CN106957306A - 一种艾氟康唑中间体的合成方法 - Google Patents

一种艾氟康唑中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种艾氟康唑中间体的合成方法。本发明公开了一种艾氟康唑中间体(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷的合成方法。该制备方法由α-卤代-2,4-二氟苯乙酮通过与1H-1,2,4-三唑发生取代反应，合成α-(1H-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮，然后与硫叶立德试剂反应，合成2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷，所用原料价廉易得，条件温和、操作简单，环境污染小，生产成本低适宜于工业化生产。

Description

一种艾氟康唑中间体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种化合物的合成方法，具体的说是一种药物艾氟康唑的一个中间体即（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基)-3-甲基-2- [（1H-1,2,4三唑-基）甲基]环氧乙烷的合成方法。
背景技术
艾氟康唑(通用名：Efinaconazole，商品名为Jub1ia)，化学名为(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)-2-丁醇。艾氟康唑的分子量：762.75；CAS登记号：164650-44-6；结构式为式1所示：
。
艾氟康唑由Dow Pharmaceutical研发。2014年6月6日FDA批准的抗真菌药物，对人和动物的真菌疾病治疗均有效，临床上用10%的溶液来治疗灰指甲(onychomycosis)。
目前，现有技术中艾氟康唑中间体的合成方法，中国专利CN104292214A公开了一种艾氟康唑及其中间体的合成方法，中间体的制备包括取代反应、酞化反应、加成反应、手性拆分以及还原反应等，中间体众多，且工艺复杂；CN104557746A公开了一种艾氟康唑中间体的合成方法，包括不对称Benzoin缩合反应、轻基保护、还原反应以及轻基脱保护，最后得到中间体，其中间体虽然只有一种，但是合成步骤多，工艺复杂。CN201510358073.2公开了用一种转氨酶催化反应合成其中的一种中间体，但此转氨酶结构很长很复杂，不易得到。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种一种化合物Ⅰ{(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2- [(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷}的合成方法，由化合物Ⅱ（α-卤代-2,4-二氟苯乙酮）在溶剂1中，在碱1和相转移催化剂存在的条件下，通过与化合物Ⅲ（1H-1,2,4-三唑）发生取代反应，得化合物Ⅳ[α-（1H-1,2,4三唑）；硫叶立德试剂在溶剂3中，在碱2和相转移催化剂存在的条件下，与化合物Ⅳ反应，得化合物Ⅰ。其反应式如下所示：
。
本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案实现的。
一种化合物Ⅰ{(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2- [(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷}的合成方法，其特征在于：
步骤1：化合物Ⅱ（α-卤代-2,4-二氟苯乙酮）在溶剂1中，在碱1和相转移催化剂存在的条件下，通过与化合物Ⅲ（1H-1,2,4-三唑）发生取代反应，得化合物Ⅳ[α-（1H-1,2,4三唑）；
步骤2：硫叶立德试剂在溶剂3中，在碱2和相转移催化剂存在的条件下，与化合物Ⅳ反应，得化合物Ⅰ。其反应式如下所示：
化合物Ⅰ：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2- [(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷；
化合物Ⅱ：α-卤代-2,4-二氟苯乙酮；
化合物Ⅲ：1H-1,2,4-三唑；
化合物Ⅳ：α-(1H-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮。
根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1中，化合物Ⅱ中的X（卤代）为氟、氯、溴或碘；反应温度为0℃～80℃；溶剂1为四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、 二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；碱1为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；化合物Ⅱ和化合物Ⅲ摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；化合物Ⅱ和相转移催化剂质量比为：10.0:(0.2～1.5)。
根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1中，化合物Ⅱ中的X（卤代）为氟、氯、溴或碘。
根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1中，反应完后处理方式为：将反应也过滤，除去不溶物，减压或常压浓缩至干后，（1）然后用0.5M～12M的盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸溶解，静置分层，分出油层（下层），水层过滤除去不溶物，用2%～30%（质量体积比）氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠水溶液调节pH值至4～6，然后过滤，40℃～80℃烘干；或（2）用异丙醇、正丙醇或正丁醇重结晶。
6.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤2中，反应温度为-30℃～100℃；溶剂1为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、 二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；碱1为水溶液型的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种，或为非水溶液型的甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、正丁基锂或叔丁基锂中的一种或几种；化合物Ⅳ和硫叶立德试剂摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；硫叶立德试剂和碱2的摩尔比为1.0:(1.0～1.5)；化合物Ⅳ和相转移催化剂质量比为：10.0:(0.2～1.5)。
根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1和步骤2中，相转移催化剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠中的一种。
根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤2中，反应完后处理方式为：用乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙醚萃取，水洗，然后浓缩至干用异丙醇、正丙醇或正丁醇重结晶。
本发明所提供的上述(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2- [(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷的合成方法，所用原料价廉易得，反应条件温和、操作简单，所用的硫叶立德试剂可以自己制备，方法简单，对环境污染小，宜于规模型工业化生产。
具体实施方式
实施例1
在3L三口瓶中加入无水碳酸钾80.0g，三氮唑40.0g，苯扎氯铵10.0g，加二氯甲烷500ml，于20℃反应约30min，然后在20～30min内滴加用500ml二氯甲烷溶解100.0gα-溴代-2,4-二氟苯乙酮的溶液，在20℃反应5h，反应完毕，过滤去除不溶物，用少量二氯甲烷洗涤，合并洗液滤液，浓缩至干，加1M盐酸2L搅拌溶解约1h，过滤，用少量水洗涤，合并滤液洗液，用20%氢氧化钠溶液调节pH值至4～6，搅拌结晶约1h，过滤，用母液洗涤，固体于60℃干燥，得α-(1H-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮70.1g，液相纯度98.8%，收率73.7%。
实施例2
在1L三口瓶中加入三乙基碘代硫40.0g，苯扎氯铵10.0g，20%氢氧化钠溶液300ml，于60℃反应约30min，然后在20～30min内滴加用300ml甲苯溶解的α-(1H-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮38.0g，在60℃反应3h，反应完毕，分出甲苯层，水层用二氯甲烷200ml*2萃取，合并甲苯和二氯甲烷层，用水300ml*2洗涤，有机层减压浓缩至干，液相检测纯度83.6%，然后用异丙醇100ml重结晶，得化合物(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2- [(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷27.8g，液相检测纯度98.6%，收率65.0%。
实施例3
在3L三口瓶中加入无水碳酸钾80.0g，三氮唑40.0g，苯扎氯铵10.0g，加三氯甲烷500ml，于20℃反应约30min，然后在20～30min内滴加用500ml三氯甲烷溶解100.0gα-溴代-2,4-二氟苯乙酮的溶液，在20℃反应5h，反应完毕，过滤去除不溶物，用少量三氯甲烷洗涤，合并洗液滤液，浓缩至干，加1M盐酸2L搅拌溶解约1h，过滤，用少量水洗涤，合并滤液洗液，用20%氢氧化钠溶液调节pH值至4～6，搅拌结晶约1h，过滤，用母液洗涤，固体于60℃干燥，得α-(1H-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮67.5g，液相纯度98.9%，收率71.1%。
实施例4
在1L三口瓶中加入二甲亚砜200ml，三乙基碘代硫40.0g，苯扎氯铵10.0g，搅拌，将混合物降温至0℃～5℃，分三次（每次1.2g）加入氢化钠固体。当氢气停止产生时，于0℃～5℃反应约4小时，然后在4～5h内滴加用150ml二甲亚砜溶解的α-(1H-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮38.0g，然后在0℃～5℃反应2h，反应完毕，缓慢滴加300ml水，然后用乙酸乙酯200ml*2萃取，合并乙酸乙酯层，用水150ml*2洗涤，有机层减压浓缩至干，液相检测纯度86.3%，然后用正丁醇150ml重结晶，得化合物(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2- [(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷30.2g，液相检测纯度98.9%，收率70.6%。

