroctovou za soľ kyseliny trifluóroctovej s N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidom, použitou v stupni 9.
Príklad 4
Príprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Stupeň 1: Príprava dihydro-5(S)-((ŕerc.butyldifenyl-silyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Roztok lítiumdiizopropylamidu (LDA) sa generuje prídavkom 1,55 ml n-BuLi (2,5 M v hexáne) k 0,55 ml (3,9 mmol) diizopropylamínu v 10 ml THF pri -78 °C. Po 30 minútach sa pridá roztok dihydro-5-(S)-((íwc.butyldifenylsilyl)-oxymetyl)-3(2H)-furanónu (1,38 g, 3,89 mmol) v 5 ml THF. Po ďalších 30 minútach miešania sa pridá benzylbromid a v miešaní sa pokračuje 3 h, potom sa reakcia preruší prídavkom 10 % roztoku kyseliny citrónovej. Roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml), ktorý sa opätovne premyje soľankou, suší, filtruje a zahustí na olej. Produkt sa čistí chromatografiou (SiO2, 20 % EtOAc/hexány) a získa sa titulná zlúčenina.
Stupeň 2: Príprava dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3 (2H)-furanónu
K 5,26 g dihydro-5(S)-((íerc.butyldifenylsilyl)oxymetyl)-3(R)fenylmetyl-3(2H)-ftiranónu v 40 ml acetonitrilu sa pridá 1,34 ml 49 % vodného roztoku. Po 18 h pri teplote miestnosti sa zahustí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou, filtrát sa suší, filtruje a zahustením sa získa produkt ako žltohnedá tuhá látka (t.t. 69 až 72 °C).
Stupeň 3: Príprava dihydro-5(S)-(metánsulfonyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-fiiranónu
K roztoku 2,93 g (14 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v metylénchloride ochladenému na 0 °C sa pridá trietylamín (1,98 ml, 15,6 mmol) a potom ďalší metánsulfonylchlorid (1,20 ml, 15,6 mmol). Po 1 hodine pri 0 °C sa reakčná zmes naleje do 10 % roztoku vodnej kyseliny citrónovej, premyje sa etylacetátom (2 x 100 ml), ktorý sa opäť premyje vodou (100 ml), soľankou (100 ml), suší, filtruje a zahustením sa získa produkt ako voskovitá hnedá tuhá látka.
Stupeň 4: Príprava dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(rerc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS>dekahydroizochinolin)-yl)-metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
K 70 mg dihydro-5(S)-((metánsulfonyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu (0,25 mmol) v 10 ml xylénu, obsahujúceho 100 mg uhličitanu draselného sa pridá 65 mg (0,27 mmol) N-fárc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroizochinolín)-3(S)-karboxamidu a reakcia sa zohrieva na 140 °C. Po 6 hodinách sa reakčná zmes ochladí, naleje do 30 ml vody, ktorá sa premyje etylacetátom (2 x 30 ml). Organická fáza sa suší, filtruje a zahustením sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje (50/50 EtOAc/hexány) a získa sa produkt.
Stupeň 5: Príprava kyseliny 2(R)-fenylmetyl-4(S)-(rerc.butyldimetylsilyloxy)-5-(2-(3(S)-N-(/erc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolín)-pentánovej
K 130 mg (0,305 mmol) dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)dekahydroizochinolin)-yl)-metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v 2 ml DME sa pridá 1 ml roztoku hydroxidu lítneho. Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí do sucha a azeotrópne oddestiluje s toluénom (3x) na odstránenie prebytku vody. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml DMF a pridá sa 414 mg (6,10 mmol) imidazolu a 465 mg (3,05 mmol) Zerc.butyldimetylsilylchloridu. Po dvoch dňoch pri teplote miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá 1 ml metanolu a po 1 hodine sa roztok odparí do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok NH»C1 (vodný) premyje sa etylacetátom, ktorý sa suší, filtruje a zahustením poskytne olej, ktorý je zmesou produktu a furánového východiskového materiálu. Tento materiál sa prevedie v nasledujúcom stupni na surový produkt.
Stupeň 6: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(íerc.butyldimetylsilyloxy)-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-ekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Surový produkt z opísaného stupňa 5 sa rozpustí v 3 ml DMF spolu so 47 mg (0,246 mmol) EDC, 33 mg
SK 281864 Β6 (0,246 mmol) HOBT a 37 mg 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindánu. pH roztoku sa upraví na 8,5 až 9,0 trietylamínom a po 18 h sa spracuje zahustením do sucha, rozpustením zvyšku v 10 % vodnej kyseline citrónovej a vodná vrstva sa premyje etylacetátom. Organická vrstva sa suší, filtruje a zahustí a zvyšný olej sa chromatografuje (SiO2, 30 % EtOAc/hexány) a získa sa titulná zlúčenina.
Stupeň 7: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Produkt z opísaného stupňa 6 sa rozpustí v 1 ml THF a pridá sa 1 M roztok tetrabutylamóniumfluoridu v THF. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (vodného) a produkt sa extrahuje do etylacetátu, ktoiý sa suší, filtruje a zahustením sa získa pena. Výsledný materiál sa chromatografuje na preparačnej doštičke (0,5 mm, 5 % MaOH/CHCl3) a titulný produkt sa izoluje obvyklým spôsobom ako biela tuhá látka s t.t. 105 až 107 °C.
Príklad 5
Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Stupeň 1: Príprava 5(S)-((terc.butyl-dimetylsilyloxy)metyl)-3(R)-fenylmetyl-N-BOC-2-pyrolidinónu
Roztok 5(S)-((zerc.butyl-dimetylsilyloxy)metyl)-N-BOC-2-pyrolidinónu (400 mg, 1,26 mmol) v 2 ml THF sa pridá k vopred ochladenému (-78 °C) 1 M roztoku lítiumhexametyldisilazidu (1,3 ml) v 5 ml THF. Po 45 minútach sa pridá 0,15 ml benzylbromidu (1,3 mmol) a v miešaní sa pokračuje. Po 5 hodinách sa reakčná zmes spracuje spravidla naliatím do deliaceho lievika, obsahujúceho 30 ml vodného 10 % roztoku kyseliny citrónovej. Vodná vrstva sa extrahuje (2 x 30 ml EtOAc) a extrakt sa premyje soľankou (50 ml), suší sa, filtruje a zahustením sa získa olej. Zvyšok sa chromatografuje (SiO2, 20 % EtOAc/hexán) a získa sa produkt ako olej.
