CN100537575C - 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供不使用臭氧氧化或毒性强的试剂，可高效且工业化低成本地制备可用作药物中间体的化合物(XIV)的方法、以及该方法中使用的中间体。特别是提供无须使用光学离析等方法即可制备具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物及其对映异构体的方法，以及该方法中使用的中间体。(1)以化合物(XIII)为起始原料，转换成化合物(I)，导入保护基，然后后还原，环化，制备化合物(XIV)。特别是以化合物(XIII)为原料，经由化合物(XX)，转换成化合物(I)，制备化合物(XIV)。以旋光体化合物(XIII)为起始原料，高立体选择性地制备具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物等。(2)以化合物(XXI)为起始原料，立体选择性还原，转换成化合物(XXII)，再导入保护基，还原，环化，得到化合物(XXVI)，使羟基反转，制备化合物(XV)。各式中，各记号与说明书中含义相同。

Description

六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及作为药物中间体的后述式(XIV)、特别是后述式(XV)所示六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、以及可用作其合成中间体的后述式(A)、(B)和(C)所示化合物及其制备方法。

背景技术

式(XIV)：

特别是式(XV)：

所示化合物是作为抗艾滋病药物的中间体有用的化合物(参照国际公开第01/25240号小册子和国际公开第99/67254号小册子)。已知合成式(XIV)或(XV)所示化合物的方法有：国际公开第01/25240号小册子、欧洲专利申请公开第539192号说明书、Tetrahedron Letters，第27卷，p3715(1986年)以及Tetrahedron Letters，第4卷，p505(1995年)中记载的方法，但其中使用了臭氧氧化或毒性强的氢化三丁基锡等，不能说是工业上优选的方法。另外，上述文献中，国际公开第01/25240号手册、欧洲专利申请公开第539192号说明书和Tetrahedron Letters，第4卷，p505(1995年)中记载的是使用酶等对所得外消旋体进行光学离析，得到相对立体构型由式(XV)表示的旋光性化合物，这样很没有效率。最近，Tetrahedron Letters，第42卷，p4653(2001年)上发表了直接合成相对立体构型由式(XV)表示的旋光性化合物的方法，该方法也是使用毒性强的有机硒化合物，也难以说这是工业方法。

发明内容

本发明的目的在于解决现有制备方法的问题点例如臭氧氧化或毒性强的试剂的使用，提供高效地以及以工业规模、低成本地制备作为抗艾滋病药物的中间体有用的式(XIV)所示化合物(以下也称为化合物(XIV))的方法、以及该方法所使用的中间体及其制备方法，特别是提供无需采用光学离析等方法即可制备具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物(XIV)及其对映异构体的方法、以及该方法所使用的中间体及其制备方法。

本发明人为解决上述课题进行了深入地研究，结果发现了化合物(XIV)的新型制备方法及该方法的中间体—式(A)和(B)所示的新型化合物，其中所述化合物(XIV)是以式(XIII)：

[式中，P_G表示羟基的保护基，R₂表示低级烷氧基或低级烷硫基。]所示化合物作为起始原料，将其转换成式(I)：

[式中，P_G表示与前述相同的含义]所示化合物，再导入保护基，然后还原和环化，得到化合物(XIV)。另外本发明人还发现了化合物(XIV)的新型制备方法以及该方法的中间体—后式(C)所示新型化合物，其中，所述化合物(XIV)的新型制备方法是：以式(XIII)所示化合物为起始原料，将其转换成式(XIX)：

[式中，P_G和R₂表示与前述相同的含义，R₃表示羟基的保护基或氢原子。]所示化合物，再水解，经由式(XX)：

[式中，P_G和R₃表示与前述相同的含义。]所示化合物，将其转换成上述方法的中间体——式(I)所示化合物或式(III)：

[式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。]所示化合物。

根据本发明的方法，无需使用毒性高的试剂或难以以工业规模实施的臭氧氧化，可以高效、以工业规模且低成本地制备化合物(XIV)。并且，根据使用BINAP催化剂或生物催化剂(USP5399722，Heterocycles，26，2841(1987))，可以低成本、工业化规模地生产式(XIII)所示化合物这一事实，本发明人发现：用为旋光体的，特别是光学纯度高的旋光体的式(XIII)所示化合物作为起始原料实施上述方法，无需使用光学离析等方法，可以将其高立体选择性地转换成光学纯度好、绝对立体构型由式(VII)：

[式中，P_G表示与前述相同的含义。]表示的化合物或其对映异构体，以及进一步将绝对立体构型由式(VII)表示的化合物或其对映异构体高立体选择性地转换成光学纯度好、绝对立体构型由式(XV)表示的化合物或其对映异构体，从而完成了本发明。

特别是发现：在本发明的经由上述式(XX)所示羧酸的方法中，经由所述羧酸时进行纯化，可提高非对映异构体纯度，高立体选择性地制得光学纯度好、具有式(XVIII)：

[式中，P_G和R₃表示与前述相同的含义。]所示绝对立体构型的化合物或其对映异构体，以及将具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物或其对映异构体高立体选择性地转换成光学纯度好、绝对立体构型由式(XV)表示的化合物或其对映异构体，从而完成了本发明。

本发明不使用臭氧氧化或毒性高的试剂，因此不仅是对于旋光体有用的制备方法，作为外消旋体的制备方法，也比现有方法优异。

本发明人为解决上述课题进一步深入研究，结果发现了具有式(XV)所示相对立体构型的化合物的新型制备方法及其中间体—具有后述式(G)和(H)所示相对立体构型的新型化合物，其中具有所述式(XV)所示相对立体构型的新型化合物的制备方法如下：以式(XXI)：

[式中，P_G2表示羟基的保护基。]所示化合物(以下可称为化合物(XXI))为起始原料，通过立体选择性还原，将其转换成具有式(XXII)：

[式中，P_G2表示与前述相同的含义。]所示相对立体构型的化合物，再导入保护基、还原和环化，得到具有式(XXVI)：

所示相对立体构型的化合物，通过使羟基反转，得到具有式(XV)所示相对立体构型的化合物。

还发现：根据本发明的方法，无需使用毒性高的试剂或难以以工业规模实施的臭氧氧化，即可有效和以工业规模低成本地制备具有式(XV)所示相对立体构型的化合物，特别是具有式(XV)所示相对立体构型的化合物及其对映异构体，从而完成了本发明。

即，本发明如下所述。

(1)式(A)所示化合物：

[式中，R和R₁分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或一起表示下式所示基团：

(式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。)。其中，当R₁为氢原子，R为羟基的保护基，式(A)所示化合物的相对立体构型为顺式时，R表示苄基以外的羟基的保护基。]。

(2)式(B)所示化合物：

[式中，R和R₁分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或一起表示下式所示基团：

(式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。)]。

(3)上述(1)的化合物，其中相对立体构型为式(D)所示：

[式中，R和R₁与上述(1)的含义相同。]。

(4)上述(2)的化合物，其中相对立体构型为式(E)所示：

[式中，R和R₁与上述(2)的含义相同。]。

(5)上述(1)的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(D)表示的化合物或其对映异构体。

(6)上述(2)的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(E)表示的化合物或其对映异构体。

(7)上述(1)、(3)或(5)的化合物，其中R₁为氢原子，R为叔丁基。

(8)上述(1)-(6)中任一项的化合物，其中R和R₁一起表示式：

所示基团，式中R₄和R₅为甲基。

(9)上述(1)-(6)中任一项的化合物，其中R为苄基或叔丁基，R₁为1-乙氧基乙基或3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基。

(10)上述(3)或(5)的化合物，其中R₁为氢原子，R为苄基。

(11)式(C)所示化合物或其盐：

[式中，R、R₁和R₃分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，R₆表示羟基、低级烷氧基或低级烷硫基。]

(12)上述(11)的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(F)：

[式中，R、R₁、R₃和R₆与上述(11)的含义相同。]表示的化合物或其对映异构体。

(13)上述(11)或(12)的化合物，其中R为苄基，R₁为氢原子，R₃为苄基或叔丁基，R₆为羟基或乙氧基。

(14)相对立体构型为式(G)表示的化合物：

[式中，R₇和R₈分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或一起表示下式：

(式中，R₁₀和R₁₁分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。)所示基团。当R₈为氢原子，R₇为羟基的保护基时，R₇表示除苄基以外的羟基的保护基。]

(15)相对立体构型由式(H)表示的化合物：

[式中，R₇和R₈分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或者一起表示下式

(式中，R₁₀和R₁₁分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。)所示基团]。

(16)上述(14)的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(G)表示的化合物或其对映异构体。

(17)上述(15)的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(H)表示的化合物或其对映异构体。

(18)式(I)所示化合物的制备方法，该方法是将式(XIII)所示化合物羟乙基化，然后环化。

(19)上述(18)的制备方法，其中式(I)所示化合物是具有式(VII)所示相对立体构型的化合物。

(20)上述(18)或(19)的制备方法，其中式(XIII)所示化合物为旋光体。

(21)上述(18)的制备方法，其中式(XIII)所示化合物为式(XVI)：

[式中，各记号与上述(18)含义相同。]所示化合物，式(I)所示化合物是具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物；或者式(XIII)所示化合物为下式：

[式中，各记号与上述(18)含义相同。]所示化合物，式(I)所示化合物为具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

(22)上述(18)的制备方法，该方法是使式(XIII)所示化合物羟乙基化，得到式(XIX)所示化合物，将所得式(XIX)所示的化合物水解，得到式(XX)所示化合物，使所得式(XX)所示化合物环化，制备上式(I)所示化合物。

(23)上述(22)的制备方法，其中式(XIII)所示化合物为式(XVI)所示化合物，式(XIX)所示化合物为具有式(XVII)：

[式中，各记号与上述(22)含义相同。]所示绝对立体构型的化合物，式(XX)所示化合物为具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物，以及式(I)所示化合物为具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物；或者式(XIII)所示化合物为式(XVI)所示化合物的对映异构体，式(XIX)所示化合物为具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物对映异构体，式(XX)所示化合物为具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，以及式(I)所示化合物为具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

(24)式(III)所示化合物的制备方法，该方法是以式(I)所示化合物为原料。

(25)上述(24)的制备方法，该方法是将式(I)所示化合物脱保护，得到式(II)：

所示化合物，将所得式(II)所示化合物转换为式(III)所示化合物。

(26)式(V)所示化合物的制备方法：

[式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。]，该方法是对式(III)所示化合物进行还原。

(27)式(XIV)所示化合物的制备方法，该方法是使式(V)所示化合物脱保护和环化。

(28)式(IV)所示化合物的制备方法：

[式中，P_G和P_G1分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基。]，该方法是对式(I)所示化合物的羟基进行保护。

(29)式(VI)所示化合物的制备方法：

[式中，P_G和P_G1分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基。]，该方法是将式(IV)所示化合物还原。

(30)式(XIV)所示化合物的制备方法，该方法是将式(VI)所示化合物脱保护和环化。

(31)式(XIV)所示化合物的制备方法，该方法包括下述(1A)或(1B)的任何步骤：

(1A)以式(I)所示化合物为原料，得到式(III)所示化合物，

将得到的式(III)所示化合物还原，得到式(V)所示化合物，

将得到的式(V)所示化合物脱保护和环化，得到式(XIV)所示化合物的步骤；

(1B)保护式(I)所示化合物的羟基，得到式(IV)所示化合物，

将得到的式(IV)所示化合物还原，得到式(VI)所示化合物，

将得到的式(VI)所示化合物脱保护和环化，得到式(XIV)所示化合物的步骤。

(32)上述(31)的制备方法，其中在步骤(1A)中，将作为原料的式(I)所示化合物脱保护，得到式(II)所示化合物，将所得式(II)所示化合物转换成式(III)所示化合物。

(33)上述(31)或(32)的制备方法，其中式(I)所示化合物为具有式(VII)所示相对立体构型的化合物，式(XIV)所示化合物为具有式(XV)所示相对立体构型的化合物。

(34)上述(31)或(32)的制备方法，其中式(I)所示化合物为具有式(VII)所示绝相对立体构型的化合物，式(XIV)所示化合物为具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物；或者式(I)所示化合物为具有式(VII)所示绝相对立体构型的化合物的对应异构体，式(XIV)所示化合物为具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

(35)式(XIX)所示化合物的制备方法，该方法是以式(XIII)所示化合物为原料。

(36)式(XX)所示化合物的制备方法，该方法是将式(XIX)所示化合物水解。

(37)上述(36)的制备方法，其中在水解后添加有机胺。

(38)上述(36)的制备方法，其中式(XIX)所示化合物是以式(XIII)所示化合物为原料制备的。

(39)式(III)所示化合物的制备方法，该方法是将式(XX)所示化合物的P_G和R₃脱保护，然后进行缩醛化或缩酮化以及内酯化。

(40)上述(39)的制备方法，该方法是使用式(XIII)所示化合物作为原料，得到式(XX)所示化合物。

(41)式(XIV)所示化合物的制备方法，该方法是以式(XIII)所示化合物为原料，得到式(XIX)所示化合物，将所得式(XIX)所示化合物水解，得到式(XX)所示化合物，然后将所得式(XX)所示化合物的P_G和R₃脱保护，之后进行缩醛化或缩酮化以及内酯化，得到式(III)所示化合物，将所得式(III)所示化合物还原，得到式(V)所示化合物，将所得式(V)所示化合物脱保护和环化。

(42)上述(41)的制备方法，其中式(XIII)所示化合物是式(XVI)所示化合物，式(XIX)所示化合物是具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物，式(XX)所示化合物是具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物，式(III)所示化合物是具有式(IX)：

[式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。]所示绝对立体构型的化合物，式(V)所示化合物是具有式(XI)：

