CN105473567A - 通过使用银(i)或者金(i)盐或复合物形成色烷类和色烯类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过由以下物质催化的手性芳基炔烃的分子内氢芳化来以高产率制备手性色烷类和色烯类的方法，上述物质为：银(I)或金(I)盐或者复合物与特定酸的组合，或者具有特定的阴离子的银(I)或金(I)金属盐或者复合物。通过羟基化，形成了在2位中具有手性中心的色烯。对应的色烷是通过氢化色烯而获得的。
Description
技术领域
本发明涉及合成色烷类(chromanes)和色烯类的领域，具体地涉及(3,4)-脱氢生育酚、(3,4)-脱氢生育三烯酚、生育酚以及生育三烯酚。
背景技术
一类重要的色烷化合物是维生素E及其酯类。维生素E往往以其酯形式商品化，这是因为其酯形式表现出了增强的稳定性，特别是抗湿度、空气和氧化试剂的稳定性。
在一方面维生素E的典型技术合成产生了异构体的混合物。在另一方面，较高的生物活性(生物效能)已经显示为通常因为以下原因而存在：相较于具有S构型的对应异构体，生育酚和生育三烯酚在分子环中位于醚原子附近的手性中心(稍后在本申请文件中使用的化学式中用*指示)处具有R构型(即，2R构型)。尤其有活性的是在所有手性中心处具有天然构型的生育酚异构体，例如(R,R,R)-生育酚，如已经例如由H.Weiser等人在《营养学杂志》(J.Nutr.)，1996年，126(10)，2539-49中所公开的。这导致迫切需要用于分离异构体的有效方法。因此，不仅对于生育酚，而且对于其酯，特别是其醋酸酯，及其前体来说，异构体分离是主要的关注点。
通过色谱法分离生育酚的所有异构体是特别困难和昂贵的。
为了克服这些固有的问题，已经尝试提供立体特异合成，以使得优选仅形成所期望的异构体。然而，与产生异构体混合物的传统工业合成相比，这些方法是非常昂贵、复杂和/或特殊的。
因此，对提供产生所需异构体的立体特异合成路线存在很大的关注。
尤其困难的是通过化学合成在色烷环的2-位置中的手性碳中心处特定地实现所期望的手性。
一种色烷合成路径是经由其对应的色烯。芳基丙炔醚的氢芳化(hydroarylation)产生色烯。在大多数情况下，此反应是受热下进行的，往往是在高沸点溶剂二乙基苯胺中。
芳基丙炔醚的氢芳化可在热活化(150-200℃)时进行。热活化羟基化的缺陷是需要高温，因为热不稳定的化合物无法用于此转化。
已经使用过渡金属例如Re、Pd和Pt来催化炔烃的氢芳化。
已经发现Ag(I)和Au(I)也催化氢芳化。ReetzM.T.等人在《欧洲有机化学杂志》(Eur.J.Org.Chem.)，2003,3485-3496中公开Au(I)催化炔烃与芳香烃的分子间相互作用，此催化可通过添加Ag(I)来活化。
NevadoC.等人在《欧洲化学杂志》(Chem.Eur.J.)，2005，11，3155-3164中公开使用金(I)复合物进行炔烃的分子内氢芳化。其还公开此反应产生了大量具有5元环或者不同的取代模式或者不同的双键位置的副产物。此外，其提及使用Ag(I)导致了所期望的色烯发生意外的二聚化。
然而，所述文件中没有任何一个通过使用低温下并且具有高产率的氢芳化来解决所期望结构的手性色烯实体的形成。
发明内容
因此，本发明将解决的问题是提供一种用于在色烯或者色烷环中的2位方面以立体特异的方式合成手性色烯或者色烷(即，化学式(I)或者(IV)的化合物)的方法。
令人惊讶地，已经发现根据权利要求1或者权利要求12的制造方法能够解决此问题。
已经显示此方法可以在非常低的温度(即，低于40℃)下进行，并且手性中心处的构型不受反应步骤的影响或者改变。
所述方法表现出对所期望产物的高产率和高选择性。
还已经注意到尚未发现副产物，例如副产物的产生通过如下确定：形成具有5-环的产物，或者导致色烯处不同的取代模式的替代性环闭合，或者色烯的二聚化。
