CN101250163B - 环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)所示化合物(其中Ar表示二氟苯基)，该化合物在作为抗真菌剂的中间体的式(VII)所示环氧基三唑化合物(其中Ar如上定义)的制备方法中，可用作中间体。本发明还提供一种式(VII)所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物环氧化、消除保护基团、与RSO2X表示的化合物反应和与1，2，4-三唑反应，或者包括以下步骤：将式(I)所示化合物环氧化、与1，2，4-三唑反应、消除保护基团、与RSO2X表示的化合物反应和随后用碱处理。

Description

环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体
本申请是申请号为200480040853.2(PCT/JP2004/017992)、申请日为2004 年11月26日、发明名称为“环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体”的发明 专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种可用作抗真菌剂的合成中间体的环氧基三唑化合物的制备方法。
背景技术
式(VII)所示环氧基三唑化合物(下文中也称作环氧基三唑化合物(VII))为适合用作抗真菌剂的合成中间体的有用化合物(例如参见日本特开平4-356471)，
Figure S2008100817727D00011
其中Ar表示二氟苯基。
迄今已提出各种制备环氧基三唑化合物(VII)的方法(例如参见日本特开平4-356471；EP 421600-A；日本特开平5-230038；“Chemical &Pharmaceutical Bulletin”，日本药学会，1993年，第41卷，第6期，第1035-1042页等)，按照下述流程这些方法使用其中的羟基用四氢吡喃基保护的式(1)所示化合物(下文中也称作化合物(1))作为原料：
Figure S2008100817727D00021
其中Ar表示二氟苯基。
但是，作为这些制备方法的公用原料的化合物(1)难以通过重结晶纯化，原因是在常温下为液态并且为两种非对映异构体的混合物。此外，由于作为保护基团的四氢吡喃基受热易消除，该化合物难以通过蒸馏纯化。
药品必须按照“药品生产质量管理规范(Good ManufacturingPractice)”(下文中简称为GMP)在严格的质量控制下生产以保证安全。但是，如上所述，作为常规方法的起始原料的化合物(1)难以工业方法纯化，因此难以控制其纯度。因此，在重要合成中间体环氧基三唑化合物(VII)的生产中按照GMP控制质量是个难题。
本发明的一个目的为提供一种能在适当的质量控制下制备作为药品的合成中间体的环氧基三唑化合物(VII)的新型方法。
本发明的另一个目的为提供一种可用于该制备方法的中间体。
这些目的和其他目的通过以下描述显而易见。
发明内容
本发明人等深入研究了代替化合物(1)的四氢吡喃基的保护基团以便达到上述目的，并且因此完成了本发明。
也就是说，本发明涉及以下内容：
<1>一种式(I)所示化合物：
其中Ar表示二氟苯基。
<2><1>的化合物，其中Ar为2，4-二氟苯基。
<3><1>或<2>的化合物，所述化合物具有式(Ia)所示的立体构型：
Figure S2008100817727D00032
其中Ar如上定义。
<4>一种式(II)所示化合物：
Figure S2008100817727D00033
其中Ar表示二氟苯基。
<5><4>的化合物，其中Ar为2，4-二氟苯基。
<6><4>或<5>的化合物，所述化合物具有式(IIa)所示的立体构型：
其中Ar如上定义。
<7>一种式(III)所示化合物或其盐：
其中Ar如上定义。
<8><7>的化合物或其盐，其中Ar为2，4-二氟苯基。
<9><7>或<8>的化合物或其盐，所述化合物具有式(IIIa)所示的立体构型：
其中Ar如上定义。
<10>一种式(VII)所示化合物或其盐的制备方法，
Figure S2008100817727D00051
其中Ar表示二氟苯基，
所述方法包括以下步骤(a)、(b)、(c)和(d)，
步骤(a)：将式(I)所示化合物环氧化，得到式(II)所示化合物的步骤，
Figure S2008100817727D00052
其中Ar如上定义，
其中Ar如上定义；
步骤(b)：将式(II)所示化合物脱保护，得到式(IV)所示化合物的步骤，
Figure S2008100817727D00054
其中Ar如上定义；
步骤(c)：使式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物反应，得到式(VI)所示化合物的步骤，
                RSO2X             (V)
其中R表示低级烷基、苯基或甲苯基，X表示卤原子，
Figure S2008100817727D00061
其中R和X如上定义；
步骤(d)：使式(VI)所示化合物与1，2，4-三唑反应，得到式(VII)所示化合物或其盐的步骤。
<11>一种式(VII)所示化合物或其盐的制备方法，
Figure S2008100817727D00062
其中Ar表示二氟苯基，
所述方法包括以下步骤(a)、(e)、(f)、(g)和(h)，
步骤(a)：将式(I)所示化合物环氧化，得到式(II)所示化合物的步骤，
Figure S2008100817727D00063
其中Ar如上定义，
Figure S2008100817727D00071
其中Ar如上定义；
步骤(e)：使式(II)所示化合物与1，2，4-三唑反应，得到式(III)所示化合物或其盐的步骤，
Figure S2008100817727D00072
其中Ar如上定义；
步骤(f)：将式(III)所示化合物或其盐脱保护，得到式(VIII)所示化合物或其盐的步骤，
Figure S2008100817727D00073
其中Ar如上定义；
步骤(g)：使式(VIII)所示化合物或其盐与式(V)所示化合物反应，得到式(IX)所示化合物或其盐的步骤，
                 RSO2X            (V)
其中R表示低级烷基、苯基或甲苯基，X表示卤原子，
其中R和X如上定义；
步骤(h)：用碱处理式(IX)所示化合物或其盐，得到式(VII)所示化合物或其盐的步骤。
<12>一种式(XIV)所示化合物的制备方法，
Figure S2008100817727D00082
其中P表示羟基的保护基团，Ar表示二氟苯基，
所述方法包括以下步骤：
使式(X)所示的格氏试剂与式(XI)所示化合物反应，得到式(XII)所示的芳基卤化镁的步骤，
                 R1MgX1          (X)
其中R1表示烃基，X1表示卤原子，
                 ArX2            (XI)
其中Ar表示二氟苯基，X2表示卤原子，
                 ArMgX1          (XII)
其中Ar和X1如上定义；和
使式(XII)所示的芳基卤化镁与式(XIII)所示化合物反应，
其中P如上定义，R2和R3各自独立表示低级烷基或低级烷氧基，或者R2和R3键合表示二价无环烃基，该烃基与相邻的氮原子一起形成脂族杂环，且所述二价无环烃基中的一个-CH2-可被-O-置换，但条件是R2和R3不同时表示低级烷氧基。
<13><12>的方法，其中P为(1-甲氧基-1-甲基)乙基。
<14>一种式(I)所示化合物的制备方法，
Figure S2008100817727D00091
其中Ar表示二氟苯基，
所述方法包括以下步骤(i)、(j)、(k)和(l)，
步骤(i)：使式(X)所示的格氏试剂与式(XI)所示化合物反应，得到式(XII)所示的芳基卤化镁的步骤，
                   R1MgX1           (X)
其中R1表示烃基，X1表示卤原子，
                   ArX2             (XI)
其中Ar表示二氟苯基，X2表示卤原子，
                   ArMgX1           (XII)
其中Ar和X1如上定义；
步骤(j)：使式(XII)所示的芳基卤化镁与式(XIII)所示化合物反应，得到式(XIV)所示化合物的步骤，
Figure S2008100817727D00101
其中P表示羟基的保护基团，R2和R3各自独立表示低级烷基或低级烷氧基，或者R2和R3键合表示二价无环烃基，该烃基与相邻的氮原子一起形成脂族杂环，且所述二价无环烃基中的一个-CH2-可被-O-置换，但条件是R2和R3不同时表示低级烷氧基，
Figure S2008100817727D00102
其中P和Ar如上定义；
步骤(k)：将式(XIV)所示化合物脱保护，得到式(XV)所示化合物的步骤，
Figure S2008100817727D00103
其中Ar如上定义；
步骤(l)：使式(XV)所示化合物与2-甲氧基丙烯反应，得到上式(I)所示化合物的步骤。
实施发明的最佳方式
下面将对本发明进行详细描述。
首先，将描述用于本说明书的各基团。
