WO2004060895A1

WO2004060895A1 - ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方法

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Publication number: WO2004060895A1
Application number: PCT/JP2003/013685
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Ikemoto; Dongguo Piao
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2003-10-27
Publication date: 2004-07-22
Also published as: US20050256322A1; AU2003275675A1; US7468448B2; US20040162340A1; EP1589018A4; EP1589018A1; US6867321B2

Description

明細書

へキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、

その中間体及びその製造方法

技術分野

本発明は医薬品の中間体である、後記式（XIV) 、特に式（XV) で示されるへキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、並びにその合成中間体として有用な後記式（A) 、 (B) 、及び（C) で示される化合物及びその製造方法に関する。

背景技術

式（XIV) ：

特に式 (XV)

で示される化合物は抗エイズ薬の中間体として有用な化合物である（国際公開第 0 1/2 5 240号パンフレツト及ぴ国際公開第 9 9/ 6 7 2 54号パンフレット参照）。式（XIV) 又は（XV) で示される化合物を合成する方法として、国際公開第 0 1Z2 5240号パンフレット、欧州特許出願公開第 5 3 9 1 9 2号明細書、テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters) 、 1 9 8 6年、第 2 7卷、 3 7 1 5及ぴテトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters) 、 1 9 9 5年、第 4卷、 p 5 0 5に記載されている方法が知られているが、ォゾン酸化や毒性の強いトリプチル錫ヒドリド等を使用しており、工業的に好ましい方法とはいえない。また、上記文献中、国際公開第 0 1/2 5 24 0号パンフレット、欧州特許出願公開第 5 3 9 1 9 2号明細書及びテトラへドロンレタ一ズ（Tetrahedron Letters) 、 1 9 9 5年、第 4卷、 50 5では、得られたラセミ体を酵素等を用いて光学分割し、相対立体配置が式（XV) で示される光学活性化合物を得ているが、非効率的である。最近、テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters) 、 2 0 0 1年、第 4 2卷、 p 4 6 5 3に直接相対立体配置が式（XV) で示される光学活性化合物を合成する方法が発表されたが、これも、毒性の強い有機セレン化合物を用いる方法であり、工業的な方法とは言いがたい。

発明の開示

本発明の目的は、抗エイズ薬の中間体として有用な式（XIV) で示される化合物（以下、化合物（XIV) ともいう。）を従来の製造方法の問題点、例えば、ォゾン酸化や毒性の強い試薬の使用を解決し、効率的に、及び、工業的規模で安価に製造する方法、並びにその方法に用いる中間体及びその製造方法を提供することであり、特に、式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物（XIV) 及びその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく、製造する方法、並びにその方法に用いる中間体及びその製造方法を提供することである。

本発明者らは上記の課題を解決するために、鋭意検討し^結果、式（XIII) ：

[式中、 P _eはヒドロキシル基の保護基を示し、及ぴ1 ₂は低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示す。 ] で示される化合物を出発原料とし、式（I) ：

[式中、 P _eは前述の意味を示す。 ] で示される化合物に導き、さらに保護基を導入した後、還元、環化して化合物（XIV) を得る、化合物（XIV) の新規な製造方法及びその方法の中間体である後記式（A) 、 ( B ) で示される新規な化合物を見い出した。また、本発明者らは、式（XIII) で示される化合物を出発原料として、式（XIX) ：

[式中、 P _G及ぴ1 ₂は前述の意味を示し、及ぴ R ₃はヒドロキシル基の保護基又は水素原子を示す。 ] で示される化合物に導き、さらに加水分解して、式（XX) ：

[式中、 P _e及び R ₃は前述の意味を示す。 ] で示される化合物を経由して、前記の方法の中間体である、式（I) で示される化合物又は式（III) ：

(πΐ)

[式中、 R ₄及ぴ ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ-ル基を示す。 ] で示される化合物へ導く、化合物（XIV) の新規な製造方法及ぴその方法の中間体である後記式 ( C ) で示される新規な化合物を見い出した。

本発明の方法によれば、化合物（XIV) を、毒性の高い試薬や、工業規模では実施が困難なオゾン酸化を使用せずに、効率的に、及び、工業的規模で安価に製造することができる。さらに、本発明者らは、式（XIII) で示される化合物は、 BINAP触媒や生体触媒を用いて、安価に工業的規模で光学活性体が生産可能なことから（USP5399722、 Heterocycles, 26, 2841 (1987) )、光学活性体、特に、光学純度が高い光学活性体である式（XIII) で示される化合物を出発原料として上記の方法を行うことで、光学分割等の手法を用いることなく、高立体選択的に光学純度よく絶対立体配置が式（VII) ：

[式中、 P _eは前述の意味を示す。 ] で示される化合物又はその鏡像体に導くことができること、さらに絶対立体配置が式（VII) で示される化合物又はその鏡像体から高立体選択的に光学純度よく絶対立体配置が式（XV) で示される化合物又はその鏡像体に導くことができることを見出し、本発明を完成させた。特に本発明の前記式（XX) で示されるカルボン酸を経由する方法では、当該カルボン酸を経由する際に精製を加え、ジァステレオマー純度を向上させて、高立体選択的に光学純度よく式（XVIII) ：

[式中、 P _e及ぴ1 ₃は前述の意味を示す。 ] で示される絶対立体配置を有する化合物又はその鏡像体を得ることができること、さらに式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物又はその鏡像体から高立体選択的に光学純度よく絶対立体配置が式（XV) で示される化合物又はその鏡像体に導くことができることを見出し、本発明を完成させた。 '

本発明は、オゾン酸化や毒性の高い試薬を使用しないので、光学活性体の有用な製造方法であるのみならず、ラセミ体の製造方法としても従来より優れた方法である。

本発明者らは、上記の課題を解決するために、さらに鋭意検討した結果、式

(XXI) ： (X I)

[式中、 P _{e 2}は、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ]で示される化合物（以下化合物（XXI) ともいう。）を出発原料とし、立体選択的に還元することにより、式（XXII) ：

[式中、 P _{G 2}は前述の意味を示す。 ]で示される相対立体配置を有する化合物に導き、さらに保護基を導入、還元、環化して式（XXVI) ：

で示される相対立体配置を有する化合物を得、ヒドロキシル基を反転することで、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物を得る、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物の新規な製造方法及ぴその中間体である後述の式（G ) 及び（H ) で示される相対立体配置を有する新規な化合物を見出した。

本発明の方法によれば、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物、特に、式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物及びその鏡像体を毒性の高い試薬や、工業的規模では実施困難なオゾン酸化を使用せずに、効率的に、及び工業的規模で安価に製造することができることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の通りである。

( 1 ) 式（A) ：

[式中、 R及ぴは、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、又は、いっしょになって、式：

(式中、 R₄及び R₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。ただし、が水素原子であり、 Rがヒドロキシル基の保護基であり、及ぴ、式（A) で示される化合物の相対立体配置が s y nであるときは、 Rはべンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。 ] で示される化合物。

(2) 式（B) ：

[式中、 R及ぴ1 ₁は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、又は、いっしょになって、式：

(式中、 R₄及ぴ ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。 ] で示される化合物。

(3) 相対立体配置が、式（D) ：

[式中、 R及びは、上記（ 1) と同義である。 ]

で示される、.上記（1) 記載の化合物。

(4) 相対立体配置が、式（E) ：

[式中、 R及ぴ1 ₁は、上記（2) と同義である。 ]

で示される、上記（2) 記載の化合物。

(5) 絶対立体配置が、式（D) で示される化合物又はその鏡像体である、上記（1) 記載の化合物。

(6) 絶対立体配置が、式（E) で示される化合物又はその鏡像体である、上記（2) 記載の化合物。

(7) が水素原子であり、及び Rが t一プチル基である、上記（1) 、（3) 又は（5) に記載の化合物。

(8) Rとがいつしょになって、式：一

で示される基を示し、式中、 R₄及ぴ1 ₅がメチル基である、上記（ 1) 〜（6) のいずれか一項に記載の化合物。

(9) Rがベンジル基又は t一ブチル基であり、及ぴ ₁が 1—ェトキシェチル基又は 3， 4， 5, 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル基である、上記（1) 〜（6) のいずれか一項に記載の化合物。

(10) が水素原子であり、及ぴ Rがべンジル基である、上記（3)又は（5) に記載の化合物。

(1 1) 式（C) ：

[式中、 R、及ぴ R₃は、それぞれ独立に、ル基の保護基又は水素原子を示し、及び R₆はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示す。 ] で示される化合物又はその塩。

( 1 2) 絶対立体配置が、式（F) ：

[式中、 R、 R i R₃及び R₆は、上記（1 1) と同義である。 ] で示される化合物又はその鏡像体である、上記（1 1) 記載の化合物。

(1 3) Rがべンジル基であり、が水素原子であり、 R₃がベンジル基又は t一プチル基であり、及び R₆がヒドロキシル基又はェトキシ基である、上記（ 1 1) 又は（1 2) に記載の化合物。

(1 4) 相対立体配置が式（G) ：

[式中、 R₇及ぴ R₈は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、又は、いっしょになって、式：

10

— C—

Rii

(式中、 ^及ぴ ^は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。ただし、 R₈が水素原子であり、及ぴ ₇がヒドロキシル基の保護基であるときは、 R₇はベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。 ] で示される化合物。

(1 5) 相対立体配置が式（H) ：

— C—

Rii

(式中、。及ぴ R_{1 ]L}は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。 ] で示される化合物。

(1 6) 絶対立体配置が、式（G) で示される化合物又はその鏡像体である、上記（14) 記載の化合物。

(1 7) 絶対立体配置が、式（H) で示される化合物又はその鏡像体である、上記（1 5) 記載の化合物。

(1 8) 式（XIII) で示される化合物をヒドロキシェチル化した後、環化させる、式（I) で示される化合物の製造方法。

(1 9) 式（I) で示される化合物が、式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物である、上記（ 1 8) 記載の製造方法。

(20) 式（XIII) で示される化合物が、光学活性体である、上記（1 8) 又は（1 9) に記載の製造方法。

(21) 式（XIII) で示される化合物が、式（XVI) ：

[式中、各記号は上記（1 8) と同義である。 ]

で示される化合物であり、及び式（I) で示される化合物が、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（ΧΠΙ) で示される化合物が、式： OH

[式中、各記号は上記（1 8 ) と同義である。 ]

で示される化合物であり、及び式（I) で示される化合物が、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（ 1 8) 記載の製造方法。

(2 2) 式（XIII) で示される化合物をヒドロキシェチル化して、式（XIX) で示される化合物を得て、得られた式（XIX) で示される化合物を加水分解して、式（XX) で示される化合物を得て、得られた式（XX) で示される化合物を環化して式（I) で示される化合物を製造する、上記（1 8) 記載の製造方法。

(2 3 ) 式（XIII) で示される化合物が式（XVI) で示される化合物であり、式

(XIX) で示される化合物が式（XVII) ：

[式中、各記号は上記（2 2) と同義である。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XX) で示される化合物が式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及ぴ式（I) で示される化合物が式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、

式（XIII) で示される化合物が式（XVI) で示される化合物の鏡像体であり、式 (XIX) で示される化合物が式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XX) で示される化合物が式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及び式（I) で示される化合物が式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（2 2 ) 記載の製造方法。

( 2 4) 式（I) で示される化合物を原料とする、式（III) で示される化合物の製造方法。

(25) 式（I) で示される化合物を、脱保護して、式（II) ： I)

で示される化合物を得て、得られた式（II) で示される化合物を式（III) で示される化合物に変換する、上記（24) 記載の製造方法。

(26) 式（III) で示される化合物を還元する、式（V) ：

[式中、 ₄及ぴ1 ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエエル基を示す。 ] ' で示される化合物の製造方法。

(2 7) 式（V) で示される化合物を脱保護及び環化に付す、式（XIV) で示される化合物の製造方法。

(28) 式（I) で示される化合物のヒドロキシル基を保護する、式（IV) ：

[式中、 P_G及び P_G1は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

(29) 式（IV) で示される化合物を還元する、式（VI) ：

で示される化合物の製造方法。

( 3 0) 式（VI) で示される化合物を、脱保護及び環化に付す、式（XIV) で示される化合物の製造方法。

( 3 1) 下記の（ 1 A) 又は（1 B) のいずれかの工程を含む、式（XIV) で示される化合物の製造方法；

( I A) 式（I) で示される化合物を原料として、式（III) で示される化合物を得て、

得られた式（III) で示される化合物を還元して、式（V) で示される化合物を得て、

得られた式（V) で示される化合物を脱保護及ぴ環化に付して、上記式（XIV) で示される化合物を得る工程、

( I B) 式 (I) で示される化合物のヒドロキシル基を保護し、式（IV) で示される化合物を得て、，得られた式（IV) で示される化合物を還元して、式（VI) で示される化合物を得て、

得られた式（VI) で示される化合物を、脱保護及び環化に付して、上記式（XIV) で示される化合物を得る工程。

(3 2) 工程（1 A) において、原料である式（I) で示される化合物を、脱保護して、式（II) で示される化合物を得て、得られた式（II) で示される化合物を式（III) で示される化合物に変換する、上記（3 1 ) 記載の製造方法。

( 3 3) 式（I) で示される化合物が、式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物であり、及ぴ式（XIV) で示される化合物が、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物である、上記（3 1 ) 又は（3 2) に記載の製造方法。

( 3 4) 式（I) で示される化合物が、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及ぴ式（XIV) で示される化合物が、式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物である力又は、式（I)で示される化合物が、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及び式（XIV) で示される化合物が、式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（3 1 ) 又は（3 2 ) に記載の製造方法。

( 3 5 ) 式（XIII) で示される化合物を原料とする、式（XIX) で示される化合物の製造方法。

( 3 6 ) 式（XIX) で示される化合物を加水分解する、式（XX) で示される化合物の製造方法。

( 3 7 ) 加水分解後、有機アミンを添加する、上記（3 6 ) 記載の製造方法。

( 3 8 ) 式（XIX) で示される化合物が、式（XIII) で示される化合物を原料として製造されたものである、上記（3 6 ) 記載の製造方法。

( 3 9 ) 式（XX) で示される化合物の及ぴ R ₃を脱保護した後、ァセタール化又はケタール化及ぴラクトンィヒする、式（III) で示される化合物の製造方法。

(4 0 ) 出発原料として式（XIII) で示される化合物を用いて式（XX) で示される化合物を得る、上記（3 9 ) 記載の製造方法。

(4 1 ) 式（XIII) で示される化合物を原料として、式（XIX) で示される化合物を得て、得られた式（XIX) で示される化合物を加水分解して、式（XX) で示される化合物を得て、次いで得られた式（XX) で示される化合物の P _G及び R ₃ を脱保護した後、ァセタール化又はケタール化及びラクトン化して、式（ΙΠ) で示される化合物を得て、得られた式（III) で示される化合物を還元して、式

(V) で示される化合物を得て、得られた式（V) で示される化合物を脱保護及ぴ環化に付す、式（XIV) で示される化合物の製造方法。

(4 2 ) 式（XIII) で示される化合物が、式（XVI) で示される化合物であり、式（XIX) で示される化合物が式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XX) で示される化合物が式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（III) で示される化合物が式（IX) ：

[式中、 R ₄及ぴ1 ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（V) で示される化合物が式 (XI) ：

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及び式（XIV) で示される化合物が式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（XIII) で示される化合物が、式（XVI) で示される化合物の鏡像体であり、式（XIX) で示される化合物が式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XX) で示される化合物が式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（ΠΙ) で示される化合物が式（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（V) で示される化合物が式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及ぴ式（XIV) で示される化合物が式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（4 1 ) 記載の製造方法。

( 4 3 ) 式（XXI) で示される化合物を立体選択的に還元する、式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

( 4 4 ) 式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物が、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物又はその鏡像体である、上記（4 3 ) 記載の製造方法。

( 4 5 ) 下記の（2 A) 又は（2 B ) の工程を含む、式（XXIV) ：

(XXIV)

。及びは、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法；

( 2 A) 式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として、脱保護及び保護基の導入を同時に行って、上記式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物を製造する工程、

( 2 B ) 式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物を、脱保護して、式（XXIII) ：

(XXIII)

で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXIII) で示される相対立体配置を有する化合物に保護基を導入して、上記式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物を製造する工程。

( 4 6 ) 式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物を還元する、式 (XXV) ：

[式中、。及びは、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

( 4 7 ) 式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

( 4 8 ) 式（XXI) で示される化合物を立体選択的に還元して式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として、式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物を還元して式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、式（XXVI) で示される相対立体配箧を有する化合物の製造方法。

( 4 9 ) 式（ΧΧΠ) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXV) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及ぴ、式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及び、式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（4 8 ) 記載の製造方法。

( 5 0 ) 立体選択的還元が、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応である上記（4 3 ) 、（4 4 ) 、（4 8 ) 、又は（4 9 ) に記載の製造方法。

( 5 1 ) 不斉配位子が、下記式：

[式中、 R a、 R bヽ R d、 R e、 Rh、 R i、 R j、 Rk、 R l、 Rm、 R n 及び R oは、それぞれ独立に、同一又は異なって、置換されていてもよいフエニル又は置換されていてもよいシクロへキシルを示し、 R c、 1 £及ぴ1 _§は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ァルコキシ、又は置換されていてもよいフエニルを示し、 1、 m、 n及び oは、それぞれ独立して、 1〜6の整数を示す。 ]で表される化合物（以下各々化合物

(L 1) 〜（L 6) ともいう。）及ぴそれらの鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、遷移金属がルテニウムである遷移金属触媒を用いる、上記（50) 記載の製造方法。

(5 2) 不斉配位子が、式（L 1) 、（L 2) 、（L 3) 、（L 4) 、 (L 5) 及び（L 6) で示される化合物からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、及び、式（XXII)で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、不斉配位子が、式（L 1) 、 (L 2) 、 (L 3) 、 (L 4) 、 (L 5) 及ぴ（L 6) で示される化合物の鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、及ぴ、式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（5 1) 記載の製造方法。

(5 3) 式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物のヒドロキシル基を反転させる、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

(54) 下記の（2 C) 又は（2D) の工程を含む、上記（53) 記載の製造方法；

(2 C) 上記式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物を酸化して式

(XXVII) ：

(XXVII)

で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXVII) で示される相対立体配置を有する化合物を還元して、上記式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物を製造する工程、

(2D) 上記式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として反転エステル化して、式（XXVIII) ：

(XXVIII)