因此，此方法理想地适合于手性色烯或者色烷的化学合成，手性色烯或色烷分别产生维生素E或者存在于维生素E中。
本发明的其它方面是其它独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
具体实施方式
在第一方面中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供式(II)化合物；
b)添加以下物质到式(II)的化合物中以形成混合物，所述物质为：
至少一种银(I)或者金(I)盐或者复合物，以及
至少一种酸(A)，其选自由以下项组成的群组：BX3、BX3与醇或者醚的加合物、HBX4、H[PX6]、H[SbF6]、HClO4、H2SO4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-1)的磺酰亚胺；
和/或
具有阴离子(AN)的至少一种银(I)或者金(I)金属盐或复合物，阴离子(AN)选自由以下项组成的群组：[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-双(三氟甲基)-苯基)硼酸根(BArF –)、四苯硼酸根，以及式(AN-1)的阴离子；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者C1-8-烷基，其优选地被至少一个卤素原子取代；
c)使所述混合物经受在-15℃和40℃之间，优选地在15℃和40℃之间的温度；
其中R1和R3彼此独立地为氢或者或甲基；
R2表示氢或者甲基或者基团OR2’，其中R2’表示氢或者酚保护基；
R5表示完全饱和的C1-25烷基或者包含至少一个碳-碳双键的C1-25烷基；
R6表示H或者C1-25烷基，特别是甲基；前提条件是R5不同于R6；
并且其中每个*表示手性中心，并且此手性中心在式(I)和式(II)中具有相同的构型。
通过在式(I)和式(II)中具有不同的取代基R5和R6，连接至所述基团的碳中心(即由*指示的碳中心)是手性的。
在本文件中术语“彼此独立地”是指在取代基、部分或基团的上下文中，相同指定的取代基、部分或基团可以在同一分子中同时出现且表示不同意思。
术语“维生素E”在本文件中用作对定性地表现出α-生育酚的生物活性的所有母生育酚和生育三烯酚衍生物的总描述词(IUPAC-IUB推荐(IUPAC-IUBRecommendation)，1981年，《欧洲生物化学期刊》(Eur.J.Biochem.)，123，473-475(1982))。
“Cx-y-烷基”基团是包含x至y个碳原子的烷基，即，例如C1-3-烷基是包含1至3个碳原子的烷基。烷基可为直链或支化的。例如-CH(CH3)-CH2-CH3被视为C4-烷基。
在本文件中术语“氢”是指H，而不是H2。术语“分子氢”是指H2。
分子式中的符号*和#在本文件中表示所述分子中的手性中心。
在本文件中任何单虚线表示取代基用来键连分子其余部分的键。
单独手性碳中心的手性是根据由R.S.Cahn,C.K.Ingold和V.Prelog界定的规则用标记R或者S指示的。此用于判定立体化学中绝对构型的R/S-原理和规则是本领域中的技术人员已知的。
以“聚”或“多”开始的物质名称，例如在本文件中所使用的多元羧酸，是指形式上每分子含有两个或更多个对应官能团的物质。
在本文件中，在若干分子式中存在相同的符号或者基团标记的情况下，在一个特定分子式的上下文中做出的对所述基团或符号的定义也适用于包含所述相同标记的其它分子式。
表述“制备工艺”是“制备方法”的同义词并且可彼此互换使用。
阴离子四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根在本文件中缩写为本领域中的技术人员已知的“BArF –”，还缩写为“[BArF 4]–”。