Stupeň 2: Príprava 5(S)-hydroxymetyl-3(R)-fenylmetyl-2-pyrolidinónu
K 130 mg (0,34 mmol) 5(S)-((íerc.butyldimetylsilyloxy)-metyl)-3(R)-fenylmetyl-N-BOC-2-pyrolidinónu v 5 ml acetonitrilu sa pridá 0,1 ml roztoku 48 % HF vo vode. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí do sucha a zriedi 30 ml vodného 10 % NaHCO3 roztoku. Tento sa extrahuje EtOAc (2 x 30 ml), suší sa, filtruje a zahustením sa získa surový produkt.
Stupeň 3: Príprava 5(S)-(metánsulfonyloxy)metyl-3(R)-fenylmetyl-2-pyrolidinónu
K roztoku surového produktu zo stupňa 2, v 5 ml metylénchloridu ochladeného na 0 °C sa pridá trietylamín (42 mg, 0,41 mmol) a metánsulfonylchlorid (47 mg, 0,41 mmol). Reakčná zmes sa pomaly nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 18 hodín, potom sa zriedi 30 ml metylénchloridu, premyje 30 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, premyje 30 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, suší, filtruje a zahustením sa získa produkt ako olej.
Stupeň 4: Príprava 5(S)-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroizochinolin)-yl)-metyl)-3(R)-fenylmetyl-2-pyrolidinónu
K roztoku 380 mg (1,35 mmol) 5(S)-(metánsulfonyloxy)metyl-3(R)-fenylmetyl-2-pyrolidinónu v 20 ml izopropanolu sa pridá 350 mg uhličitanu draselného a 360 mg N-íerc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroizochinolín)-3(S)-karboxamidu a reakčná zmes sa zohrieva na 85 °C. Po 18 h sa ochladená reakčná zmes filtruje cez celit, odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí vo vode, ktorá sa extrahuje EtOAc (2 x x 50 ml). Organické podiely sa sušia, filtrujú a zahusťujú a zvyšok sa chromatografuje (SiO2, 50/50 EtOAc/hexán) a získa sa produkt ako olej.
Stupeň 5: Príprava 5(S)-(2-(3(S)-N’-(rerc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroizochinolin)-yl)-metyl)-3(R)-fenylmetyl-N-BOC-2-pyrolidinónu
K roztoku produktu z opísaného stupňa 4 (260 mg, 0,611 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pridá dimetylaminopyridín (74 mg, 0,6 mmol) a 133 mg (0,61 mmol) BOC-anhydridu. Po 18 h pri teplote miestnosti sa reakčná zmes spracuje zriedením 30 ml metylénchloridu a organický podiel sa premyje 30 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej, soľankou (30 ml), suší sa, filtruje a zahustením sa získa olej. Chromatografiou (SiO2, 40 % EtOAc/hexán) sa získa titulná zlúčenina.
Stupeň 6: Príprava kyseliny 5(S)-(2-(3(S)-N’-(ŕerc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-4(S)-[(1', 1 ')-(dimetyletoxykarbonyl)amino]-2(R)-fenylmetylpentánovej
K roztoku produktu z opísaného stupňa 5 (260 mg, 0,495 mmol) rozpustenému v 3 ml dimetoxyetánu sa pridá 1,5 ml 1 M roztoku vodného hydroxidu lítneho (1,5 mmol). Reakčná zmes sa spracuje po 2 h zahustením do sucha, rozpustením zvyšku v nasýtenom vodnom roztoku chloridu amónneho a vodná fáza sa premyje etylecetátom (2 x x 50 ml), ktorý sa suší, filtruje a zahustením sa získa surová kyselina.
Stupeň 7: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-[( ľ, 1 ’)-(dimetyletoxykarbonyl)amino]-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
K roztoku produktu z opísaného stupňa 6 (260 mg, 0,49 mmol) v metylénchloride sa pridá EDC (94 mg, 0,49 mmol) HOBT (66 mg, 0,49 mmol) 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindán (73 mg, 0,49 mmol) a pH reakčnej zmesi sa upraví na 8,5 až 9,0 použitím trietylamínu. Po 5 h pri teplote miestnosti sa reakčná zmes spracuje zriedením 50 ml metylénchloridu a premytím organických podielov nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Organická fáza sa suší, filtruje a zahustí a zvyšok sa chromatografuje a získa sa titulná zlúčenina ako pena.
Stupeň 8: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
K roztoku produktu z opísaného stupňa 7 (180 mg, 0,28 mmol) v 5 ml metylénchloridu, ochladeného na 0 °C sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 4 hodinách sa reakčná zmes spracuje zahustením do sucha a zvyšok sa roz
SK 281864 Β6 pustí v 50 ml metylénchloridu a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa suší, filtruje a zahustením sa získa produkt ako tuhá látka, ktorá sa chromatografuje (SiO2, 7 % MeOH/CH2Cl2) a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 92 až 95 °C.
Príklad 6
Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl4(S)-hydroxy-5 -(1 -(4-karbobenzy loxy-2(S)-N ’ -(f erc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
Použitím v podstate rovnakého postupu ako v príklade 1, ale nahradením N-íerc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidu N-ŕerc. butyl-4-CBZ-piperazín-2(S)-karboxamidom použitým v stupni 9 sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 7
Príprava N“-(N-(2-pyridyl)-valyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekáhydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Použitím v podstate rovnakého postupu ako v príklade 4, ale náhradou Ν-2-pyridyl-valínu za 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindán v stupni 6, sa získa titulná zlúčenina.
Príklad8
Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2(S)-N '-(terc, butyl-3 -fenyl-propiónamid)-amino)-pentánamidu
Použitím v podstate rovnakého postupu ako v príklade 1, ale náhradou N-terc.butyl-fenylalanínamidu za N’-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamid v stupni 9 sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 9
Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Stupeň 1: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-(ŕerc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Použitím v podstate rovnakého postupu ako je použitý v príklade 4, ale náhradou 4(S)-amino-3,4-dihydro-lH-benzotiopyránu za 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindán v stupni 6 sa získa titulná zlúčenina.
Stupeň 2: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-benzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-(fôrc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinoíin)-yl)-pentánamidu
Zlúčenina z opísaného stupňa 1 sa rozpustí v zmesi 1 : 1 metanolu a vody. K tomuto sa pridá 10 ekv. OXONE-u a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom, ktorý sa suší, filtruje a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 10
Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
Stupeň 1: Príprava dihydro-5(S)-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Použitím v podstate rovnakého postupu, ako v príklade 4, stupeň 4, ale náhradou 4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamidoj-piperazínu za N’-íerc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroizochinolín)-3(S)-karboxamid, sa získa titulná zlúčenina.