Ar表示氢原子的二氟苯基，其实例包括2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基等，优选2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基。
R表示低级烷基、苯基或甲苯基。
R表示的低级烷基优选为具有1-12个碳原子、更优选为具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，优选为甲基。
R表示的甲苯基可为对甲苯基、间甲苯基和邻甲苯基中的任一个，优选为对甲苯基。
X表示卤原子。卤原子的实例包括氯原子、溴原子、碘原子等，优选氯原子和溴原子。
当化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(IX)和环氧基三唑化合物(VII)具有至少一个不对称碳原子时，这些化合物可为光学活性异构体中的任一种或其多种的混合物(例如外消旋混合物、对映体混合物、非对映体混合物等)。具有优选的立体构型的化合物为下式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)和(IXa)表示的化合物或其旋光对映体，
Figure S2008100817727D00111
其中R和Ar如上定义。
化合物(III)、(VIII)、(IX)和环氧基三唑化合物(VII)具有1，2，4-三唑环并且可为盐的形式。所述盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的盐以及与有机酸(例如乙酸、丙酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸等)等的盐。
本发明的制备方法用以下流程表示：
Figure S2008100817727D00131
其中R、Ar和X如上定义。
也就是说，本发明的制备方法为环氧基三唑化合物(VII)的制备方法，所述方法包括步骤(a)、(b)、(c)和(d)，或者包括步骤(a)、(e)、(f)、(g)和(h)。在本发明中，可以任何方法重结晶纯化作为起始原料的化合物(I)，并且可在环氧基三唑化合物(VII)的制备中容易地控制原料的纯度，从而可有利地按照GMP进行质量控制。以下将描述各步骤。
1.步骤(a)
步骤(a)为将化合物(I)环氧化，得到化合物(II)的步骤。例如，化合物(II)可通过在碱存在下在溶剂中使化合物(I)与三甲基氧锍盐(trimethyloxosulfonium)或三甲基锍盐(trimethylsulfonium)反应而得到。对试剂的加入顺序没有特别限定。例如，可使用包括以下步骤的方法：往反应容器内的溶剂中加入三甲基氧锍盐或三甲基锍盐和碱，随后往其中加入化合物(I)，或者采用包括以下步骤的方法：往反应容器内的溶剂中加入三甲基氧锍盐或三甲基锍盐，随后往其中加入碱使反应进行，将反应溶液加至将化合物(I)溶于溶剂得到的溶液中。
用于步骤(a)的碱不受限制，只要该碱与三甲基氧锍盐或三甲基锍盐反应生成硫叶立德即可，其实例包括碱金属氢氧化物类(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等)、碱金属氢化物类(如氢化钠、氢化钾、氢化锂等)、碱金属烷基化物类(如正丁基锂、甲基锂、正己基锂等)、碱金属氨基化物类(如氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等)、碱金属醇盐类(如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等)等，优选氢化钠。氢化钠可以分散于矿物油(如液体石蜡等)中的形式滴加至反应体系中。
出于防止三甲基氧锍盐或三甲基锍盐和碱的不必要的残留、或者防止副反应、产率和质量等方面的考虑，对于每1mol三甲基氧锍盐或三甲基锍盐，步骤(a)中碱的用量通常为0.7mol至1.3mol，优选为0.8mol至1.2mol，更优选为0.9mol至1.1mol。
所述三甲基氧锍盐的实例包括氯化三甲基亚砜、溴化三甲基亚砜、碘化三甲基亚砜、甲基硫酸三甲基氧锍(trimethyloxosulfoniummethylsulfate)等。出于易得方面的考虑，优选溴化三甲基亚砜或碘化三甲基亚砜。
三甲基锍盐的实例包括氯化三甲基锍、溴化三甲基锍、碘化三甲基锍、甲基硫酸三甲基锍等。出于易得方面的考虑，优选溴化三甲基锍或碘化三甲基锍。
出于产率和对应于用量的效果方面的考虑，对于每1mol化合物(I)，步骤(a)中三甲基氧锍盐或三甲基锍盐的用量通常为0.8至2mol，优选为1至1.6mol，更优选为1.1至1.5mol。
用于步骤(a)的溶剂为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括醚类(如四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1，4-二氧六环、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等)；质子惰性的极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)、六甲基磷酸酰胺(HMPA)、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等)；卤素系溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯等)；芳烃(如甲苯、二甲苯等)等或这些的混合溶剂。优选DMSO或DMSO与甲苯的混合溶剂、DMSO与THF的混合溶剂、DMSO与MTBE的混合溶剂、THF或MTBE。对于每1kg的化合物(I)，所述溶剂的用量通常为1至50L，优选为3至30L，更优选为5至15L。
步骤(a)的反应温度取决于使用的试剂，通常为-30至80℃，优选为0至50℃，更优选为10至40℃。反应时间通常为0.5至48小时，优选为1至24小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(a)得到的化合物(II)。例如化合物(II)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可纯化化合物(II)，例如通过硅胶柱层析纯化。或者，化合物(II)无需纯化可用于下一反应。
步骤(a)得到的化合物(II)为新型化合物，该化合物为抗真菌剂或环氧基三唑化合物(VII)的有用中间体。
2.步骤(b)
步骤(b)为将化合物(II)脱保护，得到化合物(IV)的步骤。例如，化合物(IV)可通过化合物(II)与酸在溶剂中反应得到。
用于步骤(b)的酸不受限制，其实例包括无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶
Figure 2008100817727_0
(PPTS)等)。优选甲磺酸或对甲苯磺酸。出于对反应速率和防止副反应(如环氧化物开环反应等)方面的考虑，对于每1mol化合物(II)，所述酸的用量通常为0.0001至0.1mol，优选为0.001至0.1mol，更优选为0.001至0.01mol。
用于步骤(b)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂。其实例包括水、芳烃(如甲苯、二甲苯等)、醇类(如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇等)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)等或这些的混合溶剂。优选水、甲苯和甲醇的混合溶剂或甲醇。对于每1kg化合物(II)，所述溶剂的用量通常为0.5至30L，优选为1至15L，更优选为1至10L。
步骤(b)的反应温度取决于试剂等，通常为-20至100℃，优选为0至60℃，更优选为10至40℃。反应时间通常为1分钟至8小时，优选为3分钟至3小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(b)得到的化合物(IV)。例如化合物(IV)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可纯化化合物(IV)，例如通过硅胶柱层析纯化。或者，化合物(IV)无需纯化可用于下一反应。
3.步骤(c)
步骤(c)为使化合物(IV)与化合物(V)反应，得到化合物(VI)的步骤。例如，可通过在碱存在下在溶剂中使化合物(IV)与化合物(V)反应，制备化合物(VI)。对试剂的加入顺序没有特别限定。例如，可使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入化合物(IV)和碱，随后往其中加入化合物(V)，或者使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入化合物(IV)和化合物(V)，随后往其中加入碱。