如本文件中所用的术语“芳基丙炔醚"是具有以下分子式的醚：
其中Ar表示可进一步被取代的芳香环，并且R和R’各自表示氢原子或者任何可为饱和或不饱和的烷基。因此，芳基丙炔醚在本发明的意义中具有的关键特征为氧醚原子直接连接芳香体系。在其中R不同于R’的情形中，醚氧与碳-碳三键之间的碳中心是手性的，此碳中心的构型表征为具有S-构型或者R-构型。当在本文件中使用术语“手性芳基丙炔醚”时，是指此类型的芳基丙炔醚。
在制备式(I)化合物的方法(或者工艺)的第一步骤(步骤a))中，提供式(II)化合物。
R6表示H或者C1-25-烷基，特别是甲基。
在一个优选实施例中，R6表示甲基。
因为R5不同于R6，所以式(II)化合物是手性的。
在一个优选实施方式中，R5是式(III)。
在一个更优选的实施例中，R6表示甲基并且R5是式(III)。
在式(III)中，m和p彼此独立地代表0至5的值，前提是m和p的总和为1至5。此外，在式(III)中用s1和s2表示的亚结构可为任何顺序的。虚线表示式(III)取代基用来键连式(II-B)或者式(I)化合物的其余部分的键。此外，#表示手性中心，显然其中所述中心连接至两个甲基的情况除外。
优选地，基团R5是式(III-x)。
如上所述，在式(III)中用s1和s2表示的亚结构可为任何顺序的。因此，很明显的是，在端基具有亚结构s2的情况下，此末端亚结构不具有手性中心。
在一个优选实施例中，m为3并且p为0。
在另一个优选实施例中，p为3并且m为0。
因此，R5优选地为式(III-A)(特别是(III-ARR))，或者(III-B)。
R1与R3的以下组合为优选的：
R1＝R3＝CH3；
或者
R1＝CH3，R3＝H；
或者
R1＝H，R3＝CH3；
或者
R1＝R3＝H；
最优选的是R1＝R3＝CH3。
R2表示氢或者甲基或者基团OR2’，其中R2’表示氢或者酚保护基。
在一个优选实施方式中，R2表示基团OR2’，其中R2’表示氢或者酚保护基。
换句话说，在最优选实施方式中的一者中，R2表示OH。
在另一个最优选实施方式中，酚保护基R2’连接至氧原子，所述氧原子直接连接芳香环。
酚保护基是一种保护酚基的基团(式(I)或者式(II)中的R2＝OH)并且可轻易(即用当前技术水平的方法)地被脱保护而再次成为酚基。
酚保护基与分子的其余部分一起形成了化学官能团，所述化学官能团具体地选自由酯、醚或者乙缩醛组成的群组。通过本领域中的技术人员已知的标准方法可容易地去除保护基。
在其中酚保护基与分子的其余部分一起形成醚的情况下，取代基R2’特别为直链或支化的C1-10-烷基或环烷基或芳烷基基团。优选地，取代基R2’为苄基基团或取代的苄基基团，特别优选为苄基基团。
在酚保护基与分子的其余部分一起形成酯的情况下，酯为有机酸或无机酸的酯。如果所述酯是有机酸的酯，那么有机酸可以为一元羧酸或多元羧酸，即具有两个或更多个COOH-基团的酸。多元羧酸优选为丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸或富马酸。
优选地，有机酸为一元羧酸。
因此，取代基R2’优选为酰基基团。酰基基团特别地为C1-7-酰基，优选为乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基基团，或者经取代的苯甲酰基基团。
如果酯为无机酸的酯，那么无机酸优选为硝酸或多质子酸，即每一酸分子能够提供多于一个质子的酸，特别选自由以下项组成的群组：磷酸、焦磷酸、亚磷酸、硫酸和亚硫酸。
在酚保护基与分子的其余部分一起形成乙缩醛的情况下，取代基R2’优选为
其中n＝0或者1。