Stupeň 2: Príprava kyseliny 2(R)-fenylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-5-( 1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(tórc.butylkarboxamido)piperazinyl))pentánovej
Použitím v podstate rovnakého postupu ako v príklade 4, stupeň 5, ale za nahradenia dihydro-5(S)-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-metyl-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu za dihydro-5(S)-(2-(3S)-N’-(fôrc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroizochinolm)yl)metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanón, sa získa titulná zlúčenina.
Stupeň 3: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(fórc.butyldimetylsilyloxy)-5-(l(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
Surová kyselina 2(R)-fenylmetyl-4(S)-(íerc.butyldimetylsilyloxy )-5-( l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánovej sa rozpustí v 3 ml DMF spolu s 1 ekv. EDC, 1 ekv. HOBT a 1 ekv. 4(S)-amino-3,4-dihydro-lH-benzotiopyránu. pH roztoku sa upraví na 8,5 až 9,0 trietylamínu a po 18 hodinách sa spracuje zahustením do sucha, rozpustením zvyšku v 10 % vodnom roztoku kyseliny citrónovej a premyje sa vodná vrstva etylacetátom. Organická vrstva sa suší, filtruje a zahustí a zvyšok sa chromatografuje za vzniku titulného produktu.
Stupeň 4: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamidu
Produkt z opísaného stupňa 3 sa rozpustí v 1 ml THF a pridá sa 1 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje do etylacetátu a suší, filtruje a zahustením poskytne zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje a získa sa produkt
Stupeň 5: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5 -(1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
Zlúčenina z opísaného stupňa 4 sa rozpustí v zmesi 1 : 1 metanolu a vody. K tomuto roztoku sa pridá 10 ekv. OXONE a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes zahustí do sucha, pridá
SK 281864 Β6 sa voda a extrahuje sa etylacetátom, ktorý sa suší, filtruje a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
Príkladll
Príprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxyetoxy)fenyl)metyl)-4(Sj-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
Stupeň 1: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-alyloxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(sj-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamidu
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-yl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydro-izo-chinolin)-yl)-pentánamidu v dioxáne sa pridá 6 ekv. alylbromidu a 6 ekv. uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa zohreje na 90 °C. Po ukončení reakcie sa zrazenina odfiltruje, dioxán sa zahustí do sucha a zvyšok sa zriedi vodou, ktorá sa premyje etylacetátom. Organická fáza sa suší, filtruje a zahustením sa získa produkt.
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl) metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizo-chinolin)-yl)-pentánamidu
Produkt z opísaného stupňa 1 sa rozpustí v metanole, pridá sa 1 ekv. kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa ochladí na -78 °C. Reakčnou zmesou prebubláva prebytok ozónu až do pretrvávania modrej farby. Banka sa prefúkne dusíkom na odstránenie akéhokoľvek ozónu a pridá sa prebytok roztoku nátriumborohydridu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Metanol sa zahustí na rotačnej odparke a vodný zvyšok sa premyje etylacetátom, ktorý sa suší, filtruje a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 12
Príprava N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentán amidu
Použitím v podstate rovnakého postupu ako v príklade 11, ale nahradením N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxy-fenyl)-metyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2-(S)-(terc.butylkarboxaniido)-piperazinyl))pentánamidu za N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)-metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)-pentánamid sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 13
Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(ferc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochmolin)-yl)-pentánamidu
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(fórc.
butylkarbox-amido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamidu v dioxáne sa pridá 6 ekv. chlórmorfolínu a 6 ekv. uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa zohrieva na 90 °C. Po skončení reakcie sa zrazenina odfiltruje, dioxán sa zahustí do sucha a zvyšok sa zriedi vodou, ktorá sa premyje etylacetátom. Organická fáza sa suší, filtruje a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 14
Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-karbobenzoyloxy-2(S)-N’-(ŕerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)-metyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-karbobenzoyloxy-2(S)-(/erc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu v dioxáne sa pridá 6 ekv. chlórmetylmorfolínu a 6 ekv. uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa zohrieva na 90 °C. Po skončení reakcie sa zrazenina odfiltruje, dioxán sa zahusti do sucha a zvyšok sa zriedi vodou, ktorá sa premyje etylacetátom. Organická fáza sa suší, filtruje a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 15
Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
Stupeň 1: Príprava dihydro-5(S)-((trifluórmctánsulfonyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-fúranónu
K roztoku 18,4 g (89,2 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v 350 ml metylénchloridu ochladeného na 0 °C sa pridá 13,51 ml 2,6-lutidínu (115,98) a potom sa prikvapká 16,51 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (98,1 mmol). Po 1,5-hodine pri 0 °C sa reakčná zmes naleje do zmesi 300 ml ľad/soľanka a mieša sa 0,5 hodiny. Vodná vrstva sa potom extrahuje metylénchloridom (3 x 150 ml), organické vrstvy sa premyjú 10 % HC1 (2 x 75 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), vodou (100 ml). Suší sa nad síranom horečnatým, filtruje a zahustí sa. Získa sa tuhý zvyšok. Čistením rýchlou stĺpcovou chromatografiou (120 x x 150 mm kolóna, elučný gradient hexány: EtOAc, 4 :1 až 3 :1) sa získa titulný produkt, 1.1. 53 až 54 °C.
Stupeň 2: Príprava 4-(l,l-dimetyletyl)-l-(fenylmetyl)-l,2(S),4-piperazíntrikarboxylátu
Titulná zlúčenina sa získa postupom podľa Bigge C. F., Hays S. J., Novák P. M., Drummond J. T., Johnson G., Bohovskí T. P., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193; vychádza sa z kyseliny 2(S)-piperazínkarboxylovej (pozri Felder E., Maffei S., Pietra S., Pitre D., Helv. Chim. Acta 1960, 117, 888.
Stupeň 3: Príprava N-fórc.butyl-4-(l,l-dimetyletyletoxykarbonylamino)-1 -(fenylmetylkarbonylamino)-piperazín-2(S)-karboxamidu
K 9,90 g (27,16 mmol) 4-(l,l-dimetyletyl)-l-(fenylmetyl)-l,2(S)-4-piperazíntrikarboxylátu rozpustenému v 75 ml DMF a ochladenému na 0 °C sa pridá 5,73 g (29,88 mmol) EDC, 4,03 g (29,88 mmol) HOBt, 3,14 ml
SK 281864 Β6 (29,88 mmol) ierc. butylamínu a nakoniec 4,16 ml (29,88 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín a reakčná zmes sa potom zahustí na polovicu svojho objemu. Zmes sa potom zriedi 600 ml EtOAc a premyje sa 10 % HC1 (2 x 75 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 75 ml), vodou (3 x 75 ml) a soľankou (1 x x 50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a zahustením sa získa tuhá látka. Táto sa trituruje s EtOAc : hexán (1 : 2) a filtráciou sa získa titulný produkt ako biela tuhá látka, t.t. 134 až 135 °C.