用于步骤(c)的碱的实例包括脂族叔胺类(例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)、芳族胺类(如吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱性离子交换树脂(如アンバ-ライトIRA-67、アンバ-ライトIRA-900等)等，优选三乙胺和碳酸钠，特别优选三乙胺。出于防止副反应、反应速率和对应于用量的效果等方面的考虑，对于每1mol化合物(V)，所述碱的用量通常为0.9至1.6mol，优选为0.95至1.4mol，更优选为1至1.3mol。
出于产率、效率、防止副反应等方面的考虑，对于每1mol化合物(IV)，步骤(c)中化合物(V)的用量通常为0.8至1.6mol，优选为0.9至1.4mol，更优选为1至1.2mol。
用于步骤(c)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、MTBE、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、THF、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊烷、1，4-二氧六环等或这些的混合溶剂。优选甲苯、乙腈、MTBE或THF。对于每1kg化合物(IV)，所述溶剂的用量通常为1至50L，优选为2至30L，更优选为3至15L。
步骤(c)的反应温度取决于试剂等，通常为-20至80℃，优选为0至50℃，更优选为10至40℃。反应时间通常为0.5至24小时，优选为1至16小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(c)得到的化合物(VI)。例如化合物(VI)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可通过例如硅胶柱层析纯化化合物(VI)。或者，化合物(VI)无需纯化可用于下一反应。
4.步骤(d)
步骤(d)为使化合物(VI)与1，2，4-三唑反应，得到环氧基三唑化合物(VII)或其盐的步骤。例如，可在碱存在下在溶剂中使化合物(VI)与1，2，4-三唑反应，制备环氧基三唑化合物(VII)。对试剂的加入顺序没有特别限定。例如，可使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入1，2，4-三唑和碱，随后往其中加入化合物(VI)，或者使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入1，2，4-三唑，随后往其中加入碱使反应进行，将反应溶液加至将化合物(VI)溶于溶剂得到的溶液中。
用于步骤(d)的碱不受限制，只要该碱能与1，2，4-三唑形成稳定的盐即可。其实例包括碱金属氢氧化物类(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等)、碱金属氢化物类(如氢化钠、氢化钾、氢化锂等)、碱金属烷基化物类(如正丁基锂、甲基锂、正己基锂等)、碱金属氨基化物类(如氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等)、碱金属醇盐类(如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等)等，优选氢化钠、碳酸钾和甲醇钠。可将氢化钠分散于矿物油(如液体石蜡等)中，随后将分散液滴加至反应体系。出于防止1，2，4-三唑的不必要的残留、防止碱的不必要的残留、防止由于副反应导致的低产率和质量低下等方面的考虑，对于每1mol的1，2，4-三唑，所述碱的用量通常为0.7mol至2mol，优选为0.8mol至1.5mol，更优选为0.85mol至1mol。
出于产率、防止1，2，4-三唑的不必要的残留方面的考虑，对于每1mol化合物(VI)，步骤(d)中1，2，4-三唑的用量通常为0.9至2mol，优选为1至1.6mol，更优选为1.1至1.5mol。
在步骤(d)中为了加速反应，可加入所谓的相转移催化剂，例如四烷基铵盐(如溴化十八烷基三甲基铵、硫酸四丁基铵、溴化四丁基铵、碘化四丁基铵、氯化四丁基铵等)和三烷基苄基铵盐(如溴化苄基三甲基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵等)等。
用于步骤(d)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括醚类(如THF、MTBE、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊烷、2-甲基四氢呋喃等)；质子惰性的极性溶剂(如DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、DMI、HMPA、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、环己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等)；卤素系溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯等)；芳烃(如甲苯、二甲苯等)等或这些的混合溶剂，优选DMF、DMAc、DMI或THF。
对于每1kg化合物(VI)，所述溶剂的用量通常为1至30L，优选为2至20L，更优选为2至10L。
步骤(d)的反应温度取决于试剂等，通常为0至100℃，优选为20至80℃，更优选为40至75℃。反应时间通常为0.5至24小时，优选为1至12小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(d)得到的环氧基三唑化合物(VII)。例如环氧基三唑化合物(VII)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可通过例如硅胶柱层析或重结晶纯化环氧基三唑化合物(VII)。或者，环氧基三唑化合物(VII)无需纯化可用于诱导目标药品的反应。
5.步骤(e)
步骤(e)为使化合物(II)与1，2，4-三唑反应，得到化合物(III)或其盐的步骤。例如，可在碱存在下在溶剂中使化合物(II)与1，2，4-三唑反应，制备化合物(III)。对试剂的加入顺序没有特别限定。例如，可使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入1，2，4-三唑和碱，随后往其中加入化合物(II)，或者使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入1，2，4-三唑，随后往其中加入碱使反应进行，将反应溶液加至将化合物(II)溶于溶剂得到的溶液中。
用于步骤(e)的碱不受限制，只要该碱能与1，2，4-三唑形成稳定的盐即可。其实例包括碱金属氢氧化物类(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等)、碱金属氢化物类(如氢化钠、氢化钾、氢化锂等)、碱金属烷基化物类(如正丁基锂、甲基锂、正己基锂等)、碱金属氨基化物类(如氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等)、碱金属醇盐类(如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等)等，优选氢化钠、碳酸钾和甲醇钠等。可将氢化钠分散于矿物油(如液体石蜡等)中，随后将分散液滴加至反应体系。出于防止1，2，4-三唑或碱的不必要的残留、防止由于副反应导致的低产率和质量低下等方面的考虑，对于每1mol的1，2，4-三唑，所述碱的用量通常为0.4mol至1.5mol，优选为0.5mol至1.1mol，更优选为0.6mol至1mol。
出于产率、防止1，2，4-三唑的不必要的残留方面的考虑，对于每1mol化合物(II)，步骤(e)中1，2，4-三唑的用量通常为1至10mol，优选为1.5至7mol，更优选为2至5mol。
在步骤(e)中为了加速反应，可加入所谓的相转移催化剂，例如四烷基铵盐(如溴化十八烷基三甲基铵、硫酸四丁基铵、溴化四丁基铵、碘化四丁基铵、氯化四丁基铵等)和三烷基苄基铵盐(如溴化苄基三甲基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵等)等。
用于步骤(e)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括醚类(如THF、MTBE、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊烷、2-甲基四氢呋喃等)；质子惰性的极性溶剂(如DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、DMI、HMPA、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、环己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等)；卤素系溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯等)；芳烃(如甲苯、二甲苯等)等或这些的混合溶剂，优选DMF、DMI、DMAc、THF或丙酮。对于每1kg化合物(II)，所述溶剂的用量通常为1至30L，优选为2至15L，更优选为2至10L。