[式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。]所示绝对立体构型的化合物，式(XIV)所示化合物是具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物；或者式(XIII)所示化合物是式(XVI)所示化合物的对映异构体，式(XIX)所示化合物是具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，式(XX)所示化合物是具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，式(III)所示化合物是具有式(IX)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，式(V)所示化合物是具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，式(XIV)所示化合物是具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

(43)具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物的制备方法，该方法是立体选择性还原式(XXI)所示化合物。

(44)上述(43)的制备方法，其中具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物或其对映异构体。

(45)具有式(XXIV)所示相对立体构型的化合物的制备方法：

[式中，R₁₀和R₁₁分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。]相对立体构型，该方法包括下述(2A)或(2B)的步骤：

(2A)以具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物为原料，同时进行脱保护和保护基的导入，制备具有上述式(XXIV)所示相对立体构型的化合物的步骤；

(2B)将具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物脱保护，得到具有式(XXIII)：

所示相对立体构型的化合物，将保护基导入所得具有式(XXIII)

所示相对立体构型的化合物，制备具有上述式(XXIV)所示相对立体构型的化合物的步骤。

(46)具有式(XXV)所示相对立体构型的化合物的制备方法，该方法是将具有式(XXIV)所示相对立体构型的化合物还原：

[式中，R₁₀和R₁₁分别独立，相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或苯基。]相对立体构型相对立体构型。

(47)具有式(XXVI)所示相对立体构型的化合物的制备方法，该方法是将具有式(XXV)所示相对立体构型的化合物脱保护和环化。

(48)具有式(XXVI)所示相对立体构型的化合物的制备方法，该方法是立体选择性还原式(XXI)所示化合物，得到具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物，以所得具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物为原料，得到具有式(XXIV)所示相对立体构型的化合物，将所得具有式(XXIV)所示相对立体构型的化合物还原，得到具有式(XXV)所示相对立体构型的化合物，将所得具有式(XXV)所示相对立体构型的化合物脱保护和环化。

(49)上述(48)的制备方法，其中具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物，具有式(XXIV)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXIV)所示绝对立体构型的化合物，具有式(XXV)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXV)所示绝对立体构型的化合物，以及具有式(XXVI)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXVI)所示绝对立体构型的化合物；或者具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，具有式(XXIV)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXIV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，具有式(XXV)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，以及具有式(XXVI)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXVI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

(50)上述(43)、(44)、(48)或(49)的制备方法，其中立体选择性还原是使用具有不对称配体的过渡金属催化剂进行的不对称氢化反应。

(51)上述(50)的制备方法，其中不对称配体为选自下式：

或

[式中，Ra、Rb、Rd、Re、Rh、Ri、Rj、Rk、R1、Rm、Rn和Ro分别独立，相同或不同，表示可被取代的苯基或可被取代的环己基；Rc、Rf和Rg分别独立，相同或不同，表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基或可被取代的苯基；l、m、n和。分别独立，表示1-6的整数。]所示化合物(以下各化合物称为(L1)-(L6)。)及其对映异构体的旋光性膦衍生物，使用过渡金属为钌的过渡金属催化剂。

(52)上述(51)的制备方法，其中不对称配体为选自式(L1)、(L2)、(L3)、(L4)、(L5)和(L6)所示化合物的旋光性膦衍生物，以及具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物；或者不对称配体为选自式(L1)、(L2)、(L3)、(L4)、(L5)和(L6)所示化合物的对映异构体的旋光性膦衍生物，以及具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

(53)具有式(XV)所示相对立体构型的化合物的制备方法，该方法是使具有式(XXVI)所示相对立体构型的化合物的羟基反转。

(54)上述(53)的制备方法，该方法包括下述(2C)或(2D)的步骤：

(2C)将具有上式(XXVI)所示相对立体构型的化合物氧化，得到具有式(XXVII)所示相对立体构型的化合物，

相对立体构型将所得具有式(XXVII)所示相对立体构型的化合物还原，制备具有上述式(XV)所示相对立体构型的化合物的步骤；

(2D)以具有上式(XXVI)所示相对立体构型的化合物为原料进行反转酯化，得到具有式(XXVIII)所示相对立体构型的化合物，

[式中，R₉表示其中氢原子可被氟原子或氯原子取代的烷酰基，或苯基的氢原子可被硝基、卤原子、烷基、烷氧基或苯基取代的苯甲酰基。]相对立体构型将所得具有式(XXVIII)所示相对立体构型的化合物水解，制备具有上述式(XV)所示相对立体构型的化合物的步骤。

(55)上述(54)的制备方法，其中在步骤(2D)中，在三苯膦或三烷基膦和偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺存在下进行反转酯化。

(56)上述(53)-(55)中任一项的制备方法，其中具有式(XXVI)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXVI)所示绝对立体构型的化合物，具有式(XV)所示相对立体构型的化合物为具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物；或者具有式(XXVI)所示相对立体构型的化合物为具有式(XXVI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，具有式(XV)所示相对立体构型的化合物为具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

发明详述

以下将式(A)、(B)、(C)、(I)-(VI)、(XIII)、(XIX)和(XX)所示化合物分别称为化合物(A)、(B)、(C)、(I)-(VI)、(XIII)、(XIX)和(XX)。

对本发明化合物(A)、(B)、(C)、(I)-(VI)、(XIX)和(XX)的立体结构没有特别限定，包括各异构体以及它们以任意比例混合而成的混合物等所有形式。

另外，提及化合物(XIII)和(XIV)时，如无特别说明，则对其立体结构也没有特别限定，包括各异构体以及它们以任意比例混合而成的混合物等所有形式。

本说明书中的旋光体是以不为外消旋体(non-racemic)的含义使用。例如旋光体也包括以下两种情况：S构型为70％和R构型为30％的混合物；以及(S，S)-构型为70％和(R，R)-构型为30％的混合物。

化合物(A)可例举化合物(I)、(II)、(III)、(IV)等。化合物(B)可例举化合物(V)、(VI)等。化合物(C)可例举化合物(XIX)、(XX)等。

相对立体构型由式(D)所表示的化合物可例举相对立体构型为下式：

或

[各式中，各记号表示与前述相同的含义。]表示的化合物等。

相对立体构型由式(E)所表示的化合物可例举相对立体构型为下式：

或

[各式中，各记号表示与前述相同的含义。]表示的化合物等。

绝对立体构型由式(D)所表示的优选化合物可例举绝对立体构型为下式：

表示的化合物等。

绝对立体构型由式(F)所表示的化合物可例举绝对立体构型由式(XVII)、(XVIII)表示的化合物等，绝对立体构型由式(F)所表示的优选的化合物可例举绝对立体构型为下式：

[各式中，-Bn表示苄基，-t-Bu表示叔丁基。]表示的化合物等。

式(C)和(F)所示化合物的盐例如有与碱(有机胺(例如二苄胺、苄胺、二环己胺、环己胺、(S)-苯乙胺等)、碱金属(例如钾、钠、锂等)、碱土金属(例如镁、钙、钡等)、碱性氨基酸(例如L-苯丙氨酸甲酯、甘氨酸甲酯等)形成的盐，优选与有机胺、碱金属形成的盐，特别优选二苄胺盐、钾盐。有机胺、碱性氨基酸可以是外消旋体，也可以是旋光异构体。

相对立体构型由式(D)表示的化合物是指绝对立体构型由式(D)所表示的化合物或其对映异构体，或者绝对立体构型由式(D)所表示的化合物及其对映异构体以任意比例混合而成的混合物(包括外消旋体)。

对于相对立体构型由式(E)所表示的化合物、具有式(VII)所示相对立体构型的化合物、具有式(XV)所示相对立体构型的化合物等，均表示与上述相对立体构型由式(D)所表示的化合物中同样的含义。

式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(I)、(IV)、(VI)、(VII)、(X)、(XII)、(XIII)和(XVI)-(XX)中，R、R₁、R₃、P_G和P_G1所示的羟基的保护基例如有苄基、叔丁基、1-乙氧基乙基、3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基、三苯甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，其中R和P_G优选为苄基、叔丁基、三苯甲基，R₁和P_G1优选为1-乙氧基乙基、3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基。R₃优选为苄基、叔丁基。

不过，式(A)中，R₁为氢原子，R为羟基的保护基，化合物(A)的相对立体构型为顺式时，即，化合物(A)的相对立体构型由

表示时，R表示除苄基以外的羟基的保护基。

式(A)、(B)、(D)、(E)、(III)、(V)、(IX)和(XI)中，R₄和R₅表示的低级烷基有碳原子数1-6、优选碳原子数1-3的直链或支链烷基，具体来说，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基等，其中R₄和R₅分别优选为甲基。

式(A)、(B)、(D)、(E)、(III)、(V)、(IX)和(XI)中，R₄和R₅表示的低级烷氧基有碳原子数1-6、优选碳原子数1-3的直链或支链烷氧基，具体来说，例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。

式(C)、(F)、(XIII)、(XVI)、(XVII)和(XIX)中，R₆和R₂表示的低级烷氧基有碳原子数1-6、优选碳原子数1-4的直链或支链烷氧基，具体来说，例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基。

式(C)、(F)、(XIII)、(XVI)、(XVII)和(XIX)中，R₆和R₂表示的低级烷硫基有碳原子数1-6、优选碳原子数1-4的直链或支链烷硫基，具体来说，例如有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等。

具有式(XXII)所示相对立体构型的化合物是指绝对立体构型由式(XXII)所表示的化合物或其对映异构体，或者绝对立体构型由式(XXII)所表示的化合物及其对映异构体以任意比例混合的混合物(包含外消旋体)。具有式(G)、(H)、(XXIII)-(XXVIII)和(XV)所示相对立体构型的化合物表示与具有上述式(XXII)所示相对立体构型的化合物中同样的含义。以下，将具有式(G)、(H)和(XXII)-(XXVIII)所示相对立体构型的化合物分别称为化合物(G)、(H)和(XXII)-(XXVIII)。另外，以下将具有式(XV)所示相对立体构型的化合物称为化合物(XV)。

化合物(G)可例举化合物(XXII)-(XXIV)等。化合物(H)可例举化合物(XXV)等。

式(G)和(H)中，R₇和R₈所表示的羟基的保护基例如有苄基、叔丁基、1-乙氧基乙基、3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基、三苯甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，R₇优选苄基、叔丁基和三苯甲基；R₈优选1-乙氧基乙基、3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基。式(XXI)和(XXII)中，P_G2所表示的羟基的保护基可以使用与上述式(G)和(H)中R₇所例举的同样的保护基。

不过，本发明的化合物(G)中，式(G)中的R₈为氢原子、R₇为羟基的保护基时，R₇为除苄基以外的羟基的保护基。

式(G)、(H)、(XXIV)和(XXV)中，R₁₀和R₁₁所示低级烷基有碳原子数1-6、优选碳原子数1-3的直链或支链烷基，具体来说，有甲基、乙基、正丙基、异丙基等，其中R₁₀和R₁₁分别优选为甲基。

式(G)、(H)、(XXIV)和(XXV)中，R₁₀和R₁₁所示低级烷氧基有碳原子数1-6、优选碳原子数1-3的直链或支链烷氧基，具体来说，例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。

式(XXVIII)中，关于R₉所示氢原子可被氟原子或氯原子取代的烷酰基，其烷酰基例如有碳原子数为1-7、优选1-5的直链或支链烷酰基。氢原子可被氟原子或氯原子取代的烷酰基例如有甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等，优选乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基等。对该取代基的数目并没有特别限定，优选1-3个，可以相同或不同。

式(XXVIII)中，关于R₉所示苯基的氢原子可被硝基、卤素、烷基、烷氧基或苯基取代的苯甲酰基，对起取代基的数目没有特别限定，优选1-3个，可以相同或不同。该取代基的卤原子有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟原子、氯原子等。该取代基的烷基例如有碳原子数1-6、优选1-4的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等，优选甲基、乙基、叔丁基等。该取代基的烷氧基例如有碳原子数为1-8、优选1-4的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。

以下对本发明的化合物(XIV)、特别是式(XV)所示化合物的制备方法进行详细说明。下述流程1表示化合物(XIV)的制备方法。流程2特别表示相对立体构型或绝对立体构型由式(XV)表示的化合物的制备方法。

本发明的特征在于：将化合物(XIII)羟乙基化后进行环化，制备化合物(I)的方法；以化合物(I)为原料制备化合物(III)的方法；将化合物(III)还原，制备化合物(V)的方法；以及使化合物(V)脱保护和环化，制备化合物(XIV)的方法。本发明的特征还在于：保护化合物(I)的羟基，制备化合物(IV)的方法；还原化合物(IV)，制备化合物(VI)的方法；使化合物(VI)脱保护和环化，制备化合物(XIV)的方法。本发明的上述方法可以分别独立进行，更优选将该方法的2种或多种组合进行。

流程1

[各式中，各记号表示与前述相同的含义。]

流程2

[各式中，各记号表示与前述相同的含义。]

由化合物(XIII)制备化合物(I)

作为原料的化合物(XIII)可以通过公知方法(例如Heterocycles 26，2841(1987)，USP5399722等中记载的方法等)获得。

关于为旋光体的化合物(XIII)，例如化合物(XIII)的R构型(本说明书中也称为式(XVI)所示化合物)可按照Heterocycles 26，2841(1987)中所记载的方法等获得，S构型(本说明书中也称为式(XVI)所示化合物的对映异构体)可按照例如USP5399722记载的方法等获得。