Stupeň 4: Príprava N-íerc.butyl-4-(l,l-dimetyletyletoxykarbonylamino)-piperazín-2(S)-karboxamidu
K 1,20 g (2,86 mmol) N-íerc.butyl-4-(l,l-dimetyletoxykarbonylamino)-1 -(fenylmetylkarbonylamino)-piperazín-2(S)-karboxamidu a 1,1 g (0,086 mmol) 10 % Pd/C sa pridá 15 ml metanolu. Nádoba sa naplní vodíkom a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, prefiltruje sa cez celit a premyje sa etanolom. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a získa sa titulný produkt ako pena.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6,65 (š, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (š, 1H), 3,21 (dd, J = 18 a 7 Hz, 1H), 3,02 - 2,70 (m, 4H), 2,10 - 2,0 (š, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
Stupeň 5: Príprava dihydro-5(S)-(4-(l,l-dimetyletoxykarbonylamino))-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
K roztoku 22,40 g (0,0662 mol) dihydro-5(S)-((trifluórmetánsulfonyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-fiiranónu (príprava v stupni 1) a 18,0 g (0,063 mol) n-íerc.butyl-4-(1,1 -dimetyletoxykarbonylamino)piperazín-2(S)-karboxamidu rozpustených v 180 ml izopropanolu sa pridá 11,53 ml (0, 0662 mol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu. Po 2,5-hodinách sa pridá ďalších 1,2 g dihydro-5(S)-((trifluórmetánsulfonyl)-oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu. Reakčná zmes sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve (tlc) a podľa nej je po 3, 5 hodinách kompletná, sa zahustí sa na lepkavý olej. Trituráciou s EtOAc : hexány (1 : 2,200 ml) sa získa biela tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a odloží. Olej sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (120 x 150 mm kolóna, EtOAc : hexány elučný gradient 1:1,2 :1,3 :1 až len EtOAc) a získa sa titulná zlúčenina. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,34 - 7,17 (m, 5H), 6,31 (š s, 1H), 4,38 (š m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,79 (š m, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6 a 4,4 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 3H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 13,5 a 8,9 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,58 - 2,49 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,04 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Stupeň 6: Príprava 2(R)-fenylmetyl-4(S)-(tórc.butyldimetylsilyloxy)-5-(l -(4-( 1,1 -dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N -(terc. butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamidu
K 25,50 g (52,50 mmol) dihydro-5(S)-(4-(l,l-dimetyletoxykarbonylamino)-2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)-metyl)-3 (R)-fenylmetyl-3 (2H)-furanónu rozpusteného v 120 ml DME ochladeného na 0 °C sa pridá roztok 60 ml vody a 1,512 g (63,01 mmol) hydroxidu lítneho. Po 0,5-hodine sa reakcia preruší prídavkom 10 % HC1 až do pH 6 a roztok sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody a extrahuje sa EtOAc (4 x 75 ml) a organické vrstvy sa premyjú vodou (1 x 20 ml), soľankou (1 x 20 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahuje EtOAc (2 x 75 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a za hustia na žltú tuhú látku. Tento surový produkt sa rozpustí v 100 ml DMF a pridá sa 17,87 g (0,262 mol) imidazolu, ochladí na 0 °C sa potom 31,50 g (0,21 mol) terc, butyldimetylsilylchloridu. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C sa potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 20 hodinách sa reakcia preruší 10 ml metanolu a zahustí na polovicu objemu. Pridá sa 100 ml pufŕovanej vody na pH 7 a vodné vrstvy sa extrahujú EtOAc (4 x 100 ml), spojené organické vrstvy sa premyjú 10 % HC1 (2 x 50 ml), vodou (3 x 75 ml) a soľankou (1 x 50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a zahustením sa získa titulná zlúčenina. Tento materiál sa použije priamo v ďalšom stupni.
Stupeň 7: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(íerc. butyldimetylsilyloxy)-5-( 1 -(4-( 1,1 -dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
K 27,0 g (0,0446 mol) surového materiálu zo stupňa 6 rozpustenému v 180 ml DMF a ochladenému na 0 °C sa pridá 8,98 g (0,0468 mol) EDC, 6,32 g (0,0468 mol) HOBt a 7,31 g (0,049 mol) aminohydroxyindánu. Pridá sa trietylamín (6,52 ml, 0,0468 mol) a reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 2 hodiny, pri teplote miestnosti 16 hodín a preruší sa zriedením 500 ml EtOAc. Organická vrstva sa premyje 10 % HC1 (2 x 100 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 100 ml), vodou (3 x 150 ml), soľankou 1 x x 75 ml), suší sa nad síranom horečnatým a zahustením sa získa titulná zlúčenina ako biela pena.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,4 - 7,17 (m, 9H), 6,51 (š s, 1H), 5,79 (š s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,23 (š s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,07 - 2,78 (m, 8H), 3,65 (dd, J = 9,6 a 4,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,0 a 4,5 Hz, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,79 (š s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,10 (s, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s,3H).