因此，所形成的乙缩醛优选为甲氧基甲基醚(MOM-醚)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM-醚)或者四氢吡喃醚(THP-醚)。用酸可容易地去除保护基。
保护基是通过所具有的R2’为H的对应分子(对应于R2＝OH)与保护剂的反应引入的。
产生对应酚保护基的保护剂是本领域中的技术人员已知的，并且此反应的化工工艺和条件亦如此。如果例如酚保护基与分子的其余部分一起形成酯，那么适当的保护剂为例如酸、酸酐或者酰基卤。
在其中酯是使用保护剂通过上述反应形成并且所述酯是有机多元羧酸或者无机多元酸的酯的情况下，不一定需要酯化所有的酸基团来在本文件的意义上为受保护的。无机多元酸的优选酯为磷酸酯。
优选地，保护基R2’是苯甲酰基团或者C1-4-酰基基团，特别地为乙酰基或者三氟乙酰基。其中R2’表示酰基基团、特别是乙酰基的分子可通过酯化分别从对应的无保护分子容易地制备，酚化合物可通过酯水解从对应的酯获得。
优选地选择酚保护基，以使得其在人体或者动物体内、特别是在胃中裂解。
重要的是认识到与保护剂反应的步骤可发生在制造式(I)化合物或者式(II)化合物的不同阶段，即与保护剂的反应可发生在例如化合物(I)或者化合物(II)的制备前或者制备后。
式(II)化合物可根据本领域中的技术人员已知的方法合成。例如，式(II)化合物可通过以下反应流程获得：
所需的手性四元芳基丙炔醚可通过文献中所描述的合成获得，例如在基于麻黄碱的配体的存在下使用由联二萘酚锂或者二乙基锌催化的锂乙炔化物，接着使用适当的纯化方法。
在一个实施方式中，在制备式(I)化合物的方法的第二步骤(b))中，将至少一种银(I)或金(I)盐或者复合物和至少一种酸(A)添加至在步骤a)中提供的式(II)化合物中以形成混合物，其中至少一种酸(A)选自由以下项组成的群组：BX3、BX3与醇或者醚的加合物、HBX4、H[PX6]、H[SbF6]、HClO4、H2SO4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-1)的磺酰亚胺。
Y1表示苯基或者C1-8-烷基，其优选地被至少一个卤素原子取代。
优选地Y1表示CF3基团。因此式(HAN-1)的优选磺酰亚胺为双(三氟甲烷)磺酰亚胺，其也被称为三氟甲磺酰亚胺酸(triflimidicacid)。
优选的磺酸为卤化磺酸，特别是三氟甲磺酸，其也被称为三氟利克酸(triflicacid)。
在一个优选实施方式中，酸(A)是BX3，特别为BF3，其分别为与醇或者醚的加合物，特别是BF3-二烷基醚加合物。
在一个更优选实施例中，步骤b)中的酸(A)是选自由BF3、HBF4、三氟利克酸和三氟甲磺酰亚胺酸组成的群组的酸。
优选地，在步骤b)中银(I)或金(I)盐或者复合物是Au(I)的氯复合物并且酸(A)是BF3，其分别与醇或者醚的加合物，特别是BF3-二烷基醚加合物。
银(I)或金(I)盐或者复合物与式(II)化合物的摩尔比率优选地在4mol％与0.01mol％之间，特别地在2mol％与0.3mol％之间。
酸(A)与银(I)或金(I)盐或者复合物的摩尔比率优选地在300mol％与100mol％之间，特别地在150mol％与100mol％之间。
在第二实施方式中，在制备式(I)化合物的方法的第二步骤(b))中，将具有阴离子(AN)的至少一种银(I)或金(I)金属盐或复合物添加至在步骤a)中提供的式(II)化合物中以形成混合物，其中阴离子(AN)选自由以下项组成的群组：[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-双(三氟甲基)-苯基)硼酸根(BArF –)、四苯硼酸根，以及式(AN-1)的阴离子。
优选地Y1表示CF3基团。因此优选地，式(AN-1)的磺酰亚胺分子式的阴离子为双(三氟甲烷)磺酰亚胺的阴离子，双(三氟甲烷)磺酰亚胺也被称为三氟甲磺酰亚胺酸。