[式中、 R₉は、水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよいアルカノィル基、又は、フエエル基の水素原子がニトロ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシル基若しくはフエニル基で置換されていてもよいべンゾィル基を示す。 ]で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式 (XXVIII)で示される相対立体配置を有する化合物を加水分解して、上記式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物を製造する工程。

(55) 工程（2D) において、反転エステル化を、トリフエニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンと、ァゾジカルボン酸エステル又はァゾジ力ルポン酸アミドとの存在下で行う、上記（54) 記載の製造方法。

(56) 式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及び、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及び、式. (XV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（5 3) 〜（5 5) のいずれかに記載の製造方法。

発明の詳細な説明

以下、式（A) 、 (B) 、 (C) 、 (I) 〜（VI) 、 (XIII) 、 (XIX) 及び (XX) で示される化合物を各々化合物（A) 、 (B) 、 (C) 、 (I) 〜（VI) 、 (XIII) 、 (XIX) 及び（XX) ということがある。

本発明の化合物（A) 、 (B) 、 (C) 、 (I) 〜（VI) 、 (XIX) 及び（XX) は、その立体は特に限定せず、各異性体及びそれらが任意の割合で混合した混合物等あらゆる態様を含む。

また、化合物（XIII) 及ぴ（XIV) というときも特に言及しない限りその立体は特に限定せず、各異性体及びそれらが任意の割合で混合した混合物等あらゆる態様を含む。'

本明細書における光学活性体とは、ラセミ体ではない（non- racemic) という意味で使用する。例えば、光学活性体には S体 70%と R体 30%の混合物や、 (S, S) 体 70%と（R, R) 体 30 %の混合物のケースも含まれる。

化合物（A) としては、化合物（I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 等が例示される。化合物（B) としては、化合物（V) 、 (VI) 等が例示される。化合物（C) としては、化合物（XIX) 、 (XX) 等が例示される。

相対立体配置が式（D) で示される化合物としては、相対立体配置が式：

(vn) (vm) (ix) (x)

[各式中、各記号は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物等が例示される。

相対立体配置が式（E ) で示される化合物としては、相対立体配置が式：

(XI) (XII)

[各式中、各記号は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物等が例示される。

絶対立体配置が式（D ) で示される好適な化合物としては、絶対立体配置が式：

で示される化合物等が例示される。

絶対立体配置が式（F )で示される化合物としては、絶対立体配置が式（XVII)、 (XVIII) で示される化合物等が例示され、絶対立体配置が式（F ) で示される好適な化合物としては、絶対立体配置が式：

[各式中、一 B nはベンジル基を示し、一 t— B uは t—プチル基を示す。 ] で示される化合物等が例示される。式（C) 及び（F) で示される化合物の塩としては、例えば、塩基（有機ァミン（例えばジベンジルァミン、ベンジ^/アミン、ジシクロへキシルァミン、シクロへキシルァミン、（S) —フヱネチルァミン等）、アルカリ金属（例えばカリウム、ナトリウム、リチウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシゥム、カルシウム、バリウム等）、塩基性アミノ酸（例えば L一フエ二ルァラニンメチルエステル、グリシンメチルエステル等）との塩が挙げられ、好ましくは有機ァミン、アルカリ金属との塩、特に好ましくはジベンジルァミン塩、カリウム塩である。有機ァミン、塩基性アミノ酸は、ラセミ体であっても光学異性体であってもよい。

相対立体配置が、式（D) で示される化合物とは、絶対立体配置が式（D) で示される化合物又はその鏡像体、又は絶対立体配置が式（D) で示される化合物とその鏡像体が任意の割合で混ざった混合物（ラセミ体を含む。）をいう。相対立体配置が式（E) で示される化合物、式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物等についても前記相対立体配置が、式（D) で示される化合物におけると同様の意味を示す。

式（A) 、（B) 、（C) 、（D) 、（E) 、（F) 、（I) .、（IV) 、（VI) 、 (VII) 、 (X) 、 (XII) 、 (XIII) 及ぴ（XVI) 〜（XX) 中、 R、 R ₁ R₃、 P_G及ぴ P_{G 1}で示されるヒドロキシル基の保護基は、例えば、ベンジル基、 t一プチル基、 1—エトキシェチル基、 3 , 4, 5 , 6—テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル基、トリフエ二ノレメチル基、 1—メトキシー 1ーメチノレエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、トリェチルシリル基、トリ n—ブチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基等が挙げられ、 R及ぴ P_eとしてはベンジル基、 t—プチル基、トリフエニルメチル基が好ましく、 R i及ぴとしては 1一エトキシェチル基、 3 , 4 , 5 , 6—テトラヒドロ一 2 H—ビランー 2—ィル基が好ましい。 R 3としてはべンジル基、 t—プチル基が好ましい。ただし、式（A) において、が水素原子であり、 Rがヒドロキシル基の保護基であり、及び化合物（A) の相対立体配置が s y nであるとき、すなわち、化合物（A) の相対立体配置が

で示されるときは、 Rはベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。式（A) 、 (B) 、 (D) 、 (E) 、 (III) 、 (V) 、 (IX) 及び（XI) 中、

R ₄及ぴ1 ₅で示される低級アルキル基は、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1 〜 3の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、 R₄及ぴ1 ₅はそれぞれメチル基が好ましい。

式（A) 、 (B) 、 (D) 、 (E) 、 (III) 、 (V) 、 (IX) 及び（XI) 中、

R ₄及ぴ1 ₅で示される低級アルコキシル基は、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1〜 3の直鎖又は分枝鎖のアルゴキシル基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。

式（C) 、 (F) 、 (XIII) 、 (XVI) 、 (XVII) 及ぴ（XIX) 中、 R ₆及ぴ R ₂で示される低級アルコキシル基は、炭素数 1〜 6、好ましくは炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖のアルコキシル基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—プトキシ基、 t —ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。

式（C) 、（F) 、 (XIII) 、 (XVI) 、 (XVII) 及ぴ（XIX) 中、 R ₆及ぴ R ₂で示される低級アルキルチオ基は、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—プチルチォ基、 t一プチルチオ基等が挙げられる。

式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物とは、絶対立体配置が式 (XXII) で示される化合物又はその鏡像体、又は絶対立体配置が式（XXII) で示される化合物とその鏡像体が任意の割合で混ざった混合物（ラセミ体を含む。）をいう。式（G) 、 (H) 、 (XXIII) 〜（XXVIII) 及ぴ（XV) で示される相対立体配置を有する化合物についても前記式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物におけると同様の意味を示す。以下、式（G) 、 (H) 及ぴ（XXII) 〜（XXVIII) で示される相対立体配置を有する化合物を各々化合物

(G) 、 (H) 及ぴ（XXII) 〜（XXVIII) という。また、以下、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物を化合物（XV) ともいう。

化合物（G) としては、化合物（XXII) 〜（XXIV) 等が例示される。化合物

(H) としては、化合物（XXV) 等が例示される。

式（G) 及ぴ（H) 中、 R₇及ぴ R₈で示されるヒドロキシル基の保護基は、例えば、ベンジル基、 t e r t—プチル基、 1一エトキシェチル基、 3， 4， 5， 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル基、トリフエニルメチル基、 1ーメトキシ一 1 _メチルェチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、トリエチノレシリル基、トリ n—プチノレシリノレ基、 t e r t—プチノレジメチルシリル基等が挙げられ、 R₇としてはべンジル基、 t e r t—プチル基、トリフエニルメチル基が好ましく、 R₈としては 1一エトキシェチル基、 3， 4， 5, 6 ーテトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル基が好ましい。式（XXI) 及ぴ（XXII) 中、 Pe₂で示されるヒドロキシル基の保護基としては、上記式（G) 及ぴ（H) 中の R₇について挙げたものと同様の保護基を用いることができる。

ただし、本発明の化合物（G) においては、式（G) 中、 R₈が水素原子であり、及ぴ1 ₇がヒドロキシル基の保護基であるときは、 R₇はベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。

式（G) 、 (H) 、 (XXIV) 及ぴ（XXV) 中、 ^及ぴ ^で示される低級アルキル基は、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1〜 3の直鎖又は分枝鎖のァルキル基が拳げられ、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、 R₁₀及ぴ iはそれぞれメチル基が好ましい。

式（G) 、 (H) 、 (XXIV) 及び（XXV) 中、 ^及ぴ！^ で示される低級アルコキシル基は、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1〜 3の直鎖又は分枝鎖のアルコキシル基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、ィソプロポキシ基等が挙げられる。

式（XXVIII) 中、 R₉で示される水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいアルカノィル基のアルカノィル基としては、例えば炭素数 1 〜 7、好ましくは炭素数 1 〜 5の直鎖又は分枝鎖のアル力ノィル基が挙げられる。水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいアルカノィル基としては、例えば、. ホルミル、ァセチル、クロロアセチル、トリフルォロアセチル、プロパノィル、ブタノィル、イソプタノィル、ピパロイル等、好ましくは、ァセチル、トリフルォロアセチル、ピパロィル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく 1 〜 3個が好ましく、同一又は異なっていてもよい。

式（XXVIII) 中、 R ₉で示されるフエ-ル基の水素原子がニトロ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシル基又はフエ-ル基で置換されていてもよいべンゾィル基の該置換基の数は特に限定はなく 1 〜 3個が好ましく、同一又は異なっていてもよい。該置換基のハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子等が好ましい。該置換基のアルキル基としては、例えば炭素数 1 〜 6、好ましくは炭素数 1 〜 4の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ/レ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t 一プチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル等、好ましくは、メチル、ェチル、 t e r t —ブチル等が挙げられる。該置換基のアルコキシル基としては、例えば炭素数 1 〜 8、好ましくは炭素数 1 〜 4の直鎖又は分枝鎖のァルコキシル基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプ口ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、 t e r t —ブトキシ等、好ましくは、メトキシ、ェトキシ、 t e r t—ブトキシ等が挙げられる。以下、本発明の化合物（XIV) 、特に式（XV) で示される化合物の製造方法について詳細に説明する。下記のスキーム 1に化合物（XIV) の製造方法を示す。特に、相対立体配置又は絶対立体配置が式（XV) で示される化合物の製造方法をスキーム 2に示す。

本発明は、化合物（XII I) をヒドロキシェチル化した後、環化して化合物（I) を製造する方法；化合物（I) を原料として化合物（I II) を製造する方法；化合物（II I) を還元して化合物（V) を製造する方法；及び、化合物（V) を脱保護及び環化に付して化合物（XIV) を製造する方法を特徴とする。本発明は、また、化合物（I) のヒドロキシル基を保護して化合物（IV) を製造する方法；化合物（IV) を還元して化合物（VI ) を製造する方法；化合物（VI) を脱保護及ぴ環化に付して化合物（XIV) を製造する方法を特徴とする。本発明の上記方法は、それぞれ独立して行うことができるが、該方法の 2又はそれ以上を組み合わせて行うことがより好ましい。スキーム

(IV) (VI)

[各式中、各記号は前述の意味を示す。 ]

スキーム 2

[各式中、各記号は前述の意味を示す。 ]

化合物（XIII) から化合物（I) の製造

原料である化合物（ΧΠΙ) は、公知の方法（例えば Heterocycles 26， 2841 (1987)、 USP5399722等に記載の方法等）により得ることができる。

光学活性体である化合物（XIII) は、例えば化合物（XIII) の R体（本明細書において式（XVI) で示される化合物ともいう。）は、例えば Heterocycles 26， 2841 (1987) に記載の方法等に従って得ることができ、 S体（本明細書において式（XVI) で示される化合物の鏡像体ともいう。）は、例えば USP5399722に記載の方法等に従って得ることができる。

化合物（I) は化合物（XIII) をヒドロキシェチル化した後、環化して得ることができる。例えば、化合物（XIII) を、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水素化力リウム等、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）添加下に、 2— ( 1— エトキシエトキシ）ェチルハライド、 2— ( 3， 4 , 5， 6—テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェチルハライド、 2—ビルォキシェチルハライド、 2— （ t一ブトキシ）ェチルハライド、 2—トリメチルシリルォキシェチルハライド、 2— トリエチルシリルォキシェチルハライド、 2— t —プチルジメチルシリルォキシェチルハライド又はエチレンォキシド等と反応させた後、環化して得ることができる。

塩基の使用量は、通常化合物（ΧΠΙ) 1モルに対して、 1 . 8〜 2 . 8モル、好ましくは 2〜 2 . 4モルである。

2 - ( 1—エトキシエトキシ）ェチルハライドとしては、例えば 2— ( 1 - エトキシエトキシ）ェチルョージド、 2— ( 1—エトキシエトキシ）ェチルプロミド等が挙げられ、 2— ( 3 , 4， 5， 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェチルハライドとしては、例えば 2— （3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェチルョージド、 2— （3 , 4， 5， 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェチルプロミド等が挙げられ、 2—ビニルォキシェチルハライドとしては、例えば 2—ビュルォキシェチルョージド、 2—ビエルォキシェチルプロミド等が挙げられ、 2— ( t —プトキシ）ェチルハライドとしては、例えば 2— ( t —ブトキシ）ェチルョ一ジド、 2— ( t—ブトキシ）ェチルプロミド等が挙げられ、 2— トリメチルシリルォキシェチルハライドとしては、例えば 2—トリメチルシリルォキシェチルョ一ジド、 2—トリメチルシリルォキシェチルプロミド等が挙げられ、 2 — トリェチルシリルォキシェチルハライドとしては、例えば 2—トリェチルシリルォキシェチルョージド、 2—トリェチルシリルォキシェチルプロミド等が挙げられ、 2— t—プチルジメチルシリルォキシェチルハライドとしては、例えば 2― t 一プチルジメチルシリルォキシェチルョージド、 2— t 一プチルジメチルシリルォキシェチルプロミド等が挙げられる。上記ヒドロキシェチル化の試薬の中でも 2— ( 1—エトキシエトキシ）ェチルョージド、 2— ( 3， 4， 5 , 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェチルョージド、 2 一ビュルォキシェチルョージド、 2— （ t—プトキシ）ェチルョージド、 2— トリメチルシリルォキシェチルョージド、 2—トリェチルシリルォキシェチルョージド、 2— t 一プチルジメチルシリルォキシェチルョージド、エチレンォキシドが好ましい。

上記 2— （1—エトキシエトキシ）ェチルハライド等のヒドロキシェチル化の試薬の使用量は、通常化合物（ΧΠΙ) 1モルに対して、 0. 8〜2モル、好ましくは 1 ~1. 5モルである。

本反応はテトラヒドロフラン（THF) 、メチル t—プチルエーテル（MT BE) 、エチレングリコーレジメチノレエーテノレ、ジエチレングリコー/レジメチルエーテ^^、 1， 3—ジォキソラン、 1 , 4—ジォキサン、メチルシクロペンチルエーテル等の反応溶媒中で行い、好ましくは THF、 MT BE中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物（ΧΠΙ) 1 k gに対して、 1〜50 L、好ましくは 3〜20 Lである。

反応温度は通常一 30〜 60°C、好ましくは 0〜 30°Cであり、反応時間は通常 1時間〜 48時間、好ましくは 3時間〜 24時間である。

上記ヒドロキシェチル化の試薬は、公知の方法で製造することができる。例えば、 2— （ 1一エトキシエトキシ）ェチルョージドは、 2—白ゥ化エタノールとェチルビュルエーテルとを _p— トルエンスルホン酸存在下に混合して製造でき； 2— （3， 4， 5, 6—テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェチルョージドは、 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピランと 2—ヨウ化エタノールを ρ—トルエンスルホン酸存在下に混合して製造でき； 2一ビュルォキシェチルョージドは、 2―ビュルォキシエタノールと p—トルェンスルホユルク口リドをトリェチルァミン存在下に反応させた後ョゥ化ナトリゥムを炭酸水素ナトリウム存在下に混合して製造でき； 2— （ t一ブトキシ）ェチルョージドは、ィソブチレンと 2—ョゥ化工タノールをトリフルォロメタンスルホン酸存在下に混合して製造でき； 2—トリメチルシリルォキシェチルョージドは、トリメチルシリルクロリドと 2—ョゥ化エタノールをィミダゾール存在下に混合して製造でき； 2—トリェチルシリルォキシェチルョージドは、トリェチルシリルクロリドと 2—ヨウ化エタノールをイミダゾール存在下に混合して製造でき； 2— t一プチルジメチルシリルォキシェチルョージドは、 t一プチルジメチルシリルクロリドと、 2—ヨウ化エタノールをイミダゾール存在下に混合して製造できる。

化合物（I) は、常法により単離することができ、例えば、反応液を塩酸水に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層をアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。さらに、単離物は、完全に環化させるため、 P —トルエンスルホン酸等の酸触媒下、溶媒中反応させた後、再度常法により後処理することもできる。得られた単離物は、さらに常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

上記の方法により得られる化合物（I) は、大部分が式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物として得られるが、さらにこれを例えばジィソプロピルエーテルから再結晶することで式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物をより純粋に得ることができる。

光学活性体である化合物（XIII) を原料として使用して上記の方法を行うことで、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物又はその鏡像体を得ることができる。光学活性体には、化合物（XIII) の S体、 R体、及ぴラセミ体を除く S体と R体の混合物が含まれるが、このうち、化合物（XIII) の S体、すなわち、式（XVI) ：

[式中、各記号は前述の意味を示す。 ] で示される化合物を原料として用いれば、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物が得られ、化合物（XIII) の R体、すなわち、式：

[式中、各記号は前述の意味を示す。 ] で示される化合物を原料として用いれば、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体が得られる。ラセミ体を除く S体と R体の任意の割合の混合物を原料として用いたときは、式 (VII) で示される絶対立体配置を有する化合物とその鏡像体の混合物が得られるが、上記の方法による反応生成物を例えばジイソプロピルエーテル、 M T B E等適当な溶媒を用いて再結晶に付すことによって、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物又はその鏡像体の一方の比率を上昇させることができる。

化合物（I) から化合物（XIV) の製造化合物（XIV) は、化合物（I) に保護基を導入した後、還元、環化することで得ることができる。すなわち、例えば下記の（ 1 A) 又は（1 B ) のいずれかの工程により行うことができる。

工程（1 A) は化合物（I) を原料として化合物（III) を得て、得られた化合物（III) を還元して、化合物（V) を得て、得られた化合物（V) を脱保護及ぴ環化に付して、化合物（XIV) を得る工程であり、工程（1 B ) は化合物（I) のヒドロキシル基を保護し、化合物（IV) を得て、得られた化合物（IV) を還元して、化合物（VI) を得て、得られた化合物（VI) を脱保護及び環化に付して、化合物（XIV) を得る工程である。