Stupeň 8: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5 -(1-(4-( 1,1 -dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
K 32,20 g (0,0437 mol) N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenyl-metyl-4(S)-(rerc.butyldimetylsilyloxy)-5-(1-(4-(1,1 -dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc, butylkarbox-amido)-piperazinyl))-pentánamidu sa pridá 437 ml (0,437 mol) tetrabutylamóniumfluoridu (1,0 M roztok v THF, Aldrich). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín a potom sa zahustí na 200 ml a zriedi 700 ml EtOAc. Premyje sa vodou (2 x 100 ml), soľankou (1 x 50 ml) a vodné vrstvy sa opäť extrahujú EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a zahustia sa na olej. Čistením rýchlou chromatografiou (stĺpec 120 x 150 mm, elučný gradient CH2C12: CHCVsýtený NH3:metanol, zvýšenie metanolu z 1 %, 1,5 % a 2 %) sa získa titulná zlúčenina ako biela pena.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,31 - 7,11 (m, 9H), 6,41 (š s, 1H), 6,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 8,6 a 4,7 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 - 3,82 (m, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 3,22 - 3,19 (m, 2H), 3,03 - 2,78 (m, 8H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,04 - 2,02 (m, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
Stupeň 9: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-(l-(2(S)-N-(ŕerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
SK 281864 Β6
K 21,15 g (0,034 mol) N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-( 1 -(4-(1,1 -dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(zerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu rozpustenému v 350 ml metylénchloridu a ochladenému na 0 °C sa pridá 22,43 ml (0,204 mol) 2,6-lutidinu a potom 32,85 ml (0,170 mol) trimetylsilyltriftalátu počas 5 minút. Po 0,5-hodine sa reakcia preruš! 10 % HC1 (80 ml) a mieša sa 0,5-hodiny. Pridá sa 100 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a potom tuhý hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Vodná vrstva sa potom extrahuje EtOAc (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (1 x 50 ml), soľankou (1 x 75 ml), sušia nad síranom horečnatým a zahustia sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (120 x 150 mm stĺpec, elučný gradient CH2C12:CHC13 nasýtený NH3:MeOH, pomaly sa zvyšujúce množstvo metanolu 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 % až 10 %). Získa sa tak titulná zlúčenina ako biela pena.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) 6: 7,53 (s, 1 H), 7,29 - 7,09 (m, 9H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, IH), 5,24 (dd, J = 8,2 a 4,9 Hz, IH), 4,23 (dd, J = 4,7 a 4,03 Hza, IH), 4,25 - 4,00 (š s, IH), 3,83 - 3,81 (m, IH), 3,03 - 2,88 (m, 4H), 2,82 - 2,73 (m, 7H), 2,50 - 1,60 (š s, 2H), 2,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,29 (m, IH), 1,98 (m, IH), 1,51 (m, IH), 1,33 (s, 9H).
Stupeň 10: Príprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(zerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu
K 10,0 g (0,019 mol) N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5 -(1 -(2(S)-N-(terc. butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentánamidu a 3,45 g (0,021 mol) 3-pikolylchloridu rozpusteného v 40 ml DMF sa pridá 5,85 ml (0,042 mol) trietylamínu. Po 3 hodinách ďalšieho miešania sa pridá ďalších 0,313 g 3-pikolylchloridu. Po ďalších 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi 400 ml EtOAc a premyje sa vodou (3 x 75 ml), soľankou (1 x 100 ml), suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa trituruje s 30 ml EtOAc a biela výsledná látka sa vytvorí vo forme zrazeniny. Ďalšou rekryštalizáciou z EtOAc sa získa titulný produkt (t.1.167,5 až 168 °C).
Príklad 16
I
Cl
Cl
Použitím v podstate rovnakého postupu ako v príklade 15, ale spracovaním N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-( 1 -(2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu (zlúčenina (i) ďalej) s alkylačným činidlom (ii) uvedeným ďalej namiesto 3-pikolylchloridu použitého tu v stupni 10 sa získajú nasledujúce produkty vzorca (iii):
R1* X
r“-x
SK 281864 Β6
R1* >
PhxX>x^CIÍ,- I
Analýza pre C38H57N5O4 3 TFA 0,7 mol H2O: vypočítané:C 52,71 H 6,01 N 6,99 nájdené: C 52,73 H 6,01 N 7,37
R’
HRMS Analýza pre C32H46N4O4: vypočítané: 551,3597 nájdené: 551,3592
Analýza pre C36H32N4O6:
vypočítané: C 67,90 H 8,23 N 8,80 nájdené: C 67,56 H 8,30 N 8,66
ΥΥΎ 1 o
Analýza pre C37H49N5O4:
vypočítané:C 70,79 H 7,87 N 11,15 nájdené: C 70,51 H 7,76 N 11,03
Analýza pre C40H54N6O3 0,5 mol CHC13: vypočítané: C 64,12 H 7,24 N 11,08 nájdené: C 64,11 H 7,22 N 11,01
Analýza pre C45HMN4O5 0,4 mol CHC13: vypočítané:C 70,45 H 8,31 N 7,24 nájdené: C 70,52 H 8,43 N 7,57
Analýza pre ¢3^47^040,65 mol CHC13: vypočítané:C 63,67 H 6,95 N 10,13 nájdené: C 63,64 H 7,03 N 10,15
Analýza pre C41H55N5O5 0,7 mol H2O: vypočítané:C67,78 H7,82 N 9,64
Analýza pre C42H63N5O6 0,4 mol CHCI3: vypočítané:C 66,15 H 8,17 N 8,96 nájdené: C 66,14 H 8,37 N 8,99
Analýza pre C38H51N5O4 0,45 mol H2O: vypočítané:C 70,22 H 8,05 N 10,78 nájdené: C 70,17 H 7,86 N 10,88
Analýza pre C43H52N4O4 0,45 mol CHC13; vypočítané:C 69,79 H 7,24 N 7,67 nájdené: C 69,98 H 7,10 N 7,61
SK 281864 Β6
Analýza pre C39H52N4O4 0,35 mol H20: vypočítané: C 72,38 H 8,21 N 8,66 nájdené: C 72,33 H 8,25 N 8,80
| Analýza pre C31H50N4O4 0,5 mol CHC13: | |
| vypočítané:C 68,98 H 7,04 N 7,75 | M |
| nájdené: C 69,13 H 6,99 N 7,84 | |
| Analýza pre C4oH49N504 0,65 mol CH2C12: | |
| vypočítané: C 67,90 H 7,05 N 9,74 | |
| nájdené: C 67,77 H 7,53 N 9,84 |
Analýza pre C34H50N5O4 0,25 mol CHCI3: vypočítané:C 67,59 H 8,32 N 9,21 nájdené: C 67,42 H 7,81 N 8,73
Analýza pre C37H55N5O4 0,4 mol CHC13: vypočítané.C 65,90 H 8,19 N 10,27 nájdené: C 66,00 H 8,57 N 10,42
Analýza pre C39H52N4O5 0,25 mol CHC13: vypočítané: C 68,65 H 7,67 N 8,16 nájdené: C 68,78 H 7,66 N 8,19
Analýza pre 036Η53Ν506 3HC10,6 mol H2O: vypočítané: C 57,19 H 7,65 N 9,26 nájdené: C 57,21 H 7,70 N 9,07
Analýza pre C38H48NSO4 0,55 mol CHC13: vypočítané:C 64,44 H 6,81 N 11,70 nájdené: C 64,33 H 6,66 N 11,62
HRMS Analýza pre C36H47N5O4: vypočítané: 614,3706 nájdené: 614,3694
Analýza pre C3JH4€N6O6 0,7 mol EtOAc: vypočítané:C 64,09 H 7,34 N 11,86 nájdené: C 63,86 H 7,31 N 11,92
Analýza pre C37H56N4O7 0,95 mol CHCI, 0,7 mol Et2O: vypočítané: C 58,68 H 7,73 N 6,72 nájdené: C 58,57 H 7,82 N 6,72
Analýza pre €36Η49Ν5Ο5 0,45 mol CH2C12: vypočítané: C 65,34 H 7,51 N 10,45 nájdené: C 65,33 H 8,03 N 10,66
-El
Analýza pre C37H49N5O4 3HC10,3 mol CHC13: vypočítané: C 67,51 H 7,49 N 10,55 nájdené: C 67,48 H 6,95 N 10,42
Analýza pre C39H30N4O4 0,65 mol CHC13: vypočítané: C 66,47 H 7,13 N 7,82 nájdené: C 66,47 H 7,24 N 7,81
SK 281864 Β6
Príklad 17
Príprava dihydro-5(S)-(/erc.butyldimetylsilyloxymetyl)-3-(2H)-fúranónu
K roztoku 3,00 g (25,8 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-2(3H)-furanónu rozpusteného v 25 ml dichlórmetánu sa pridá 3,51 g (51,6 mmol) imidazolu a potom 4,67 g (31,0 mmol) terc.butyldimetylsilylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 8 hodín a reakcia sa preruší 2 ml metanolu. Zmes sa zahustí na olej a tento sa zriedi 150 ml éteru a premyje sa 5 % HC1 (2x10 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 10 ml), vodou (1 x x 10 ml) a soľankou (1x10 ml), suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (stĺpec 40 x 150 mm, elučný gradient hexány : etylacetát 5 : 1 až 4 :1) a získa sa produkt ako číry olej.
Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ: 4,68 - 4,60 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 3,3 a 11,3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 3,2 a 5411,3 Hz, 1H), 2,71 - 2,45 (m, 2H), 2,35 - 2,56 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
1. 4-Hydroxypentánamidy všeobecného vzorca (I)
O p’ OH R3 Ri 0 (D, kde
R je vodík alebo CMalkyl,
R1 a R2 sú spolu spojené a spolu s dusíkom, na ktorý je R1 pripojený, vytvárajú 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém zahŕňajúci dusík, ku ktorému je pripojený R1, a 2 až 9 atómov uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný s
1. -W-arylom, alebo
2.
-W-C-aryl
II
O kde W je -O-, -S- alebo NH; alebo
R1 a R2 sú spolu spojené a spolu s dusíkom, na ktorý je R1 pripojený, vytvárajú 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém zahŕňajúci dusík, ku ktorému je pripojený R1,1 až 8 atómov uhlíka, a buď
-N-
I
V-R1*, kde V chýba alebo
O
II
Xz-Qalebo -SO2-Q-,
R’’je
1. vodík,
2. -CMalkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými
a) halogénmi,
b) hydroxy,
c) Cualkoxy,
d) arylom nesubstituovaným alebo substituovaným jedným alebo viacerými Ci^alkylmi, hydroxy alebo arylmi,
e) -W-arylom alebo -W-benzylom, kde W je -O-, -S- alebo -NH-,
f) 5 až 7-člennou cykloalkylovou skupinou nesubstituovanou alebo substituovanou jedným alebo viacerými
i) halogénmi, ii) hydroxy, iii) C|.3alkoxy alebo iv) arylmi,
g) heterocyklickou zlúčeninou nesubstituovanou alebo substituovanou jedným alebo viacerými hydroxy , CMalkyl voliteľne substituovaý hydroxy alebo Boe,
h)
O
II
-NH-COC^alkylom,
i)
O
II
-NH-C-Ci-3alkylom,
j) -NH-SO2Ct.3alkylom,
k) -NR2,
l) -COOR alebo
m) -((CH2)mO)nR, kde m je 2 až 5 a n je nula, 1, 2 alebo 3 alebo
3. aryl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, zo skupiny
a) halogén,
b) hydroxy,
c) -NO2 alebo -NR2,
d) Ci^alkjd,
e) C|.3alkoxy, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými -OH alebo Ci_3alkoxy,
f) -COOR,
II
-CNR2,
h) -CH2NR2,
i)
O
II
-CHžNHCR,
J)-CN,
k) -CF3,
l)
O
II
-NHCR,
m) aryl C(_3alkoxy,
n) aryl,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORx)2 alebo
q) -R5 ako je definované ďalej, a kde Q chýba alebo je -O-, -NR- alebo heterocyklická zlúčenina voliteľne substituovaná s -Cwalkylom,
R3 je benzyl, nesubstituovaný alebo substituovaný s jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z 1. hydroxy, 2. Cl.3alkoxy, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými -OH alebo 3.
Rx je H alebo aryl;
R5 je
1. -W-(CH2)m-NR6R7, kde W má definovaný význam, m je 2až5a
R6 a R7 sú nezávisle
a) vodík,
b) Cwalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny
i) C].3alkoxy, ii) -OH alebo iii) -NR2,
c) rovnaké alebo rozdielne a spolu spojené za vzniku 5 až 7-člennej heterocyklickej zlúčeniny, ako je morfolino, ktorá obsahuje až dva ďalšie heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
R O
I II
-N-, -O- S-, -S- alebo -SO2-, pričom heterocyklická zlúčenina je voliteľne substituovaná CMalkylom alebo
d) aromatická heterocyklická zlúčenina nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny
i) Ci^alkyl alebo ii) -NR2,
2. -(CH2)qNR5R7, kde q je 1 až 5 a R6 a R7 majú definovaný význam s tou výnimkou, že R6 alebo R7 nie sú H alebo nesubstituovaný C^alkyl alebo
3. benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicykloC7.ncykloalkyl alebo benzopiperidinyl nesubstituovaný alebo substituovaný CMalkylom,
J’ je-NH-CMalkyl; a
J2 je alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
2. 4-Hydroxypentánamidy podľa nároku 1, všeobecného vzorca (27):
<
OH R’
CONH -4- O vnn -p w (27) kde R1*, R5 a J2 majú význam zrejmý z nároku 1 s tou výnimkou, že ak V chýba alebo znamená -SO2-Q, potom R1* nie je vodík alebo je inou ako arylovou skupinou s voľným hydroxy substituentom, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
3. 4-Hydroxypentánamidy podľa nároku 1, ktorými sú N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolín)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3-(S)-N’-(rerc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolín)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5 -(1 -(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolín)yl)-pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(/erc.butylkarboxamido)piperazinyľ))-pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3-(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolín)yl)-pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N ’ -(terc. butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid, N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl) 2(S)-N’-(íerc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamid, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
4. 4-Hydroxypentánamid podľa nároku 1, ktorým je zlúčenina vzorca:
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 4-hydroxypentánamid podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3 a farmaceutický prijateľný nosič.
6. Prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že je vo forme dávkovej kompozície prispôsobenej na orálne podanie.
7. Prostriedok podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 3.
8. Použitie 4-hydroxypentánamidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na liečbu AIDS u pacientov, ktorí sa podrobujú AIDS terapii.
9. Použitie 4-hydroxypentánamidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu HIV infekcie u pacientov.
10. Použitie 4-hydroxypentánamidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na inhibíciu HIV proteázy u pacientov, ktorí sa podrobujú HIV proteázovej terapii.
11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (27), podľa nároku 2:
SK 281864 Β6
-J2 (27), kde R1*, R3 a J2 majú význam zrejmý z nároku 1 s tou výnimkou, že ak V chýba alebo znamená -SO2-Q, potom R1* nie je vodík alebo je inou ako arylovou skupinou s voľným hydroxy substituentom, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina vzorca (28):
HO R’ c<šw+ 0 (28), kde R3 a J2 majú rovnaký význam ako je uvedené, reaguje so zlúčeninou vzorca (R’*-X) alebo (R'*SO2C1), kde R1 má definovaný význam a X je Cl, Br alebo I, alebo sú použité štandardné amidové spájacie techniky.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina vzorca (28) reaguje so zlúčeninou vzorca (R’*-X).
13. Spôsob podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujú c i sa t ý m , že R3 je (R)-benzyl a J2 je 2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl.
14. Spôsob podľa nároku 11, 12 alebo 13, vyznajú j ú c i sa tým, že zlúčeninou vzorca (28) je N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(2(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentánamid.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, že reaguje pikolyl chlorid, bromid alebo jodid s N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5 -(1 -(2(S)-N-(terc. butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentánamidom v rozpúšťadle.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je dimetylformamid.
17. N-(2(R)-Hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(2(S)-N-(íerc.butylkarboxamido)-piperazinyl)-pentánamid, ako medziprodukt na prípravu 4-hydroxypentánamidov podľa nároku 11.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78950891A | 1991-11-08 | 1991-11-08 | |
| US88382592A | 1992-05-15 | 1992-05-15 | |
| PCT/US1992/009444 WO1993009096A1 (en) | 1991-11-08 | 1992-11-03 | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK52394A3 SK52394A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK281864B6 true SK281864B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=27120923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK523-94A SK281864B6 (sk) | 1991-11-08 | 1992-11-03 | 4-hydroxypentánamidy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie, spôsob výroby a medziprodukt na ich prípravu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0541168B1 (sk) |
| JP (1) | JPH0733373B2 (sk) |
| KR (1) | KR100273623B1 (sk) |
| AT (1) | ATE163926T1 (sk) |
| AU (1) | AU659234B2 (sk) |
| BG (1) | BG61725B1 (sk) |
| CA (2) | CA2081970C (sk) |
| CY (1) | CY2090B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287610B6 (sk) |
| DE (1) | DE69224703T2 (sk) |
| DK (1) | DK0541168T3 (sk) |
| ES (1) | ES2112880T3 (sk) |
| FI (2) | FI106025B (sk) |
| GR (1) | GR3026334T3 (sk) |
| HK (1) | HK1006060A1 (sk) |
| HU (1) | HU220866B1 (sk) |
| IL (1) | IL103613A (sk) |
| LV (1) | LV12208B (sk) |
| NO (1) | NO303383B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ244986A (sk) |
| PL (1) | PL171340B1 (sk) |
| RO (1) | RO115726B1 (sk) |
| RU (1) | RU2131416C1 (sk) |
| SG (1) | SG52731A1 (sk) |
| SK (1) | SK281864B6 (sk) |
| UA (1) | UA45945C2 (sk) |
| WO (1) | WO1993009096A1 (sk) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| USH1649H (en) | 1987-07-31 | 1997-05-06 | Barrish; Joel C. | HIV protease inhibitor combinations |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| CA2130754C (en) * | 1992-03-11 | 2005-02-08 | Damian W. Grobelny | Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons |
| ATE253050T1 (de) | 1992-03-11 | 2003-11-15 | Narhex Ltd | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| KR100336699B1 (ko) | 1992-08-25 | 2002-05-13 | 윌리암스 로저 에이 | 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드 |
| US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5430150A (en) * | 1992-12-16 | 1995-07-04 | American Cyanamid Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5463067A (en) * | 1993-07-16 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Process for making HIV protease inhibitors |
| IL110255A (en) * | 1993-07-16 | 1998-12-06 | Merck & Co Inc | Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| IL111584A0 (en) * | 1993-11-18 | 1995-01-24 | Merck & Co Inc | Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them |
| US5455351A (en) * | 1993-12-13 | 1995-10-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting piperazine compounds |
| NZ278201A (en) * | 1993-12-15 | 1998-01-26 | Merck & Co Inc | Bicyclic heterocyclically substituted piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| US5428167A (en) * | 1994-01-14 | 1995-06-27 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of intermediates for retroviral protease inhibitor compounds |
| US5733882A (en) * | 1994-01-17 | 1998-03-31 | Smithkline Beecham Corporation | Retroviral protease inhibitors |
| TW472047B (en) * | 1994-02-04 | 2002-01-11 | Merck & Co Inc | Process for making HIV protease inhibitors |
| US5728840A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-17 | Merck & Co., Inc. | Process for making an epoxide |
| TW380137B (en) * | 1994-03-04 | 2000-01-21 | Merck & Co Inc | Process for making an epoxide |
| EP0749421B1 (en) * | 1994-03-07 | 1999-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors |
| US5420353A (en) * | 1994-03-11 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide |
| US5449830A (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-12 | Marck & Co., Inc. | Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin |
| DE59508739D1 (de) * | 1994-04-20 | 2000-10-26 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-piperazincarbonsäurederivaten |
| KR100389151B1 (ko) * | 1994-04-22 | 2003-10-04 | 고에이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 광학활성N-tert-부틸-2-피페라진카르복시아미드의제조방법및그라세미화법 |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| US5476874A (en) * | 1994-06-22 | 1995-12-19 | Merck & Co., Inc. | New HIV protease inhibitors |
| GB2292146A (en) * | 1994-08-11 | 1996-02-14 | Merck & Co Inc | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| IL114808A (en) * | 1994-08-11 | 1999-10-28 | Merck & Co Inc | Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids |
| US5612217A (en) * | 1994-10-25 | 1997-03-18 | Merck & Co., Inc. | Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors |
| WO1996012492A1 (en) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Merck & Co., Inc. | Microbial synthesis of hiv protease inhibitors |