可将化合物(XIII)羟乙基化后进行环化，由此得到化合物(I)。例如在添加碱(例如二异丙基氨基化锂、六甲基二硅氮化(silazide)锂、氢化钠、氢化钾等，优选二异丙基氨基化锂)的条件下，使化合物(XIII)与2-(1-乙氧基乙氧基)乙基卤化物、2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基卤化物、2-乙烯氧基乙基卤化物、2-(叔丁氧基)乙基卤化物、2-三甲基甲硅烷氧基乙基卤化物、2-三乙基甲硅烷氧基乙基卤化物、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基卤化物或环氧乙烷等反应，然后环化而获得。

碱的用量相对于1摩尔化合物(XIII)通常为1.8-2.8摩尔，优选2-2.4摩尔。

2-(1-乙氧基乙氧基)乙基卤化物例如有2-(1-乙氧基乙氧基)乙基碘、2-(1-乙氧基乙氧基)乙基溴等；2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基卤化物例如有2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基碘、2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基溴等；2-乙烯氧基乙基卤化物例如有2-乙烯氧基乙基碘、2-乙烯氧基乙基溴等；2-(叔丁氧基)乙基卤化物例如有2-(叔丁氧基)乙基碘、2-(叔丁氧基)乙基溴等；2-三甲基甲硅烷氧基乙基卤化物例如有2-三甲基甲硅烷氧基乙基碘、2-三甲基甲硅烷氧基乙基溴等；2-三乙基甲硅烷氧基乙基卤化物例如有2-三乙基甲硅烷氧基乙基碘、2-三乙基甲硅烷氧基乙基溴等；2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基卤化物例如有2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基碘、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基溴等。上述羟乙基化试剂中，优选2-(1-乙氧基乙氧基)乙基碘、2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基碘、2-乙烯氧基乙基碘、2-(叔丁氧基)乙基碘、2-三甲基甲硅烷氧基乙基碘、2-三乙基甲硅烷氧基乙基碘、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基碘和环氧乙烷。

上述2-(1-乙氧基乙氧基)乙基卤化物等羟乙基化试剂的用量，相对于1摩尔化合物(XIII)，通常为0.8-2摩尔，优选1-1.5摩尔。

本反应在四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、甲基环戊基醚等反应溶剂中进行，优选在THF、MTBE中进行。反应溶剂的用量相对于1kg化合物(XIII)为1-50L，优选3-20L。

反应温度通常为-30℃-至60℃，优选0-30℃，反应时间通常为1小时-48小时，优选3小时-24小时。

上述羟乙基化试剂可以通过公知的方法制备。例如2-(1-乙氧基乙氧基)乙基碘可以在对甲苯磺酸存在下，将2-碘乙醇与乙基乙烯基醚混合来制备；2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基碘可以在对甲苯磺酸存在下，将3，4-二氢-2H-吡喃与2-碘乙醇混合来制备；2-乙烯氧基乙基碘可以在三乙胺存在下，将2-乙烯氧基乙醇与对甲苯磺酰氯反应，然后在碳酸氢钠存在下，混合碘化钠来制备；2-(叔丁氧基)乙基碘可以在三氟甲磺酸存在下，将异丁烯与2-碘乙醇混合来制备；2-三甲基甲硅烷氧基乙基碘可以在咪唑存在下，将三甲基甲硅烷基氯与2-碘乙醇混合来制备；2-三乙基甲硅烷氧基乙基碘可以在咪唑存在下，将三乙基甲硅烷基氯与2-碘乙醇混合来制；2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基碘可以在咪唑存在下将叔丁基二甲基甲硅烷基氯与2-碘乙醇混合来制备。

化合物(I)可通过常规方法分离，例如将反应液注入到盐酸水溶液中，将其分液，将得到的有机层用碱水溶液洗涤，然后馏去溶剂，即可实现分离。并且，为了使分离物完全环化，可在对甲苯磺酸等酸催化剂存在下，使其在溶剂中反应，然后再次通过常规方法进行后处理。所得分离物可进一步按照常规方法纯化，也可以无需纯化即进入下一步的反应中。

由上述方法得到的化合物(I)大部分可以以具有式(VII)所示相对立体构型的化合物形式获得，还可以用例如二异丙醚进行重结晶，以更高纯度地获得具有式(VII)所示相对立体构型的化合物。

使用旋光体化合物(XIII)作为原料进行上述方法，可获得具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物或其对映异构体。旋光体包含化合物(XIII)的S构型、R构型以及除了外消旋体以外的S构型和R构型的混合物。其中，如果使用化合物(XIII)的S构型、即使用式(XVI)：

[式中，各记号表示与前述相同的含义]所示化合物作为原料，则可得到具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物；如果使用化合物(XIII)的R构型、即使用式

[式中，各记号表示与前述相同的含义]所示化合物作为原料，则可得到具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。使用除外消旋体以外的S构型和R构型的任意比例的混合物作为原料时，可得到具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物及其对映异构体的混合物，使用例如二异丙醚、MTBE等适当的溶剂对由上述方法得到的反应产物进行重结晶，可以提高具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物或其对映异构体其中一方的比例。

由化合物(I)制备化合物(XIV)

化合物(XIV)可以通过向化合物(I)中导入保护基，然后还原和环化来获得。即可通过下述(1A)或(1B)的任一步骤进行。

步骤(1A)是以化合物(I)作为原料，获得化合物(III)，将所得化合物(III)还原，得到化合物(V)，将所得化合物(V)脱保护和环化，得到化合物(XIV)的步骤。步骤(1B)是保护化合物(I)的羟基，得到化合物(IV)，将所得化合物(IV)还原，得到化合物(VI)，将所得化合物(VI)脱保护和环化，得到化合物(XIV)的步骤。

步骤(1A)

由化合物(I)制备化合物(III)

化合物(III)可以以化合物(I)为原料，例如通过以下2种方法制备。一种方法是：将化合物(I)脱保护，得到化合物(II)，向所得化合物(II)中导入二醇的保护基，得到化合物(III)的方法(以下称为方法(1))；另一种方法是由化合物(I)开始，直接保护二醇而得到化合物(III)的方法(以下称为方法(2))。以下对各方法进行说明。

方法(1)(由化合物(I)开始，经由化合物(II)制备化合物(III)的方法)

化合物(II)可以通过使化合物(I)脱保护而获得。脱保护试剂可以根据化合物(I)的保护基种类适当选择，保护基为叔丁基时，例如使用酸(例如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、强酸性离子交换树脂等，优选三氟乙酸)，在通常-20℃至80℃、优选0℃-30℃，使化合物(I)反应通常1分钟-5小时、优选15分钟-3小时，进行脱保护。相对于1kg化合物(I)，通常使用0.01-10L、优选0.1-5L的酸。反应结束后，可以馏去酸，或通过常规方法中和，然后用有机溶剂萃取，馏去溶剂，分离化合物(II)。

当保护基为苄基时，例如在溶剂(例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、乙酸、THF等，优选乙酸乙酯、乙酸)中，使用催化剂(例如Pd/C、Pd(OH)₂等，优选Pd/C)，在通常-20℃至100℃、优选0℃-50℃，氢气氛下，使化合物(I)反应通常0.5-12小时、优选1-6小时，进行脱保护。

相对于1kg化合物(I)，溶剂使用量通常为1-50L，优选3-25L。相对于1kg化合物(I)，还原催化剂的使用量通常为0.00001-0.5kg，优选0.0001-0.2kg。

可以过滤催化剂，馏去溶剂，分离化合物(II)。

将所得化合物(II)转换为化合物(III)时所用的保护试剂根据保护基的构成要素R₄和R₅的种类不同而不同，例如R₄和R₅均为甲基时，可以使用2，2-二甲氧基丙烷或丙酮。此时，使用酸(例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、甲磺酸、硫酸、酸性离子交换树脂、三氟化硼等，优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓)，通常在-20℃至100℃，优选0℃-50℃下，使所得化合物(II)与2，2-二甲氧基丙烷或丙酮反应通常0.5-12小时，优选1-6小时，进行保护。当R₄和R₅均为低级烷基时，可以按照上述方法进行。

相对于1kg化合物(II)，2，2-二甲氧基丙烷等保护试剂的使用量通常为0.5-50L，优选3-20L。相对于1kg化合物(II)，酸的使用量通常为0.0001-0.5kg，优选0.0005-0.2kg。

化合物(III)可通过常规方法分离，例如如上所述，使用酸时，可通过将反应液用碱水溶液中和，将其分液，将得到的有机层用碱水溶液洗涤，然后馏去溶剂来分离。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化即用于以后的反应。

方法(2)(由化合物(I)直接制备化合物(III)的方法)

将化合物(I)的脱保护和对二醇基的保护同时进行，可直接得到化合物(III)。该方法可以通过同时添加上述方法(1)中使用的脱保护试剂和保护试剂来进行，该试剂可根据要脱保护的基团和二醇的保护基的种类来适当选择。以下，以化合物(I)中要脱保护的基团为苄基，二醇的保护基为二甲基亚甲基的情况为例进行说明，但本发明并不限于该方法。

例如化合物(I)的保护基为苄基，二醇的保护基为二甲基亚甲基时，在溶剂(例如THF、乙酸乙酯等，优选THF)中或无需溶剂，使用催化剂(例如Pd/C、Pd(OH)₂等，优选Pd/C)和酸性离子交换树脂(例如Amberlyst 15E(Rohm & Haas公司生产)、Nafion SAC13(Dupont公司生产)等)或者酸(例如磷酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟化硼、磷酰氯等)，通常在-20℃至100℃、优选0℃-50℃，在氢气氛下，使化合物(I)与作为保护试剂的2，2-二甲氧基丙烷和/或丙酮反应通常0.5-12小时，优选1-6小时，得到化合物(III)。

相对于1kg化合物(I)，2，2-二甲氧基丙烷等保护试剂的使用量通常为0.5-100L、优选1-50L。相对于1kg化合物(I)，还原催化剂的使用量通常为0.0001-0.5kg。相对于1kg化合物(I)，酸性离子交换树脂的使用量通常为0.001-0.5kg、优选0.005-0.1kg。使其其它的酸时，相对于1kg化合物(I)，酸的使用量通常为0.00001-0.1kg、优选0.0001-0.01kg。使用溶剂时，相对于1kg化合物(I)，溶剂的使用量通常为0.5-50L、优选1-25L。

可以过滤催化剂，然后馏去溶剂，分离化合物(III)。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化即用于以后的反应。

作为保护基构成要素的R₄为氢原子，R₅为低级烷基或苯基时，可以使用链烷醛或苯甲醛和/或链烷醛或苯甲醛的缩醛(例如二甲缩醛等)代替上述方法(1)、(2)的2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述方法(1)、(2)同样的反应。

R₄为低级烷基或苯基，R₅为低级烷基或苯基时，通常使用R₄COR₅和/或其缩醛(例如二甲缩醛等)代替上述方法(1)、(2)中的2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述方法(1)、(2)同样的反应。

R₄为低级烷基或苯基，R₅为低级烷氧基时，通常使用原链烷酸三烷基酯(例如MeC(OEt)₃等)或原苯甲酸三烷基酯代替上述方法(1)、(2)中的2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述方法(1)、(2)同样的反应。

R₄为氢原子，R₅为低级烷氧基时，通常使用原甲酸三烷基酯来代替上述方法(1)、(2)中的2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述方法(1)、(2)同样的反应。

R₄和R₅均为低级烷氧基时，可以使用原碳酸四烷基酯代替上述方法(1)、(2)中的2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述方法(1)、(2)同样的反应。

具有式(VIII)和(IX)所示相对立体构型的化合物可以以具有式(VII)所示相对立体构型的化合物为原料，按照上述方法(1)或(2)制备。

具有式(VIII)和(IX)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法(1)或(2)制备。具有式(VIII)和(IX)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(ViI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法(1)或(2)制备。

由化合物(III)制备化合物(V)

化合物(V)可以将化合物(III)还原而获得。还原反应可以采用将内酯还原为内半缩醛的常规方法进行，例如使用还原剂(例如氢化二异丁基铝(DIBAL-H)、氢化二2-甲氧基乙氧基铝钠、氢化三叔丁氧基铝锂等，优选DIBAL-H、氢化三叔丁氧基铝锂)，在溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、THF、MTBE等，优选二氯甲烷、甲苯、THF)中，在-100℃至50℃、优选-80℃至0℃下反应10分钟-6小时、优选15分钟-3小时来进行。

相对于1摩尔化合物(III)，还原剂的使用量通常为0.8-1.5摩尔、优选1-1.2摩尔。相对于1kg化合物(III)，溶剂使用量通常为1-50L、优选2-20L。

化合物(V)可通过常规方法分离，例如将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，将其分液，将所得有机层用无水硫酸镁等脱水过滤，馏去溶剂，即可分离。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化而用于以后的反应。

具有式(XI)所示相对立体构型的化合物可以以具有式(IX)所示相对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。

具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(IX)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(IX)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

由化合物(V)制备化合物(XIV)

化合物(XIV)可通过将化合物(V)脱保护和环化来获得。例如在溶剂(例如THF、1，4-二噁烷、MTBE、二正丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯等，优选THF、甲苯)中，使用酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、强酸性离子交换树脂等，优选盐酸、硫酸)，通常在-30℃至100℃，优选0℃-40℃下，使化合物(V)反应通常1分钟-24小时，优选1分钟-5小时，进一步优选10分钟-3小时，可以进行脱保护和环化。

相对于1kg化合物(V)，用于进行脱保护和环化的酸量通常为0.001-10L，优选0.01-2L。相对于1kg化合物(V)，用于脱保护和环化的溶剂量通常为1-50L，优选2-20L。

化合物(XIV)可通过常规方法分离，反应结束后，例如将反应液用碱水溶液中和，然后分液，将所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁等脱水，馏去溶剂，即可进行分离。分离物还可通过常规方法进一步纯化。