工程（ 1 A)

化合物（I) から化合物（III) の製造

化合物（III) は、化合物（I) を原料として、例えば次の 2通りの方法で製造することができる。一方は、化合物（I) を脱保護して、化合物（II) を得て、得られた化合物（II) にジオールの保護基を導入して化合物（III) を得る方法 (以下方法（ 1 ) という。）であり、他方は、化合物（I) から直接ジオールを保護して化合物（III) を得る方法（以下方法（2 ) という。）である。以下に、各方法について説明する。

方法（1 ) (化合物（I) から化合物（Π) を経由して化合物（III) を製造する方法）

化合物（Π) は、化合物（I) を脱保護して得ることができる。脱保護試薬としては、化合物（I) の保護基の種類によって適宜選択すればよく、保護基が t 一プチル基である場合は、例えば、化合物（I) を、酸（例えばトリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂等、好ましくはトリフルォロ酢酸）を用いて、通常一 2 0〜 8 0 °C、好ましくは 0〜 3 0 °Cで、通常 1分〜 5時間、好ましくは 1 5分〜 3時間反応させて脱保護することができる。酸は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 0 . 0 1〜 1 0 L、好ましくは 0 . 1〜 5 L用いる。反応終了後、化合物（II) は、酸を留去するか、又は常法により中和後、有機溶媒で抽出し、溶媒を留去して単離することができる。また、保護基が、ベンジル基である場合は、例えば、化合物（I) を溶媒（例えば、酢酸ェチル、エタノール、メタノール、酢酸、 THF等、好ましくは酢酸ェチル、酢酸）中、触媒（例えば P dZC、 P d (OH) ₂等、好ましくは P d/C) を用い、通常一 20〜 1 00で、好ましくは 0〜 50°Cで、水素雰囲気下、通常 0. 5〜 1 2時間、好ましくは 1 ~6時間反応させて脱保護することができる。

溶媒の使用量は、化合物（I) 1 k gに対し、通常 1〜50 L、好ましくは 3 〜25 Lである。還元触媒の使用量は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 0. 00001〜0. 5 k g、好ましくは 0. 000 1〜0. 2 k gである。

化合物（II) は、触媒を濾過後、溶媒を留去して単離することができる。得られた化合物（II) を化合物（III) に変換する際に使用する保護試薬は、保護基の構成要素である R₄及び R₅の種類により異なり、例えば、 R₄及ぴ ₅ が共にメチル基である場合、 2, 2—ジメトキシプロパン又はアセトンを用いることができる。この場合、得られた化合物（II) と 2， 2—ジメトキシプロパン又はアセトンとを、酸（例えば p— トルエンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム、メタンスルホン酸、硫酸、酸性イオン交換樹脂、三フッ化ホウ素等、好ましくは p— トルエンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸ピリジニゥム）を用いて、通常一 20〜 1 00°C、好ましくは 0〜 50°Cで、通常 0. 5〜 1 2時間、好ましくは 1〜6時間反応させて保護することができる。 R₄及ぴ1 ₅が共に低級アルキル基である場合、上記の方法に準じて行うことができる。

2， 2—ジメトキシプロパン等の保護試薬の使用量は、通常化合物（II) 1 k gに対して、 0. 5〜 50 L、好ましくは 3〜20 Lである。酸の使用量は、化合物（II) 1 k gに対して、通常 0. 000 1〜0. 5 k g、好ましくは 0. 0005〜0. 2 k gである。

化合物（III) は、常法により単離することができ、例えば、上記のように、酸を用いた場合には、反応液をアルカリ水溶液で中和し、これを分液して得られた有機層をアル力リ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

方法（2) (化合物（I) から直接化合物（III) を製造する方法）

化合物（I) の脱保護とジオール基の保護を同時に行って直接化合物（III) を得ることができる。当該方法では上記方法（1 ) で用いる脱保護試薬と保護試薬とを同時に添加することにより行うことができるが、その試薬は脱保護すべき基及びジオールの保護基の種類によって適宜選択する。以下に、化合物（I) における脱保護されるべき基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合について例にとって説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。

例えば、化合物（I) の保護基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合、化合物（I) と、保護試薬である 2， 2—ジメトキシプロパン及ぴ又はアセトンとを、溶媒（例えば、 TH F、酢酸ェチル等、好ましくは THF) 中、又は溶媒を使用せずに、触媒（例えば P d/C、 P d (OH) ₂等、好ましくは P d/C) 及び酸性イオン交換樹脂（例えばアンパーリスト 1 5 E (Rohm&Haas社製）、 Nafion SAC13 (Dupont社製）等）又は酸（例えば、リン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、： —トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、三フッ化ホウ素、ォキシ塩化リン等）を用い、通常一 2 0〜 1 0 0°C、好ましくは 0〜5 0°Cで、水素雰囲気下、通常 0. 5〜 1 2時間、好ましくは 1〜6時間反応させて化合物（III) を得ることができる。

2， 2—ジメトキシプロパン等の保護試薬の使用量は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 0. 5〜 1 0 0 L、好ましくは 1〜 5 0 Lである。還元触媒の使用量は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 0. 0 0 0 1〜0. 5 k gである。酸性イオン交換樹脂の使用量は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 0. 0 0 1 〜0. 5 k g、好ましくは 0. 0 0 5〜0. 1 k gである。その他の酸を用いる場合、酸の使用量は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 0. 0 0 0 0 1〜0. l k g、好ましくは 0. 0 0 0 1〜0. 0 1 k gである。溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 0. 5 ~ 5 0 L、好ましくは 1〜 2 5 Lである。化合物（III) は、触媒を濾過後、溶媒を留去して単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

保護基の構成要素である、 R₄が水素原子であり、 R ₅が低級アルキル基又はフエニル基である場合は、上記方法（1) 、（2) の 2， 2—ジメトキシプロパン又はアセトンのかわりにアルカナール又はべンズアルデヒド、及び Z又は、アルカナール又はべンズアルデヒドのァセタール（例えば、ジメチルァセタール等）を用いて上記方法（1) 、（2) と同様に反応させることができる。

R₄が低級アルキル基又はフエニル基であり、 R₅が低級アルキル基又はフエニル基である場合は、一般に上記方法（ 1) 、（2) の 2， 2—ジメトキシプ口パン又はァセトンのかわりに R₄C OR₅及び/又はそのァセタール（例えば、ジメチルァセタール等）を用いて上記方法（1) 、（2) と同様に反応させることができる。

R₄が低級アルキル基又はフエニル基であり、 R₅が低級アルコキシル基である場合は、上記方法（1) 、（2) の 2， 2—ジメトキシプロパン又はァセトンのかわりにトリアルキルオルソアルカノエート（例えば、 Me C (OE t) a 等）又はトリアルキルオルソベンゾエートを用いて上記方法（1) 、（2) と同様に反応させることができる。

R₄が水素原子であり、 R ₅が低級アルコキシル基である場合は、上記方法 (1) 、（2) の 2， 2—ジメトキシプロパン又はアセトンのかわりにトリアルキルオルソホルメートを用いて上記方法（1) 、（2) と同様に反応させることができる。

R₄及ぴ1 ₅が低級アルコキシル基である場合は、上記方法（1) 、（2) の 2 , 2—ジメトキシプロパン又はァセトンのかわりにテトラアルキルオルソカーボネートを用いて上記方法（1) 、（2) と同様に反応させることができる。式（VIII) 及び（IX) で示される相対立体配置を有する化合物は、式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記方法（1) 又は（2) に準じて製造することができる。

式（VIII) 及ぴ（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記方法（1) 又は（2) に準じて製造することができる。式（VIII) 及ぴ（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記方法（1) 又は（2) に準じて製造することがでさる。

化合物（III) から化合物（V) の製造

化合物（V) は、化合物（III) を還元して得ることができる。還元反応は、ラタトンをラタトールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミユウム（D I BAL— H) 、水素化ビス 2—メトキシェトキシアルミニウムナトリウム、水素化リチウムトリ tープトキシアルミニウム等、好ましくは D I B AL— H、水素化リチウムトリ t—プトキシアルミニウム）を用い、溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルェン、 THF、 MTBE等、好ましくはジクロロメタン、トルエン、 THF) 中、一 1 00〜50°C、好ましぐは一 80〜0°Cで、 1 0分〜 6時間、好ましくは 1 5分〜 3時間反応させて行うことができる。

還元剤の使用量は、化合物（ΠΙ) 1モルに対し、通常 0. 8〜 1. 5モル、好ましくは 1〜 1. 2モルである。溶媒の使用量は、化合物（III) 1 k gに対し、通常 1〜 50 L、好ましくは 2〜20 Lである。

化合物（V) は常法により単離することができ、例えば、反応液を飽和塩化ァンモニゥム水溶液に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシゥム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

式（XI) で示される相対立体配置を有する化合物は、式（IX) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

化合物（V) から化合物（XIV) の製造

化合物（XIV) は、化合物（V) を脱保護及ぴ環化に付すことにより得ることができる。例えば、化合物 Vを、溶媒（例えば、 T H F、 1 , 4一ジォキサン、 M T B E、ジ n—プチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、トルエン等、好ましくは T H F、トルエン）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂等、好ましくは塩酸、硫酸）を用いて、通常一 3 0〜 1 0 0 °C、好ましくは 0〜4 0 °Cで、通常 1分〜 2 4時間、好ましくは 1分〜 5時間、さらに好ましくは 1 0分〜 3時間反応させて脱保護、環化させることができる。

脱保護及び環化に用いる酸の使用量は、化合物（V) 1 k gに対して、通常 0 . 0 0 1〜 1 0 L、好ましくは 0 . 0 1〜2 Lである。脱保護及ぴ環化に用いる溶媒の使用量は、化合物（V) 1 k gに対して、通常 1〜5 0 L、好ましくは 2 〜 2 0 Lである。

化合物（XIV) は、常法により単離することができ、反応終了後、例えば、反応液をアルカリ水溶液を用いて中和後、分液し、得られた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム等で脱水し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、さらに常法により精製することもできる。

式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物は、式（XI) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することがでさる。

式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

工程（ 1 B )

化合物（I) から化合物（IV) の製造化合物（IV) は、化合物（I) のヒドロキシル基を保護して得ることができる。ヒドロキシル基の保護反応は、保護基の種類によって異なり、'保護基の種類により反応条件や保護試薬を適宜選択することによって、化合物（I) のヒドロキシル基を保護することができる。例えば、化合物（I) のヒドロキシル基を 1一エトキシェチル基で保護する場合、例えば、化合物（I) を溶媒（例えば、 TH F、 MT B E、 1 , 2—ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサン、トノレエン、ジクロロメタン等、好ましくは THF、 MTB E、ジクロロメタン）中、酸（例えば、 p—トルエンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム、メタンスルホン酸、硫酸、三フッ化ホウ素、ォキシ塩化リン、酸性イオン交換樹脂等、好ましくは p— トルエンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸ピリジニゥム）存在下、保護試薬であるェチルビュルエーテルと、通常一 3 0〜8 0。C、好ましくは 0〜 4 0 °Cで、 1 0分〜 1 0時間、好ましくは 3 0分〜 3時間反応させて行うことができる。

ェチルビュルエーテル等の保護試薬の使用量は化合物（I) 1モルに対して通常 0. 8〜 3モル、好ましくは 1〜 1. 5モルである。酸の使用量は、化合物 (I) 1 k gに対して、通常 0. 0 0 0 0 1〜0. 2 k g、好ましくは 0. 0 0 0 1〜0. 1 k gである。溶媒の使用量は、化合物（I) 1 k gに対して、通常 1〜5 0 L、好ましくは 3〜4 0 Lである。

化合物（IV) は、常法により単離することができ、例えば、反応液をアル力リ水溶液を用いて中和後、分液し、得られた有機層をアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

式（X) で示される相対立体配置を有する化合物は、式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

式（X) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（X) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

化合物（IV) から化合物（VI) の製造

化合物（VI) は、化合物（IV) を還元して得ることができる。還元反応は、ラタトンをラタトールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、 D I B AL— H、水素化ビス 2—メトキシエトキシァルミニゥムナトリウム、水素化リチウムトリ tープトキシアルミニウム等、好ましくは D I B AL— H、水素化リチウムトリ一ブトキシアルミニウム）を用い、溶媒（例えば、トルエン、 THF、 MT B E、ジクロロメタン等、好ましくはトルエン、 THF) 中、一 1 0 0〜 5 0°C、好ましくは一 8 0〜 0°Cで、 1 0分〜 6時間、好ましくは 1 5分〜 3時間反応させて行うことができる。還元剤の使用量は、化合物 (IV) 1モルに対し、通常 0. 8〜 1. 5モル、好ましくは 1〜 1. 2モルである。溶媒の使用量は、化合物（IV) 1 k gに対し、通常 1〜 5 0 L、好ましくは 2〜 2 0 Lである。

化合物（VI) は、常法により単離することができ、例えば、反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、無水硫酸マグネシウム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

式（XII) で示される相対立体配置を有する化合物は、式（X) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することがでさる。

式（XII) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（X) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（XII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（X) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

化合物（VI) から化合物（XIV) の製造

化合物（XIV) は、化合物（VI) を脱保護及び環化に付すことにより得ることができる。反応条件は保護基 P_G及び P_{G 1}の種類によって異なり、例えば、保護基 P_G及ぴ P_{G 1}がそれぞれベンジル基及ぴ 1 —ェトキシェチル基である場合、化合物（VI) を、溶媒（例えば、酢酸ェチル、二酢酸、エタノール、メタノール、 THF、メチルイソブチルケトン等、好ましくは酢酸ェチル、 THF、ェタノール）中、触媒（例えば、 P dZC、 P d (OH) ₂等、好ましくは P d/C) を用い、通常一 3 0〜 1 0 0°C、好ましくは 0〜 6 0°Cで、水素雰囲気下、 1 5分〜 1 2時間、好ましくは 0. 5〜 6時間反応させてベンジル基を脱保護することができる。

ベンジル基の脱保護に用いる触媒の使用量は、化合物（VI) 1 k gに対して、通常 0 0 0 1〜0. 5 k gであり、溶媒の使用量は、化合物（VI) l k g に対して、通常 0. 5〜 5 0 L、好ましくは 2〜2 0 Lである。

次いで触媒を濾過後、溶媒を留去し、得られた反応混合物を、溶媒（例えば、 THF、 MT B E、酢酸ェチル、エタノール、メタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン等、好ましくは THF、エタノール、メタノール）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 p— トルェンスルホン酸ピリジェゥム、酸性イオン交換樹脂等、好ましくは塩酸）を用いて、通常一 3 0〜 1 0 0°C、好ましくは 0〜6 0°Cで、 1 0分〜 6時間、好ましくは 3 0分〜 3時間反応させて、 1—エトキシェチル基の脱保護及び環化をさせることができる。

1一エトキシェチル基の脱保護及び環化に用いる酸の使用量は、化合物（VI) l k gに対して、通常 0. 0 0 1〜 1 0 L、好ましくは 0. 0 1〜 2 Lであり、溶媒の使用量は、化合物（VI) 1 k gに対して、通常 1〜 5 0 L、好ましくは 2〜 2 0 Lである。 '

化合物（XIV) は、常法により単離することができ、例えば、反応液に無水炭酸力リゥム等の塩基を用いて中和後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできる。

式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物は、式（XII) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することがでさる。

式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（XII) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（XII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

次に、化合物（XII I) から、上記化合物（XIV) の製造方法の中間体である化合物（I) 又は化合物（II I) の製造に関する他法を詳細に説明する。下記のスキーム 3に化合物（I) 及び化合物（I I I) の製造方法を示す。特に、絶対立体配置が式（VI I) 及び式（IX) で示される化合物の製造方法をスキーム 4に示す。スキーム 3に示すように、本製造方法は、化合物（XI I I) を原料として、化合物 (XIX) 及び化合物（XX) を経由することを特徴とする。即ち本発明は、化合物（XIII) を原料として化合物（XIX) を製造する方法；化合物（XIX) を加水分解して化合物（XX) を製造する方法；及ぴ、化合物（XX) の P _e及び R ₃を脱保護した後、ァセタール化又はケタール化及ぴラクトン化して、化合物（III) を製造する方法を特徴とする。本発明の上記方法は、それぞれ独立して行うことができるが、該方法の 2又はそれ以上を組み合わせて行うことがより好ましい。また、前述の、化合物（XI II) をヒドロキシェチル化した後、環化して化合物（I) を製造する本発明の方法において、化合物（XIII) をヒドロキシェチル化して、化合物（XIX) を得て、得られた化合物（XIX) を加水分解して化合物（XX) を得て、得られた化合物（XX) を環化して化合物（I) を製造することが好ましい。以下に各方法について詳述する。

スキーム 3

[各式中、各記号は前述の意味を示す。 ] キ一ム 4

[各式中、各記号は前述の意味を示す。 ]

化合物（XIII) から化合物（XIX) の製造

化合物（XIX) は化合物（XIII) をヒドロキシェチル化（R₃〇一 CH₂CH₂ 一基（式中、 R₃は前述の意味を示す。）の導入）して得ることができる。例えば、化合物（XIII) を、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチゥムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド等、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）添加下に、式： R₃0— CH₂CH₂— Xで表される化合物（式中、 R₃は前述の意味を示し、 Xは脱離基を示す。）と反応させて得ることができる。

式： R₃O— CH₂CH₂— X中、脱離基 Xとしては、例えばハロゲン原子（例えばヨウ素原子、臭素原子等が挙げられる。）、メタンスルホニルォキシ基、トリフ /レオロメタンスノレホニノレォキシ基、一トノレエンスノレホニノレォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくはヨウ素原子であり、 R₃としては、前記化合物（C) 、 (F) 及ぴ（XVII) 〜（XX) について例示したものと同様のものが挙げられ、好ましくはべンジル基、 t—プチル基である。式： R₃0— CH₂CH₂— Xで表される化合物としては、 2—ベンジルォキシェチルョ一ジド、 2— t—ブトキシェチルョージドが好ましい。塩基の使用量は、通常化合物（ΧΠΙ) 1モルに対して、通常 0. 9〜1. 5 モル、好ましくは 1. 0〜1. 3モルである。

式： R₃O— CH₂CH₂— Xで表される化合物の使用量は、化合物（XIII) 1 モルに対して、通常 0. 9〜2. 5モル、好ましくは 1. 0〜1. 6モルである。

化合物（XIX) の製造は THF、へキサン、ジ n—プチルエーテル、 MTB E、エチレングリコ一ノレジメチノレエ一テノレ、ジエチレングリコーノレジメチ/レエーテル、 1， 3—ジォキソラン、 1 , 4一ジォキサン、トルエン等の反応溶媒中で行い、好ましくは THF、へキサン中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物（XIII) l k gに対して、通常 1〜 1 00 L、好ましくは 3〜 3 0 Lである。

反応温度は通常一 1 0 0〜70°C、好ましくは一 8 0〜40°Cであり、反応時間は通常 0. 5〜48時間、好ましくは 3〜 24時間である。

式： R₃O— CH₂CH₂— Xで表される化合物は、公知の方法で製造することができる。例えば、 2—ベンジルォキシェチルョージドは、 2—ベンジルォキシェタノールをトリェチルァミン等の触媒存在下にメタンスルホユルクロリドと反応させて得られる 2—ベンジルォキシェチルメタンスルホナートをョゥ化ナトリウムと反応させて製造でき、 2— t—プトキシェチルョージドは、上記 2—ペンジノレオキシエタノ一ノレの代わりに 2— t—ブトキシエタノ一ノレを用いて製造できる。

化合物（XIX) は、常法により単離することができ、例えば、反応液を塩酸水に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層をアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。

原料として式（XVI) で示される化合物を使用して、上記の方法を行うときは、式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジァステレオマ一混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。一方、原料として式（XVI) で示される化合物の鏡像体を使用して、上記の方法を行うときは、式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジァステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。

式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジァステレオマー混合物、又は式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジァステレオマ一混合物は、 HPLCにより単離し、純粋な式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物又は純粋な式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を得ることもできるが、単離せずにジァステレオマー混合物を次の反応に付してもよい。

化合物（XIX) から化合物（XX) の製造

化合物（XX) は化合物（XIX) を加水分解して得ることができる。加水分解は、例えば、化合物（XIX) を塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等、好ましくは水酸化力リゥム）を用いて通常一 2 0〜 1 2 0 °C、好ましくは 2 0〜 1 0 0 °Cで、通常 0 . 5〜 2 4時間、好ましくは 1〜 1 2時間反応させて行うことができる。

加水分解に用いる塩基の使用量は、例えば塩基が水酸化力リゥムであるとき、化合物（XIX) 1モルに対して、通常 1〜 5 0モル、好ましくは 1 . 2〜 1 0モルである。

加水分解は、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、水等の反応溶媒中で行い、好ましくはメタノールと水の混合溶媒中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物（XIX) l k gに対して、通常 1〜 1 0 0 L、好ましくは 5〜 5 0 L である。

化合物（XX) は、常法により単離することができ、例えば加水分解後、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸等、好ましくは塩酸）を用いて、反応溶液を通常 p H 0〜 7、好ましくは p H O . 1〜 3とし、これを分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。

原料として前述の方法により得られる式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジァステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）を使用して、上記の方法を行うときは、式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジァステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。一方、原料として式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジァステレオマー混合物 (アンチ体を多く含みシン体を少量含む）を使用して、上記の方法を行うときは、式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジァステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。このように上記加水分解による生成物がジァステレオマー混合物として得られる場合、加水分解後に、有機アミンを添加して化合物（XX) の有機アミン塩を生成させ、得られた塩を再結晶に付せばさらに純度は向上する。

用いられる有機ァミンとしては、ジベンジルァミン、ベンジルァミン、ジシクロへキシルァミン、シク口へキシルァミン、ァニリン、ジェチルァミン、ジイソプロピルァミン、（S) —フエネチルァミン等が挙げられ、ジベンジルァミンが好ましい。有機ァミンの使用量は、化合物（XX) 1モルに対して通常 0. 5〜 1. 5モル、好ましくは 0. 8〜 1 . 3モルである。有機アミン塩の形成は、エタノーノレ、メタノール、 2—プロパノール、 1—プロパノーノレ、 t —ブチルアルコール、 MT B E、ジイソプロピルエーテル、メチルイソプチノレケトン、酢酸ェチル、水等の反応溶媒中で行い、好ましくはエタノール中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物（XX) 1 k _gに対して通常 1〜 1 0 0 L、好ましくは 3〜 3 0 Lである。

有機アミン塩の生成は、通常 2 0〜 1 0 0°C、好ましくは 4 0〜 8 0°Cまで加熱した後、通常一 2 0〜4 0°C、好ましくは一 1 0〜 2 5 °Cまで冷却することにより行うことができる。

得られた有機アミン塩の再結晶に用いられる溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、 2—プロパノール、 1一プロパノール、酢酸ェチル、ジイソプロピルエーテル、水等が挙げられ、エタノールが好ましい。当該溶媒の使用量は有機アミン塩 1 k gに対して、通常 1〜 1 0 0 L、好ましくは 3〜 3 0 L である。

フリーの化合物（XX) は、得られた化合物（XX) の有機アミン塩を常法、例えば、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸等、好ましくは塩酸）を用いて、反応溶液を通常 p H 0〜 7、好ましくは p H O . 5〜 4とし、これを分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより、得ることができる。

式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジァステレオマ一混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）と有機ァミンとの塩を生成させることで、高立体選択的に光学純度よく、立体的にほぼ純粋な式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物又はその塩を得ることができる。一方、式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジァステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）と有機ァミンとの塩を生成させることで、高立体選択的に光学純度よく、立体的にほぼ純粋な式

(XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体又はその塩を得ることができる。

化合物（XX) から化合物（III) の製造

化合物（III) は化合物（XX) の P _c及び R ₃を脱保護した後、ラクトン化、及ぴァセタール化もしくはケタール化して得ることができる。これらの工程は別々に行ってもよいが同時に行うのが簡便で好ましい。化合物（XX) の P _e及び R ₃の脱保護、ラクトン化、及びァセタール化もしくはケタール化を、同時に行つて化合物（III) を得る場合、例えば、ァセタール化試薬又はケタール化試薬 (すなわち、ジオールの保護試薬）の添加下、触媒（例えば、強酸性陽イオン交換樹脂（Amberlyst 15 (Dry) ) 、リン酸、硫酸、塩酸等の酸触媒と、パラジゥム炭素、水酸化パラジウム等の還元触媒を共存させ、好ましくは強酸性陽ィォン交換樹脂（Amberlyst 15 (Dry) ) とパラジウム炭素の組合せが挙げられる）を用いて、水素雰囲気下で、好ましくは無水硫酸マグネシウム等の脱水剤を添加して、通常一 2 0〜： L 0 0 °C、好ましくは 0〜 6 0。Cで、通常 0 . 5 2 4時間、好ましくは 1〜 1 2時間反応させる。

ァセタール化試薬又はケタール化試薬（ジオールの保護試薬）は、保護基の構成要素である R ₄及ぴ ₅の種類により異なり、例えば、 R ₄及ぴ1 ₅が共にメチル基である場合、 2， 2—ジメトキシプロパン又はアセトンを用いることができる。

2 , 2—ジメトキシプロパン等のァセタール化試薬又はケタール化試薬の使用量は、化合物（XX) 1モルに対して、通常 1〜 3 0モル、好ましくは 1〜 1 0モルである。触媒の使用量は、酸触媒、還元触媒各々、化合物（XX) l k g に対して通常 0 . 1〜 5 0 0 g、好ましくは 1〜 2 5 0 gである。本反応は溶媒（例えば、トルエン、 T H F、ジクロロメタン等）中、又は溶媒を使用せずに行うことができるが、溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は化合物（XX) l k gに対して、通常 1〜 5 0 L、好ましくは 3〜 3 0 Lである。

化合物（I I I) は、常法により単離することができ、例えば、反応液を濾過後、溶媒を留去し、アルカリ水溶液を注ぎ込み、これを分液して得られた有機層から溶媒を留去することにより単離することができる。

原料として前述の方法により得られる立体的にほぼ純粋な式（XVI II) で示される絶対立体配置を有する化合物を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式（IX) 'で示される絶対立体配置を有する化合物を得ることができる。また、得られた高立体選択的で光学純度の高い式（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として、例えば前述した化合物（III) から化合物（V) の製造方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物を得ることができ、さらに、得られた高立体選択的で光学純度の高い式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として、例えば前記した化合物（V) から化合物（XIV) の製造方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物を得ることができる。一方、原料として立体的にほぼ純粋な式

(XVI II) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体、式（Π) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体及び式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を得ることができる。

ィ匕合物（XX) から化合物（I) の製造

化合物（I) は化合物（XX) を環化して得ることができる。具体的には、化合物（I) .は化合物（XX) の R ₃を脱保護した後、ラクトン化して得ることができる。これらの工程は別々に行ってもよいが、同時に行うのが簡便で好ましい。

R ₃の脱保護及ぴラクトン化を同時に行って化合物（I) を得る場合、例えば、酸（例えば、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等、好ましくはトリフルォロメタンスルホン酸）を添加して反応させる。酸の使用量は、化合物（XX) 1モルに対して、通常 0. 000 5〜0. 5モル、好ましくは 0. 05〜0. 5モルである。

化合物（I) の製造は、 THF、 1 , 2—ジメトキシェタン、 MTBE等の反応溶媒中で行い、好ましくは THF中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物（XX) l k gに対して、通常 1〜 1 00 L、好ましくは 3〜 30 Lである。

反応温度は通常一 30〜 1 00°C、好ましくは 0〜60°Cであり、反応時間は通常 0. 5〜96時間、好ましくは 3〜 72時間である。

化合物（I) は、常法により単離することができ、例えば反応液の溶媒留去後、アル力リ水溶液を注ぎ込み、分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。

原料として前述の方法により得られる立体的にほぼ純粋な式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式（VII) で示される絶対配置を有する化合物を得ることができる。一方、原料として立体的にほぼ純粋な式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を得ることができる。

次に、以下、本発明の化合物（XV) の他の製造方法について詳細に説明する。本発明の他の製造方法は、（1)化合物（XXI)を出発原料として、化合物（XXII) に導き、（2) 化合物（XXII) から化合物（XXIV) 、化合物（XXV) を経由して化合物（XXVI) に導き、（3) 化合物（XXVI) を反転させて化合物（XV) を得ることを特徴とする。即ち本発明は、化合物（XXI) を立体選択的に還元して化合物（XXII) を製造する方法；化合物（XXII) を原料として、脱保護及び保護基の導入を同時に行って化合物（XXIV) を製造する工程（2A) 、又は化合物 (XXII) を脱保護して化合物（XXIII) を得て、得られた化合物（XXIII) に保護基を導入して化合物（XXIV) を製造する工程（2 B) を含んで化合物（XXIV) を製造する方法；化合物（XXIV) を還元して化合物（XXV) を製造する方法；化合物（XXV) を脱保護及び環化に付して化合物（XXVI) を製造する方法；及び化合物（XXVI) のヒドロキシル基を反転させて化合物（XV) を製造する方法を特徴とする。本発明の上記方法は、それぞれ独立して行うことができるが、該方法の 2又はそれ以上を組み合わせて行うことがより好ましい。

(1) 化合物（XXI) から化合物（XXII) の製造

原料である化合物（XXI) は、公知の方法（例えば特開平 10- 218881号公報に記載の方法等）により得ることができる。

化合物（XXII) は、化合物（XXI) を立体選択的に還元することにより得ることができる。

立体選択的還元の方法としては、種々の立体選択的還元反応が適用可能であるが、一般に、高不斉収率であり、触媒回転数が多い等の理由から、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応が好ましい。

以下、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応による場合について詳細に説明する。

化合物（XXII) は、例えば、溶媒中、不斉配位子を有する遷移金属触媒存在下、化合物（XXI) を水素と反応させることにより製造することができる。該不斉配位子としては、例えば光学活性ホスフィン誘導体、光学活性ジアミン誘導体、光学活性ァミノアルコール誘導体、光学活性ビスォキサゾリン誘導体、光学活性サレン誘導体等が挙げられるが、一般に、高不斉収率であり、触媒回転数が多い等の理由から、光学活性ホスフィン誘導体が好ましい。

該光学活性ホスフィン誘導体としては、例えば、化合物（L 1) 〜化合物（L 6 ) 及ぴそれらの鏡像体等が挙げられ、化合物（L 1) 及ぴその鏡像体が好ましく、合成及び入手が容易である等の理由から、化合物（L 1) 及びその鏡像体のうち R a及ぴ R bがフエニル基であり R cが水素原子である、光学活性 B I NAP (光学活性一 2， 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1， 1，ービナフチル）、すなわち（S) — B I NAP及ぴその鏡像体である（R) — B I N A Pがさらに好ましい。

式（L 1) 〜（L 6) 中、 R a、 R b、 R d、 R e、 Rh、 R i、 R j、 R k、 R l、 Rm、 Rn及ぴ R oで示される、置換されていてもよいフエニルの置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル、アルコキシ等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、アルキル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、 1〜 3個が好ましく、同一又は異なっていてもよい。

式（L 1) 〜（L 6) 中、 R a、 R b、 R d、 R e、 R h、 R i、 R j 、 R k、 R l、 Rm、 R n及ぴ R oで示される、置換されていてもよいシクロへキシルの置換基としては、例えばメチル、ェチル、イソプロピル、 t e r t—ブチル等のアルキル等が挙げられ、好ましくはメチル、 t e r t—プチル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、 1〜 3個が好ましく、同一又は異なっていてもよい。

当該置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。

当該置換基のアルキルとしては、好ましくは炭素数 1〜 6、より好ましくは炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖のアルキル、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチル、ペンチノレ、イソペンチ/レ、ネオペンチノレ、へキシル、イソへキシノレ等が挙げられ、好ましくはメチル、 t e r t—プチル等が挙げられる。

当該置換基のアルコキシとしては、好ましくは炭素数 1〜 6、より好ましくは炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、 t e r t—ブトキシ、ペントキシ、ィソペントキシ、ネオペントキシ、へキシルォキシ、イソへキシルォキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、 t e r t —ブトキシ等が挙げられる。

式（L 1 ) 及び（L 2) 中、 R c、 R f 及び R gでされる、ハロゲン原子としては、上記置換基のハロゲン原子と同様のものが挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。

式（L 1 ) 及び（L 2) 中、 R c、 R f 及ぴ R gで示される、アルキルとしては、好ましくは炭素数 1〜 6、より好ましくは炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖のアルキル、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソプチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t一プチノレ、ペンチノレ、ィソペンチノレ、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、 t e r t一プチル等が挙げられる。式（L I ) 及ぴ（L 2 ) 中、 R c、 R f 及び R gで示される、アルコキシとしては、好ましくは炭素数 1〜 6、より好ましくは炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、 t e r t —ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、へキシノレオキシ、イソへキシルォキシ等が挙げられ、好ましくはメドキシ、 t e r t—プトキシ等が挙げられる。式（L 1 ) 及び（L 2 ) 中、 R c、 R f 及び R gで示される、置換されていてもよいフエニルにおける置換基としては、上記 R a等で示される「置換されていてもよいフエニル」の置換基と同様のものが挙げられ、好ましくはメチル、 t e r t —プチル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、 1〜3個が好ましく、同一又は異なっていてもよい。

該遷移金属触媒における遷移金属としては、特に限定はなく、例えばルテニゥム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、白金等の第 VIII族遷移金属が好ましく、ルテニウムが特に好ましい。

該遷移金属触媒は、上記の一種類の不斉配位子が一の遷移金属に配位したものでもよく、二種以上の不斉配位子が一の遷移金属に同時に配位したものであつてもよい。

不斉配位子を有する遷移金属触媒の調製法は特に限定はないが、例えば、好ましい遷移金属触媒である光学活性ホスフィン誘導体とルテニウムとから形成される遷移金属錯体（以下、ホスフィン一ルテニウム錯体ともいう。）の場合は、公知の方法、例えば J. Chem. Soc.， Chera. Commun. , 922 (1985)に記載の方法に従って調製することができる。具体的には、溶媒中、ルテニウム塩又はその錯体（例えばベンゼンルテニウム（II) クロリドダイマ一等）と光学活性ホスブイン誘導体とを反応させることによってホスフィン一ルテニウム錯体を調製することができる。また、ルテニウム塩又はその錯体と光学活性ホスフィン誘導体とを還元反応の反応溶媒中に直接添加して、ホスフィン一ルテニウム錯体の調製と同時に還元反応を行うこともできる。

不斉配位子と遷移金属との配合割合は、不斉配位子 1モルに対して、遷移金属 0 . 3〜 3モルであり、好ましくは 0 . 5〜2モノレである。不斉配位子を有する遷移金属触媒の使用量は、化合物（XXI) 1モルに対して、通常 0. 0000 1モル〜 0. 2モルであり、好ましくは 0. 000 1モル〜 0. 1モルである。

使用される水素の圧力は、通常 0. IMP a〜l OMP aであり、好ましくは 0. 3MP a〜3MP aである。

還元反応の溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、 2—プロパノール、 1一プロパノール、酢酸ェチル、酢酸、 DMF等、好ましくはエタノール、 1一プロパノール等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（XXI) 1 k gに対して通常 1 L~ 30 Lであり、好ましくは 3 L〜 1 5 Lである。

還元反応の反応温度は、通常 0〜 1 50°C、好ましくは 50〜 1 20°Cである。反応時間は、用いられる試薬、反応温度や水素の圧力等にも依存するが、通常 1〜24時間で終了する。

化合物（XXII) は、常法によって単離することができ、例えば反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた後、溶媒で抽出し、分液後、有機層を洗浄し、フラッシュクロマト等により触媒を除去することによって、化合物（XXII) を単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

上記の製造方法において、不斉配位子の選択によって、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物、及ぴその鏡像体を製造することができる。例えば一般的に、不斉配位子として化合物（L 1) 〜化合物（L 6) を用いた場合、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物、即ち（1， R， 2 ) 体を製造でき、一方、不斉配位子として化合物（L 1) 〜化合物（L 6) の鏡像体を用いた場合、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体、即ち（1， S， 2 S) 体を製造することができる。具体的には例えば、不斉配位子として光学活性 B I NAPを用いる場合、（S) — B I NAPを用いると、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物、即ち（1 ' R， 2 R) 体を製造でき、一方、（R) — B I NAPを用いると、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体、即ち（1 ' S, 2 S) 体を製造することができる。 ( 2 ) 化合物（XXII) から化合物（XXVI) の製造

化合物（XXVI) は、化合物（XXII) に保護基を導入した後、還元、環化することで得ることができる。すなわち、化合物（XXII) に保護基を導入して化合物（XXIV) を得、得られた化合物（XXIV) を還元して化合物（XXV) を得、得られた化合物（XXV) を脱保護及び環化に付して、化合物（XXVI) を得ることができる。

化合物（XXII) から化合物（XXIV) の製造

化合物（XXIV) は、化合物（XXII) を原料として、例えば、（2 A) 化合物 (XXII) のヒドロキシル基の脱保護及ぴジオールの保護基の導入を同時に行つて直接化合物（XXIV) を得る工程、又は（2 B ) 化合物（XXII) を脱保護して、化合物（XXIII) を得、得られた化合物（XXIII) にジオールの保護基を導入して化合物（XXIV) を得る工程等により製造することができるが、このうち工程 ( 2 A) によるのが簡便で好ましい。

以下、化合物（XXII) の脱保護とジオールの保護を同時に行って化合物（XXIV) を得る方法について説明する。当該方法では脱保護試薬と保護試薬とを同時に添加することにより行うことができるが、その試薬は脱保護すべき基及ぴジォールの保護基の種類によって適宜選択する。以下に、化合物（XXII) における脱保護されるべき基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合について例にとって説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。

例えば、化合物（XXII) の保護基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合、化合物（XXII) と、保護試薬である 2， 2— ジメトキシプロパン及び/又はアセトンとを、溶媒（例えば、 T H F、酢酸ェチル等、好ましくは T H F等）中、又は溶媒を使用せずに、触媒（例えば P d / C、 P d ( O H) ₂等、好ましくは P d / C等）及び酸性イオン交換樹脂（例えばアンパーリスト 1 5 E (Rohm & Haas社製）、 Nafion SAC 13 (Dupont社製）等）又は酸（例えば、リン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、三フッ化ホウ素、ォキシ塩化リン等）を用い、通常一 2 0〜 1 0 0 ° ( 、好ましくは 0〜 5 0 °Cで、水素雰囲気下、通常 0. 5〜 48時間、好ましくは 1〜 24時間反応させて化合物（XXIV) を得ることができる。

2， 2—ジメトキシプロパン等の保護試薬の使用量は、化合物（XXII) l k gに対して、通常 0. 5〜 1 00 L、好ましくは 1〜50 Lである。還元触媒の使用量は、化合物（XXII) 1 k gに対して、通常 0. 000 1〜0. 5 k g である。酸性イオン交換樹脂の使用量は、化合物（XXII) 1 k gに対して、通常 0. 00 1〜0. 5 k g、好ましくは 0. 005〜0. 1 k gである。その他の酸を用いる場合、酸の使用量は、化合物（XXII) 1 k gに対して、通常 0000 1〜0. 1 k g、好ましくは 0. 000 1〜0. 0 1 k gである。溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、化合物（XXII) 1 k gに対して、通常 0. 5〜50 L、好ましくは 1〜 25 Lである。

化合物（XXIV) は、触媒を濾過後、溶媒を留去して単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

保護基の構成要素である、。が水素原子であり、が低級アルキル基又はフエニル基である場合は、上記の 2， 2—ジメトキシプロパン又はアセトンのかわりにアルカナール又はべンズアルデヒド、及ぴ Z又は、アルカナール又はべンズアルデヒドのァセタール（例えば、ジメチルァセタール等）を用いて上記と同様に反応させることができる。

' 。が低級アルキル基又はフエニル基であり、 iが低級アルキル基又はフェニル基である場合は、一般に上記の 2， 2—ジメトキシプロパン又はァセトンのかわりに R^CORn及び/又はそのァセタール（例えば、ジメチルァセタール等）を用いて上記と同様に反応させることができる。

R i。が低級アルキル基又はフエ-ル基であり、 R が低級アルコキシル基である場合は、上記の 2, 2—ジメトキシプロパン又はアセトンのかわりにトリアルキルオルソアルカノエート（例えば、 Me C (OE t ) ₃等）又はトリアルキルオルソベンゾエートを用いて上記と同様に反応させることができる。

。が水素原子であり、が低級アルコキシル基である場合は、上記の 2， 2—ジメトキシプロパン又はァセトンのかわりにトリアルキルオルソホルメ一トを用いて上記と同様に反応させることができる。

。及び R ₁ が低級アルコキシル基である場合は、上記の 2, 2—ジメトキシプロパン又はァセトンのかわりにテトラアルキルオルソカーボネートを用いて上記と同様に反応させることができる。

式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式 (XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

ィ匕合物（XXIV) から化合物（XXV) の製造

化合物（XXV) は、化合物（XXIV) を還元して得ることができる。還元反応は、ラクトンをラタトールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、 D I BAL— H、水素化ビス 2—メトキシエトキシァルミニゥムナトリウム、水素化リチウムトリ t—ブトキシアルミニウム等、好ましくは D I BAL— H、水素化リチウムトリ t一ブトキシアルミニウム等）を用い、溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、 TH F、 MT B E等、好ましくはジクロロメタン、トルエン、 THF等）中、一 1 0 0〜5 0°C、好ましくは一 8 0〜0°Cで、 1 0分〜 6時間、好ましくは 1 5分〜 3. 5時間反応させて行うことができる。

還元剤の使用量は、化合物（XXIV) 1モルに対し、通常 0. 8〜 1. 5モル、好ましくは 1〜 1. 2モルである。溶媒の使用量は、化合物（XXIV) l k に対し、通常 1〜5 0 L、好ましくは 2〜 2 0 Lである。

化合物（XXV) は常法により単離することができ、例えば、反応液を飽和塩化アンモェゥム水溶液に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシゥム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

式（XXV) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（XXV)で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

ィ匕合物（XXV) から化合物（XXVI) の製造

化合物（XXVI) は、化合物（XXV) を脱保護及び環化に付すことにより得ることができる。例えば、化合物（XXV) を、溶媒（例えば、 THF、 1, 4—ジォキサン、 MTBE、ジ n—プチルエーテノレ、 1， 2—ジメトキシェタン、トノレェン等、好ましくは THF、トルエン等）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂等、好ましくは塩酸、硫酸等）を用いて、通常一 30〜 1 00 °C、好ましくは 0〜 40 °Cで、通常 1分〜 48時間、好ましくは 1分〜 24時間、さらに好ましくは 10分〜 1 6時間反応させて脱保護、環化させることができる。

脱保護及ぴ環化に用いる酸の使用量は、化合物（XXV) 1 k gに对して、通常 0. 0ひ 1〜 1 0 L、好ましくは 0. 0 1〜2 Lである。脱保護及び環化に用いる溶媒の使用量は、化合物（XXV) 1 k gに対して、通常 1〜50 L、好ましくは 2〜20 Lである。

化合物（XXVI) は、常法により単離することができ、反応終了後、例えば、反応液をアルカリ水溶液を用いて中和後、分液し、得られた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム等で脱水し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、さらに常法により精製することもできるが精製することなく次の反応に付してもよい。

式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（XXV) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式（XXVI)で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（XXV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。

(3) 化合物（XXVI) から化合物（XV) の製造

化合物（XV) は化合物（XXVI) のヒドロキシル基を反転することにより得ることができる。ヒドロキシル基の反転は、例えば、（2 C) 化合物（XXVI) を酸化して化合物（XXVII) に変換した後、還元して化合物（XV) を得る工程、又は（2 D ) 化合物（XXVI) を直接反転エステル化して化合物（XXVIII) に変換した後、加水分解して化合物（XV) を得る工程等により行うことができる。工程 ( 2 C )

ィ匕合物（XXVI) から化合物（XXVII) の製造

化合物（XXVII) は化合物（XXVI) を酸化して得ることができる。

酸化反応は、アルコールをケトンに酸化するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、ォキサリルクロリドとジメチルスルホキシドを用い、トリェチルァミン等の塩基存在下、溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ口ベンゼン、酢酸ェチル、 t e r t—プチルアルコール等、好ましくは塩化メチレン等）中、一 1 0 0〜 5 0 °C、好ましくは一 8 0〜0 °Cで、 1 0分〜 1 2時間、好ましくは 3 0分〜 5時間反応させて行うことができる。

ォキサリルクロリドの使用量は、化合物（XXVI) 1モルに対し、通常 1モル〜 4モノレ、好ましくは 1 . 5モル〜 3モルである。ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（XXVI) 1モルに対し、通常 1モル〜 5モル、好ましくは 2モル〜 4モルである。溶媒の使用量は、化合物（XXVI) 1 k gに対し、通常 1 L 〜 1 0 0 L、好ましくは 5 L〜 5 0 Lである。トリエチルァミン等の塩基の使用量は、化合物（XXVI) 1モルに対し、通常 3モル〜 3 0モル、好ましくは 5 モノレ〜 2 0モノレである。

化合物（XXVII) は常法により単離することができ、例えば、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

ィ匕合物（XXVII) から化合物（XV) の製造

化合物（XV) は化合物（XXVII) を還元して得ることができる。

還元反応は、ケトンをアルコールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホゥ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、 D I B A L— H等、好ましくは水素ィ匕リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等）を用い、溶媒（例えば、

THF、 MTB E、メタノール、エタノール、 2—プロパノール等、好ましくは THF、メタノール、エタノール等）中、一 3 0〜 1 0 0° (：、好ましくは 0 〜 5 0°Cで、 1 0分〜 1 2時間、好ましくは 3 0分〜 5時間反応させて行うことができる。

還元剤の使用量は、化合物（XXVII) 1モルに対し、通常 0. 2 5モル〜 1. 5モル、好ましくは 0. 2 5モル〜 0. 7 5モルである。溶媒の使用量は、化合物（XXVII) 1 k gに対し、通常 2 L〜： L 0 0 L、好ましくは 5 L〜5 0 Lである。

化合物（XV) は常法により単離することができ、例えば、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、濾過し、 TH Fで洗浄し、濾液を無水硫酸マグネシゥム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。分離物は常法により精製することもできる。

工程（2 D)

化合物（XXVI) から化合物（XXVIII) の製造

化合物（XXVIII) は化合物（XXVI) のヒドロキシル基を反転エステル化して得ることができる。反転エステル化は、例えば、縮合剤であるトリフエ-ルホスフィン又はトリアルキルホスフィン（例えばトリシク口へキシルホスブイン、トリプチルホスフィン、トリへキシルホスフィン、トリォクチルホスフィン等、好ましくはトリフエニルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等）と、ァゾジカルボン酸エステル（例えばァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸 t e r t 一プチル、ァゾジカルポン酸ジメチル、ァゾジカルボン酸ジベンジル等、好ましくはァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル等）又はァゾジカルボン酸アミド（例えば 1 , 1，ーァゾビス（N， N—ジメチルホルムアミド）、 1， 1，一（ァゾジカルポニル）ジピペリジン等、好ましくは 1， 1， ― (ァゾジカルボニル）ジピペリジン等）との存在化で、化合物（XXVI) と式： R₉OH [式中、 R ₉は、前述の意味を示す。 ]で表される化合物とを反応させて行うことができる。反応は、例えば、該縮合剤を用い、溶媒（例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、 T H F、 M T B E、 1 , 2—ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロ口べンゼン等、好ましくはトルエン、キシレン、 T H F等）中、一 2 0 ~ 1 0 0 °C、好ましくは 0〜6 0 °Cで、 0 . 5時間〜 4 8時間、好ましくは 2時間〜 2 4時間反応させて行うことができる。

式： R ₉ O Hで示される化合物としては、例えば安息香酸、 4ーメトキシ安息香酸、 4一二トロ安息香酸、 3， 5—ジニトロ安息香酸、 4—フエニル安息香酸、酢酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸等、好ましくは安息香酸、酢酸等である。式： R ₉ O Hで表される化合物の使用量は、化合物（XXVI) 1モルに対し、通常 1モル〜 4モル、好ましくは 1モル〜 2 . 5モルである。溶媒の使用量は、化合物 (XXVI) 1 k gに対し、通常 2 L〜： L 0 0 L、好ましくは 5 L〜 5 0 Lである。トリフエニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンの使用量は、化合物 (XXVI) 1モルに対し、通常 1モル〜 4モル、好ましくは 1モル〜 2 . 5モルである。ァゾジカルボン酸エステル又はァゾジカルボン酸アミドの使用量は、ィ匕合物（XXVI) 1モルに対し、通常 1モル〜 4モル、好ましくは 1モル〜 2 . 5モノレである。

化合物（XXVIII) は常法により単離することができ、例えば、反応液を分液して得られた有機層を水で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。

化合物（XXVIII) から化合物（XV)· の製造

化合物（XV) は化合物（XXVIII) を加水分解して得ることができる。

加水分解は、例えば塩基を用いて常法により行うことができる。反応は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、炭酸力リゥム、アンモニア等、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、水、又はそれらの混合溶媒等、好ましくはメタノール、エタノール、メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒等）中、 0〜8 0 °C、好ましくは 1 0〜5 0 °C で、 1 0分〜 2 4時間、好ましくは 0 . 5時間〜 1 2時間反応させて行うことができる。塩基の使用量は、化合物（XXVIII) 1モルに対し、通常 1モル〜 2 0 0モル、好ましくは 2モル〜 1 3 0モルである。溶媒の使用量は、化合物（XXVIII) 1 k gに対し、通常 1 L〜1 0 0 0 L、好ましくは 5 L〜 5 0 0 Lである。

化合物（XV) は常法により単離することができ、例えば、反応液の溶媒を留去し、残渣に水を加え、トルエンで洗浄した水層に食塩を加え飽和させた後、分液した有機層を無水硫酸マグネシウム等で脱水し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできる。

式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物は、式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記工程（2 C) 又は（2 D) の方法に準じて製造することができる。式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記工程（2 C) 又は（2 D) の方法に準じて製造することができる。

実施例

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、 *は相対立体配置を示し、（土）はラセミ体を示す。

実施例 1 ( 1， R *, 2 S *) 一 2— [ 2， ― ( 1 , 1ージメチルエトキシ） — 1，ーヒドロキシェチル] 一 4—プタノリドの合成（式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物）

Heterocycles 26, 2841 (1987)記載の方法に従って合成できる、 4一 t —ブトキシァセト酢酸ェチル 2 0. 0 gをメタノール 1 5 0 mLに溶解させた後、 5— 1 5°Cで水素化ホウ素ナトリウム 1. 6 8 gを添加し、 1時間攪拌した後、水 1 0 0 mLを加えた。大部分の溶媒を留去し、 MT B E 1 5 0 mLで 2回抽出した有機層を水でよく洗浄した後、 MT B Eを留去することによって（±) — 4— t—プトキシ一 3—ヒドロキシプタン酸ェチル 1 6. 9 g を得た。リチウムジイソプロピルアミド 1 · 5 Mシクロへキサン溶液 7 3 m Lを THF 1 0 0 mL中に加えた溶液中に、（土）一 4— t一ブトキシ一 3—ヒドロキシプタン酸ェチル 1 0. 6 6 gの THF ( 3 0 mL) 溶液を一 5 8°C〜― 4 8 °Cで加えた後、一 2 0°Cまで昇温した。別途、 2—ヨウ化エタノーノレ 2 1. 5 gとェチノレビニノレエーテノレ 1 1. 4 gを ρ— トノレェンスルホン酸 1水和物 1 0 m g存在下混合することにより調製した 2— ( 1— エトキシエトキシ）ェチルョージド 1 9. 1 gのうち 1 5. 3 gを一 20°C 〜0t付近で滴下し、その後終夜室温で攪拌した。反応液は 1 N塩酸水 1 0 0 mLにあけ、 MTBE 1 0 0 m Lを加え、抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。残渣にエタノール 1 5 0 ！！！及ぴ！）— トルエンスルホン酸 1水和物 1 · 3 gを加え、室温で 6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0 mLを加えた後、溶媒を大部分留去し、 MTB E 1 00 mLで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 0 mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した後、溶媒を留去した。残渣をヘプタンノ酢酸ェチル（3 : 1) を溶出液とするフラッシュクロマトグラフィ一に附し、表題化合物 2. 0 gを淡黄色結晶として得た。

-匪 R(CDC1₃， δ ppm)： 1.20 (3H, s), 2.17- 2.28 (1H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 2.77-2.82 (1H, m) , 3.38 (1H(- OH) , d， J=2 Hz) , 3.49(1H, dd, J=9 Hz, J=4 Hz) ,

3.56 (IH, dd, J=9 Hz, J=6 Hz), 3.90— 3.96 (1H, m), 4.22-4.28 (1H, m),

4.39-4.45 (1H, m) .

実施例 2 ( 1， R *， 2 S *) — 2— ( 1，， 2，一ジヒドロキシェチル）一 4—プタノリドの合成（式（VIII) で示される相対立体配置を有する化合物） ( 1， R *, 2 S *) ー 2— [2， - ( 1， 1—ジメチルエトキシ）一 1，ーヒドロキシェチル] — 4ープタノリド 1. 3 gをトリフルォロ酢酸 4 m L中に加え、氷浴中で 9 0分攪拌した後、そのままトリフルォロ酢酸を減圧で留去することにより、表題化合物 1. 0 gを得た。

一匪 R(CDC1₃, 6 ppm)： 2.10-2.20 (IH, m)， 2.37-2.44(1H, m)， 2.80 - 2.87 (1H， m), 3.6 - 3.8(1H(— 0H)， br) , 3.67(1H, dd, J=12 Hz, J=6 Hz) , 3.75 (IH, dd, J=12 Hz, J=3 Hz) , 3.86-3.90 (IH, m)， 4.24-4.30 (IH, m), 4.43 (IH, dt, J=9 Hz, J=3 Hz), 4.4-4.5(1H(-0H), br).

実施例 3 (2 S *， 4， R * ) 一 2— （2，， 2，一ジメチル— [1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4ープタノリドの合成（式（IX) で示される相対立体配置を有する化合物）

( 1， R*， 2 S *) — 2— （1，， 2，ージヒドロキシェチル）一 4—ブタノリド 1. 0 gに 2， 2—ジメトキシプロパン 1 5 mLを加え、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 50 mgを加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 00 mLにあけ、 MTB E 50 m Lで 2回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でよく'洗浄後、溶媒を留去することにより、表題化合物 0. 75 gを得た。

¾一 NMR(CDC1₃， δ ppm)： 1.36 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.18— 2.28 (1H， m)， 2.37-2.47 (IH, m), 2.88 - 2.95 (1H， m), 3.97 (IH, dd, J=9 Hz， J=6 Hz) , 4.08 (IH, dd, J=9 Hz， J=7 Hz), 4.19一 4.36 (1H， m), 4.37-4.45 (IH, m)， 4.45— 4.49 (1H， m) . 実施例 4 (3 S *， 4， R*) — 3— (2，， 2，ージメチル一 [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールの合成（式（XI) で示される相対立体配置を有する化合物）

( 2 S * , 4 ' R*) — 2— （2， , 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，ーィノレ）一 4ーブタノリド 400 mgをジクロロメタン 4 m Lに溶解し、 D I B A L— H 1. 0 Mのトルエン溶液 2. 4 mLをー 7 8°C付近で加え、. 同温で 1時間攪拌した。反応液は飽和塩化アンモニゥム水溶液 2 mLにあけ、 MTB E 7. 5 m Lで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥム上で脱水、濾過助剤（セライト、セライト社製）を少量いれてから濾過、溶媒を留去することにより、表題化合物 340 mgを得た。

NMR(CDC1₃， δ ppm)： 1.35 (3H, s), 1.44(3H, s), 1.45-1.58 (IH, m) , 1.78-1.85 (IH, m), 2.08-2.35 (2H, m), 3.62-3.72 (IH, m)， 3.86- 4.08 (3H， m)， 4.10-4.17(0.5H, s)， 4.27-4.33(0.5H, m).

実施例 5 (3 R*， 3 a S *， 6 a R *) 一へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オールの合成（式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物） (3 S *, 4， R*) — 3— (2，， 2，一ジメチル一 [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール 1 20 mgを TH F 2 mLに溶解させ、 6 N塩酸 0. 1 m Lを加え、室温で 20分攪拌した。反応液に 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液 2 mLを加え酢酸ェチル 2 mLで抽出し、 1 0 %食塩水 2 mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を留去することにより表題化合物 5 0 mgを得た。ェ！！一 NMRから立体異性体のピークは認められなかった。

-丽 R(CDC1₃， δ ppm): 1.73 (1H(- OH)， d, J=6 Hz), 1.82- 1.93 (IH, m)， 2.28-2.34 (IH, m)， 2.82— 2.89 (1H， m), 3.65 (IH, dd， J=9 Hz, J=7 Hz), 3.88-3.94 (IH, m), 3.97-4.02 (2H, m)， 4.42-4.49 (IH, m)， 5.70 (IH, d, J=5 Hz) . 実施例 6 ( 1， R *， 2 S *) 一 2— [2，一ベンジルォキシ一 1，ーヒド口キシェチル] 一 4ープタノリドの合成（式（VII) で示される相対立体配置を有する化合物）

U S P 5 3 9 9 7 2 2記載の方法に従って合成できる、 4 _ベンジルォキシァセト酢酸ェチル 4 2. 1 gをメタノール 3 0 0 mLに溶解させた後、 5 — 1 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム 3. 0 3 gを添加し、 1時間攪拌した後、水 3 0 0 mLを加えた。大部分の溶媒を留去し、 MTB E 3 0 0 mLで 2回抽出した有機層を 2 %炭酸水素ナトリウム 1 0 0 mLで 2回、飽和食塩水 1 5 0 mLで 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水後、濾過し、 M TB Eを留去することによって（土）一 4一ベンジルォキシー 3—ヒドロキシブタン酸ェチル 3 8. 8 gを得た。リチウムジイソプロピルアミド 1. 5 M シクロへキサン溶液 1 90 mLを THF 2 0 0 mL中に加えた溶液中に、（±) — 4—べンジルォキシ一 3—ヒドロキシブタン酸ェチル 2 9. 4 g の THF (5 0 mL) 溶液を— 7 8°C 6 0°Cで加えた後、一 2 0°Cまで昇温した。別途、 2—ヨウ化エタノール 34 · 4 _gとェチルビ-ルエーテル

2 3. 1 gを p— トルエンスルホン酸 1水和物 2 0 m gの存在下混合することにより調製した 2— （1ーェトキシェトキシ）ェチルョージド 4 7. 9 g のうち 3 9. 3 gを一 20°C〜0°C付近で滴下し、終夜室温で攪拌した。反応液は 1 N塩酸水 4 5 0 111しにぁけ、 1^丁8 £ 200 mLで 2回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。残渣にメタノール

3 0 0 m L及ぴ p—トルエンスルホン酸 1水和物 5. 3 gを加え、室温で 6時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン 2. 0 gを加えた後、溶媒を大部分留去し、酢酸ェチル 30 0 mLで抽出した。有機層を水 1 5 0 mL、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 50 mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル 1 20 m Lを加え、再結晶することにより、表題化合物 5. 65 g (微黄色結晶）を得た。なお、 s y n体（1， R*， 2 R*体）のピークは下記条件において N MR、 HP LCともに検出されなかった。

ー丽 R(CDC1₃， 6 ppm)： 2.06-2.17 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.78-2.85 (1H, m),

3.62(1H (- 0H)， br), 3.61 - 3.67 (2H, m)， 3.97— 4.01 (1H, m), 4.18 - 4.24 (1H, m)，

4.39 (1H, dt, J=9 Hz, J=3 Hz), 4.55(1H， d， J=12 Hz), 4.63 (1H, d， J=12 Hz), 7.26-7.37 (5H, m) .

HP1 条件：ダイセル Chiralcel OD - Η(0· 46οηιφ χ 25cm, 9/1 hexane/2-propanol； lml/min, 254nm) syn- (1，R，2R) t_r= 15min; syn—(l，S, 2S) t_r= 17min; anti-(l' R, 2S) or anti-(l' S, 2R) t_r= 19min or t_r= 24min.

実施例 7 (1， R *， 2 S *) — 2— (1，， 2，ージヒドロキシェチル）一 4ープタノリドの合成（式（VIII) で示される相対立体配置を有する化合物） (1， R *， 2 S *) - 2 - ( 2 ' —ベンジルォキシー 1，一ヒドロキシェチル）一4—ブタノリド 2. 00 gを酢酸ェチル 30 mLに溶解し、 1 0 % P d / C (ェヌ ·ィーケムキヤット製、含水 P E— T y p e ) 200 m gを加え、常圧水素下、 25°C付近で 3時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去することにより、表題化合物 1 · 2 7 gを得た。このもののスペクトルデータは実施例 2のものと一致した。

実施例 8 (1， R *, 2 S *) 一 2— [2，一ベンジルォキシー 1，一（ 1，， —エトキシエトキシ）ェチル] 一 4ープタノリドの合成（式（X) で示される相対立体配置を有する化合物）

( 1， R *， 2 S *) — 2— （2，一ベンジルォキシ一 1，ーヒドロキシェチル）一 4ープタノリド 1. 00 gを THF 1 0 mLと MTB E 20 mLの混合溶媒に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 60 mgを加え、ェチルビュルエーテル 1. 1 gを滴下した。反応液は室温で 3時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 MT BEで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でよく洗浄し、溶媒を留去することにより、表題化合物 1. 24 gを得た。

一 NMR(CDC1₃, 6 ppm) ： 1.15(1.5H, t， J=7 Hz), 1.19(1.5H， t, J=7 Hz), 1.29(1.5H, d, J=6Hz) , 1.31(1.5H, d， J=6 Hz), 2.17-2.37 (2H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.70— 3.78 (2H， m)， 4.08-4.37 (3H, m), 4.54(2H， s), 4.82 (1H, q， J=5 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).

実施例 9 (1， R*， 3 S *) - 3 - [ 2 ' —ベンジルォキシー 1，一（ 1，， —ェトキシェトキシ）ェチル]テトラヒドロフラン一 2—オールの合成（式（XII) で示される相対立体配置を有する化合物）

( 1 ' R *， 2 S *) — 2— [2，一ベンジルォキシー 1，一（ 1，，一ェトキシェトキシ）ェチル ] 一 4ーブタノリド 1. 22 gをトルエン 1 0 m Lに溶解し、 D I BAL— H 1. 0 Mのトルエン溶液 4. 4 m Lを一 7 8°C付近で加え、同温で 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 5 mLを加え、無水硫酸マグネシウムを添加してから、濾過助剤（セライト、セライト社製）上で濾過し、溶媒を留去することにより、表題化合物 1. 23 gを得た。

一 NMR(CDC1₃, Sppm)： 1.11— 1.24 (3H, m), 1.31 (3H, d， J=5 Hz), 1.62-1.83 (2H, m), 2.00-2.08(0.5H, m)， 2.20-2.38(0.5H, m), 2.40-2.51(0.5H, m), 2.63-2.80(0.5H, m), 3.44-4.21 (7H, m), 4.48- 4.61 (2H, m)， 4.75— 4.91 (1H， m)， 5.39-5.53 (1H, m)， 7.26-7.36 (5H, m) .

実施例 1 0 (3 R *， 3 a S *， 6 a R *) 一へキサヒドロフロ [2， 3 - ] フラン一 3—オールの合成（式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物）

(1， R *, 3 S * ) 一 3— [2，一ベンジスレオキシ一 1，一（1，，ーェトキシェトキシ）ェチノレ] テトラヒドロフラン一 2—ォーノレ 1. 22 gを酢酸ェチル 20 mLに溶解し、 10%P dZC (ェヌ 'ィーケムキャット製、含水 P E— Ty p e) 242 mgを加え、常圧水素下、 25で付近で1時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去し、 THF 10 mL及ぴ 6 N塩酸 0. 05 mLを加え 25°C付近で 1時間攪拌した。反応液に無水炭酸カリウムを加えた後、溶媒を留去することにより、表題化合物 0. 4 9 gを得た。このもののスぺクトルデータは実施例 5のものと一致した。

実施例 1 1 (2 S *, 4， R*) — 2 （2，， 2，ージメチル一 [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4—プタノリドの合成（化合物（VII) から直接化合物（IX) を合成する方法）

( 1， R*， 2 S *) — 2— (2，一ペンジノレオキシ一 1，ーヒドロキシェチル） —4ープタノリド 9 7 mgをアセトン 2. 5 mLに溶解させ、 2， 2—ジメトキシプロパン 0. 5 mL、 1 0 % P d / C (ェヌ 'ィーケムキヤット製、含水 P E— T y p e ) 48 m g及ぴイオン交換樹脂（アンパーリスト 15E(Dry)、 Rohm & Haas社製）を 1 mg加え、常圧水素下、 25°C付近で 2 時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去することにより、表題化合物 70 m gを得た。このもののスぺクトルデータは実施例 3のものと一した。

実施例 1 2 ( 3 S , 3 a R, 6 a S ) —へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3—ォーノレの合成

実施例 6において（土） _ 4 _ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシプタン酸ェチルの代わりに、例えば US P 5 3 9 9 722記載の方法に従って合成できる (S) 一 4一ベンジルォキシー 3—ヒドロキシブタン酸ェチルを用い、同様に行うことで、（1， S, 2 R) — 2— [2，一べンジルォキシ一 1，一ヒドロキシェチル]—4ーブタノリドが製造でき、続いて実施例 7を行うことで、（1， S, 2 R) 一 2— ( 1，， 2，ージヒドロキシェチル）一 4ーブタノリドが製造でき、続いて実施例 3を行うことで（2 R, 4 ' S) - 2 - ( 2 ' , 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4—ブタノリドが製造でき、続いて実施例 4を行うことで（3 R， 4， S) - 3 - (2， , 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールが製造でき、続いて実施例 5を行うことで、（3 S, 3 a R, 6 a S) 一へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オールがそれぞれ製造でさる。

実施例 1 3 ( 3 R, 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オールの合成

実施例 1において（土）一 4— t—ブトキシ一 3—ヒドロキシブタン酸ェチルの代わりに、例えば Heterocycles 26, 2841 (1987)記載の方法によって合成できる（R) — 4一 tープトキシ一 3—ヒドロキシブタン酸ェチルを用いて同様に行うことで（1， R， 2 S) — 2— [ 2， ― ( 1， 1ージメチルェトキシ）一 1，ーヒドロキシェチル] — 4—ブタノリドが製造でき、続いて実施例 2を行うことで、（1， R， 2 S) 一 2— （ 1，， 2，一ジヒド口キシェチル） 4 プタノリドが製造でき、続いて実施例 3を行うことで（2 S， 4， R) —

2— （2，， 2，ージメチル一 [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4ープタノリドが製造でき、続いて実施例 4を行うことで（3 S， 4， R) —

3— (2，， 2，ージメチル一 [1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールが製造でき、続いて実施例 5を行うことで（3

R, 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3—ォーズレがそれぞれ製造できる。

参考例 1 2—ベンジルォキシェチルョ一ジドの合成

2—べンジルォキシエタノール 8 5. 0 g及ぴトリエチルァミン 7 3. 5 gを THF 5 0 0 mLに溶解し、 0— 1 0。Cでメタンスルホユルクロリド 7 6. 8 gを滴下し、 3時間攪拌した。反応液は、 1 0 %重曹水 3 0 0 m Lを流入後分液し、水相を MTB E 3 0 0 mLで抽出したものと合わせ、 1 0%重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水、溶媒を留去することにより、 2—ベンジルォキシェチルメタンスノレホナート 1 24. 0 gを得た。 2—べンジルォキシェチルメタンスルホナート 1 24. 0 g をアセトン 5 00 mLに溶解し、沃化ナトリウム 1 3 0. 0 gを加え、 5 0— 6 0°Cで 3時間攪拌した。反応液は濾過後、溶媒を留去、水 3 0 0 mL を加え、トルエン 3 0 0 mLで 2回抽出した。トルエン相は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより表題化合物 1 2 7. 0 gを得た。

実施例 1 4 (2 S, 3 R) — 4—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシ一 2— ( 2，一ベンジルォキシェチル）ブタン酸ェチルの合成（式（XVII) で示される化合物）

窒素気流下、ジイソプロピルアミン 2 0. 9 gに THF 1 40 mLを加えた溶液中に、 1 5 w t % n—ブチルリチウムのへキサン溶液 1 20 mL を一 60 65°Cで加え、さらに U S P 53 9 9 722記載の方法によって合成できる（R) — 4一べンジルォキシ一 3—ヒドロキシブタン酸ェチル 20 · 0 g ( 99 % e e以上）を— 55 °C〜一 65 °Cで滴下した。反応液は一 25 °C まで昇温した後、 1， 3—ジメチルー 3, 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2 ( 1 H) —ピリミジノン 60 gを加え、さらに参考例 1にしたがって合成した 2 —ベンジルォキシェチルョージド 27 gを一 1 5°C付近で滴下した。反応液は一 1 5〜― 10°Cで 23時間攪拌した後、 2 m o 1 /L塩酸水 1 6 0 m Lを加え、トルエン 300 mLで 2回抽出し、 1 0 %重曹水で洗浄後、溶媒を留去することにより、表題化合物とそのジァステレオマーである（2 R， 3 R) — 4一べンジノレオキシー 3—ヒドロキシ一 2— （2，一べンジノレオキシェチル）プタン酸ェチルを 3 ： 1の割合で含む混合物 3 5. 9 gを得た。一部を分取 HP LCにより単離し、純粋な表題化合物を得た。

( 2 S , 3 R) _ 4—ペンジノレオキシー 3—ヒドロキシ一 2— （2，一べンジルォキシェチル）ブタン酸ェチルの NMRスぺクトル

-丽 R(CDC1₃, 6 ppm)： 1.19 (3H, t, J-7 Hz) , 1, 84- 1.92 (1H， m), 2.00- 2.10 (1H， m), 2.78-2.83 (1H, m), 3.43-3.57 (4H, m), 3.89- 3.95 (1H, m)， 4.08 (2H, q, J=7 Hz), 4.47 (2H, s), 4.53 (2H, s)， 7.24-7.36(10H, m) .

実施例 1 5 (2 S, 3 R) - 4一ベンジルォキシー 3—ヒドロキシー 2— （ 2，一ベンジルォキシェチル）プタン酸の合成（式（XVIII) で示される化合物又はその塩）

( 2 S , 3 ) — 4—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシ一 2— (2，一ベンジルォキシェチル）ブタン酸ェチルとそのジァステレオマーである（2 R， 3 R) — 4一ベンジルォキシー 3—ヒドロキシー 2— （2，一ベンジルォキシェチル）ブタン酸ェチルを 3 ： 1の割合で含む混合物 27. 0 gをメタノール 200 mLに溶解させ、 1 0 %水酸化カリウム水溶液 5 7. 8 gを加え、 60°Cで 2時間加熱した。反応溶液に水 600 mLを加え、トルエン 200 mLで洗浄した後、 2 m o 1 ZL塩酸水で p Hを 1にし、トルエン 300 m L^3回抽出した。トルエン相は飽和食塩水 300 mLで洗浄後濃縮した残さに、エタノール 1 00 mLを加えた溶液を 6 5 °Cまで加熱した後、ジベンジルァミン 2 7. 0 gを加え冷却することにより得た塩を、エタノール 2 7 3 mLから再結晶、さらにエタノール 77 mLから再結晶することにより、

9 9 % d e以上の表題化合物のジベンジルァミン塩 1 7. 7 gを得た。

ジベンジルァミン塩の NMRスペクトル

一 NMR(CDC1₃， 6 ppm)： 1.89-2.07 (2H, m)， 2.67 - 2.72 (1H， m)， 3.48-3.60 (4H, m), 3.78 (4H, s)， 3.87-3.91 (IH, m)， 4.46 (2H, s)， 6.4-6.7 (3H, br)， 7.22-7.36(20H, m) .

このもの 1 7. 5 gを 2 mo l /L塩酸 1 00 mLで p Hを 1以下にし、水相をトルエン 1 5 0 mL、さらに 1 0 0 mLで 3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後濃縮することにより、表題化合物 9. 4 gを得た。

- NMR(CDC1₃， δ ppm)： 1.86-1.97 (IH, m), 1.99一 2.08 (1H， m)， 2.81-2.86 (IH, m), 3.50-3.61 (4H, m)， 3.97— 4.01 (IH, m), 4.49 (2H, s)， 4.53 (2H, s), 7.24-7.35(10H, m) .

旋光度 [a]_D ² -3.5° (C=4.0, MeOH)

実施例 1 6 (2 S， 4， ) — 2— （2，， 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4—プタノリドの合成（式（IX) で示される化合物）

( 2 S , 3 R) — 4—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシ一 2— （2，一ベンジルォキシェチル）ブタン酸 8. 3 6 gを 2， 2—ジメトキシプロパン 8 0 mLに溶解させ、無水硫酸マグネシウム 1. 4 g , Amberlyst 15 (Dry) 1. 3 g、 1 0 %パラジウム炭素 1. 7 gを常圧水素下で 3時間反応させた。反応液は濾過後、溶媒を留去し、 1 0 %重曹水 2 00 mLを加えた後、ヘプタン

1 00 mLで洗浄、酢酸ェチル 20 0 m Lで 3回抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより、表題化合物 3.

0 gを得た。

このものの NMRスぺクトルデータは実施例 3のものと一致した。

旋光度 [a]_D ²⁸ +16.4° (C=4.0, MeOH)

実施例 1 7 (3 S, 4， R) — 3— (2，， 2 ' —ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールの合成（式（XI) で示される化合物）

( 2 S , 4， R) 一 2— （2， , 2，一ジメチルー [1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4—ブタノリド 2. 7 gをトルエン 30 mLに溶解させ、一 78°Cに冷却した後、 1. 0 M D I BAL— H トルエン溶液 1 6 mLを加え、同温度で 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 25 mL及ぴ MTB E 20 m Lを加え、無水硫酸マグネシウム 1 0 g及ぴセライト 5 gを加え、濾過した。濾残は酢酸ェチルでよく抽出し、濾液と合わせ、溶媒留去することにより、表題化合物 2. 4 gを得た。

このものの NMRスぺクトノレは実施例 4のものと一致した。

実施例 1 8 ( 3 R, 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オールの合成（式（XV) で示される化合物）

( 3 S , 4， R) 一 3— (2，， 2 ' —ジメチルー [1，， 3， ] ジォキソランー4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール 2. 4 gを THF 2 0 mLに溶解させ、 2 mo 1 L塩酸 3. 2 mLを加え、室温で 1 6時間攪拌した。反応液に水 30 mL、炭酸水素ナトリウム 5 gを加え、ヘプタン 1 5 mLで 2回洗浄後、水相に食塩を飽和になるまで加え、酢酸ェチル 50 mLで 1 0回抽出した。酢酸ェチルを濃縮することにより、ほぼ純粋な表題化合物 1. 4 gを得た。

このものの NMRスペクトルデータは実施例 5のものと一致した。

旋光度 [ a]_D ²⁶ -12.0° (C=5.6, MeOH)

実施例 1 9 (2 S， 3 R) — 4—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシ一 2— [ 2，一（ 1， 1—ジメチルエトキシ）ェチル] ブタン酸ェチルの合成（式（XVII) で示される化合物）

窒素気流下、ジイソプロピルアミン 2 3. 4 gに THF 200 mLを加えた溶液中に、 1 5 w t %η—プチルリチウムのへキサン溶液 1 40 mL を一 60〜一 6 5°Cで加え、さらに US P 53 9 9 722記載の方法によって合成できる（R) — 4一べンジルォキシ一 3—ヒドロキシプタン酸ェチル 25. 0 g ( 99 % e e以上）を— 5 5 °C〜一 6 5 °Cで滴下した。反応液は一 25 °C まで昇温した後、 2— tープトキシェチルョージド（2—べンジルォキシエタノールの代わりに 2— tープトキシエタノールを原料にして参考例 1にしたがつて合成したもの） 26. 4 gを一 20°C付近で滴下した。反応液は室温で 24時間攪拌した後、 2 1110 1 /^/ 塩酸水200 mLを加え、 MTBE 2 50 mLで 2回抽出し、 1 0 %重曹水で洗浄後、溶媒を留去することにより、表題化合物とそのジァステレオマーである（2 R， 3 R) — 4一べンジルォキシ一 3—ヒドロキシー 2— [2，一（1， 1ージメチルエトキシ）ェチル] プタン酸ェチルを約 3 ： 1の割合で含む混合物 3 5. 9 gを得た。一部を分取 HP LCにより単離し、純粋な表題化合物を得た。

( 2 S , 3 R) 一 4—ペンジノレオキシー 3—ヒドロキシ一 2— [2，一（1， 1—ジメチルエトキシ）ェチル] プタン酸ェチルの NMRスペクトル

- NMR(CDC1₃, δ ppm)： 1.15 (3H, s)， 1.23(3H, t， J=7Hz) , 1, 74- 1.82 (1H， m), 1.93-2.02 (1H, m)， 2.76-2.81 (1H, m), 3.30- 3.62 (4H， m)， 3.90-3.98 (1H, m)， 4.11 (2H, q, J=7 Hz), 4.54 (2H, s)， 7.24-7.35 (5H, m).

実施例 20 ( 2 S， 3 R)— 4一ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシ一 2— [ 2，一（1， 1—ジメチルエトキシ）ェチル] プタン酸の合成（式（XVIII) で示される化合物又はその塩）

(2 S, 3 R) — 4一ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシー 2— [2，一（1， 1ージメチルエトキシ）ェチル] プタン酸ェチルとそのジァステレオマーである（2 R， 3 R) — 4一ベンジルォキシー 3—ヒドロキシ一 2— [2，一 ( 1 , 1—ジメチルエトキシ）ェチル] ブタン酸ェチルを 3 ： 1の割合で含む混合物 1 0. 3 gをメタノール 30 mLに溶解させ、 20%水酸化カリウム水溶液 1 3 gを加え、 60°Cで 2時間加熱した。メタノールを留去した後、水 2 00 mLを加え、トルエン 1 00 mLで 2回洗浄した後、 2 mo l /L 塩酸水で p Hを 1にし、トルエン 1 00 mLで 2回抽出した。トルエン相は飽和食塩水 1 00 mLで洗浄後濃縮した残さに、メタノール 1 8 mLを加えた溶液を 6 5°Cまで加熱した後、ジベンジルァミン 4. 2 gを加え冷却することにより得た塩を、エタノール 25 mLから再結晶、さらにエタノール 77 mL, 60 m Lから再結晶することにより、 9 9 % d e以上の表題化合物のジベンジルァミン塩 2. 03 gを得た。このもの 2. 0 gを 2 m o l /L塩酸 1 0 mLで: Hを 1以下にし、水相をトルエン 20 mL、 5 0 mLで抽出し、飽和食塩水で洗浄後濃縮することにより、表題化合物 1. 2 gを得た。

実施例 2 1 ( 1 ' , 2 S) — 2— [2，一ベンジルォキシ— 1，ーヒドロキシェチル] —4ープタノリドの合成（式（VII) で示される化合物）

( 2 S , 3 R) 一 4一ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシー 2— [2，一 ( 1 , 1ージメチルエトキシ）ェチル] ブタン酸 0. 80 gを THF 1 0 mL に溶解し、トリフルォロメタンスルホン酸 1 22 m gを加え、室温で 3 日攪拌した。反応液は溶媒留去後、ヘプタン 1 00 mLで洗浄した後、 1 0%重曹水 100 mL、 200 m Lで水相に抽出し、水相を酢酸ェチル 1 00 m Lで 3回抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより、表題化合物 0. 37 gを微黄色結晶として得た。

このものの NMRスぺクトルは実施例 6のものと一致した。

実施例 6の光学活性カラムを用いた H P LC条件で、 a n t i— （ 1 ' R， 2 S) 体に相当するピークのみが見られ、その他の異性体のピークは検出感度以下であった。

実施例 22 (l， R， 2 R) — 2— [2，一ベンジルォキシ— 1，ーヒドロキシェチル] —4—ブタノリドの合成（化合物（XXII) )

特開平 1 0— 2 1 88 8 1号公報記載の方法に従って合成できる、 2—ベンジルォキシァセチルー γ—プチ口ラタトン 2 9. 7 gをエタノール 3 0 0 mLに溶解させた後、ベンゼンルテニウム（ I I ) クロリドダイマー 3 1 8 m g及ぴ（S) — (―) —B I NAP 79 1 mgの DMF (30 mL) 溶液を水素雰囲気下 500 k P a、 1 00°Cで 3時間反応させた。反応液は 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した後、食塩水で洗浄、フラッシュクロマトで触媒を除去し、表題化合物を主として含む異性体混合物 23. 5 gを得た。なお、得られたもののシン：アンチのジァステレオマー比は 1 1 ： 2で、シン体（ 1， R, 2 R体）の光学純度は、 78 % e eであつた。 Syn体: 圈 R(CDC1₃, δ ppm)： 2.14-2.22 (IH, m)， 2.33-2.43 (IH, m), 2.73 (IH, dt, J=10 Hz, J=4 Hz), 2.79(1H(— 0H)， d, J=5 Hz), 3.55 (2H, d， J=6 Hz), 4.16-4.23 (IH, m), 4.28— 4.33 (1H， m), 4.36 (IH, dt, J=9 Hz, J=3 Hz), 4.54 (IH, d， J=12 Hz), 4.57(1H, d, J=12 Hz), 7.26— 7.38 (5H， m) .

HPLC条件：ダイセル Chiralcel OD - H (0.46cm<i) x 25cm, 9/1 hexane/2-propanol； 0.8ml/min, 254nm) syn -（1，R, 2R) t_r= 16min; syn -（1，S, 2S) t_r= 19min; antト（l'R，2S) or anti-(l' S, 2R) t_r= 21min or t_r= 26min.

実施例 2 3 ( 2 R, 4， R) — 2— （2，， 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4ーブタノリドの合成（化合物（XXIV) ) 実施例 2 2で得られた（1， R, 2 R) - 2 - ( 2，一ベンジルォキシ一 1，ーヒドロキシェチル）一 4—ブタノリド 2 3. 5 gをアセトン 1 5 0 mL に溶解させ、 2， 2—ジメトキシプロパン 4 0 mL, 1 0 %V ά / C (ェヌ · ィーケムキャット製含水 Ρ Ε— T y p e ) 3. 0 g及ぴアンパーリスト 15E(Dry)を 0. 9 4 g加え、常圧水素下で 2 2時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去することにより、表題化合物 1 7. 7 gを得た。

麗 R(CDC1₃, 6 ppm)： 1.36 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.28-2.44 (2H, m), 2.68-2.74 (IH, m), 3.85 (IH, dd, J=9 Hz, J=6 Hz), 4.22 (IH, dd， J=9 Hz， J=6 Hz), 4.26-4.30 (IH, m), 4.35-4.44 (2H, m).

実施例 2 4 (3 R, 4， R) — 3— (2 ' , 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールの合成 (化合物 (XXV) )

実施例 2 3で得られた（2 R， 4 ' R) - 2 - (2 ' , 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン _ 4，一ィル）一 4—プタノリド 1 7. 7 gを THF 1 5 0 mLに溶解し、 D I B AL— H 1. 0 Mのトルエン溶液 1 0 0 m Lを— 7 0°C付近で加え、同温で 3. 5時間攪拌した。反応液は飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 2 0 mLにあけ、 MT B E 1 0 0 mLで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水、濾過助剤（セライト）を少量いれてから濾過、溶媒を留去することにより、表題化合物 1 3. 8 gを得た。

- NMR(CDC1₃, Sppm)： 1.36, 1.37(計 3H， each s), 1.43, 1.44(計 3H， each s)， 1.82—1.93， 2.03 - 2.43 (計 3H, each m)， 3.15-3.43 (IH, -OH, br)，（1H， m), 3.62-3.71 (IH, m), 3.84-4.43 (4H, m)， 5.24-5.26, 5.33 - 5.36 (計 IH, each m) . 実施例 2 5 ( 3 R, 3 a R, 6 a S ) —へキサヒドロフロ [2, 3— b] フラン一 3—オールの合成（化合物（XXVI) )

実施例 24で得られた（3 R, 4， R) — 3— （2' ， 2 ' —ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール 1 3. 8 gを THF 120 mLに溶解させ、 6 N塩酸 4mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に無水炭酸カリウム 2 5 gを加え、濾過し、濃縮した残渣をトルエン 2 0 m Lに加熱下溶解させた後、ジイソプロピルエーテル 3 0 mLを加えて室温で攪拌することにより生じた結晶を濾別、乾燥することにより、ほぼ純粋なシン体である表題化合物 2. 8 g ( 8 8 % e e ) を得た。

-匪 R(CDC1₃， δ ppm)： 1.67-1.75 (IH, m), 1.95-2.05 (IH (-OH), br)， 2.13-2.23 (IH, m), 2.79— 2.84 (IH, m), 3.81-3.91 (3H, m)， 3.98 (IH, dd， J=10 Hz, J=3 Hz), 4.23(1H, d， J=3 Hz), 5.89(1H, d, J=5 Hz).

実施例 26 (3 S， 3 a R, 6 a S ) 一へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3—ィルベンゾエートの合成（化合物（XXVIII) )

実施例 2 5で得られた（3 R， 3 a R, 6 a S ) —へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オール 1 25 m gをトルエン 2 mLに溶かし、更に安息香酸 2 14 m g、ァゾジカルボン酸ジェチルの 40 w t %トルエン溶液 705 m g、及ぴトリフエニルホスフィン 4 1 6 mgを加えて終夜攪拌した。反応後、溶液の 1 0%相当をフラッシュクロマトで精製し、ほぼ純粋なアンチ体である表題化合物 1 2 m g ( 88 % e e ) を得た。

一匪 R(CDC1₃， δ ppm)： 1.94-2.01 (IH, m)， 2.10-2.15 (IH, m), 3.17-3.23 (IH, m), 3.94(1H， dd，】=10 Hz, J=6 Hz) , 3.99-4.05 (2H, m), 4.20(1H， dd， J=10 Hz, J=6 Hz), 5.45-5.51 (IH, m)， 5.80 (IH, d, J=5 Hz), 7.47(2H, t， J=8 Hz), 7.58 (IH, t, J=8 Hz), 8.04(1H, d, J=8 Hz)

実施例 2 7 (3 S , 3 a R, 6 a S) —へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3—オールの合成（化合物（XV) )

実施例 26で得られた反応後の溶液の 90 %にトルエン 20 mLを加えた後、水 2 0 mLで 3回洗浄し、溶媒を留去した。残渣にメタノール 2 0 m Lを加え、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 2 0 mLを流入、 3 0分攪拌した後、溶媒を留去し、残渣に水 3 0 mLを流入した後、トルエン 2 0 mLで 2回洗浄し、水層に食塩を加え、飽和にした後、酢酸ェチル 20 mLで 3回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより、ほぼ純粋なアンチ体である表題化合物 9 8 m g (8 8 % e e ) を油状の液体として得た。

NMR(CDC1₃, S ppm)： 1.73(1H (- 0H)， d, J=6 Hz), 1.82-1.93 (IH, m), 2.28-2.34(1H, m), 2.82-2.89 (IH, m), 3.65(1H, dd, J=9 Hz, J=7 Hz), 3.88- 3.94 (IH, m), 3.97-4.02 (2H, m)， 4.42-4.49 (IH, m)， 5.70 (IH, d, J=5 Hz) . 光学純度は、常法によりベンゾィル化して以下の条件で HP LCにより測定した。

HPLC 条件：ダイセル Chiralcel OD-H (0.46cm φ x 25cm, 19/1 hexane/2-propanol； lml/min, 254nm) (3S, 3aR, 6aS) 体 t_r= 13min, (3R, 3aS, 6aR)体 t_r= 14min

実施例 2 8 ( 3 a , 6 a S) —へキサヒドロフロ [2, 3 _ b] フラン一 3—オンの合成（化合物（XXVII) )

ォキサリルクロリド 5 1 0 m gの塩化メチレン（ 1 0 mL) 溶液を一 7 8°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド 4 2 1 mgの塩化メチレン（2 mL) 溶液を滴下し、 1 0分攪拌した後、実施例 2 5.で得られた（3 R， 3 a R, 6 a S) —へキサ t ドロフロ [2, 3— b] フラン一 3—オール 26 0 m g (8 8 % e e ) の塩化メチレン（5 m L ) 溶液を同温で滴下し、 1 5分攪拌した。反応液は一 4 5°Cまで 1時間かけて昇温させた後、トリェチルァミン 2. 4 m Lを流入し、 0°Cまで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 8 m Lを加え、酢酸ェチル 2 0 mLで 2回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、溶媒を留去、残渣をフラッシュクロマトで精製することにより、表題化合物 8 2 m g ( 8 8 % e e ) を結晶として得た。

腿 R(CDC1₃， δ ppm)： 2.20-2.26 (2H, m)， 2.97— 3.01 (IH, m), 3.77 - 3.83 (1H， m), 4.03-4.07 (IH, m)， 4.15 (2H, s)， 6.07 (IH, d, J=5 Hz). 実施例 29 ( 3 S , 3 a R, 6 a S) 一へキサヒドロフロ [2, 3— b] フラン一 3—オールの合成（化合物（XV) )

水素化リチウムアルミニウム 1 5 mgを THF 0. 2 mLに分散させた懸濁液中に、実施例 28で得られた（ 3 a R， 6 a S) 一へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オン 64 mgの THF (0. 5 mL) 溶液を 0°Cで滴下し、 1時間攪拌した。反応液に水 0. 1 mL、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 0. 1 mL、水 0. 3 mLを 30分おきに順次加えた後、濾過し、 THFでよく洗浄した。濾液は無水硫酸マグネシウム上で脱水後濾過し、溶媒を留去することにより、ほぼ純粋なアンチ体である表題化合物 5 7 m g ( 8 8 % e e ) を油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例 2 7のものと一致した。

実施例 30 ( 1， S , 2 S ) 一 2— [2，一ベンジルォキシ _ 1，ーヒドロキシェチル] —4—プタノリドの合成（化合物（XXII) )

2—ベンジルォキシァセチル一 γ—ブチロラクトン 14. 2 gを使用し、 (S) - (―) — B I NAPの代わりに（R) — （ + ) — B I NAPを使用した以外は、実施例 2 2と同様に行い、表題化合物 1 0. 8 gを油状の液体として得た。なお、得られたもののシン：アンチのジァステレオマー比は 1 2 ： 1で、シン体（ 1， S， 2 S体）の光学純度は、 8 2% e eであった。スぺクトルデータは実施例 ₂2のものと一致した。

実施例 3 1 (2 S, 4， S) — 2— ( 2 ' ， 2 ' ージメチル— [1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一4ープタノリドの合成（化合物（XXIV) )

(1， R, 2 R) — 2— （2，一ベンジルォキシ一 1，一ヒドロキシェチル）一 4—プタノリドの代わりに、実施例 30で得られた（1， S， 2 S) — 2— [ 2，一ベンジルォキシー 1，一ヒドロキシェチル] 一 4ープタノリド 1 0. 7 gを使用した以外は、実施例 23と同様に行い、表題化合物 6. 8 gを油状の液体として得た。スぺクトルデータは実施例 23のものと一致した。実施例 32 (3 S, 4， S) 一 3— （2，， 2，一ジメチルー [1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールの合成（化合物 (XXV) ) (2R， 4， R) 一 2— （2， , 2，一ジメチルー [1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4—ブタノリドの代わりに、実施例 3 1で得られた（2 S, 4， S) 一 2— （2，， 2，一ジメチルー [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）一 4ーブタノリド 5. 4 gを使用した以外は、実施例 24と同様に行い、表題化合物 4. 7 gを油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例 24のものと一致した。

実施例 3 3 ( 3 S , 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [2, 3— b] フラン一 3—オールの合成（化合物（XXVI) )

(3 R, 4， R) 一 3— （2，， 2，一ジメチル一 [ 1，， 3， ] ジォキソラン一 4，一ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールの代わりに、実施例 3 2 で得られた（3 S, 4， S) — 3— (2， , 2，一ジメチルー [1，， 3， ] ジォキソラン一 4 ' —ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール 3. 2 gを使用した以外は、実施例 25と同様に行い、表題化合物 1. 5 gを微黄色結晶として得た。スぺクトルデータは実施例 25のものと一致した。

実施例 34 ( 3 R, 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3—ィルベンゾエートの合成（化合物（XXVIII) )

( 3 R, 3 a R, 6 a S) —へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3— オールの代わりに実施例 3 3で得られた（3 S， 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オール 1. 0 gを使用した以外は、実施例 26と同様に行い、一部分取し精製することにより表題化合物を油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例 26のものと一致した。光学純度は 89 % e eであった。

実施例 35 ( 3 R, 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3—オールの合成（化合物（XV) )

( 3 , 3 a R, 6 a S) —へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3— オールの代わりに実施例 3 3で得られた（3 S, 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [2， 3 - b ] フラン一 3—オール 1. 0 gを使用した以外は、実施例 26、 2 7と同様に行い、表題化合物 0. 72 g ( 8 9 % e e ) を油状の液体として得た。スぺクトルデータは実施例 27のものと一致した。産業上の利用可能性

本発明によれば、抗エイズ薬の中間体として有用な式（XIV) 、特に式（XV) で示される化合物を、オゾン酸化や毒性の強い試薬を使用せずに、製造する方法、並びに、その方法に用いる中間体及びその製造方法を提供でき、また、式

(XV) で示される絶対立体配置を有する化合物及びその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく、毒性の高い試薬も使用せずに、効率的に製造できる方法、並びに、その方法に用いる中間体及ぴその製造方法を提供することができる。ひいては、本発明によれば、式（XIV) 、特に式（XV) で示される化合物を、工業的規模で安価に供給することができる。本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 2 - 3 8 2 5 8 4及ぴ特願 2 0 0 3 - 1 7 1 3 0 3を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1 . 式（A)

[式中、 R及びは、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、又は、いっしょになって、式：

R4

— C—

(式中、 R ₄及び R ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。ただし、が水素原子であり、 Rがヒドロキシル基の保護基であり、及ぴ、式（A ) で示される化合物の相対立体配置が s y nであるときは、 Rはべンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物。

2 . 式（B ) ：

R4

— C—

R₅

(式中、 R ₄及ぴ ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。 ]

で示される化合物。

3. 相対立体配置が、式（D) ：

[式中、 R及ぴ1 ₁は、請求項 1と同義である。 ]

で示される、請求項 1記載の化合物。

4. 相対立体配置が、式（E) ：

[式中、 R及ぴェは、請求項 2と同義である。 ]

で示される、請求項 2記載の化合物。

5. 絶対立体配置が、式（D) ：

[式中、 R及ぴ1 ₁は、請求項 1と同義である。 ]

で示される化合物又はその鏡像体である、請求項 1記載の化合物。

6. 絶対立体配置が、式（E) ：

[式中、 R及ぴェは、請求項 2と同義である。 ]

で示される化合物又はその鏡像体である、請求項 2記載の化合物。

7. が水素原子であり、及ぴ Rが t一プチル基である、請求項 1、 3又は 5 に記載の化合物。

8. Rと R がいつしょになって、式：

で示される基を示し、式中、 R₄及ぴ1 ₅がメチル基である、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

9. Rがベンジル基又は t—プチル基であり、及ぴ1 ェが 1一エトキシェチル基又は 3, 4， 5， 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル基である、請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物。

1 0. が水素原子であり、及ぴ Rがべンジル基である、請求項 3又は 5に記載の化合物。

1 1. 式（C) ：

[式中、 R、及ぴ R₃は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基又は水素原子を示し、及び R₆はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示す。 ]

で示される化合物又はその塩。

1 2. 絶対立体配置が、式（F) ：

[式中、 R、 R₃及び R₆は、請求項 1 1と同義である。 ]

で示される化合物又はその鏡像体である、請求項 1 1記載の化合物。

1 3. Rがべンジル基であり、が水素原子であり、 R。がベンジル基又は t 一プチル基であり、及ぴ R₆がヒドロキシル基又はエトキシ基である、請求項 1 1又は 1 2に記載の化合物。

1 4. 相対立体配置が式（G) ：

[式中、 R₇及び R₈は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、又は、いっしょになって、式：

10

— C—

Rll

(式中、 ^^。及ぴ！^^は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。ただし、 R₈が水素原子であり、及び R₇がヒドロキシル基の保護基であるときは、 R₇はベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。 ] で示される化合物。

1 5. 相対立体配置が式（H) ：

[式中、 R₇及ぴ1 ₈は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、又は、いっしょになって、式：

平 10

— C—

Rll

(式中、。及びは、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。）で示される基を示す。 ]

で示される化合物。

1 6. 絶対立体配置が、式（G)

[式中、 R₇及ぴ1 ₈は、請求項 14と同義である

で示される化合物又はその鏡像体である、請求項 14記載の化合物。

1 7. 絶対立体配置が、式（H) ：

[式中、 1 ₇及ぴ1 ₈は、請求項 1 5と同義である。 ]

で示される化合物又はその鏡像体である、請求項 1 5記載の化合物。

1 8 · 式 (XIII) ：

[式中、 P_Gはヒドロキシル基の保護基を示し、及ぴ1 ₂は低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示す。 ]

で示される化合物をヒドロキシェチル化した後、環化させる、式（I) ：

[式中、 P_eは前述の意味を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

1 9. 式（I) で示される化合物が、式（VII)

[式中、 P_eは請求項 1 8と同義である。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物である、請求項 1 8記載の製造方法。

2 0 . 式（XIII) で示される化合物が、光学活性体である、請求項 1 8又は 9に記載の製造方法。

2 1 . 式（XIII) で示される化合物が、式（XVI) ：

[式中、各記号は請求項 1 8と同義である。 ]

で示される化合物であり、及ぴ式（I) で示される化合物が、式（VII) ：

[式中、 P _cは請求項 1 8と同義である。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（XIII) で示される化合物が、式：

OH

P_G。^ ^COR₂

[式中、各記号は請求項 1 8と同義である。 ]

で示される化合物であり、及び式 (I) で示される化合物が、式 (VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項 1 8記載の製造方法。

2 2 . 式（XIII) で示される化合物をヒドロキシェチル化して、式（XIX) ：

[式中、 P _Gはヒドロキシル基の保護基を示し、 R ₂は低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示し、及ぴ R ₃はヒドロキシル基の保護基又は水素原子を示す。 ]

で示される化合物を得て、得られた式（XIX) で示される化合物を加水分解して、式（XX) ：

[式中、 P _e及び R ₃は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物を得て、得られた式（XX) で示される化合物を環化して式（I) で示される化合物を製造する、請求項 1 8記載の製造方法。

2 3 . 式（XIII) で示される化合物が式（XVI) ：

OH

P_G0 ^^ COR ₂

(XVI)

[式中、はヒドロキシル基の保護基を示し、及ぴ1^ ₂は低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示す。 ]

で示される化合物であり、式（XIX) で示される化合物が式（XVII) ：

[式中、各記号は請求項 2 2と同義である。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XX) で示される化合物が式（XVIII) ：

[式中、各記号は請求項 2 2と同義である。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及び式（I) で示される化合物

[式中、 P _eはヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、

式（XIII) で示される化合物が式（XVI) で示される化合物の鏡像体であり、式 (XIX) で示される化合物が式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XX) で示される化合物が式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及び式（I) で示される化合物が式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項 2 2記載の製造方法。

2 4 . 式（I) ：

[式中、 P _eはヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物を原料とする、式（III) ：

[式中、 R ₄及ぴ ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

2 5 . 式（I) で示される化合物を、脱保護して、式（II) ：

で示される化合物を得て、得られた式（II) で示される化合物を式（III) で示される化合物に変換する、請求項 2 4記載の製造方法。

2 6 . 式（III) ：

[式中、 R ₄及ぴ ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエエル基を示す。 ]

で示される化合物を還元する、式（V) ：

[式中、 R ₄及ぴ1 ₅は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

2 7 . 式（V)

で示される化合物を脱保護及び環化に付す、式（XIV) ：

で示される化合物の製造方法

2 8 . 式（I) ：

[式中、はヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物のヒドロキシル基を保護する、式（IV)

[式中、？₍₅及ぴ？₍₅₁は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

29. 式（IV) ：

[式中、 P_G及ぴ P_G1は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物を還元する、式（VI) ：

[式中、 P_e及び P_G1は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

30. 式（VI) ：

[式中、 P_G及ぴ P_G1は、それぞれ独立に、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ] で示される化合物を、脱保護及び環化に付す、式（XIV)

で示される化合物の製造方法。

31. 下記の（1A) 又は（1B) のいずれかの工程を含む、式（XIV)

で示される化合物の製造方法；

(1 A) 式（I) ：

[式中、 P_Eはヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物を原料として、式（in) ：

[式中、 R₄及ぴ ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]

で示される化合物を得て、

得られた式（III) で示される化合物を還元して、式（V) ： (^ν)

[式中、 R₄及ぴ ₅は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物を得て、得られた式（V) で示される化合物を脱保護及び環化に付して、上記式（XIV) で示される化合物を得る工程、

(1 B) 式（I) で示される化合物のヒドロキシル基を保護し、式（IV) ： (IV)

で示される化合物を得て、

得られた式（IV) で示される化合物を還元して、式（VI) ：

[式中、 P_E及び P_{G 1}は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物を得て、

得られた式（VI) で示される化合物を、脱保護及び環化に付して、上記式（XIV) で示される化合物を得る工程。 '

3 2. 工程（1A) において、原料である式（I) で示される化合物を、脱保護して、式（II) ：

で示される化合物を得て、得られた式（II) で示される化合物を式（III) で示される化合物に変換する、請求項 3 1記載の製造方法。

3 3. 式（I) で示される化合物が、式（VII) ：

[式中、 P_Gはヒドロキシル基の保護基を示す。 ] で示される相対立体配置を有する化合物であり、及ぴ式（XIV) で示される化合物が、式（XV) ：

で示される相対立体配置を有する化合物である、請求項 3 1又は 3 2に記載の製造方法。

3 4 . 式（I) で示される化合物が、式（VII) ： (VII)

[式中、 P _eはヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及び式（XIV) で示される化合物が、式 (XV) ：

で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（I) で示される化合物が、式（VII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及ぴ式（XIV) で示される化合物が、式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項 3 1又は 3 2に記載の製造方法。

3 5 . 式 (XIII) ：

(XIII)

[式中、 P _Gはヒドロキシル基の保護基を示し、及ぴ R ₂は低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示す。 ]

で示される化合物を原料とする、式（XIX) ：

[式中、 P_G及ぴ R ₂は前述の意味を示し、及ぴ R₃はヒドロキシル基の保護基又は水素原子を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

3 6. 式（XIX) ：

[式中、はヒドロキシル基の保護基を示し、 R₂は低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示し、及ぴ R ₃はヒドロキシル基の保護基又は水素原子を示す。 ]

で示される化合物を加水分解する、式（XX) ：

[式中、 P_e及ぴ R₃は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

3 7. 加水分解後、有機アミンを添加する、請求項 3 6記載の製造方法。

3 8. 式（XIX) で示される化合物が、式（XIII) ：

[式中、 P_c及ぴ1^₂は請求項 3 6と同義である。 ] で示される化合物を原料として製造されたものである、請求項 3 6記載の製造方法。

39. 式（XX) ：

[式中、 P_Gはヒドロキシル基の保護基を示し、及ぴ R₃はヒドロキシル基の保護基又は水素原子を示す。 ]

で示される化合物の P_G及び R₃を脱保護した後、ァセタール化又はケタール化及ぴラクトン化する、式（III) ：

[式中、 R₄及び R₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]

で示される化合物の製造方法。

40. 出発原料として式（XIII) ：

(ΧΙΠ) [式中、 P_Gはヒドロキシル基の保護基を示し、及ぴ ₂は低級アルコキシル基又は低級アルキルチオ基を示す。 ]

で示される化合物を用いて式（XX) で示される化合物を得る、請求項 3 9記載の製造方法。

41. 式 (XIII) ：

0H

PrO、ノ COR₂ (ΧΙΠ)

G¹

で示される化合物を原料として、式（XIX) ：

[式中、 P _G及び R ₂は前述の意味を示し、及ぴ R ₃はヒドロキシル基の保護基又は水素原子を示す。 ]

[式中、 P _e及ぴ R ₃は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物を得て、次いで得られた式（XX) で示される化合物の P _e及び R ₃を脱保護した後、ァセタール化又はケタール化及ぴラクトン化して、式 (III) ：

[式中、 R ₄及び R ₅は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]

で示される化合物を得て、得られた式（III) で示される化合物を還元して、式 (V) ：

[式中、 R₄及ぴ ₅は前述の意味を示す。 ]

で示される化合物を得て、得られた式（V) で示される化合物を脱保護及ぴ環化に付す、式（XIV) ：

で示される化合物の製造方法。

42. 式（XIII) で示される化合物が、式（XVI) ：

[式中、及ぴ1 ₂は請求項 4 1と同義である。 ]

で示される化合物であり、式（XIX) で示される化合物が式（XVII)

[式中、 P_G、 R₂及ぴ R₃は請求項 4 1と同義である。 ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XX) で示される化合物が式 (XVIII) ：

OH

P_G0、入 -COOH

(xvm) [式中、 P _G及ぴ R ₃は請求項 4 1と同義である, ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（III) で示される化合物が式 (IX) ：

[式中、 R ₄及ぴ R ₅は請求項 4 1と同義である ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり . 式（V) で示される化合物が式 (XI) ：

[式中、 R ₄及ぴ1 ₅は請求項 4 1と同義である, ]

で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及ぴ式（XIV) で示される化合物が式（XV) ：

で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、

式（XIII) で示される化合物が、式（XVI) で示される化合物の鏡像体であり、式（XIX) で示される化合物が式（XVII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XX) で示される化合物が式（XVIII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（III) で示される化合物が式（IX) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（V) で示される化合物が式（XI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及ぴ式（XIV) で示される化合物が式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項 4 1記載の製造方法。

[式中、 P_e2は、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物を立体選択的に還元する、式（XXII) ( χπ)

[式中、 P_e2は、上記と同義である。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

44. 式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物が、式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物又はその鏡像体である、請求項 4 3記載の製造方法。

45. 下記の（2A) 又は（2 B) の工程を含む、式（XXIV) ：

[式中、。及びは、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエエル基を示す。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法；

(2A) 式（XXII) ： fXXII)

[式中、 P_e2は、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物を原料として、脱保護及び保護基の導入を同時に行って、上記式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物を製造する工程、

( 2 B ) 式（XXII) で示される相対立体配箧を有する化合物を、脱保護して、式（XXIII) ： (XXIII)

4 6 . 式（XXIV) ：

で示される相対立体配置を有する化合物を還元する、式（XXV) ：

[式中、 R _{1 0}及ぴ R _{1 ;L}は、上記と同義である。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

4 7 . 式（XXV) ：

[式中、 R _{1 0}及びは、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ] で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、式（XXVI) ：

で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

4 8 . 式（XXI) ： (XXI)

[式中、 P _{e 2}は、ヒドロキシル基の保護基を示す。 ]

で示される化合物を立体選択的に還元して式（XXI I) ( ΧΠ)

[式中、 P _{e 2}は、上記と同義である。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として、式（XXIV) ：

[式中、。及ぴは、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、又はフエ二ル基を示す。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物を還元して式（XXV) ：

(XXV)

[式中、 R _{1 0}及ぴは、上記と同義である。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、式（XXVI) ：

で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

4 9 . 式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXV) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及ぴ、式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XXIV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXIV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式（XXV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及、式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項 4 8記載の製造方法。

5 0 . 立体選択的還元が、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応である請求項 4 3、 4 4、 4 8、又は 4 9に記載の製造方法。

5 1 . 不斉配位子が、下記式：

[式中、 R a、 R b、 R d、 R e Rh、 R i、 R j、 Rk、 R l、 Rm、 R 及ぴ R oは、それぞれ独立に、同- 又は異なって、置換されていてもよいフニル又は置換されていてもよいシクロへキシルを示し、 R c、 1 及ぴ1^ _§は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ァルコキシ、又は置換されていてもよいフエ-ルを示し、 1、 m、 n及ぴ oは、それぞれ独立して、 1〜6の整数を示す。 ]

で表される化合物及びそれらの鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフイン誘導体であり、遷移金属がルテニウムである遷移金属触媒を用いる、請求項 50記載の製造方法。

5 2. 不斉配位子が、式（L l) 、（L 2) 、（L 3) 、（L 4) 、 (L 5 ) 及ぴ（L 6) で示される化合物からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、及ぴ、式（XXII)で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXII) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、不斉配位子が、式（L 1) 、（L 2) 、（L 3) 、（L 4) 、 (L 5) 及ぴ（L 6) で示される化合物の鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、及び、式（XXII) で示される相対立体配置を有する化合物が式（ΧΧΠ) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項 5 1記載の製造方法。

5 3. 式（XXVI) ：

で示される相対立体配置を有する化合物のヒドロキシル基を反転させる、式 (XV) ：

で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。

54. 下記の（2C) 又は（2D) の工程を含む、請求項 53記載の製造方法； (2 C) 上記式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物を酸化して式 (XXVII) ：

(XXVII)

(2D) 上記式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物を原料として反転エステル化して、式（XXVIII) ： (XXVIII)

[式中、 R ₉は、水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよいアルカノイノレ基、又は、フエ二ノレ基の水素原子がニトロ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシル基若しくはフエュル基で置換されていてもよいべンゾィル基を示す。 ]

で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式（XXVIII) で示される相対立体配置を有する化合物を加水分解して、上記式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物を製造する工程。

5 5 . 工程（2 D ) において、反転エステル化を、トリフエニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンと、ァゾジカルボン酸エステル又はァゾジカルポン酸アミドとの存在下で行う、請求項 5 4記載の製造方法。

5 6 . 式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物であり、及び、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、又は、式（XXVI) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XXVI) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、及び、式（XV) で示される相対立体配置を有する化合物が式（XV) で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項 5 3〜5 5のいずれかに記載の製造方法。