Claims (8)

1.一种化合物Ⅰ{(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷}的合成方法，其特征在于：
步骤1：化合物Ⅱ(α-卤代-2,4-二氟苯乙酮)在溶剂1中，在碱1和相转移催化剂存在的条件下，通过与化合物Ⅲ(1H-1,2,4-三唑)发生取代反应，得化合物Ⅳ[α-(1H-1,2,4三唑)。
步骤2：硫叶立德试剂在溶剂3中，在碱2和相转移催化剂存在的条件下，与化合物Ⅳ反应，得化合物Ⅰ。
其反应式如下所示：
化合物Ⅰ：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4三唑-基)甲基]环氧乙烷；
化合物Ⅱ：α-卤代-2,4-二氟苯乙酮；
化合物Ⅲ：1H-1,2,4-三唑；
化合物Ⅳ：α-(1H-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1中，化合物Ⅱ中的X(卤代)为氟、氯、溴或碘；反应温度为0℃～80℃；溶剂1为四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；碱1为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；化合物Ⅱ和化合物Ⅲ摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；化合物Ⅱ和相转移催化剂质量比为：10.0:(0.2～1.5)。
3.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1中，化合物Ⅱ中的X(卤代)为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1中，反应完后处理方式为：将反应也过滤，除去不溶物，减压或常压浓缩至干后，(1)然后用0.5M～12M的盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸溶解，静置分层，分出油层(下层)，水层过滤除去不溶物，用2％～30％(质量体积比)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠水溶液调节pH值至4～6，然后过滤，40℃～80℃烘干。或(2)用异丙醇、正丙醇或正丁醇重结晶。
5.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤2中，硫叶立德试剂为化合物Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ或Ⅹ中一种或几种，这几种化合物结构式如下所示：
6.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤2中，反应温度为-30℃～100℃；溶剂1为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；碱1为水溶液型的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种，或为非水溶液型的甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、正丁基锂或叔丁基锂中的一种或几种；化合物Ⅳ和硫叶立德试剂摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；硫叶立德试剂和碱2的摩尔比为1.0:(1.0～1.5)；化合物Ⅳ和相转移催化剂质量比为：10.0:(0.2～1.5)。
7.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤1和步骤2中，相转移催化剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的合成化合物Ⅰ，其特征在于步骤2中，反应完后处理方式为：用乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙醚萃取，水洗，然后浓缩至干用异丙醇、正丙醇或正丁醇重结晶。
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