步骤(e)的反应温度取决于试剂等，通常为30至150℃，优选为50至120℃，更优选为70至100℃。反应时间通常为1至24小时，优选为3至12小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(e)得到的化合物(III)。例如化合物(III)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可通过例如硅胶柱层析等方法纯化化合物(III)。或者，化合物(III)无需纯化可用于下一步反应。
步骤(e)得到的化合物(III)为新型化合物，该化合物为抗真菌剂或环氧基三唑化合物(VII)的有用中间体。
6.步骤(f)
步骤(f)为将化合物(III)或其盐脱保护，得到化合物(VIII)或其盐的步骤。例如，可使化合物(III)与酸在溶剂中反应，得到化合物(VIII)。
用于步骤(f)的酸不受特别限定，其实例包括无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、PPTS等)，优选甲磺酸、盐酸或对甲苯磺酸。出于对反应速率、防止副反应等方面的考虑，对于每1mol化合物(III)，所述酸的用量通常为0.0001至0.1mol，优选为0.001至0.1mol，更优选为0.001至0.01mol。
用于步骤(f)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括水、芳烃(如甲苯、二甲苯等)、醇类(如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇等)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)等或这些的混合溶剂，优选水、甲苯和甲醇的混合溶剂或甲醇。对于每1kg化合物(III)，所述溶剂的用量通常为0.5至30L，优选为1至15L，更优选为1-10L。
步骤(f)的反应温度取决于试剂等，通常为-20至100℃，优选为0至60℃，更优选为10至40℃。反应时间通常为1分钟至8小时，优选为3分钟至3小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(f)得到的化合物(VIII)。例如化合物(VIII)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可通过例如硅胶柱层析法纯化化合物(VIII)。或者，化合物(VIII)无需纯化可用于下一反应。
7.步骤(g)
步骤(g)为使化合物(VIII)或其盐与化合物(V)反应，得到化合物(IX)或其盐的步骤。例如，可在碱存在下在溶剂中使化合物(VIII)与化合物(V)反应，制备化合物(IX)。对试剂的加入顺序没有特别限定。例如，可使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入化合物(VIII)和碱，随后往其中加入化合物(V)，或者使用包括以下步骤的方法：往溶剂中加入化合物(VIII)和化合物(V)，随后往其中加入碱。
用于步骤(g)的碱的实例包括脂族叔胺类(例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)、芳族胺类(如吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱性离子交换树脂(如アンバ-ライトIRA-67、アンバ-ライトIRA-900等)等，优选三乙胺和碳酸钠，特别优选三乙胺。出于防止副反应、防止反应速率降低和对应于用量的效果等方面的考虑，对于每1mol化合物(V)，所述碱的用量通常为0.9至1.8mol，优选为1.0至1.5mol，更优选为1.1至1.4mol。
出于产率、效率、防止副反应等方面的考虑，对于每1mol化合物(VIII)，步骤(g)中化合物(V)的用量通常为0.8至1.6mol，优选为0.9至1.4mol，更优选为1至1.2mol。
用于步骤(g)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、MTBE、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、THF、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊烷、1，4-二氧六环等或这些的混合溶剂，优选甲苯与THF的混合溶剂、乙腈、MTBE或THF等。对于每1kg化合物(VIII)，所述溶剂的用量通常为1至50L，优选为2至30L，更优选为2至15L。
步骤(g)的反应温度取决于试剂等，通常为-20至80℃，优选为0至50℃，更优选为10至40℃。反应时间通常为10分钟至10小时，优选为10分钟至3小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(g)得到的化合物(IX)。例如化合物(IX)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可通过例如硅胶柱层析法纯化化合物(IX)。或者，化合物(IX)无需纯化可用于下一反应，此外，无需分离和纯化化合物(IX)即可将含有化合物(IX)的反应混合物用于下一反应。
8.步骤(h)
步骤(h)为用碱处理化合物(IX)或其盐，得到环氧基三唑化合物(VII)或其盐的步骤，该步骤可通过使化合物(IX)与碱在溶剂中反应来进行。该步骤还可通过往步骤(g)中的含化合物(IX)的反应混合物中加入碱来进行，在这种情况下，用于步骤(h)的试样用量可在下述范围内使用，基于用化合物(IX)代替化合物(VIII)来计算。
用于步骤(h)的碱没有特别限定。其实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾等。优选氢氧化钠或甲醇钠。出于反应完成程度、对应于用量的效果等方面的考虑，对于每1mol化合物(IX)，所述碱的用量通常为0.9至5mol，优选为1至4mol，更优选为1.2至3.5mol。
用于步骤(h)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括水、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、MTBE、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、THF、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊烷、1，4-二氧六环等或这些的混合溶剂。优选甲苯和THF的混合溶剂、甲苯、THF或MTBE。对于每1kg化合物(IX)，所述溶剂的用量通常为1至30L，优选为2至20L，更优选为2.5至10L。
步骤(h)的反应温度取决于试剂等，通常为-30至80℃，优选为-10至50℃，更优选为0至30℃。反应时间通常为0.5至12小时，优选为0.5至6小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(h)得到的环氧基三唑化合物(VII)。例如环氧基三唑化合物(VII)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，还可通过例如硅胶柱层析和重结晶纯化环氧基三唑化合物(VII)。或者，环氧基三唑化合物(VII)无需纯化可用于诱导目标药品的反应。例如，可按照专利文献1和专利文献3中所述方法将环氧基三唑化合物(VII)诱导为可用作抗真菌剂的三唑化合物。
作为本发明起始原料的化合物(I)为新型化合物，可按照以下反应流程中所示，采用包括以下步骤(i)、(j)、(k)和(l)的方法制备：步骤(i)：使格氏试剂(X)与化合物(XI)反应，得到芳基卤化镁(XII)；步骤(j)：使得到的芳基卤化镁(XII)与化合物(XIII)反应，得到化合物(XIV)；
步骤(k)：将得到的化合物(XIV)脱保护，得到化合物(XV)；和
步骤(l)：使得到的化合物(XV)与2-甲氧基丙烯反应，得到化合物(I)；
Figure S2008100817727D00261
其中P表示羟基的保护基团，R2和R3各自独立表示低级烷基或低级烷氧基，或者R2和R3键合表示二价无环烃基，该烃基与相邻的氮原子一起形成脂族杂环，且所述二价无环烃基中的一个-CH2-可被-O-置换，但条件是R2和R3不同时表示低级烷氧基；Ar表示二氟苯基；R1表示烃基；X1和X2各自独立表示卤原子。
X1和X2表示的卤原子的实例包括氯、溴、碘等。优选氯和溴。
R1表示的烃基的实例包括芳基、具有1-8个碳原子的直链或支链烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基等)、环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、具有2-6个碳原子的直链或支链烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基等)等。优选异丙基、异丁基或叔丁基。
R2和R3表示的低级烷基可为具有优选1-12个碳原子、更优选1-3个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。优选甲基。
R2和R3表示的低级烷氧基可为具有优选1-8个碳原子、更优选1-3个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等。优选甲氧基。
在R2和R3不同时为低级烷氧基的情况下，优选其中的一个为低级烷基，另一个为低级烷氧基，以便防止芳基卤化镁(XII)与化合物(XIV)进一步反应。
当R2和R3键合并表示与相邻的氮原子一起形成脂族杂环的二价无环烃基时，这种二价无环烃基的实例包括1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。二价无环烃基中的一个-CH2-可被-O-置换。这种一个-CH2-被-O-置换的二价无环烃基的实例包括-O-CH2-CH2-CH2-基、-CH2-O-CH2-CH2-基、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-基、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-基、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-基、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-基、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-CH2-基、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-基等。当R2和R3键合并表示其中的一个-CH2-可被-O-置换的二价无环烃基时，这种与相邻的氮原子一起形成的脂族杂环的实例包括吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、吗啉环等。优选吗啉环。
P表示的羟基的保护基团不受限制，只要该保护基团不与格氏试剂(X)反应即可。其实例包括基于缩醛的保护基团如甲氧基甲基、苄氧基甲基、乙氧基甲基、(1-甲氧基-1-甲基)乙基、1-乙氧基乙基、1-丁氧基乙基、1-苄氧基乙基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、4-甲氧基四氢吡喃基等；基于甲硅烷基醚的保护基团如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。优选基于缩醛的保护基团。更优选2-四氢吡喃基、(1-甲氧基-1-甲基)乙基、1-乙氧基乙基和2-四氢呋喃基。
当化合物(XIII)、(XIV)和(XV)包含一个或多个不对称碳原子时，这些化合物可为任何的光学活性异构体或其混合物(例如外消旋混合物、对映异构体混合物等)。具有优选的立体构型的化合物为以下通式(XIIIa)、(XIVa)和(XVa)表示的化合物或这些的对映异构体：
Figure S2008100817727D00281
其中P、R2、R3和Ar如上定义。
此外，当P表示的羟基的保护基团为(1-甲氧基-1-甲基)乙基时，化合物(I)(相当于P为(1-甲氧基-1-甲基)乙基的化合物(XIV))可仅通过步骤(i)和步骤(j)得到，而无需步骤(k)和步骤(l)。
化合物(XIV)的制备方法见述于日本特开平4-356471；日本特开平5-230038和“Chemical & Pharmaceutical Bulletin”，日本药学会，1993年，第41卷，第6期，第1035-1042页。在这些文献描述的方法中，相当于芳基卤化镁(XII)的格氏试剂，即2，4-二氟苯基溴化镁用1-溴-2，4-二氟苯和金属镁制备。但是，存在的问题是，芳基卤化镁(XII)的稳定性较差，因此在制备格氏试剂的通常反应条件(反应温度40至50℃)下会发生分解，从而导致低产率和色泽变深。
相反，在步骤(i)中，格氏试剂(X)与化合物(XI)之间的格氏交换反应可在相对温和(反应温度：约-20至30℃)的条件下进行，这点是有利的，可尽可能减小芳基卤化镁(XII)的分解。
存在的另一个问题是，化合物(XV)在化学上不稳定，因此通过蒸馏的方法纯化加速了外消旋和异构化，导致通式(XV’)表示的化合物(下文中也称作化合物(XV’))作为副产物形成，
Figure S2008100817727D00282
其中Ar如上定义，
应当清楚的是，化合物(XV)转化为化合物(I)后可通过重结晶纯化。
下面将对步骤(i)-步骤(l)进行描述。
9.步骤(i)
步骤(i)为例如格氏试剂(X)与化合物(XI)在溶剂中反应制备芳基卤化镁(XII)的步骤。对试剂的加入顺序没有特别限定。例如，可采用往格氏试剂(X)溶液中加入化合物(XI)(优选以溶液形式)的方法，或者采用顺序相反的方法。
可通过制备格氏试剂的常规公知方法定量地制备格氏试剂(X)，即由通式(Xa)表示的卤代烃(下文中也称作卤代烃(Xa))和金属镁在溶剂(例如THF、乙醚、MTBE、乙二醇二甲醚等)中制备，
                      R1-X1
其中R1和X1如上定义。
出于芳基卤化镁(XII)的产量、防止与格氏试剂的过量残留相关的副反应方面等的考虑，格氏试剂(X)的用量(由卤代烃(Xa)或镁的用量得到的换算量)通常为0.7mol至1.5mol，优选为0.8mol至1.3mol，更优选为0.9mol至1.2mol，基于化合物(XI)计算。
用于步骤(i)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包醚类(如THF、乙醚、MTBE、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊烷、2-甲基四氢呋喃等)；芳烃(如甲苯、二甲苯等)等或这些的混合溶剂，优选THF、MTBE、乙二醇二甲醚。对于每1kg化合物(XIII)，所述溶剂的用量(包括制备卤代烃(Xa)所用的溶剂的量)通常为1至50L，优选为3至30L，更优选为5至20L。
步骤(i)的反应温度通常为-30至50℃，优选为-20至30℃，更优选为-10至20℃。反应时间通常为10分钟至3小时，优选为20分钟至2小时。
步骤(i)中制备的芳基卤化镁(XII)通常可以反应混合物的形式用于下一步骤(j)。
10.步骤(j)
步骤(j)为使芳基卤化镁(XII)与化合物(XIII)反应，得到化合物(XIV)的步骤。例如，该步骤可通过往步骤(i)的反应混合物中加入(优选滴加)化合物(XIII)的溶液来进行。加入顺序可相反。
用于步骤(j)的化合物(XIII)可通过以下方法合成：使乳酸酯衍生物与以下通式表示的胺反应，
                        HNR2R3
其中R2和R3如上定义，
得到以下通式表示的乳酰胺化合物：
                    CH3CH(OH)CONR2R3
其中R2和R3如上定义，
随后通过已知方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，27-49页，Wiley-Interscience，John Wiley &Sons，Inc.中所述的方法)保护其羟基。
出于防止过量的芳基卤化镁(XII)与得到的化合物(XIV)进一步加成以及防止化合物(XIII)残留，对于每1mol用于步骤(i)的化合物(XI)，步骤(j)中化合物(XIII)的用量通常为0.5至1.2mol，优选为0.6至1mol，更优选为0.7至0.9mol。
步骤(j)中用于化合物(XIII)溶液的溶剂优选与用于步骤(i)的相同。对于每1kg化合物(XIII)，所述溶剂的用量通常为1至50L，优选为3至30L，更优选为5至20L。
步骤(j)的反应温度通常为-20至70℃，优选为0至50℃，更优选为10至40℃。反应时间通常为30分钟至40小时，优选为1至20小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(j)得到的化合物(XIV)。
例如化合物(XIV)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入酸性水(例如氯化铵的水溶液)中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，化合物(XIV)还可通过例如硅胶柱层析等纯化。或者，化合物(XIV)无需纯化可用于下一反应。
11.步骤(k)
步骤(k)为将化合物(XIV)的P保护基团脱保护，得到化合物(XV)的步骤。该步骤可通过将P脱保护的常规公知方法(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，第27-49页，Wiley-Interscience，John Wiley & Sons，Inc.中的方法)来进行。下面将非限制性地描述作为优选的缩醛保护基团的脱保护方法。
当P缩醛系保护基团时，可通过在溶剂中用酸处理化合物(XIV)来进行脱保护。
所述酸的实例包括无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、PPTS等)。优选甲磺酸或对甲苯磺酸。出于反应速率、防止化合物(XV)外消旋和异构化方面等的考虑，对于每1mol化合物(XIV)，所述酸的用量通常为0.0001至0.1mol，优选为0.001至0.1mol，更优选为0.005至0.05mol。
用于步骤(k)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括水；芳烃如甲苯、二甲苯等；醇类如甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇等；酮类如丙酮、3-戊酮、甲基异丁基酮等；THF等或这些的混合溶剂。优选水、甲苯和乙二醇的混合溶剂；甲醇；乙醇。对于每1kg化合物(XIV)，所述溶剂的用量通常为1L至50L，优选为3L至30L，更优选为5L至20L。
步骤(k)的反应温度取决于试剂等，通常为0至80℃，优选为20至60℃，更优选为30至50℃。反应时间通常为0.5至12小时，优选为0.5至6小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(k)得到的化合物(XV)。例如化合物(XV)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，化合物(XV)还可通过例如硅胶柱层析和减压蒸馏等纯化。或者，化合物(XV)无需纯化可用于下一反应。
12.步骤(l)
步骤(l)为化合物(XV)与2-甲氧基丙烯反应，得到化合物(I)的步骤。例如，可在酸存在下在溶剂中使化合物(XV)与2-甲氧基丙烯反应，得到化合物(I)。对试剂的加入顺序没有特别限定，各原料可依次或同时加至反应体系中。
出于反应速率、防止副反应等方面的考虑，对于每1mol化合物(XV)，用于步骤(l)的2-甲氧基丙烯的量通常为1mol至2mol，优选为1.1mol至1.6mol，更优选为1.2mol至1.5mol。
用于步骤(l)的酸没有特别限定，其实例包括无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、PPTS等)等。优选PPTS、对甲苯磺酸或甲磺酸。出于反应速率、防止副反应等方面的考虑，对于每1mol化合物(XV)，所述酸的用量通常为0.0001至0.1mol，优选为0.001至0.1mol，更优选为0.005至0.05mol。
用于步骤(l)的溶剂可为对所述反应没有抑制作用的溶剂，其实例包括醚类(如THF、MTBE、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等)；烃类(如甲苯、二甲苯、己烷等)等或这些的混合溶剂。优选MTBE、甲苯或THF。对于每1kg化合物(XV)，所述溶剂的用量通常为0.5至30L，优选1至20L，更优选为2至15L。
步骤(l)的反应温度取决于试剂等，通常为-20至80℃，优选为-10至50℃，更优选为0至40℃。反应时间通常为0.5至12小时，优选为1至6小时。
可通过常规方法分离、纯化步骤(l)得到的化合物(I)。例如化合物(I)可通过下述方法来分离：将反应溶液倾入水中，进行液体分离，随后洗涤有机层，干燥并减压浓缩。分离后，化合物(I)还可通过例如硅胶柱层析纯化，但是优选通过在结晶溶剂(例如醚类如乙醚、THF等；丙酮；乙腈；烃系溶剂如甲苯、苯、己烷、庚烷等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等或这些的混合溶剂等)中重结晶来纯化。
下面将通过实施例详细描述本发明。本发明不受限于这些实施例。
参考例1：(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯丙酮
(a)：(D)-N，N-二甲基乳酰胺
在0℃至15℃下将N，N-二甲胺(405.7g，9.0mol)吹入(D)-乳酸甲酯(469g，4.5mol)的甲醇(234mL)溶液中，随后在60至65℃下在气密的容器中将混合物搅拌24小时，减压浓缩得到525g(R)-N，N-二甲基乳酰胺。
(b)：(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺
在15至20℃下往一部分得自步骤(a)的(D)-N，N-二甲基乳酰胺(23.4g，0.2mol)的THF(23.4mL)溶液中依次滴加甲磺酸(0.19g，2mmol)和乙基乙烯基醚(15.9g，0.22mol)，随后将该混合物搅拌5小时，得到(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺的THF溶液。
(c)：制备2，5-二氟苯基溴化镁
往镁(6.32g，0.26mol)和THF(19ml)的混合液中加入碘(少量)，随后在20至30℃下在约2.5小时内往其中滴加2-溴丙烷(35.2g，0.286mol)的THF(94ml)溶液。搅拌30分钟后，在0至5℃下将得到的异丙基溴化镁浆状物缓慢滴加至2，5-二氟溴苯(50.2g，0.26mol)的THF(50ml)溶液中。随后在室温下将反应混合物搅拌约40分钟，通过HPLC分析证实反应完成，得到2，5-二氟苯基溴化镁的THF溶液。
(d)：(2R)-2’，5’-二氟-2-(1’-乙氧基乙氧基)苯丙酮
在室温下将得自步骤(b)的(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺的THF(23.4ml)溶液滴加至步骤(c)中制备的2，5-二氟苯基溴化镁的THF溶液中，随后在室温下将该混合物搅拌过夜。将反应溶液倾入冷却的氯化铵水溶液中并用柠檬酸水溶液中和，随后用甲苯萃取三次。合并的有机层依次用氯化铵水溶液和水洗涤，得到(2R)-2’，5’-二氟-2-(1’-乙氧基乙氧基)苯丙酮的甲苯溶液。
(e)：(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯丙酮
将乙二醇(10.5ml)和甲磺酸(0.19g，2mmol)加至得自(d)的(2R)-2’，5’-二氟-2-(1’-乙氧基乙氧基)苯丙酮的甲苯溶液中，随后在40至45℃下将该混合物加热1小时。由于反应未完全，再次加入甲磺酸(0.19g，2mmol)以完成反应。反应混合物依次用5％盐水(1次)和水(2次)洗涤，随后浓缩有机层，将浓缩物减压蒸馏，得到(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯丙酮。产量：28.3g(89至95℃/2至5mmHg)，产率：76.1％(基于(D)-N，N-二甲基乳酰胺计算)。
参考例2：(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮(粗产物)
采用与参考例1相同的方法得到(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮粗产物，不同之处在于在参考例1(c)中使用2，4-二氟溴苯代替2，5-二氟溴苯并且在参考例1(e)中未进行减压蒸馏。
参考例3：(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮(经蒸馏纯化的产物)
采用与参考例1相同的方法得到(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮经蒸馏纯化的产物，不同之处在于在参考例1(c)中使用2，4-二氟溴苯代替2，5-二氟溴苯。
实施例1：(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮
将得自参考例2的(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮粗产物(55.6g，由0.3mol(D)-N，N-二甲基乳酰胺制备)与MTBE(110ml)混合，随后将该混合物冷却到0至10℃。随后加入对甲苯磺酸吡啶(PPTS)(0.75g，0.01当量)，随后在约1小时内缓慢滴加2-甲氧基丙烯(13.7g，1.1当量)。随后将温度升高到10至20℃，追加PPTS(1.87g，0.025当量)和2-甲氧基丙烯(4.31g，0.2当量)，随后将混合物搅拌2小时。反应完成后，反应混合物依次用5％的碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(50ml×2次)洗涤并浓缩。得到的浓缩物(72.6g)在甲苯(14ml)和庚烷(28ml)的混合溶剂中重结晶纯化，得到白色固体状的标题化合物。产量：44.0g，产率：57.1％(基于(D)-N，N-二甲基乳酰胺计算)。
熔点：64.8-65.0℃。
1H-NMR(400MHz，在CDCl3中)δ：1.19，1.42(each 3H，s)，1.40(3H，d，J＝7Hz)，3.20(3H，s)，5.07(1H，q，J＝7Hz)，6.89，6.98，7.94(each 1H，m)。
实施例2：(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮
将得自参考例3的经蒸馏纯化的(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮产物(4.02g，21.6mmol)与MTBE(20ml)混合，将该混合物冷却到0至10℃。随后依次加入PPTS(0.27g，1.08mmol，0.05当量)和2-甲氧基丙烯(2.34g，32.4mmol，1.5当量)。反应完成后，反应混合物依次用5％的碳酸氢钠水溶液(10ml×2次)洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩，得到白色固体状的标题化合物。产量：5.50g，产率：98.7％。
实施例3：(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮
(a)：(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮的异构化
将PPTS(55mg，0.22mmol，0.001当量)加入得自参考例3的经蒸馏纯化的(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮产物(41.0g，0.22mol)，随后在浴温为145℃下将该混合物加热约2小时使其异构化，得到含有6％的1-(2’，4’-二氟苯基)-1-羟基丙酮的(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮的混合物。
(b)：(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮
将得自步骤(a)的混合物冷却到10至20℃。随后往其中依次加入甲苯(100ml)和PPTS(1.10g，4.4mmol，0.02当量)，随后在约1.5小时内缓慢滴加2-甲氧基丙烯(19.0g，0.26mol，1.2当量)。反应完成后，往反应混合物中加入三乙胺(1.53ml，11mmol)，随后用水(50ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的浓缩物(57.1g)在甲苯(15ml)和庚烷(15ml)的混合溶剂中重结晶纯化，得到白色固体状的标题化合物。产量：34.0g，产率：60.0％。
在与参考例1(e)相同的条件下，使得到的(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮反应并进行后处理，得到(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮。
实施例4：(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)丁烷
将碘化三甲基亚砜(33.2g，0.151mol，1.3当量)溶于DMSO(180ml)和THF(75ml)的混合溶剂中，将该混合物冷却到10至15℃。随后少量分批加入氢化钠(液体石蜡中的60％分散液，4.87g，0.122mol，1.05当量)，搅拌该混合物直到停止产生氢气。接着滴加(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮(30.0g，0.116mol)在DMSO(50ml)和THF(30ml)中的混合溶液，随后将该混合物在室温下搅拌过夜。由于原料有残留，将反应混合物冷却到0至5℃并追加氢化钠(液体石蜡中的60％分散液，1.16g，0.029mol，0.25当量)以完成反应。往水(255ml)和甲苯(120ml)的混合溶液中滴加该反应混合物。该混合物用甲苯萃取两次(120ml和60ml)。合并的萃取物用水(120ml)洗涤2次，随后减压浓缩，得到34.0g浅黄色油状的产物。(2R，3R)形式与(2R，3S)形式的比例为4∶1(HPLC分析得到的面积百分数)。
HPLC条件
柱：对称C18，3.9mm×150mm，5μm；柱温：35℃；流动相：50％(v/v)CH3CN-H2O；流速：1ml/分钟；检测：UV 254nm。
保留时间：(2R，3R)形式：9.4分钟，(2R，3S)形式：9.9分钟。
1H-NMR(400MHz，在CDCl3中)δ：
(2R，3R)形式：1.18(3H，dd，J＝6Hz，1Hz)，1.36，1.40(each 3H，s)，2.81，3.21(each 1H，d，J＝6Hz)，3.26(3H，s)，4.09(1H，q，J＝6Hz)，6.76-6.79(1H，m)，6.81-6.90(1H，m)，7.44(1H，m)。
(2R，3S)形式：1.15(dd，J＝6Hz，1Hz)，1.30，1.32(each，s)，2.84，3.13(each d，J＝6Hz)，3.23(s)，4.00(q，J＝6Hz)，6.76-6.79(m)，6.81-6.90(m)，7.44(m)。
实施例5：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
(a)：(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-2-羟基-3，4-环氧基丁烷
将得自实施例4的浅黄色油状的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)丁烷(4∶1的(2R，3R)形式与(2R，3S)形式的混合物，34.0g，0.116mol)与甲苯(60ml)、甲醇(10ml)和水(5ml)的混合溶液混合。随后在室温下往其中加入甲磺酸(56mg，0.58mmol，0.005当量)，将混合物搅拌5分钟。反应完成后，倾入5％的碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(50ml)，搅拌混合物并分层。有机层用水(50ml×2次)洗涤并浓缩，得到油状的24.5g(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-2-羟基-3，4-环氧基丁烷及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物(4∶1)。
(b)：(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-甲磺酰氧基丁烷
将得自步骤(a)的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-2-羟基-3，4-环氧基丁烷及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物(4∶1)(24.5g，0.116mol)和三乙胺(13.5g，0.133mol)加入甲苯(108ml)中。冷却(0至15℃)后，滴加甲磺酰氯(14.6g，0.128mol)并搅拌混合物。通过反相高效液相色谱确认反应完成后，依次用水(60ml×2次)和盐水(60ml)洗涤反应混合物。得到的有机层经无水硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到约32.3g(0.116mol)油状的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-甲磺酰氧基丁烷及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物(4∶1)。
(c)：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
将得自步骤(b)的全部量的混合物溶于DMF(35ml)。在55至65℃下在约2小时内滴加预先由1，2，4-三唑(10.4g，0.151mol)与氢化钠(液体石蜡中的60％分散液，5.56g，0.139mol)制备的1，2，4-三唑的钠盐在DMF(35ml)中的溶液，在相同温度下将该混合物搅拌2小时。冷却至室温后，用35％的盐酸(3.97g)将反应混合物的pH中和到7-8。在60℃下减压馏去DMF，随后将残余物溶于水(22ml)、盐(1.5g)和甲苯(39ml)的混合溶液中。用35％的盐酸将溶液的pH调节至4后，分层，底部的水层进一步用甲苯(39ml×2次)萃取。合并的甲苯层依次用盐酸(1.2g 35％盐酸和15g水)、水(15ml)和碳酸氢钠水溶液(0.68g碳酸氢钠和15g水)洗涤，随后用无水硫酸镁和活性炭干燥并脱色。过滤后，浓缩滤液。得到的浓缩物(26.9g)用甲苯(11ml)和正庚烷(9ml)洗脱，得到15.0g(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷粗产物。该粗产物在甲苯(8ml)和庚烷(8ml)的混合溶剂中进一步重结晶纯化，得到13.4g的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环氧乙烷纯产物。产率：46％(基于(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮计算)。
1H-NMR(400Hz，在CDCl3中)δ：1.64(3H，d，J＝6Hz)，3.19(1H，q，J＝6Hz)，4.43，4.88(each 1H，d，J＝15Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.90-7.04(1H，m)，7.81，7.96(each 1H，s)。
实施例6：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
(a)：(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)丁烷
将碘化三甲基亚砜(87.2g，0.50mol，1.3当量)溶于DMSO(600ml)溶剂。在16至25℃下在2.5小时内往其中分数次加入氢化钠(液体石蜡中的60％分散液，18.6g，0.47mol，1.2当量)，随后搅拌该混合物直到停止产生氢气。接着，依次倾入液体石蜡(48.4g)和甲苯(100ml)。在1小时45分钟内滴加(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯丙酮(100.0g，0.39mol)的甲苯(200ml)溶液，随后在室温下将该混合物搅拌1.5小时。反应完成后，将反应溶液倾入700g冰水中，搅拌混合物并分层。水层进一步用甲苯(400ml和200ml)萃取2次。合并的有机层用水(200ml)洗涤两次，随后减压浓缩，得到156.0g浅黄色油状的产物。(2R，3R)形式与(2R，3S)形式的比率为4∶1(HPLC分析得到的面积百分数)。
(b)：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冷却到0至10℃下在约2小时内将氢化钠(液体石蜡中的60％分散液，23.3g，0.58mol，3当量)滴加至1，2，4-三唑(60.2g，0.87mol，4.5当量)和DMF(200ml)的混合液中，随后搅拌该混合物直到停止产生氢气。接着，往其中加入得自步骤(a)的混合物(78.0g，0.19mol)在DMF(50ml)中的溶液，随后在83至85℃下将混合物加热约8小时。冷却后，用水(400ml)完成反应，随后用甲苯(200ml，100ml，100ml)萃取反应混合物3次。合并的有机层用水(100ml)洗涤2次，随后减压浓缩，得到97.3g油状的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物(4∶1)。
1H-NMR(400MHz，在CDCl3中)δ：
(2R，3R)形式：1.18(3H，dd，J＝6Hz，1Hz)，1.36，1.40(each 3H，s)，2.81，3.21(each 1H，d，J＝6Hz)，3.26(3H，s)，4.09(1H，q，J＝6Hz)，6.76-6.79(1H，m)，6.81-6.90(1H，m)，7.44(1H，m).
(2R，3S)形式：1.15(dd，J＝6Hz，1Hz)，1.30，1.32(each s)，2.84，3.13(each d，J＝6Hz)，3.23(s)，4.00(q，J＝6Hz)，6.76-6.79(m)，6.81-6.90(m)，7.44(m)。
(c)：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁烷二醇
将得自步骤(b)的混合物(97g，0.19mol)溶于甲苯(200ml)和甲醇(20ml)。加入5％盐酸(2ml)并在室温下脱保护25分钟。用碳酸氢钠(2.5g)中和混合物，随后将反应混合物浓缩，得到(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁烷二醇及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物(4∶1)。
(d)：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
将甲苯(100ml)、THF(200ml)和三乙胺(29.4g，0.29mol，1.5当量)倾入得自步骤(c)的混合物中，随后在10至20℃下缓慢滴加甲磺酰氯(26.7g，0.23mol，1.1当量)。搅拌30分钟后，将反应混合物冷却到0至10℃，往其中加入15％的氢氧化钠水溶液(155g，0.58mol，3当量)，随后将混合物搅拌1小时。静置反应混合物，分层，水层用甲苯(100ml)萃取2次。往合并的有机层中加入5％的盐水，用35％的盐酸将混合物中和到pH为7，分层。有机层用5％的盐水(100ml)洗涤。加入无水硫酸镁和活性炭并搅拌，过滤混合物，随后减压浓缩滤液。往其中加入甲苯(23ml)，将产物结晶得到白色固体状的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷。产量：23.7g，产率：48.7％(基于(2R)-2’，4’-二氟-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)苯丙酮计算)。
实施例7：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
(a)：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将1，2，4-三唑(40.2g，0.58mol，3.0当量)、碳酸钾(77.6g，0.56mol，2.9当量)和DMF(200ml)的混合液加热至85℃。在50分钟内往其中滴加得自实施例6(a)的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-(1’-甲氧基-1’-甲基乙氧基)丁烷及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物(78.0g，0.19mol)的DMF(50ml)溶液。在85至90℃下反应约4.5小时后，将反应混合物倾入水(500ml)和甲苯(200ml)的混合溶液中，分层。水层进一步用甲苯(100ml)萃取2次。合并的有机层用水(100ml)洗涤2次，得到(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物在甲苯中的溶液。
(b)：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁烷二醇
将甲醇(20ml)和5％的盐酸(2ml)加入得自步骤(a)的甲苯溶液中，随后在19℃下将该混合物搅拌约1小时。用15％的氢氧化钠水溶液(0.67g)中和该混合物，随后将该反应混合物减压浓缩至约一半体积，得到(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁烷二醇及其立体异构体(2R，3S)形式的混合物在甲苯(约260g)中的溶液。
(c)：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
将THF(100ml)和三乙胺(29.4g，0.29mol，1.5当量)倾入得自步骤(b)的甲苯溶液中，随后在10至20℃下在25分钟内滴加甲磺酰氯(26.7g，0.23mol，1.1当量)。搅拌20分钟后，证实反应溶液中已没有原料化合物。随后将反应混合物冷却至10℃，在20分钟内滴加15％的氢氧化钠水溶液(155g，0.58mol，3当量)，随后将该混合物搅拌40分钟。静置反应混合物，分层，用甲苯(100ml和50ml)萃取水层2次。往合并的有机层中加入5％的盐水(100ml)，用35％的盐酸(约27.9g)将混合物的pH中和到7，分层。有机层用5％的盐水(100ml)洗涤，随后经无水硫酸镁和活性炭干燥并脱色。过滤后，减压浓缩滤液，往其中加入甲苯(29ml)，将产物结晶。得到25.6g白色固体状的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷。产率：52.6％。
羟基的保护基团为(1-甲氧基-1-甲基)乙基的化合物(I)可在常温下结晶。化合物(I)为单一的物质，因此可通过重结晶纯化，而用2-四氢吡喃基保护的常规化合物(I)为非对映异构体混合物。同时，当用(1-甲氧基-1-甲基)乙基保护的化合物(I)发生环氧化反应时，与使用先前的化合物(1)一样可实现相同的立体选择性。
因此，可优于现有技术使用高纯度的原料并且可按照GMP在适当的质量控制下制备作为药品中间体的环氧基三唑化合物(VII)。

Claims (6)

1.一种式(II)所示化合物：
Figure FSB00000098446200011
其中Ar表示二氟苯基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar为2，4-二氟苯基。
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(IIa)所示的立体构型：
Figure FSB00000098446200012
其中Ar如上定义。
4.一种式(III)所示化合物或其盐：
Figure FSB00000098446200013
其中Ar表示二氟苯基。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中Ar为2，4-二氟苯基。
6.权利要求4的化合物或其盐，所述化合物具有式(IIIa)所示的立体构型：
Figure FSB00000098446200021
其中Ar如上定义。
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