| DE4446025A1 (de) * | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Basf Ag | 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine |
| DE59609835D1 (de) * | 1995-01-23 | 2002-12-05 | Lonza Ag Visp | Verfahren zur herstellung von 1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-carbonsäureamiden |
| US5618937A (en) * | 1995-03-15 | 1997-04-08 | Merck & Co., Inc. | Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide |
| US5508404A (en) * | 1995-03-15 | 1996-04-16 | Merck & Co., Inc. | Reductive amination process |
| US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US5612484A (en) * | 1995-05-18 | 1997-03-18 | Merck & Co., Inc. | Process for making HIV protease inhibitors |
| US5605819A (en) * | 1995-05-19 | 1997-02-25 | Merck & Co., Inc. | Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps |
| ATE209190T1 (de) * | 1995-05-23 | 2001-12-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2- piperazincarbonsäurederivaten |
| US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| ES2246498T3 (es) | 1995-11-13 | 2006-02-16 | Vitaleech Bioscience N.V. | Aislados antivirales obtenidos de sanguijuelas. |
| US5883252A (en) * | 1996-01-26 | 1999-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aspartyl protease inhibitors |
| MY126358A (en) * | 1996-03-22 | 2006-09-29 | Glaxo Group Ltd | Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs |
| CA2201218C (en) * | 1996-04-23 | 2004-09-28 | Rudolf Fuchs | Process for the preparation of optically active piperazine-2-carboxylic acid derivatives |
| DE19620494A1 (de) * | 1996-05-21 | 1997-11-27 | Basf Ag | 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine |
| US5747540A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-05 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US6645961B1 (en) | 1997-03-07 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| JP2002515501A (ja) * | 1998-05-15 | 2002-05-28 | アボット・ラボラトリーズ | レトロウイルスプロテアーゼの阻害化合物 |
| US6251906B1 (en) | 1998-05-15 | 2001-06-26 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| WO1999065870A2 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| WO2000002862A1 (en) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| WO2000048466A2 (en) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Oklahoma Medical Research Foundation | Protease inhibitors that overcome drug resistance |
| JP2003514910A (ja) | 1999-11-24 | 2003-04-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類 |
| SI1248600T1 (sl) * | 2000-01-19 | 2008-08-31 | Abbott Lab | Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV |
| WO2003030886A2 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc | Allylamides useful in the treatment of alzheimer's disease |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| US7037913B2 (en) * | 2002-05-01 | 2006-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives |
| EP2131865B1 (en) | 2007-03-12 | 2014-12-17 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protease inhibitor conjugates |
| EP2262538B1 (en) | 2008-03-12 | 2014-12-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-amino acid conjugate |
| US20120108501A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-05-03 | Nektar Therapeutics | Protease Inhibitors |
| WO2015013835A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| CN107074904B (zh) | 2014-10-23 | 2022-12-23 | 深圳华大智造科技股份有限公司 | 信号约束测序(scs)和用于信号约束测序的核苷酸类似物 |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| CA2032259A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Wayne J. Thompson | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
-
1992
- 1992-11-02 IL IL10361392A patent/IL103613A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-02 SG SG1996008456A patent/SG52731A1/en unknown
- 1992-11-02 DK DK92203357.6T patent/DK0541168T3/da active
- 1992-11-02 ES ES92203357T patent/ES2112880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 AT AT92203357T patent/ATE163926T1/de active
- 1992-11-02 NZ NZ244986A patent/NZ244986A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-02 CA CA002081970A patent/CA2081970C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 CA CA002195027A patent/CA2195027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 DE DE69224703T patent/DE69224703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 EP EP92203357A patent/EP0541168B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 SK SK523-94A patent/SK281864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-03 RO RO94-00763A patent/RO115726B1/ro unknown
- 1992-11-03 RU RU94027563A patent/RU2131416C1/ru active
- 1992-11-03 UA UA94005497A patent/UA45945C2/uk unknown
- 1992-11-03 PL PL92303600A patent/PL171340B1/pl unknown
- 1992-11-03 WO PCT/US1992/009444 patent/WO1993009096A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-03 CZ CZ19941110A patent/CZ287610B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-03 HU HU9401424A patent/HU220866B1/hu unknown
- 1992-11-03 KR KR1019940701535A patent/KR100273623B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 AU AU28199/92A patent/AU659234B2/en not_active Expired
- 1992-11-09 JP JP4340891A patent/JPH0733373B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-03 BG BG98745A patent/BG61725B1/bg unknown
- 1994-05-06 FI FI942112A patent/FI106025B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 NO NO941696A patent/NO303383B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-12 GR GR980400325T patent/GR3026334T3/el unknown
- 1998-06-12 HK HK98105213A patent/HK1006060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-17 CY CY9800011A patent/CY2090B1/xx unknown
- 1998-07-10 FI FI981591A patent/FI981591A/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-10-26 LV LVP-98-235A patent/LV12208B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281864B6 (sk) | 4-hydroxypentánamidy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie, spôsob výroby a medziprodukt na ich prípravu | |
| US10882855B2 (en) | Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases | |
| US11001564B2 (en) | Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same | |
| SK136395A3 (en) | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them | |
| DE69329996T2 (de) | Inhibitoren retroviraler proteasen | |
| HRP940209A2 (en) | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
| JPH08502481A (ja) | 認識機能を向上させる複素環式エーテル化合物 | |
| AU673693B2 (en) | Retroviral protease inhibitors | |
| CA3095164A1 (en) | Calpain modulators and therapeutic uses thereof | |
| CZ62499A3 (cs) | Víceúčelové inhibitory metaloproteásy | |
| JP2023509495A (ja) | ＲＯＲγｔ阻害剤、その製造方法及び使用 | |
| TW202346289A (zh) | 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物 | |
| CN109761892B (zh) | 含氮杂环基团取代的酰胺衍生物及其用途 | |
| RU2171254C2 (ru) | Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20100202 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20121103 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |