KR101477205B1 - (＋)-렌티지노신의 신규 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (+)-렌티지노신의 신규 제조방법 및 이의 제조방법 중에 합성되는 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의하면 고 광학순도를 가지는 (+)-렌티지노신을 고 수율로 제조할 수 있으며, 특히 제조공정이 손쉬워 대량생산 방법으로 유용하다.
본 발명의 제조방법에 의하면 고 광학순도를 가지는 (+)-렌티지노신을 고 수율로 제조할 수 있으며, 특히 제조공정이 손쉬워 대량생산 방법으로 유용하다.
Description
본 발명은 (+)-렌티지노신의 신규 제조방법 및 이의 제조방법 중에 합성되는 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
(+)-렌티지노신은 하기 화학식 1로 표시되는 3개의 연속된 비대칭 탄소를 가지는 입체특이성을 가지는 인돌리지딘 화합물로, 화합물명은 (1S,2S,8aS)-옥타히드로인돌리진-1,2-디올이다.
[화학식 1]
(+)-렌티지노신은 아민을 포함한 두고리 당 화합물로(bicyclic azasugar), 1990년에 Astragalus lentiginosus 의 잎으로부터 분리 및 보고되었다(Pastuszak, I.; Molyneux, R. J.; James, L. F.; Elbein, A. D. Biochemistry, 1990, 29, 1886-1891). (+)-렌티지노신은 아밀로글루코시데이즈(amyloglucosidase)를 매우 강력하게, 그리고 선택적으로 저해하는 천연물(IC50= 0.43 ug/L)로 그 중요성이 대두되어 왔다.
(+)-렌티지노신의 선택적인 전합성은 1993년에 처음으로 보고되었으며 (Yoda, H.; Kitayama, H.; Katagiri, T.; Takabe, K. Tetrahedron: Asymmetry, 1993,4,1455), 그 이후로 약 20여 가지에 달하는 합성법들이 보고되었다.
현재까지 보고된 합성법들은 대부분 천연 당 화합물에 존재하는 치환기들의 입체성으로부터 (+)-렌티지노신의 인접한 치환기들의 입체성을 획득하였다. (Yoda, H.; Kawauchi, M.; Takabe, K. Synlett, 1998, 137. / Cardona, F.; Moreno, G.; Guarna, F.; Vogel, P.; Schuetz, C.; Merino, P.; Goti, A. J. Org. Chem. 2005, 70, 6552) 하지만, 많은 합성법들이 대량 합성이 용이하지 못한 나이트론 중간체를 합성 경유하고 있으므로, 현재까지 보고된 렌티지노신의 합성법은 대량생산에 이용하기에는 한계가 있다.
이에 본 발명자들은 우수한 활성을 가짐과 동시에 합성적으로 의의가 있는 (+)-렌티지노신을 보다 손쉽게 합성하는 방법을 개발하고자 연구 노력한 결과, 대량 합성이 용이한 신규 중간체를 합성 경유하는 (+)-렌티지노신의 제조방법을 개발하게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 고 순도 (+)-렌티지노신을 고수율로 손쉽게 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 (+)-렌티지노신의 제조과정 중에 합성되는 신규 중간체 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 ⅰ), ⅱ), ⅲ), ⅳ) 및 ⅴ)과정을 포함하는 (+)-렌티지노신의 제조방법을 그 특징으로 한다.
ⅰ) 하기 화학식 6으로 표시되는 보호된 락탐 화합물을 탈아세틸화 반응 및 아미드 환원 반응을 동시에 수행하여, 하기 화학식 7로 표시되는 히드록시메틸 화합물을 제조하는 과정;
ⅱ) 하기 화학식 7로 표시되는 히드록시메틸 화합물을 스원 산화반응한 후에 위티그 반응을 수행하여, 하기 화학식 8로 표시되는 벤질옥시부테닐 화합물을 제조하는 과정;
ⅲ) 하기 화학식 8로 표시되는 벤질옥시부테닐 화합물을 이중결합 환원반응 및 탈보호화 반응을 동시에 수행하여, 하기 화학식 9로 표시되는 히드록시부틸 화합물을 제조하는 과정;
ⅳ) 하기 화학식 9로 표시되는 히드록시부틸 화합물을 브롬 치환반응한 후에 고리화 반응을 수행하여, 하기 화학식 10으로 표시되는 보호된 인돌리지딘 화합물을 제조하는 과정; 및
ⅴ) 하기 화학식 10으로 표시되는 인돌리지딘 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여, 하기 화학식 1로 표시되는 (+)-렌티지노신을 제조하는 과정.
또한, 본 발명은 하기로부터 선택된 (+)-렌티지노신 합성용 중간체 화합물을 그 특징으로 한다.
((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 (화학식 6 화합물),
((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (화학식 7 화합물),
(2S,3S,4S)-2-((Z)-4-(벤질옥시)부트-1-엔-1-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘 (화학식 8 화합물), 또는
4-((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)피롤리딘-2-일)부탄-1-올 (화학식 9 화합물).
이와 같은 본 발명을 보다 상세히 설명하면 하기와 같다.
본 발명은 상기 화학식 6으로 표시되는 보호된 락탐 화합물로부터 대량 생산이 용이한 중간체 화합물을 합성 경유하여, 상기 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 (+)-렌티지노신을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명에서 (+)-렌티지노신 제조를 위해 원료물질로 사용된 상기 화학식 6으로 표시되는 보호된 락탐 화합물은 아지리디닐 메탄올 화합물로부터 합성하여 사용될 수 있다.
하기 반응식 1에는 하기 화학식 2로 표시되는 아지리디닐 메탄올 화합물을 출발물질로 사용하여 광학적으로 순수한 (+)-렌티지노신을 제조하는 일련의 제조과정을 나타내었다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, Ph는 페닐기이고, AcO는 아세틸옥시기이고, OTBS는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이고, BnO는 벤질옥시기이다)
상기 반응식 1에 나타낸 (+)-렌티지노신의 일련의 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기 a)과정은 상기 화학식 2로 표시되는 아지리디닐 메탄올 화합물을 스원 산화반응 (Swern oxidation) 한 후에, 염기 존재 하에서 에틸 디에틸포스포노아세테이트와 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 스원 산화반응은 1차 알코올을 알데히드로 산화하는데 이용하는 반응으로, 본 발명에서는 염화메틸렌 용매 하에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 -90 ℃ 내지 -50 ℃의 저온을 유지하면서 수행한다. 그런 다음, 별도의 정제 과정 없이 획득한 잔사에 에틸 디에틸포스포노아세테이트를 투입하고 테트라히드로푸란 용매와 염기 존재 하에서 실온 주변의 온도 (대략 20℃ 내지 35℃)에서 교반하여 에스테르기와 이중결합이 함께 도입된 상기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조한다.
상기 b) 과정은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 선택적 디히드록실화 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 선택적 디히드록실화 반응은 에이디 믹스 알파 (AD-mix alpha)와 메탄설폰아미드를 t-부틸알코올 및 물 조건 하에서 -20 ℃ 내지 20 ℃ 온도로 수행한다.
상기 c) 과정은 상기 화학식 4로 표시되는 에스테르 화합물에 아세트산을 사용하여 치환반응을 통한 고리열림화 반응 (ring opening reaction)한 후에, 락탐화 반응을 수행하여, 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 고리열림화 반응과 락탐화 반응은 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌, 톨루엔 또는 이의 혼합용매를 사용한다. 상기 고리열림화 반응과 락탐화 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃ 온도에서 수행한다.
상기 d) 과정은 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물에 결합된 두개의 히드록시 그룹에 대하여 보호화 반응을 수행하여, 상기 화학식 6으로 표시되는 보호된 락탐 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 보호화 반응은 구체적으로 염화메틸렌 용매 하에서 염화 t-부틸디메틸 실레인 (TBSCl)과 이미다졸을 사용하여 수행한다.
상기 e) 과정은 상기 화학식 6으로 표시되는 보호된 락탐 화합물의 탈아세틸화 반응 및 아미드기의 환원 반응을 동시에 수행하여, 상기 화학식 7로 표시되는 히드록시메틸 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 탈아세틸화 반응 및 환원 반응은 테트라히드로푸란 용매 하에 삼수소화보론-디메틸설파이드 배위화합물(BH3-DMS)을 사용하여 0 ℃ 내지 30 ℃ 온도에서 수행한다.
상기 f) 과정은 상기 화학식 7로 표시되는 히드록시메틸 화합물의 히드록시기를 스원 산화반응 (Swern oxidation)하여 알데히드를 생성한 후, (3-(벤질옥시)프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드와 위티그 반응 (Wittig reaction)을 수행하여, 상기 화학식 8로 표시되는 벤질옥시부테닐 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 스원 산화반응은 상기 a)와 동일한 방법으로 염화메틸렌 용매하에서 -90 ℃ 내지 -50 ℃의 저온을 유지하면서 수행한다. 이후 테트라히드로푸란 용매 하에 (3-(벤질옥시)프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드를 -78 ℃의 저온에서 노르말 부틸리튬 (n-BuLi)과 반응시켜 생성한 일라이드 (ylide)에 상기 스원 산화반응을 통해 얻은 잔사를 가하여 위티그 반응을 수행한다.
상기 g) 과정은 상기 화학식 8로 표시되는 벤질옥시부테닐 화합물을 이중결합 환원반응 및 탈보호화 반응을 동시에 수행하여, 상기 화학식 9로 표시되는 히드록시부틸 화합물을 제조하는 과정이다. 본 과정에서는 상기 화학식 8로 표시되는 화합물에 존재하는 이중결합을 환원하여 단일결합으로 전환함과 동시에 보호기로 결합된 벤질기와 페닐에틸기를 탈보호화 한다. 상기 환원반응 및 탈보호화 반응은 팔라듐 화합물과 수소기체 하에서 수행한다. 이때 팔라듐 화합물로는 팔라듐 히드록사이드 (Pd(OH)2), 팔라듐 클로라이드 (PdCl2) 등이 사용될 수 있다.
상기 h) 과정은 상기 화학식 9로 표시되는 히드록시부틸 화합물의 히드록시기를 브롬(Br)으로 치환반응한 후에 피페리딘 고리를 형성하는 반응을 수행하여, 상기 화학식 10으로 표시되는 보호된 인돌리지딘 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 과정에서는 염화메틸렌 용매와 사브롬화탄소 (CBr4) 및 트리페닐포스핀 (PPh3)을 사용하여 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 히드록시기 (OH)를 브롬 (Br)으로 치환하고, 연속해서 트리에틸아민 염기 조건 하에서 교반하여 반응계 내에서 고리화 반응이 일어나는 메커니즘으로 반응이 진행된다. 상기 브롬 치환반응과 고리화 반응은 하나의 반응용기 내에서 연속적으로 수행하는 것이 가능하므로 공정 단순화 효과를 얻을 수 있다. 필요하다면 상기 브롬 치환반응 후에 적절한 정제과정을 수행하여 브롬화합물을 분리한 후에, 고리화 반응을 수행하는 2단계 공정으로 수행할 수도 있다.
상기 i) 과정은 상기 화학식 10으로 표시되는 보호된 인돌리지딘 화합물을 탄보호화 반응을 수행하여, 상기 화학식 1로 표시되는 (+)-렌티지노신을 제조하는 과정이다. 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물은 두 개의 히드록시기가 t-부틸다이메틸실레인(TBS)으로 보호되어 있는 바, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 산(acid)으로 처리하여 탈보호 반응을 수행할 수 있다. 구체적으로 상기 탈보호 반응은 아세토니트릴 용매 하에서 3 N 염화수소 수용액을 사용하여 수행할 수 있다.
상기한 본 발명의 제조방법에 의하면, 고 광학순도를 가지는 상기 화학식 1로 표시되는 (+)-렌티지노신을 고수율로 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 반응식 1에 따른 일련의 제조과정을 수행하는 과정에서 생성되는 중간체 화합물에도 그 특징이 있다. 즉, 상기 화학식 6, 7, 8 및 9 로 표시되는 중간체 화합물은 모두 신규 화합물로서, (+)-렌티지노신을 합성하는 과정에서 중요한 중간체로서 이용된다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. (E)-에틸 3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트
질소 충진된 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (2 mL, 23.6 mmol, 1.2 eq)를 투입하고 염화메틸렌 (60 mL, 0.3 M) 용매를 가한 후, 온도를 -78 ℃로 낮춘 다음에 DMSO (3.5 mL, 49.2 mmol, 2.5 eq)를 천천히 적가하였다. 1시간이 경과한 후에 염화메틸렌 (60 mL, 0.3 M)에 녹인 ((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)메탄올 (3.49 g, 19.7 mmol)을 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반한 다음에 트리에틸아민 (11.5 mL, 82.7 mmol, 4 eq)을 넣고 반응 온도를 실온으로 올렸다. 반응이 종결되면 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 염화메틸렌으로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다.
획득한 잔사에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (4.7 mL, 23.6 mmol, 1.2 eq), 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 (23.6 mL g, 23.6 mmol, 1.2 eq, 1M 테트라히드로푸란 수용액) 그리고 테트라히드로푸란 (40 mL, 0.5 M)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 획득한 잔사를 관 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 6)를 통해 정제하여 (E)-에틸 3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (3.61 g, 75 % 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.21 (m, 5H), 6.68 (dd, J = 8.4 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 5.93(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, J = 14.0 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 6.4 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2. (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트
둥근 바닥 플라스크에 (E)-에틸 3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (3.3 g, 13.3 mmol)를 t-부틸알콜 (60 mL, 0.2 M) 및 물 (60 mL, 0.2 M)에 녹인 후 온도를 0 ℃로 낮춘 다음에, 에이디 믹스 알파 (33 g, 1000 w/w%) 및 메탄설폰아마이드 (1.9 g, 19.9 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 24시간 동안 교반시킨 후 물을 이용하여 반응을 종결시켰다. 에틸 아세테이트와 물을 사용하여 추출한 후 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 2 : 1)를 통해 정제하여 (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (2.3 g, 62 % 수율)를 얻었다. (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트와 (2S,3R)-에틸 2,3-디히드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트의 비율은 약 7 : 1이며, 관 크로마토그래피를 통해 손쉽게 분리되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5H), 4.31-4.26 (q, J = 6.8 Hz, J = 14.0 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, J = 14 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 3.79-3.77 (dd, J = 1.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 6.4 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3. ((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트
둥근 바닥 플라스크에 (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (1.3 g, 4.66 mmol), 아세트산 (3 mL, 46.54 mmol, 10 eq) 및 염화메틸렌 (15 mL, 0.31 M)을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아지리딘 개열 반응이 완료되면 톨루엔 (150 mL)을 첨가하고 90 ℃에서 12시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네숨로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 2 : 1)를 통해 정제하여 ((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 (846 mg, 62 % 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.22 (m, 5H), 5.41 (q, J = 7.6 Hz, J = 14.8 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 4. ((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트
둥근 바닥 플라스크에 염화메틸렌 (4 mL, 0.3 M)과 ((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 (330 mg, 1.1 mmol)를 가한 후, 상온에서 염화 t-부틸디메틸실레인 (TBSCl, 500 mg, 3.3 mmol, 5 eq)과 이미다졸 (374 mg, 5.5 mmol, 5 eq)를 가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 반응을 종결시키고 염화메틸렌과 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 16)를 통해 정제하여 ((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 (470 mg, 82 % 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.22 (m, 5H), 5.41 (q, J = 7.2 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.64-1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.032 (s, 3H), 0.028 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
실시예 5. ((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메탄올
질소 충진된 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (22 mL, 0.05 M)과 ((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 (592 mg, 1.13 mmol)를 가한 후, 0 ℃로 온도를 낮추었다. 삼수소화보론-디메틸설파이드 배위화합물 (BH3-DMS) (0.53 mL, 5.65 mmol,5 eq)을 천천히 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반 후 70 ℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 온도를 다시 낮춘 후 에틸 알코올을 이용하여 반응을 종결하였다. 감압 농축 후 다시 에틸 알코올 (20 mL)을 가한 후, 70 ℃로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 온도를 낮춘 후 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고 염화메틸렌과 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 9)를 통해 정제하여 ((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (370 mg, 0.794 mmol, 70% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 5.41 (q, J = 7.2 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 1.43-1.41 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.032 (s, 3H), 0.028 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
실시예 6. (2S,3S,4S)-2-((Z)-4-(벤질옥시)부트-1-엔-1-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘
질소 충진된 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 0.9 mmol, 1.1 eq)를 투입하고 염화메틸렌 (10 mL, 0.1 M) 용매를 가한 후, 온도를 -78 ℃로 낮춘 다음에 DMSO (0.1 mL, 1.8 mmol, 2.2 eq)를 천천히 적가하였다. 1시간이 경과한 후에 염화메틸렌 (10 mL, 0.1 M)에 녹인 ((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (380 mg, 0.8 mmol)을 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반한 다음에 트리에틸아민 (0.5 mL, 4 mmol, 5 eq)을 넣고 반응 온도를 실온으로 올렸다. 반응이 종결되면 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 염화메틸렌으로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다.
질소 충진된 둥근 바닥 플라스크에 (3-(벤질옥시)프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.2 g, 2.4 mmol, 3 eq)와 테트라히드로푸란 (8 mL)을 가한 후, 온도를 -78 ℃로 낮춘 다음에 n-부틸리튬 (0.8 mL, 1.2 mmol, 1.5 eq, 1.6 M 헥산 수용액) 을 천천히 적가하였다. 30분간 교반 한 후, 상기의 산화반응을 통해 얻은 잔사의 테트라히드로푸란 수용액 (8 mL)을 천천히 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 30)를 통해 정제하여 (2S,3S,4S)-2-((Z)-4-(벤질옥시)부트-1-엔-1-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘 (406 mg, 62 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.18 (m, 10H), 5.56 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.87-3.73 (m, 3H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.35-1.31 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (m, 12H).
실시예 7. 4-((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)피롤리딘-2-일)부탄-1-올
둥근 바닥 플라스크에 (2S,3S,4S)-2-((Z)-4-(벤질옥시)부트-1-엔-1-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘 (26 mg, 0.043 mmol)과 메탄올 (0.9 mL, 0.05 M)을 가한 후, 팔라듐 디히드록사이드 (Pd(OH)2) (26 mg, 10 w/w%)와 수소기체를 가하여 18시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 규조토를 이용하여 부유물을 제거한 후 감압 증류하고 잔사를 관 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)를 통해 정제하여 4-((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)피롤리딘-2-일)부탄-1-올 (14.5 mg, 84 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08-0.07 (m, 12H).
실시예 8. (1S,2S,8aS)-1,2-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥타히드로인돌리진
둥근 바닥 플라스크에 4-((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)피롤리딘-2-일)부탄-1-올 (14 mg, 0.035 mmol)의 염화 메틸렌 수용액 (0.1 mL, 0.3 M)에, 사브롬화탄소 (47 mg, 0.14 mmol, 4 eq)와 트리페닐포스핀 (37 mg, 0.14 mmol, 4 eq) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mmol, 6 eq)을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 물을 이용하여 반응을 종결하고 염화메틸렌과 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 10)를 통해 정제하여 (1S,2S,8aS)-1,2-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥타히드로인돌리진 (10.5 mg, 79 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (ddd, J = 2.0 Hz, 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 2.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 8.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 1.94??1.74 (m, 4H), 1.58??1.54 (m, 2H), 1.18??1.22 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
실시예 9. (1S,2S,8aS)- 옥타히드로인돌리진-1,2-디올 ((+)-렌티지노신)
둥근 바닥 플라스크에 (1S,2S,8aS)-1,2-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥타히드로인돌리진 (50 mg, 0.13 mmol)과 아세토니트릴 (1.3 mL, 0.1 M)을 가한 후, 3 N 염화수소 수용액 (1.3 mL, 0.1 M)을 천천히 가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 탄산나트륨을 가해 중화하였다. 규조토를 이용하여 필터한 후 감압 여과하고 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 4 : 1)를 통해 정제하여 목적하는 (+)-렌티지노신 (16 mg, 수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.08 (ddd, J = 2.0 Hz, 4.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz , 1H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz), 2.66 (dd, J = 7.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 2.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 1.99??1.90 (m, 2H), 1.83??1.79 (m, 1H), 1.63(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.49??1.38 (m, 1H), 1.32??1.19 (m, 2H).
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에 의하면 고 광학순도의 (+)-렌티지노신을 고 수율로 용이하게 합성할 수 있다. 따라서 본 발명의 제조 방법은 제 2형 당뇨병 치료 효능 기전으로 알려진 아밀로글루코시데이즈 (amyloglucosidase) 저해를 매우 강력하게 유도하는 천연물인 (+)-렌티지노신의 대량 생산에 유용하다.
Claims (10)
- ⅰ) 하기 화학식 6으로 표시되는 보호된 락탐 화합물을 탈아세틸화 반응 및 아미드 환원 반응을 동시에 수행하여, 하기 화학식 7로 표시되는 히드록시메틸 화합물을 제조하는 과정;
(상기 반응식에서, Ph는 페닐기이고, AcO는 아세틸옥시기이고, OTBS는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이다)
ⅱ) 하기 화학식 7로 표시되는 히드록시메틸 화합물을 스원 산화반응한 후에 위티그 반응을 수행하여, 하기 화학식 8로 표시되는 벤질옥시부테닐 화합물을 제조하는 과정;
(상기 반응식에서, Ph는 페닐기이고, OTBS는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이고, BnO는 벤질옥시기이다)
ⅲ) 하기 화학식 8로 표시되는 벤질옥시부테닐 화합물을 이중결합 환원반응 및 탈보호화 반응을 동시에 수행하여, 하기 화학식 9로 표시되는 히드록시부틸 화합물을 제조하는 과정;
(상기 반응식에서, Ph는 페닐기이고, OTBS는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이고, BnO는 벤질옥시기이다)
ⅳ) 하기 화학식 9로 표시되는 히드록시부틸 화합물을 브롬 치환반응한 후에 고리화 반응을 수행하여, 하기 화학식 10으로 표시되는 보호된 인돌리지딘 화합물을 제조하는 과정; 및
(상기 반응식에서, OTBS는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이다)
ⅴ) 하기 화학식 10으로 표시되는 인돌리지딘 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여, 하기 화학식 1로 표시되는 (+)-렌티지노신을 제조하는 과정;
(상기 반응식에서, OTBS는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이다)
을 포함하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 ⅰ)과정은 삼수소화보론-디메틸설파이드 배위화합물(BH3-DMS)을 이용하여 탈아세틸화 반응 및 아미드 환원 반응을 동시에 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 ⅱ)과정은 화학식 7로 표시되는 히드록시 화합물을 스원 산화반응 (Swern oxidation)한 후에, (3-(벤질옥시)프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드와 위티그 반응(Wittig reaction)을 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법
- 제 1 항에 있어서,
상기 ⅲ)과정은 팔라듐 화합물과 수소기체 하에서 이중결합 환원반응 및 탈보호화 반응을 동시에 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 제 4 항에 있어서,
상기 팔라듐 화합물은 팔라듐 히드록사이드 (Pd(OH)2) 및 팔라듐 클로라이드 (PdCl2) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 ⅳ)과정은 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀을 이용한 브롬 치환반응한 후에, 염기 조건에서 고리화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서,
상기 브롬 치환반응과 고리화 반응은 하나의 반응기내에서 연속적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 ⅴ)과정은 산(acid)을 이용하여 탈보호화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 6로 표시되는 보호된 락탐 화합물은
a) 하기 화학식 2로 표시되는 아지리디닐 메탄올 화합물을 스원 산화반응 (Swern oxidation)한 후에, 염기 존재 하에서 에틸 디에틸포스포노아세테이트와의 반응을 수행하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조하는 과정;
(상기 반응식에서, Ph는 페닐기이고, Et는 에틸기이다)
b) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 에이디 믹스 알파(AD-mix alpha)와 메탄설폰아마이드를 사용하는 선택적 디히드록실화 반응을 수행하여, 하기 화학식 4로 표시되는 디히드록시기가 도입된 에스테르 화합물을 제조하는 과정;
(상기 반응식에서, Ph는 페닐기이고, Et는 에틸기이다)
c) 하기 화학식 4로 표시되는 에스테르 화합물에 아세트산을 사용하여 치환반응을 통한 고리열림화 반응한 후에 락탐화 반응을 수행하여, 하기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 제조하는 과정; 및
(상기 반응식에서, Ph는 페닐기이고, Et는 에틸기이고, AcO는 아세틸옥시기이다)
d) 하기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물의 두개의 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실레인으로 보호화 반응을 수행하여, 상기 화학식 6로 표시되는 보호된 락탐 화합물을 제조하는 과정;
을 수행하여 제조된 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신의 제조방법.
- 하기로부터 선택된 것을 특징으로 하는 (+)-렌티지노신 합성용 중간체 화합물 :
((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 (화학식 6 화합물),
((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (화학식 7 화합물),
(2S,3S,4S)-2-((Z)-4-(벤질옥시)부트-1-엔-1-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘 (화학식 8 화합물), 또는
4-((2S,3S,4S)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥소)피롤리딘-2-일)부탄-1-올 (화학식 9 화합물).
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| 논문1: TETRAHEDRON: ASYMMETRY * |
| 논문2: HETEROCYCLES * |
| 논문3: TETRAHEDRON LETTERS * |
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