具有式(XV)所示相对立体构型的化合物可以以具有式(XI)所示相对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。

具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

步骤(1B)

由化合物(I)制备化合物(IV)

化合物(IV)可以通过保护化合物(I)的羟基而获得。羟基保护反应根据保护基的种类而不同，根据保护基的种类适当选择反应条件和保护试剂，由此可以保护化合物(I)的羟基。例如用1-乙氧基乙基保护化合物(I)的羟基时，例如在溶剂(例如THF、MTBE、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷等，优选THF、MTBE、二氯甲烷)中，在酸(例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、甲磺酸、硫酸、三氟化硼、磷酰氯、酸性离子交换树脂等，优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓)存在下，通常在-30℃至80℃，优选0℃-40℃下，使化合物(I)与保护试剂乙基乙烯基醚反应10分钟-10小时，优选30分钟-3小时来进行。

相对于1摩尔化合物(I)，乙基乙烯基醚等保护试剂的使用量通常为0.8-3摩尔，优选1-1.5摩尔。相对于1kg化合物(I)，酸的使用量通常为0.00001-0.2kg，优选0.0001-0.1kg。相对于1kg化合物(I)，溶剂的使用量通常为1-50L，优选3-40L。

化合物(IV)可通过常规方法进行分离，例如将反应液用碱水溶液中和，然后分液，将所得有机层用碱水溶液洗涤，然后馏去溶剂进行分离。分离物可通过常规方法进行纯化，也可以无需纯化而用于以后的反应。

具有式(X)所示相对立体构型的化合物可以以具有式(VII)所示相对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。

具有式(X)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(X)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以式具有(VII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

由化合物(IV)制备化合物(VI)

化合物(VI)可以通过将化合物(IV)还原获得。还原反应可以按照将内酯还原为内半缩醛的常规方法进行，例如使用还原剂(例如DIBAL-H、氢化二2-甲氧基乙氧基铝钠、氢化三叔丁氧基铝锂等，优选DIBAL-H、氢化三叔丁氧基铝锂)，在溶剂(例如甲苯、THF、MTBE、二氯甲烷等，优选甲苯、THF)中，在-100℃至50℃、优选-80℃至0℃反应10分钟-6小时、优选15分钟-3小时。

相对于1摩尔化合物(IV)，还原剂的使用量通常为0.8-1.5摩尔、优选1-1.2摩尔。相对于1kg化合物(IV)，溶剂的使用量通常为1-50L，优选2-20L。

化合物(VI)可通过常规方法进行分离，例如向反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用无水硫酸镁等脱水，过滤，馏去溶剂，分离。分离物可通过常规方法进行纯化，也可以无需纯化即用于以后的反应。

具有式(XII)所示相对立体构型的化合物可以以具有式(X)所示相对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。

具有式(XII)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(X)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(XII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(X)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

由化合物(VI)制备化合物(XIV)

化合物(XIV)可通过对化合物(VI)脱保护和环化获得。反应条件根据保护基P_G和P_G1的种类而不同。例如保护基P_G和P_G1分别为苄基和1-乙氧基乙基时，在溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸、乙醇、甲醇、THF、甲基异丁基酮等，优选乙酸乙酯、THF、乙醇)中，使用催化剂(例如Pd/C、Pd(OH)₂等，优选Pd/C)，通常在-30℃至100℃、优选0℃-60℃，在氢气氛下，使化合物(VI)反应15分钟-12小时、优选0.5-6小时，除去苄基保护基。

相对于1kg化合物(VI)，苄基脱保护所使用的催化剂的使用量通常为0.0001-0.5kg。相对于1kg化合物(VI)，溶剂的使用量通常为0.5-50L、优选2-20L。

接着，过滤催化剂，馏去溶剂，在溶剂(例如THF、MTBE、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲基异丁基酮、甲苯等，优选THF、乙醇、甲醇)中，使用酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、酸性离子交换树脂等，优选盐酸)，通常在-30℃至100℃、优选0℃-60℃，使所得反应混合物反应10分钟-6小时、优选30分钟-3小时，可进行1-乙氧基乙基的脱保护和环化。

相对于1kg化合物(VI)，用于对1-乙氧基乙基进行脱保护和环化的酸量通常为0.001-10L，优选0.01-2L。相对于1kg化合物(VI)，溶剂的使用量通常为1-50L、优选2-20L。

化合物(XIV)可通过常规方法分离，例如用无水碳酸钾等碱中和反应液，然后馏去溶剂，分离。分离物可以通过常规方法纯化。

具有式(XV)所示相对立体构型的化合物可以以具有式(XII)所示相对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。

具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(XII)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(XII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

下面，对于由化合物(XIII)制备化合物(XIV)的方法中的中间体化合物(I)和化合物(III)的制备方法进行详细说明。以下流程3中给出了化合物(I)和化合物(III)的制备方法。特别是流程4中给出了绝对立体构型由式(VII)和式(IX)表示的化合物的制备方法。如流程3所示，本制备方法的特征在于：以化合物(XIII)为原料，经由化合物(XIX)和化合物(XX)。即，本发明的特征在于：以化合物(XIII)为原料，制备化合物(XIX)的方法；将化合物(XIX)水解，制备化合物(XX)的方法；以及将化合物(XX)的P_G和R₃脱保护，然后缩醛化或缩酮化和内酯化，制备化合物(III)的方法。本发明的上述方法可分别独立进行，更优选将该方法的2种或多种组合进行。另外，在上述对化合物(XIII)进行羟乙基化后再环化来制备化合物(I)的本发明方法中，优选使化合物(XIII)羟乙基化，得到化合物(XIX)，将所得化合物(XIX)水解，得到化合物(XX)，将所得化合物(XX)环化，制备化合物(I)。以下对各方法进行详细说明。

流程3

[式中，各记号表示与前述相同的含义。]

流程4

[式中，各记号表示与前述相同的含义。]

由化合物(XIII)制备化合物(XIX)

化合物(XIX)可以通过将化合物(XIII)羟乙基化(导入R₃O-CH₂CH₂-基(R₃表示与前述相同的含义))获得。例如在添加碱(例如二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅氮化锂、六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅氮化钾等，优选二异丙基氨基化锂)的条件下，使化合物(XIII)与式：R₃O-CH₂CH₂-X所示化合物(式中，R₃表示与前述相同的含义，X表示离去基团)反应得到。

式：R₃O-CH₂CH₂-X中，离去基团X例如有卤素原子(例如碘原子、溴原子等)、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等，优选卤素原子、特别优选碘原子；R₃与前述化合物(C)、(F)和(XVII)-(XX)所例举的同样，优选苄基、叔丁基。式：R₃O-CH₂CH₂-X所示化合物优选2-苄氧基乙基碘、2-叔丁氧基乙基碘。

相对于1摩尔化合物(XIII)，碱的使用量通常为0.9-1.5摩尔，优选1.0-1.3摩尔。

相对于1摩尔化合物(XIII)，式：R₃O-CH₂CH₂-X所示化合物的用量通常为0.9-2.5摩尔，优选1.0-1.6摩尔。

化合物(XIX)的制备通常可在THF、己烷、二正丁基醚、MTBE、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、甲苯等反应溶剂中进行，优选在THF、己烷中进行。相对于1kg化合物(XIII)，反应溶剂的使用量通常为1-100L，优选3-30L。

反应温度通常在-100℃至70℃，优选-80℃至40℃；反应时间通常为0.5-48小时，优选3-24小时。

式：R₃O-CH₂CH₂-X所示化合物可通过公知方法制备。例如2-苄氧基乙基碘可以在三乙胺等催化剂存在下，使2-苄氧基乙醇与甲磺酰氯反应，得到甲磺酸2-苄氧基乙酯，使其与碘化钠反应来制备，2-叔丁氧基乙基碘可以使用2-叔丁氧基乙醇代替上述2-苄氧基乙醇来制备。

化合物(XIX)可通过常规方法分离，例如将反应液倒入盐酸水溶液，将分液所得有机层用碱水溶液洗涤，馏去溶剂，分离。

使用式(XVI)所示化合物作为原料进行上述方法时，可得到主要含有具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)。而使用式(XVI)所示化合物的对映异构体作为原料进行上述方法时，可得到主要含有具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)。

主要含有具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的非对映异构体混合物、或者主要含有具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体的非对映异构体混合物可通过HPLC分离，得到纯的具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物或纯的具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，也可以无需分离，将非对映异构体混合物用于以下反应。

由化合物(XIX)制备化合物(XX)

化合物(XX)可以将化合物(XIX)水解获得。水解例如可如下进行：使用碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等，优选氢氧化钾)，通常在-20℃至120℃、优选20℃-100℃，使化合物(XIX)反应通常0.5-24小时、优选1-12小时。

例如碱为氢氧化钾时，相对于1摩尔化合物(XIX)，水解所用碱的使用量通常为1-50摩尔，优选1.2-10摩尔。

水解在甲醇、乙醇、2-丙醇、水等反应溶剂中进行，优选在甲醇和水的混合溶剂中进行。相对于1kg化合物(XIX)，反应溶剂的使用量通常为1-100L，优选5-50L。

化合物(XX)可通过常规方法分离，例如水解后，使用酸(例如盐酸、硫酸、磷酸等，优选盐酸)，将反应溶液调节为通常pH0-7、优选pH0.1-3，将其分液，将得到的有机层用饱和盐水洗涤，馏去溶剂，分离。

使用由上述方法得到的主要含有具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)作为原料，进行上述方法时，可得到主要含有具有(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)。而使用主要含有具有式(XVII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)作为原料，进行上述方法时，可得到主要含有具有(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)。

这样通过上述水解得到的产物是非对映异构体混合物时，水解后添加有机胺，生成化合物(XX)的有机胺盐，再将所得盐重结晶，可以进一步提高纯度。

所用有机胺例如有二苄胺、苄胺、二环己胺、环己胺、苯胺、二乙胺、二异丙胺、(S)-苯乙胺等，优选二苄胺。相对于1摩尔化合物(XX)，有机胺的使用量通常为0.5-1.5摩尔、优选0.8-1.3摩尔。有机胺盐的形成是在乙醇、甲醇、2-丙醇、1-丙醇、叔丁醇、MTBE、二异丙醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、水等反应溶剂中进行，优选在乙醇中进行。相对于1kg化合物(XX)，反应溶剂的使用量通常为1-100L、优选3-30L。

有机胺盐的生成可以通过加热至通常20℃-100℃、优选40℃-80℃后，冷却至通常-20℃至40℃、优选-10℃至25℃来进行。

用于对所得有机胺盐进行重结晶的溶剂例如有乙醇、甲醇、2-丙醇、1-丙醇、乙酸乙酯、二异丙醚、水等，优选乙醇。相对于1kg有机胺盐，该溶剂的使用量通常为1-100L，优选3-30L。

可如下获得游离的化合物(XX)：可通过常规方法，例如使用酸(例如盐酸、硫酸、磷酸等，优选盐酸)，将所得化合物(XX)的有机胺盐调节成pH通常为0-7、优选pH0.5-4的溶液，将分液所得有机层用饱和盐水洗涤，然后馏去溶剂。

通过生成主要含有具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)与有机胺的盐，可得到具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物或其盐，该化合物具有高立体选择性、光学纯度好、立体结构几乎是纯的。另一方面，通过生成主要含有具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体的非对映异构体混合物(含有较多反式，含有少量顺式)与有机胺的盐，可得到具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体或其盐，其中所述化合物具有高立体选择性、光学纯度好、立体结构几乎是纯的。

由化合物(XX)制备化合物(III)

化合物(III)可如下获得：使化合物(XX)的P_G和R₃脱保护，然后内酯化和缩醛化或缩酮化。这些步骤可以分别进行，但同时进行较简便，因而优选同时进行。将化合物(XX)的P_G和R₃脱保护、内酯化、以及缩醛化或缩酮化同时进行，得到化合物(III)时，例如在添加缩醛化试剂或缩酮化试剂(即二醇的保护试剂)的条件下，使用催化剂(例如使强酸性阳离子交换树脂(Amberlyst 15(Dry))、磷酸、硫酸、盐酸等酸催化剂与披钯碳、氢氧化钯等还原催化剂共存，优选强酸性阳离子交换树脂(Amberlyst 15(Dry))和披钯碳的组合)，在氢气氛下，优选添加无水硫酸镁等脱水剂，通常在-20℃至100℃、优选在0℃至60℃下通常反应0.5-24小时、优选反应1-12小时来进行。

缩醛化试剂和缩酮化试剂(二醇的保护试剂)根据保护基的构成要素R₄和R₅的种类不同而不同，例如R₄和R₅均为甲基时，可使用2，2-二甲氧基丙烷、丙酮。

相对于1摩尔化合物(XX)，2，2-二甲氧基丙烷等缩醛化试剂或缩酮化试剂的使用量通常为1-30摩尔、优选1-10摩尔。相对于1kg化合物(XX)，催化剂的使用量是酸催化剂、还原催化剂分别通常为0.1-500g、优选为1-250g。本反应可在溶剂(例如甲苯、THF、二氯甲烷等)中，或者无需使用溶剂进行，使用溶剂时，相对于1kg化合物(XX)，溶剂的使用量通常为1-50L、优选3-30L。

化合物(III)可通过常规方法分离，例如过滤反应液后馏去溶剂，加入碱水溶液，将其分液，从所得有机层馏去溶剂。

使用由上述方法得到的、立体结构几乎纯的、具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物作为原料，进行上述方法，则可得到高立体选择性、光学纯度好、具有式(IX)所示绝对立体构型的化合物。另外，以所得高立体选择性、光学纯度高、具有式(IX)所示绝对立体构型的化合物为原料，进行例如由前述化合物(III)制备化合物(V)的方法，则可得到高立体选择性、光学纯度好、具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物；再以所得高立体选择性、光学纯度高、具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物为原料，进行例如由前述化合物(V)制备化合物(XIV)的方法，则可得到高立体选择性、光学纯度好、具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物。另一方面，使用立体结构几乎纯的、具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体作为原料，进行上述方法，则可得到高立体选择性、光学纯度好、具有式(IX)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体、具有式(XI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体和具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

由化合物(XX)制备化合物(I)

化合物(I)可以通过将化合物(XX)环化而获得。具体来说，化合物(I)可以通过使化合物(XX)的R₃脱保护，然后内酯化而获得。这些步骤可以分别进行，但同时进行较为简便，因而优选同时进行。将R₃的脱保护和内酯化同时进行得到化合物(I)时，例如可以添加酸(例如三氟甲磺酸、甲磺酸等，优选三氟甲磺酸)进行反应。

相对于1摩尔化合物(XX)，酸的使用量通常为0.0005-0.5摩尔，优选0.05-0.5摩尔。

化合物(I)的制备在THF、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE等反应溶剂中进行，优选在THF中进行。相对于1kg化合物(XX)，反应溶剂的用量通常为1-100L，优选3-30L。

反应温度通常为-30℃至100℃、优选0℃-60℃；反应时间通常为0.5-96小时，优选3-72小时。

化合物(I)可通过常规方法分离，例如馏去反应液的溶剂，然后加入碱水溶液，分液，将所得有机层用饱和盐水洗涤，然后通过馏去溶剂进行分离。

使用由上述方法得到的、立体结构几乎纯的、具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物作为原料，进行上述方法，则可得到高立体选择性、光学纯度好、具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物。另一方面，使用立体结构几乎纯的、具有式(XVIII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体作为原料，进行上述方法，则可得到高立体选择性、光学纯度好、具有式(VII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体。

以下对本发明化合物(XV)的其它制备方法进行详细说明。

本发明的其它制备方法的特征在于：(1)以化合物(XXI)为起始原料，得到化合物(XXII)，(2)经由化合物(XXIV)、化合物(XXV)，由化合物(XXII)得到化合物(XXVI)，(3)使化合物(XXVI)反转，得到化合物(XV)。即本发明的特征在于：立体选择性还原化合物(XXI)，制备化合物(XXII)的方法；包含步骤(2A)或步骤(2B)的制备化合物(XXIV)的方法，其中步骤(2A)是以化合物(XXII)为原料，同时进行脱保护和保护基的导入，制备化合物(XXIV)，步骤(2B)是将化合物(XXII)脱保护，得到化合物(XXIII)，向所得化合物(XXIII)中导入保护基，制备化合物(XXIV)；还原化合物(XXIV)，制备化合物(XXV)的方法；使化合物(XXV)脱保护和环化，制备化合物(XXVI)的方法；以及使化合物(XXVI)的羟基反转，制备化合物(XV)的方法。本发明的上述方法可以分别独立进行，但更优选将2种或多种该方法组合进行。

(1)由化合物(XXI)制备化合物(XXII)

作为原料的化合物(XXI)可通过公知方法(例如日本特开平10-218881号公报记载的方法等)获得。

化合物(XXII)可通过立体选择性还原化合物(XXI)来获得。

立体选择性还原的方法可采用各种立体选择性还原反应，但通常因高不对称收率，催化剂回转数多等原因，优选使用具有不对称配体的过渡金属催化剂进行的不对称氢化反应。

以下对使用具有不对称配体的过渡金属催化剂进行的不对称氢化反应进行详细说明。

化合物(XXII)可通过例如在溶剂中，在具有不对称配体的过渡金属催化剂存在下，使化合物(XXI)与氢反应来制备。

该不对称配体例如由旋光性膦衍生物、旋光性二胺衍生物、旋光性氨基醇衍生物、旋光性双噁唑啉(bisoxazoline)衍生物、旋光性salen衍生物等，通常因为高不对称收率，催化剂回转数多等原因，优选使用旋光性膦衍生物。

旋光性膦衍生物例如有化合物(L1)-化合物(L6)及其对映异构体等，优选化合物(L1)及其对映异构体，从合成和方便购买的角度考虑，优选化合物(L1)及其对映异构体中Ra和Rb为苯基，Rc为氢原子的旋光性BINAP(旋光性-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-二萘基)，即更优选(S)-BINAP及其对映异构体(R)-BINAP。

式(L1)-(L6)中，Ra、Rb、Rd、Re、Rh、Ri、Rj、Rk、R1、Rm、Rn和Ro所示的、可被取代的苯基的取代基例如有卤素原子、烷基、烷氧基等，优选卤素原子、烷基等。对该取代基的数目没有特别限定，优选1-3个，可以相同或不同。

式(L1)-(L6)中，Ra、Rb、Rd、Re、Rh、Ri、Rj、Rk、R1、Rm、Rn和Ro所示的、可被取代的环己基的取代基例如有甲基、乙基、异丙基、叔丁基等烷基等，优选甲基、叔丁基等。对该取代基的数目没有特别限定，优选1-3个，可以相同或不同。

作为该取代基的卤素原子有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氯原子、溴原子。

作为该取代基的烷基优选碳原子数1-6，更优选1-4的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等，优选甲基、叔丁基等。

作为该取代基的烷氧基优选碳原子数1-6，更优选1-4的直链或支链烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等，优选甲氧基、叔丁氧基等。

式(L1)和(L2)中，Rc、Rf和Rg所示的卤素原子与上述作为取代基的卤素原子相同，优选氯原子、溴原子。

式(L1)和(L2)中，Rc、Rf和Rg所示的烷基优选碳原子数1-6，更优选1-4的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等，优选甲基、叔丁基等。

式(L1)和(L2)中，Rc、Rf和Rg所示的烷氧基优选碳原子数1-6，更优选1-4的直链或支链烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等，优选甲氧基、叔丁氧基等。

式(L1)和(L2)中，Rc、Rf和Rg所示的可被取代的苯基的取代基例如有与上述Ra等中所示的“可被取代的苯基”的取代基同样的基团，优选甲基、叔丁基等。对该取代基的数目没有特别限定，优选1-3个，可以相同或不同。

对于所述过渡金属催化剂中的过渡金属没有特别限定，例如优选钌、铑、钯、铱、铂等VIII族过渡金属，特别优选钌。

所述过渡金属催化剂可以是上述一种不对称配体与一种过渡金属配位形成的催化剂，也可以是2种以上的不对称配体同时与一种过渡金属配位形成的催化剂。

对具有不对称配体的过渡金属催化剂的制备方法并没有特别限定，例如在由优选的过渡金属催化剂—旋光性膦衍生物与钌形成的过渡金属络合物(以下也可称为膦-钌络合物)的情况下，可按照公知的方法例如J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，922(1985)中记载的方法制备。具体来说，在溶剂中，通过钌盐或其络合物(例如氯化苯钌(II)二聚体等)与旋光性膦衍生物反映，可制备膦-钌络合物。另外也可以将钌盐或其络合物和旋光性膦衍生物直接添加到还原反应的反应溶剂中，制备膦-钌络合物的同时进行还原反应。

不对称配体与过渡金属的混合比例为：相对于1摩尔不对称配体，过渡金属为0.3-3摩尔、优选0.5-2摩尔。

相对于1摩尔化合物(XXI)，具有不对称配体的过渡金属催化剂的使用量通常为0.00001-0.2摩尔，优选0.0001-0.1摩尔。

所使用的氢的压力通常为0.1-10MPa，优选0.3-3MPa。

还原反应的溶剂例如有乙醇、甲醇、2-丙醇、1-丙醇、乙酸乙酯、乙酸、DMF等，优选乙醇、1-丙醇等。相对于1kg化合物(XXI)，溶剂的使用量通常为1-30L，优选3-15L。

还原反应的反应温度通常为0℃-150℃，优选50℃-120℃；反应时间与所述试剂、反应温度或氢的压力等有关，通常为1-24小时。

化合物(XXII)可以通过常规方法分离，例如将反应液倒入碳酸氢钠水溶液，用溶剂萃取，分液，然后洗涤有机层，通过快速层析等除去催化剂，由此可分离化合物(XXII)。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化即用于以后的反应。

上述制备方法中，通过选择不对称配体，可以制备具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物及其对映异构体。例如通常使用化合物(L1)-化合物(L6)作为不对称配体时，可以制备具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物，即可以制备(1’R，2R)-构型；而使用化合物(L1)-化合物(L6)的对映异构体作为不对称配体时，可以制备具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，即可以制备(1’S，2S)-构型。具体来说，例如使用旋光性BINAP作为不对称配体时，如果使用(S)-BINAP，则可以制备具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物，即可以制备(1’R，2R)-构型；而使用(R)-BINAP，则可以制备具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体，即可以制备(1’S，2S)-构型。

(2)由化合物(XXII)制备化合物(XXVI)

化合物(XXVI)可通过向化合物(XXII)导入保护基，然后还原和环化来获得。即，向化合物(XXII)导入保护基，得到化合物(XXIV)，还原所得化合物(XXIV)，得到化合物(XXV)，使所得化合物(XXV)脱保护和环化，可得到化合物(XXVI)。

由化合物(XXII)制备化合物(XXIV)

化合物(XXIV)可以以化合物(XXII)为原料，例如通过(2A)：同时进行化合物(XXII)的羟基脱保护和二醇保护基的导入，直接获得化合物(XXIV)的步骤，或者(2B)：使化合物(XXII)脱保护，得到化合物(XXIII)，向所得化合物(XXIII)中导入二醇的保护基，得到化合物(XXIV)等步骤来制备。这当中步骤(2A)更简便，因而优选。

以下对同时进行化合物(XXII)的脱保护和二醇的保护，获得化合物(XXIV)的方法进行说明。该方法中，可通过同时添加脱保护试剂和保护试剂来进行，该试剂可以根据要脱保护的基团和二醇的保护基的种类适当选择。以下，以化合物(XXII)中的需要脱保护的基团为苄基，二醇的保护基为二甲基亚甲基的情况为例进行说明，但本发明并不限于该方法。

例如当化合物(XXII)的保护基为苄基，二醇的保护基为二甲基亚甲基时，在溶剂(例如THF、乙酸乙酯等，优选THF等)中或无需溶剂，使用催化剂(例如Pd/C、Pd(OH)₂等，优选Pd/C等)以及酸性离子交换树脂(例如Amberlyst 15E(Rohm & Haas)、Nafion SAC13(Dupont公司生产)等)或酸(例如磷酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟化硼、磷酰氯等)，通常在-20℃至100℃、优选0℃至50℃、氢气氛下，使化合物(XXII)与保护试剂2，2-二甲氧基丙烷和/或丙酮通常反应0.5-48小时，优选1-24小时，得到化合物(XXIV)。

相对于1kg化合物(XXII)，2，2-二甲氧基丙烷等保护试剂的用量通常为0.5-100L、优选1-50L。相对于1kg化合物(XXII)，还原催化剂的使用量通常为0.0001-0.5kg。相对于1kg化合物(XXII)，酸性离子交换树脂的使用量通常为0.001-0.5kg，优选0.005-0.1kg。使用其它酸时，相对于1kg化合物(XXII)，酸的使用量通常为0.00001-0.1kg，优选0.0001-0.01kg。使用溶剂时，相对于1kg化合物(XXII)，溶剂的使用量通常为0.5-50L，优选1-25L。

化合物(XXIV)可以通过过滤催化剂，馏去溶剂来分离。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化即用于以后的反应。

保护基的构成要素R₁₀为氢原子、R₁₁为低级烷基或苯基时，通常可以使用链烷醛或苯甲醛和/或链烷醛或苯甲醛的缩醛(例如二甲基缩醛等)代替上述2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述同样的反应。

R₁₀为低级烷基或苯基、R₁₁为低级烷基或苯基时，通常可以使用R₁₀COR₁₁和/或其缩醛(例如二甲基缩醛等)代替上述2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述同样的反应。

R₁₀为低级烷基或苯基、R₁₁为低级烷氧基时，通常可以使用原链烷酸三烷基酯(例如MeC(OEt)₃等)或原苯甲酸三烷基酯代替上述2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述同样的反应。

R₁₀为氢原子、R₁₁为低级烷氧基时，通常可以使用原甲酸三烷基酯代替上述2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述同样的反应。

R₁₀和R₁₁均为低级烷氧基时，通常可以使用原碳酸四烷基酯代替上述2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，进行与上述同样的反应。

具有式(XXIV)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(XXIV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(XXII)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

由化合物(XXIV)制备化合物(XXV)

化合物(XXV)可以通过还原化合物(XXIV)来获得。还原反应可以按照将内酯还原为内半缩醛的常规方法进行。例如使用还原剂(例如DIBAL-H、氢化二2-甲氧基乙氧基铝钠、氢化三叔丁氧基铝锂等，优选DIBAL-H、氢化三叔丁氧基铝锂等)，在溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、T_HF、MTBE等，优选二氯甲烷、甲苯、THF等)中，在-100℃至50℃、优选-80℃至0℃下反应10分钟-6小时、优选15分钟-3.5小时来进行。

相对于1摩尔化合物(XXIV)，还原剂的使用量通常为0.8-1.5摩尔、优选1-1.2摩尔。相对于1kg化合物(XXIV)，溶剂的使用量通常为1-50L、优选2-20L。

化合物(XXV)可通过常规方法分离，例如将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，将其分液，将所得有机层用无水硫酸镁等脱水，过滤，馏去溶剂，即可分离。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化即用于以后的反应。

具有式(XXV)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(XXIV)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(XXV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(XXIV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

由化合物(XXV)制备化合物(XXVI)

化合物(XXVI)可以通过使化合物(XXV)脱保护和环化获得。例如在溶剂(例如THF、1，4-二噁烷、MTBE、二正丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯等，优选THF、甲苯等)中，使用酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、强酸性离子交换树脂等，优选盐酸、硫酸等)，通常在-30℃至100℃，优选0℃-40℃下，使化合物(XXV)反应通常1分钟-48小时，优选1分钟-24小时，进一步优选10分钟-16小时来脱保护和环化。

相对于1kg化合物(XXV)，脱保护和环化中所使用的酸的量通常为0.001-10L，优选0.01-2L。相对于1kg化合物(XXV)，脱保护和环化中所使用的溶剂的使用量通常为1-50L，优选2-20L。

化合物(XXVI)可通过常规方法分离，反应结束后，例如用碱水溶液中和反应液，然后分液，将所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁等脱水，馏去溶剂，即可分离。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化，用于以后的反应。

具有式(XXVI)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(XXV)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述方法制备。具有式(XXV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(XXV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述方法制备。

(3)由化合物(XXVI)制备化合物(XV)

化合物(XV)可通过使化合物(XXVI)的羟基反转来获得。羟基的反转例如可通过步骤(2C)：氧化化合物(XXVI)，转换为化合物(XXVII)，然后还原，得到化合物(XV)的步骤；或者步骤(2D)：将化合物(XXVI)直接反转酯化，转换成化合物(XXVIII)，然后水解，得到化合物(XV)的步骤等来进行。

步骤(2C)

由化合物(XXVI)制备化合物(XXVII)

化合物(XXVII)可以通过氧化化合物(XXVI)来获得。

氧化反应可通过将醇氧化为酮的常规方法进行，例如通过使用草酰氯和二甲基亚砜，在三乙胺等碱的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、氯苯、乙酸乙酯、叔丁醇等，优选二氯甲烷等)中，在-100℃至50℃，优选-80℃至0℃下反应10分钟-12小时，优选30分钟-5小时来进行。

相对于1摩尔化合物(XXVI)，草酰氯的使用量通常为1-4摩尔，优选1.5-3摩尔。相对于1摩尔化合物(XXVI)，二甲基亚砜的使用量通常为1摩尔-5摩尔，优选2-4摩尔。相对于1kg化合物(XXVI)，溶剂的使用量通常为1-100L，优选5-50L。相对于1摩尔化合物(XXVI)，三乙胺等碱的使用量通常为3-30摩尔，优选5-20摩尔。

化合物(XXVII)可通过常规方法分离，例如将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，将其分液，将所得有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，通过馏去溶剂来分离。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化，用于以后的反应。

由化合物(XXVII)制备化合物(XV)

化合物(XV)可以通过还原化合物(XXVII)来获得。

还原反应可通过将酮还原为醇的常规方法进行，例如使用还原剂(例如氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、DIBAL-H等，优选氢化铝锂、硼氢化钠等)，在溶剂(例如THF、MTBE、甲醇、乙醇、2-丙醇等，优选THF、甲醇、乙醇等)中，在-30℃至100℃，优选0℃-50℃反应10分钟-12小时、优选30分钟-5小时来进行。

相对于1摩尔化合物(XXVII)，还原剂的使用量通常为0.25-1.5摩尔，优选0.25-0.75摩尔。相对于1kg化合物(XXVII)，溶剂的使用量通常为2-100L，优选5-50L。

化合物(XV)可通过常规方法分离，例如向反应液中添加氢氧化钠水溶液，然后过滤，用THF洗涤，将滤液用无水硫酸镁等脱水，过滤，馏去溶剂，由此可分离。分离物可通过常规方法纯化。

步骤(2D)

由化合物(XXVI)制备化合物(XXVIII)

化合物(XXVIII)可通过将化合物(XXVI)的羟基反转酯化获得。反转酯化例如可如下进行：在缩合剂三苯膦或三烷基膦(例如三环己基膦、三丁基膦、三己基膦、三辛基膦等，优选三苯膦、三环己基膦等)、和偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二苄基酯等，优选偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等)或偶氮二羧酰胺(例如1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等，优选1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等)存在下，使化合物(XXVI)与式：R₉OH[式中，R₉表示与前述相同的含义。]所示的化合物反应。例如使用该缩合剂，在溶剂(例如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、THF、MTBE、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯苯等，优选甲苯、二甲苯、THF等)中，在-20℃至100℃、优选0℃-60℃下反应0.5-48小时，优选2-24小时。

式：R₉OH所示化合物例如为苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3，5-二硝基苯甲酸、4-苯基苯甲酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸等，优选苯甲酸、乙酸等。相对于1摩尔化合物(XXVI)，式：R₉OH所示化合物的用量通常为1-4摩尔、优选1-2.5摩尔，相对于1kg化合物(XXVI)，溶剂的使用量通常为2-100L，优选5-50L。

相对于1摩尔化合物(XXVI)，三苯膦或三烷基膦的使用量通常为1-4摩尔，优选1-2.5摩尔。相对于1摩尔化合物(XXVI)，偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺的使用量通常为1-4摩尔，优选1-2.5摩尔。

化合物(XXVIII)可通过常规方法分离，例如将反应液分液，将有机层用水洗涤后，通过馏去溶剂可进行分离。分离物可通过常规方法纯化，也可以无需纯化即用于以后的反应。

由化合物(XXVIII)制备化合物(XV)

化合物(XV)可通过水解化合物(XXVIII)来获得。

水解例如可用碱通过常规方法进行。反应可在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、氨等，优选氢氧化钠、碳酸钾等)存在下，在溶剂(例甲醇、乙醇、2-丙醇、水或它们的混合溶剂等，优选甲醇、乙醇、甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂等)中，在0℃-80℃、优选10℃-50℃下反应10分钟-24小时，优选0.5小时-12小时来进行。

相对于1摩尔化合物(XXVIII)，碱的使用量通常为1-200摩尔，优选2-130摩尔。相对于1kg化合物(XXVIII)，溶剂的使用量通常为1-1000L，优选5-500L。

化合物(XV)可通过常规方法分离，例如馏去反应液的溶剂，向残余物中添加水，向用甲苯洗涤的水层中添加食盐，使其饱和，然后分液，将有机层用无水硫酸镁等脱水，馏去溶剂即可实现分离。分离物可通过常规方法纯化。

具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物可以以具有式(XXVI)所示绝对立体构型的化合物为原料，按照上述步骤(2C)或(2D)的方法制备。具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体可以以具有式(XXVI)所示绝对立体构型的化合物的对映异构体为原料，按照上述步骤(2C)或(2D)的方法制备。

实施例

以下例举实施例具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例限定。*表示相对立体构型，(±)表示外消旋体。

实施例1 (1’R^*，2S^*)-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)-1’-羟基乙基]-4-丁内酯的合成(具有式(VII)所示相对立体构型的化合物)

将可按照Heterocycles 26，2841(1987)中所述方法合成的4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯(20.0g)溶解于甲醇(150mL)，然后在5℃-15℃添加硼氢化钠(1.68g)，搅拌1小时，然后加入水(100mL)。馏去大部分的溶剂，用MTBE(150mL)萃取2次，用水充分洗涤有机层，然后馏去MTBE，得到(±)-4-叔丁氧基-3-羟基丁酸乙酯(16.9g)。将二异丙基氨基化锂的1.5M环己烷溶液(73mL)加入到THF(100mL)中，在-58℃至-48℃，向所得溶液中添加(±)-4-叔丁氧基-3-羟基丁酸乙酯(10.66g)的THF(30mL)溶液，然后升温至-20℃。另外，在对甲苯磺酸一水合物(10mg)存在下，将2-碘乙醇(21.5g)和乙基乙烯基醚(11.4g)混合，制得2-(1-乙氧基乙氧基)乙基碘(19.1g)，将其中的在15.3g在-20℃至0℃左右滴加到先前所述升温至-20℃的溶液中，然后在室温下搅拌过夜。将反应液倒入1N盐酸水溶液(100mL)中，加入MTBE(100mL)，萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后馏去溶剂。向残余物中加入乙醇(150mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.3g)，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，然后馏去大部分溶剂，用MTBE(100mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后馏去溶剂。用庚烷/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液，对残余物进行快速层析，得到为淡黄色结晶的标题化合物(2.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.20(3H，s)，2.17-2.28(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.77-2.82(1H，m)，3.38(1H(-OH)，d，J＝2Hz)，3.49(1H，dd，J＝9Hz，J＝4Hz)，3.56(1H，dd，J＝9Hz，J＝6Hz)，3.90-3.96(1H，m)，4.22-4.28(1H，m)，4.39-4.45(1H，m).

实施例2 (1’R^*，2S^*)-2-(1’，2’-二羟基乙基)-4-丁内酯的合成(具有式(VIII)所示相对立体构型的化合物)

将(1’R^*，2S^*)-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)-1’-羟基乙基]-4-丁内酯(1.3g)加入到三氟乙酸(4mL)中，在冰浴中搅拌90分钟，然后直接减压馏去三氟乙酸，得到标题化合物(1.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：2.10-2.20(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.80-2.87(1H，m)，3.6-3.8(1H(-OH)，br)，3.67(1H，dd，J＝12Hz，J＝6Hz)，3.75(1H，dd，J＝12Hz，J＝3Hz)，3.86-3.90(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.43(1H，dt，J＝9Hz，J＝3Hz)，4.4-4.5(1H(-OH)，br).

实施例3 (2S^*，4’R^*)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯的合成(具有式(IX)所示相对立体构型的化合物)

向(1’R^*，2S^*)-2-(1’，2’-二羟基乙基)-4-丁内酯(1.0g)中添加2，2-二甲氧基丙烷(15mL)，再添加对甲苯磺酸一水合物(50mg)，在室温搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用MTBE(50mL)萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤有机层，馏去溶剂，得到标题化合物(0.75g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.36(3H，s)，1.42(3H，s)，2.18-2.28(1H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝9Hz，J＝6Hz)，4.08(1H，dd，J＝9Hz，J＝7Hz)，4.19-4.36(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，4.45-4.49(1H，m).

实施例4 (3S^*，4’R^*)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇的合成(具有式(XI)所示相对立体构型的化合物)

将(2S^*，4’R^*)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯(400mg)溶解于二氯甲烷(4mL)，在-78℃附近加入DIBAL-H的1.0M甲苯溶液(2.4mL)，在同样温度下搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(2mL)中，用MTBE(7.5mL)萃取，将有机层用无水硫酸镁脱水，加入少量过滤助剂(硅藻土，celite公司)过滤，馏去溶剂，得到标题化合物(340mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.35(3H，s)，1.44(3H，s)，1.45-1.58(1H，m)，1.78-1.85(1H，m)，2.08-2.35(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.86-4.08(3H，m)，4.10-4.17(0.5H，s)，4.27-4.33(0.5H，m).

实施例5 (3R^*，3aS^*，6aR^*)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(具有式(XV)所示相对立体构型的化合物)

(3S^*，4’R^*)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇(120mg)溶解于THF(2mL)，添加6N盐酸(0.1mL)，在室温下搅拌20分钟。向反应液中添加10％碳酸氢钠水溶液(2mL)，用乙酸乙酯(2mL)萃取，用10％盐水(2mL)洗涤，然后用无水硫酸镁脱水，馏去溶剂，得到标题化合物(50mg)。¹H-NMR未见立体异构体的峰。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.73(1H(-OH)，d，J＝6Hz)，1.82-1.93(1H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝9Hz，J＝7Hz)，3.88-3.94(1H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.42-4.49(1H，m)，5.70(1H，d，J＝5Hz).

实施例6 (1’R^*，2S^*)-2-[2’-苄氧基-1’-羟基乙基]-4-丁内酯的合成(具有式(VII)所示相对立体构型的化合物)

将可按照USP5399722所述方法合成的4-苄氧基乙酰乙酸乙酯(42.1g)溶解于甲醇(300mL)，然后在5℃-10℃添加硼氢化钠(3.03g)，搅拌1小时后加入水(300mL)。馏去大部分溶剂，用MTBE(300mL)萃取2次，将有机层用2％碳酸氢钠(100mL)洗涤2次，用饱和盐水(150mL)洗涤2次，用无水硫酸镁脱水，然后过滤，通过馏去MTBE得到(±)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯(38.8g)。将二异丙基氨基化锂的1.5M环己烷溶液(190mL)添加到THF(200mL)中，在-78℃至-60℃，向所得溶液中加入(±)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯(29.4g)的THF(50mL)溶液，然后升温至-20℃。另外，在对甲苯磺酸一水合物(20mg)存在下，将2-碘乙醇(34.4g)和乙基乙烯基醚(23.1g)混合，制得2-(1-乙氧基乙氧基)乙基碘(47.9g)，将其中的39.3g在-20℃至0℃左右滴加到上述升温至-20℃的溶液中，在室温下搅拌过夜。将反应液倒入1N盐酸水溶液(450mL)中，用MTBE(200mL)萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，馏去溶剂。向残余物中添加甲醇(300mL)和对甲苯磺酸一水合物(5.3g)，在室温搅拌6小时。向反应液中添加三乙胺(2.0g)，然后馏去大部分溶剂，用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用水(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸镁脱水，馏去溶剂。向残余物中添加二异丙醚(120mL)，通过重结晶，得到标题化合物(5.65g)(微黄色结晶)。在下述条件的NMR和HPLC中均未检出顺式(1’R^*，2R^*-体)的峰。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：2.06-2.17(1H，m)，2.27-2.33(1H，m)，2.78-2.85(1H，m)，3.62(1H(-OH)，br)，3.61-3.67(2H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.18-4.24(1H，m)，4.39(1H，dt，J＝9Hz，J＝3Hz)，4.55(1H，d，J＝12Hz)，4.63(1H，d，J＝12Hz)，7.26-7.37(5H，m).

HPLC条件：Daicel Chiralcel OD-H(0.46cmφ×25cm，9/1 己烷/2-丙醇；1ml/分钟，254nm)顺式-(1’R，2R)t_r＝15分钟；顺式-(1’S，2S)t_r＝17分钟；反式-(1’R，2S)或反式-(1’S，2R)t_r＝19分钟或t_r＝24分钟.

实施例7 (1’R^*，2S^*)-2-(1’，2’-二羟基乙基)-4-丁内酯的合成(具有式(VIII)所示相对立体构型的化合物)

将(1’R^*，2S^*)-2-(2’-苄氧基-1’-羟基乙基)-4-丁内酯(2.00g)溶解于乙酸乙酯(30mL)，加入10％ Pd/C(N.E.Chemcat，含水PE-Type)(200mg)，在常压氢下、在25℃左右搅拌3小时。过滤催化剂，通过馏去溶剂得到标题化合物(1.27g)。其图谱数据与实施例2的一致。

实施例8 (1’R^*，2S^*)-2-[2’-苄氧基-1’-(1”-乙氧基乙氧基)乙基]-4-丁内酯的合成(具有式(X)所示相对立体构型的化合物)

将(1’R^*，2S^*)-2-(2’-苄氧基-1’-羟基乙基)-4-丁内酯(1.00g)溶解于THF(10mL)和MTBE(20mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸一水合物(60mg)，滴加乙基乙烯基醚(1.1g)。将反应液在室温搅拌3小时后倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用MTBE萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，馏去溶剂，得到标题化合物(1.24g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.15(1.5H，t，J＝7Hz)，1.19(1.5H，t，J＝7Hz)，1.29(1.5H，d，J＝6Hz)，1.31(1.5H，d，J＝6Hz)，2.17-2.37(2H，m)，2.92-2.98(1H，m)，3.42-3.62(2H，m)，3.70-3.78(2H，m)，4.08-4.37(3H，m)，4.54(2H，s)，4.82(1H，q，J＝5Hz)，7.26-7.36(5H，m).

实施例9 (1’R^*，3S^*)-3-[2’苄氧基-1’-(1”’-乙氧基乙氧基)乙基]四氢呋喃-2-醇的合成(具有式(XII)所示相对立体构型的化合物)

将(1’R^*，2S^*)-2-[2’-苄氧基-1’-(1”-乙氧基乙氧基)乙基]-4-丁内酯(1.22g)溶解于甲苯(10mL)，在-78℃附近添加DIBAL-H的1.0M甲苯溶液(4.4mL)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(5mL)，添加无水硫酸镁，用过滤助剂(硅藻土，celite公司)过滤，馏去溶剂，得到标题化合物(1.23g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.11-1.24(3H，m)，1.31(3H，d，J＝5Hz)，1.62-1.83(2H，m)，2.00-2.08(0.5H，m)，2.20-2.38(0.5H，m)，2.40-2.51(0.5H，m)，2.63-2.80(0.5H，m)，3.44-4.21(7H，m)，4.48-4.61(2H，m)，4.75-4.91(1H，m)，5.39-5.53(1H，m)，7.26-7.36(5H，m).

实施例10 (3R^*，3aS^*，6aR^*)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(具有式(XV)所示相对立体构型的化合物)

将(1’R^*，3S^*)-3-[2’-苄氧基-1’-(1”-乙氧基乙氧基)乙基]四氢呋喃-2-醇(1.22g)溶解于乙酸乙酯(20mL)，加入10％ Pd/C(N.E.Chemcat，含水PE-Type)(242mg)，在常压氢下、在25℃附近搅拌1小时。过滤催化剂后馏去溶剂，添加THF(10mL)和6N盐酸(0.05mL)，在25℃附近搅拌1小时。向反应液中加入无水碳酸钾，通过馏去溶剂，得到标题化合物(0.49g)。该化合物的图谱数据与实施例5一致。

实施例11 (2S^*，4’R^*)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯的合成(由化合物(VII)直接合成化合物(IX)的方法)

将(1’R^*，2S^*)-2-(2’-苄氧基-1’-羟基乙基)-4-丁内酯(97mg)溶解于丙酮(2.5mL)，加入2，2-二甲氧基丙烷(0.5mL)、10％Pd/C(N.EChemcat，含水PE-Type)(48mg)以及离子交换树脂(Amberlyst15E(Dry)，Rohm & Haas)(1mg)，在常压氢下、在25℃附近搅拌2小时。过滤催化剂，然后通过馏去溶剂，得到标题化合物(70mg)。该化合物的图谱数据与实施例3一致。

实施例12 (3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成

使用例如可根据USP5399722所述方法合成的(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯代替实施例6中的(±)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯，与实施例6同样进行，可以制备(1’S，2R)-2-[2’-苄氧基-1’-羟基乙基]-4-丁内酯，接着，通过进行实施例7，可以制备(1’S，2R)-2-(1’，2’-二羟基乙基)-4-丁内酯，再通过进行实施例3，可以制备(2R，4’S)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯，接着通过进行实施例4，可以制备(3R，4’S)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇，接着通过进行实施例5，可以制备(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。

实施例13 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成

使用例如可根据Heterocycles 26，2841(1987)所述方法合成的(R)-4-叔丁氧基-3-羟基丁酸乙酯代替实施例1中的(±)-4-叔丁氧基-3-羟基丁酸乙酯，同样进行实施例1，可以制备(1’R，2S)-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)-1’-羟基乙基]-4-丁内酯，接着进行实施例2，可以制备(1’R，2S)-2-(1’，2’-二羟基乙基)-4-丁内酯，再进行实施例3，可以制备(2S，4’R)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯，接着进行实施例4，可以制备(3S，4’R)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇，接着进行实施例5，可以制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。

参考例1  2-苄氧基乙基碘的合成

将2-苄氧基乙醇(85.0g)和三乙胺(73.5g)溶解于THF(500mL)中，在0℃-10℃滴加甲磺酰氯(76.8g)，搅拌3小时。向反应液中注入10％碳酸氢钠水溶液(300mL)，然后分液，用MTBE(300mL)萃取水相，将萃取液合并，用10％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，通过馏去溶剂，得到甲磺酸2-苄氧基乙酯(124.0g)。将甲磺酸2-苄氧基乙酯(124.0g)溶解于丙酮(500mL)，添加碘化钠(130.0g)，在50℃-60℃搅拌3小时。将反应液过滤后馏去溶剂，添加水(300mL)，用甲苯(300mL)萃取2次。依次用亚硫酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤甲苯相，用无水硫酸镁脱水，然后通过馏去溶剂，得到标题化合物(127.0g)。

实施例14 (2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-(2’-苄氧基乙基)丁酸乙酯的合成(式(XVII)所示化合物)

在氮气流下，向二异丙胺(20.9g)中加入THF(140mL)，在-60℃至-65℃，向所得溶液中添加15wt％正丁基锂的己烷溶液(120mL)，再在-55℃至-65℃，滴加可根据USP5399722所述方法合成的(R)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯(20.0g)(99％ee以上)。将反应液升温至-25℃后，加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(60g)，再在-15℃左右滴加根据参考例1合成的2-苄氧基乙基碘(27g)。在-15℃至-10℃将该反应液搅拌23小时，然后加入2摩尔/L盐酸水溶液(160mL)，用甲苯(300mL)萃取2次，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后通过馏去溶剂，得到以3:1比例含有标题化合物及其非对映异构体(2R，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-(2’-苄氧基乙基)丁酸乙酯的混合物(35.9g)。将一部分通过制备HPLC分离，得到纯的标题化合物。

(2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-(2’-苄氧基乙基)丁酸乙酯的NMR谱¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.84-1.92(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.78-2.83(1H，m)，3.43-3.57(4H，m)，3.89-3.95(1H，m)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.47(2H，s)，4.53(2H，s)，7.24-7.36(10H，m).

实施例15 (2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-(2’-苄氧基乙基)丁酸的合成(式(XVIII)所示化合物或其盐)

将以3:1比例含有(2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-(2’-苄氧基乙基)丁酸乙酯及其非对映异构体(2R，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-(2’-苄氧基乙基)丁酸乙酯的混合物(27.0g)溶解于甲醇(200mL)，加入10％氢氧化钾水溶液(57.8g)，在60℃加热2小时。向反应液中添加水(600mL)，用甲苯(200mL)洗涤，然后用2摩尔/L盐酸水溶液调节pH至1，用甲苯(300mL)萃取3次。用饱和盐水(300mL)洗涤甲苯相，然后浓缩，向所得残余物中添加乙醇(100mL)，将所得溶液加热至65℃，然后添加二苄胺(27.0g)，通过冷却得到盐，将所得盐由乙醇(273mL)重结晶，再次由乙醇(77mL)重结晶，得到99％de以上的标题化合物的二苄胺盐(17.7g)。

二苄胺盐的NMR谱

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.89-2.07(2H，m)，2.67-2.72(1H，m)，3.48-3.60(4H，m)，3.78(4H，s)，3.87-3.91(1H，m)，4.46(2H，s)，6.4-6.7(3H，br)，7.22-7.36(20H，m).

将上述化合物(17.5g)用2摩尔/L盐酸(100mL)调节至pH为1以下，将水相用150mL、再用100mL甲苯萃取3次，用饱和盐水洗涤后浓缩，得到标题化合物(9.4g).

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.86-1.97(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.50-3.61(4H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.49(2H，s)，4.53(2H，s)，7.24-7.35(10H，m).

旋光度[α]_D ²⁶-3.5°(C＝4.0，MeOH)

实施例16 (2S，4’R)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯的合成(式(IX)所示化合物)

将(2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-(2’-苄氧基乙基)丁酸(8.36g)溶解于2，2-二甲氧基丙烷(80mL)，在常压氢下使无水硫酸镁(1.4g)、Amberlyst15(Dry)(1.3g)、10％披钯碳(1.7g)反应3小时。将反应液过滤，馏去溶剂，加入10％碳酸氢钠水溶液(200mL)，然后用庚烷(100mL)洗涤，用乙酸乙酯(200mL)萃取3次。将有机相用无水硫酸镁脱水，然后通过馏与实施例3一致。

旋光度[α]_D ²⁸+16.4°(C＝4.0，MeOH)

实施例17 (3S，4’R)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇的合成(式(XI)所示化合物)

将(2S，4’R)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯(2.7g)溶解于甲苯(30mL)，冷却至-78℃，然后加入1.0M DIBAL-H甲苯溶液(16mL)，在相同温度搅拌2小时。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(25mL)和MTBE(20mL)，加入无水硫酸镁(10g)和硅藻土(5g)，过滤。用乙酸乙酯充分萃取残余物，与滤液合并，通过馏去溶剂，得到标题化合物(2.4g)。

该化合物的NMR谱数据与实施例4一致。

实施例18 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(式(XV)所示化合物)

将(3S，4’R)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇(2.4g)溶解于THF(20mL)，添加2摩尔/L盐酸(3.2mL)，在室温搅拌16小时。向反应液中添加水(30mL)和碳酸氢钠(5g)，用庚烷(15mL)洗涤2次，向水相中添加食盐至饱和，用乙酸乙酯(50mL)萃取10次。通过浓缩乙酸乙酯，得到几乎纯的标题化合物(1.4g)。

该化合物的NMR谱数据与实施例5一致。

旋光度[α]_D ²⁶-12.0°(C＝5.6，MeOH)

实施例19 (2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)乙基]丁酸乙酯的合成(式(XVII)所示化合物)

在氮气流下，向二异丙胺(23.4g)中添加THF(200mL)，在-60℃至-65℃，向所得溶液中添加15wt％正丁基锂的己烷溶液(140mL)，再在-55℃至-65℃滴加可根据USP5399722所述方法合成的(R)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯(25.0g)(99％ee以上)。将反应液升温至-25℃，然后在-20℃左右滴加2-叔丁氧基乙基碘(26.4g)(以2-叔丁氧基乙醇为原料代替2-苄氧基乙醇，根据参考例1合成)。将反应液在室温下搅拌24小时，然后加入2摩尔/L盐酸水溶液(200mL)，用MTBE(250mL)萃取2次，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，通过馏去溶剂，得到按照3:1比例含有标题化合物及其非对映异构体(2R，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)乙基]丁酸乙酯的混合物(35.9g)。将一部分通过制备HPLC分离，得到纯的标题化合物。

(2S，3R)-4苄氧基-3-羟基-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)乙基]丁酸乙酯的NMR谱

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.15(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.74-1.82(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.76-2.81(1H，m)，3.30-3.62(4H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7Hz)，4.54(2H，s)，7.24-7.35(5H，m).

实施例20(2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)乙基]丁酸的合成(式(XVIII)所示化合物或其盐)

将以3:1比例含有(2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)乙基]丁酸乙酯及其非对映异构体(2R，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)乙基]丁酸乙酯的混合物(10.3g)溶解于甲醇(30mL)，加入20％氢氧化钾水溶液(13g)，在60℃加热2小时。馏去甲醇，然后添加水(200mL)，用甲苯(100mL)洗涤2次，用2摩尔/L盐酸水溶液调节至pH为1，用甲苯(100mL)萃取2次。用饱和盐水(100mL)洗涤甲苯相，然后浓缩，向浓缩残余物中添加甲醇(18mL)，将溶液加热至65℃，然后加入二苄胺(4.2g)，通过冷却得到盐，将其由乙醇(25mL)重结晶，再次由77mL、60mL乙醇重结晶，得到99％de以上的标题化合物的二苄胺盐(2.03g)。用2摩尔/L盐酸(10mL)将该化合物(2.0g)调节至pH为1以下，用20mL、50mL甲苯萃取水相，用饱和盐水洗涤后浓缩，得到标题化合物(1.2g)。

实施例21 (1’R，2S)-2-[2’-苄氧基-1’-羟基乙基]-4-丁内酯的合成(式(VII)所示化合物)

将(2S，3R)-4-苄氧基-3-羟基-2-[2’-(1，1-二甲基乙氧基)乙基]丁酸(0.80g)溶解在THF(10mL)中，添加三氟甲磺酸(122mg)，在室温下搅拌3天。馏去溶剂后将反应液用庚烷(100mL)洗涤，然后用10％碳酸氢钠水溶液(100mL)、(200mL)萃取到水相中，将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，馏去溶剂，得到为淡黄色结晶的标题化合物(0.37g)。

该化合物的NMR谱与实施例6一致。

在使用实施例6的旋光性柱进行HPLC的条件下，只见相当于反-(1’R，2S)-构型的峰，其它异构体的峰均在检测灵敏度以下。

实施例22 (1’R，2R)-2-[2’-苄氧基-1’-羟基乙基]-4-丁内酯的合成(化合物(XXII))

将可根据日本特开平10-218881号公报记载的方法合成的2-苄氧基乙酰基-γ-丁内酯(29.7g)溶解于乙醇(300mL)中，然后在氢气氛下、500kPa、100℃，使氯苯钌(II)二聚体(318mg)和(S)-(-)-BINAP(791mg)的DMF(30mL)溶液反应3小时。将反应液倒入5％碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，通过快速层析除去催化剂，得到主要含有标题化合物的异构体混合物(23.5g)。所得顺式：反式的非对映异构体比为11:2，顺式体(1’R，2R构型)的光学纯度为78％ee。

顺式：¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：2.14-2.22(1H，m)，2.33-2.43(1H，m)，2.73(1H，dt，J＝10Hz，J＝4Hz)，2.79(1H(-OH)，d，J＝5Hz)，3.55(2H，d，J＝6Hz)，4.16-4.23(1H，m)，4.28-4.33(1H，m)，4.36(1H，dt，J＝9Hz，J＝3Hz)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，4.57(1H，d，J＝12Hz)，7.26-7.38(5H，m).

HPLC条件：Daicel Chiralcel OD-H(0.46cmφ×25cm，9/1 己烷/2-丙醇；0.8ml/分钟，254nm)顺式-(1’R，2R)t_r＝16分钟；顺式-(1’S，2S)t_r＝19分钟；反式-(1’R，2S)或反式-(1’S，2R)t_r＝21分钟或t_r＝26分钟

实施例23 (2R，4’R)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯的合成(化合物(XXIV))

将实施例22所得的(1’R，2R)-2-(2’-苄氧基-1’-羟基乙基)-4-丁内酯(23.5g)溶解于丙酮(150mL)，加入2，2-二甲氧基丙烷(40mL)、10％Pd/C(N.E.Chemcat，含水PE-Type)(3.0g)、Amberlyst 15E(Dry)(0.94g)，在常压氢下搅拌22小时。过滤催化剂，然后通过馏去溶剂，得到标题化合物(17.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.36(3H，s)，1.42(3H，s)，2.28-2.44(2H，m)，2.68-2.74(1H，m)，3.85(1H，dd，J＝9Hz，J＝6Hz)，4.22(1H，dd，J＝9Hz，J＝6Hz)，4.26-4.30(1H，m)，4.35-4.44(2H，m).

实施例24 (3R，4’R)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇的合成(化合物(XXV))

将实施例23所得(2R，4’R)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯(17.7g)溶解于THF(150mL)，在-70℃附近添加DIBAL-H的1.0M甲苯溶液(100mL)，在相同温度下搅拌3.5小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(120mL)，用MTBE(100mL)萃取，将有机层用无水硫酸镁脱水，添加少量过滤助剂(硅藻土)，过滤，馏去溶剂，得到标题化合物(13.8g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.36，1.37(计3H，各s)，1.43，1.44(计3H，各s)，1.82-1.93，2.03-2.43(计3H，各m)，3.15-3.43(1H，-OH，br)，(1H，m)，3.62-3.71(1H，m)，3.84-4.43(4H，m)，5.24-5.26，5.33-5.36(计1H，各m).

实施例25 (3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(化合物(XXVI))

将实施例24所得(3R，4’R)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇(13.8g)溶解于THF(120mL)，添加6N盐酸(4mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中添加无水碳酸钾(25g)，过滤，在加热下将浓缩所得残余物溶解于甲苯(20mL)，然后添加二异丙醚(30mL)，将在室温下搅拌产生的结晶过滤、干燥，得到几乎为纯的顺式体的标题化合物(2.8g，88％ee)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.67-1.75(1H，m)，1.95-2.05(1H(-OH)，br)，2.13-2.23(1H，m)，2.79-2.84(1H，m)，3.81-3.91(3H，m)，3.98(1H，dd，J＝10Hz，J＝3Hz)，4.23(1H，d，J＝3Hz)，5.89(1H，d，J＝5Hz).

实施例26 (3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基苯甲酸酯的合成(化合物(XXVIII))

将实施例25所得(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(125mg)溶解于甲苯(2mL)，再加入苯甲酸(214mg)、偶氮二甲酸二乙酯的40wt％甲苯溶液(705mg)和三苯膦(416mg)，搅拌过夜。反应后，将相当于溶液的10％的量通过快速层析纯化，得到几乎为纯反式体的标题化合物(12mg)(88％ee)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.94-2.01(1H，m)，2.10-2.15(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝10Hz，J＝6Hz)，3.99-4.05(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝10Hz，J＝6Hz)，5.45-5.51(1H，m)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，7.47(2H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)

实施例27 (3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(化合物(XV))

在实施例26所得反应后的溶液的90％中添加甲苯(20mL)，然后用水(20mL)洗涤3次，馏去溶剂。向残余物中加入甲醇(20mL)，通入10％氢氧化钠水溶液(20mL)，搅拌30分钟后馏去溶剂，向残余物中通入水(30mL)，用甲苯(20mL)洗涤2次，向水层中添加食盐，使其饱和，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，用无水硫酸镁脱水，然后馏去溶剂，得到为油状液体的几乎纯的反式体标题化合物(98mg，88％ee)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：1.73(1H(-OH)，d，J＝6Hz)，1.82-1.93(1H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝9Hz，J＝7Hz)，3.88-3.94(1H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.42-4.49(1H，m)，5.70(1H，d，J＝5Hz).

光学纯度如下测定：通过常规方法苯甲酰化，在以下的条件下通过HPLC测定。

HPLC条件：Daicel Chiralcel OD-H(0.46cmφ×25cm，19/1己烷/2-丙醇；1ml/分钟，254nm)(3S，3aR，6aS)-构型t_r＝13分钟，(3R，3aS，6aR)-构型t_r＝1分钟

实施例28 (3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-酮的合成(化合物(XXVII))

将草酰氯(510mg)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至-78℃，滴加二甲基亚砜(421mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，搅拌10分钟，然后在相同温度下滴加实施例25中得到的(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(260mg，88％ee)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌15分钟。用1个小时将反应液升温至-45℃，然后通入三乙胺(2.4mL)，升温至0℃。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(8mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后馏去溶剂，将残余物通过快速层析纯化，得到为结晶的标题化合物(82mg，88％ee)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ ppm)：2.20-2.26(2H，m)，2.97-3.01(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，4.03-4.07(1H，m)，4.15(2H，s)，6.07(1H，d，J＝5Hz).

实施例29 (3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(化合物(XV))

使氢化铝锂(15mg)分散于THF(0.2mL)，形成悬浮液，在0℃，向其中滴加实施例28所得(3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-酮(64mg)的THF(0.5mL)溶液，搅拌1小时。向反应液中以30分钟间隔依次添加水(0.1mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)、水(0.3mL)，然后过滤，用THF充分洗涤。将滤液用无水硫酸镁脱水，然后过滤，馏去溶剂，得到为油状液体的几乎为纯的反式体标题化合物(57mg，88％ee)。图谱数据与实施例27一致。

实施例30 (1’S，2S)-2-[2’-苄氧基-1’-羟基乙基]-4-丁内酯的合成(化合物(XXII))

使用2-苄氧基乙酰基-γ-丁内酯(14.2g)，使用(R)-(+)-BINAP代替(S)-(-)-BINAP，除此之外与实施例22同样进行，得到为油状液体的标题化合物(10.8g)。所得顺式：反式的非对映异构体比为12:1，顺式(1’S，2S构型)的光学纯度为82％ee。图谱数据与实施例22一致。

实施例31 (2S，4’S)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯的合成(化合物(XXIV))

使用实施例30所得的(1’S，2S)-2-[2’-苄氧基-1’-羟基乙基]-4-丁内酯(10.7g)代替(1’R，2R)-2-(2’-苄氧基-1’-羟基乙基)-4-丁内酯，除此之外与实施例23同样进行，得到为油状液体的标题化合物(6.8g)。图谱数据与实施例23一致。

实施例32 (3S，4’S)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇的合成(化合物(XXV))

使用实施例31所得的(2S，4’S)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯(5.4g)代替(2R，4’R)-2-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)-4-丁内酯，除此之外与实施例24同样进行，得到为油状液体的标题化合物(4.7g)。图谱数据与实施例24一致。

实施例33 (3S，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(化合物(XXVI))

使用实施例32所得(3S，4’S)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇(3.2g)代替(3R，4’R)-3-(2’，2’-二甲基-[1’，3’]二氧戊环-4’-基)四氢呋喃-2-醇，除此之外，与实施例25同样进行，得到为淡黄色结晶的标题化合物(1.5g)。图谱数据与实施例25一致。

实施例34 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基苯甲酸酯的合成(化合物(XXVIII))

使用实施例33所得(3S，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(1.0g)代替(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，除此之外与实施例26同样进行，取一部分，通过纯化得到为油状液体的标题化合物。图谱数据与实施例26一致。光学纯度为89％ee。

实施例35 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成(化合物(XV))

使用实施例33所得(3S，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(1.0g)代替(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，除此之外与实施例26、27同样进行，得到为油状液体的标题化合物(0.72g，89％ee)。图谱数据与实施例27一致。

产业实用性

根据本发明，可以提供不使用臭氧氧化或毒性强的试剂，即可制备可用作抗艾滋病药物中间体的式(XIV)，特别是式(XV)所示化合物的方法，以及该方法中使用的中间体及其制备方法；还提供无须使用光学离析等方法，不使用毒性强的试剂，即可高效制备具有式(XV)所示绝对立体构型的化合物及其对映异构体的方法，以及该方法中使用的中间体及其制备方法。继而，本发明可以以工业规模低成本供应式(XIV)，特别是式(XV)所示化合物。

本申请以在日本申请的特愿2002-382584和特愿2003-171303为基础，其内容全部包含在本说明书中。

Claims (16)

1.式(A)所示化合物：

式中，R和R₁分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或者一起表示下式所示基团：

式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基；

当R₁为氢原子，R为羟基的保护基，式(A)所示化合物的相对立体构型为顺式时，R表示苄基以外的羟基的保护基；

条件是，式(A)所示化合物不包括R₁为氢原子且R为苄基的情况。

2.式(B)所示化合物：

式中，R和R₁分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或一起表示下式所示基团：

式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基。

3.权利要求1的化合物，其相对立体构型为式(D)所示：

式中，R和R₁与权利要求1的含义相同；

条件是，式(A)所示化合物不包括R₁为氢原子且R为苄基的情况。

4.权利要求2的化合物，其相对立体构型为式(E)所示：

式中，R和R₁与权利要求2的含义相同。

5.权利要求1的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(D)表示的化合物或其对映异构体：

式中，R和R₁与权利要求1的含义相同；

条件是，式(A)所示化合物不包括R₁为氢原子且R为苄基的情况。

6.权利要求2的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(E)表示的化合物或其对映异构体：

式中，R和R₁与权利要求2的含义相同。

7.权利要求1、3或5的化合物，其中R₁为氢原子，R为叔丁基。

8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R和R₁一起表示式：

所示基团，式中R₄和R₅为甲基。

9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R为苄基或叔丁基，R₁为1-乙氧基乙基或3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基。

10.相对立体构型由式(G)表示的化合物：

式中，R₇和R₈分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或一起表示下式所示基团：

式中，R₁₀和R₁₁分别独立，相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基；

当R₈为氢原子，R₇为羟基的保护基时，R₇表示除苄基以外的羟基的保护基。

11.相对立体构型由式(H)表示的化合物：

式中，R₇和R₈分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基或氢原子，或者一起表示下式所示基团：

式中，R₁₀和R₁₁分别独立，相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基。

12.权利要求10的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(G)表示的化合物或其对映异构体：

式中，R₇和R₈与权利要求10的含义相同。

13.权利要求11的化合物，该化合物是绝对立体构型由式(H)表示的化合物或其对映异构体：

式中，R₇和R₈与权利要求11的含义相同。

14.式(V)所示化合物的制备方法，该方法是对式(III)所示化合物进行还原，

式中，R₄和R₅分别独立，相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基；

式中，R₄和R₅表示与前述相同的含意。

15.式(VI)所示化合物的制备方法，该方法是对式(IV)所示化合物进行还原：

式中，P_G和P_G1分别独立，相同或不同，表示羟基的保护基；

式中，P_G和P_G1表示与前述相同的含义。

16.具有式(XXV)所示相对立体构型的化合物的制备方法，该方法是将具有式(XXIV)所示相对立体构型的化合物还原，

式中，R₁₀和R₁₁分别独立，相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基；

式中，R₁₀和R₁₁与上述含义相同。