优选的磺酸根为磺酸的卤化阴离子，特别是三氟甲磺酸的卤化阴离子，三氟甲磺酸也被称为三氟利克酸。因此，优选的磺酸根是三氟甲磺酸根，其也被称为三氟利克酸根。
在一个更优选实施方式中，步骤b)中的阴离子(AN)为选自由[BX4]-、三氟利克酸根(triflate)以及阴离子式(AN-1)组成的群组的阴离子。
优选地，在步骤b)中，具有阴离子(AN)的银(I)或金(I)盐或者复合物是银(I)三氟利克酸盐或者银(I)四氟硼酸盐。
具有阴离子(AN)的银(I)或金(I)金属盐或者复合物与式(II)化合物的摩尔比率优选地在4mol％与0.01mol％之间，特别地在2mol％与0.3mol％之间。
在第三实施方式中，在第二步骤(b))中，将至少一种银(I)或金(I)盐或者复合物和至少一种酸(A)以及具有阴离子(AN)的至少一种银(I)或者金(I)金属盐或者复合物添加至在步骤a)中提供的式(II)化合物中，以形成混合物。酸(A)和阴离子(AN)如上文所公开的。
优选地，在步骤b)中使用Ag(I)三氟利克酸盐或者Ag(I)四氟硼酸盐与Au(I)的氯复合物的组合。
在其中在步骤b)中使用银(I)或者金(I)复合物的情况下，优选地所述复合物具有至少一种含磷配体，特别地选自由以下项组成的群组：
或者咪唑-2-亚基，特别地为1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基(＝“[(iPr2)Ph2]Im”)。
在制备式(I)化合物的方法的第三步骤(步骤c))中，使步骤b)的混合物经受在-15℃和40℃之间、优选地在15℃和30℃之间的温度。
通过此工艺获得了式(I)化合物的式(II)分子内加成。优选地，加成反应是在溶剂中进行的。优选地，溶剂选自由烃类、卤代烃组成的群组。更优选地，溶剂是甲苯或者二氯甲烷。优选地在步骤b)之前或者期间或者之后添加溶剂。
本方法产生了式(I)化合物的高产率。已经观测到式(II)的手性中心*处的构型在分子内反应期间保持不变。因此，可以制备在由*指示的手性中心处特定构型高度过量的式(I)化合物。特别地，可以制备在由*指示的手性碳中心处R-构型与S-构型的比率大于90:10，优选地大于95:5，特别地大于98:2的式(I)化合物。相应地，从式(II)的其它异构体开始，可以制备在由*指示的手性碳中心处R-构型与S-构型的比率大于10:90，优选地大于5:95，特别地大于2:98的式(I)化合物。
因此，在又一方面，本发明涉及式(II-A)的化合物。
基团R1、R3、R2’、R6和*、m、p、s1和s2，及其优选实施方式已经在先前关于其中R5为式(III)的式(II)化合物进行了详细的论述。此化合物是本发明的优选实施方式并且特别适用于所提及方法的工艺。
特别地，m与p的和为1至5。
特别优选地，式(II)化合物是式(II-A-1)、(II-A-1RR)和(II-A-2)的化合物。
因此，通过上文所论述的方法形成的优选式(I)化合物为式(I-A)。
特别优选地，式(I)化合物是式(I-A-1)、(I-A-1RR)和(I-A-2)的化合物。
最优选地，式(I)化合物是式(I-A-1RRR)和(I-A-2R)的化合物。
在式(II-A)、(II-A-1)、(I-A)和(I-A-1)中，#表示手性中心，显然其中所述中心连接两个甲基的情况除外。式(II-A)或者(II-A-1)中的所述手性中心处的构型与式(I-A)或者(I-A-1)中的构型相同
(R,R,R)-脱氢异植醇(＝((3R,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-1-炔-3-醇))(式(VI))是用于合成形成式(I-A-1RRR)化合物的起始材料。
此化合物可通过以下方式获得：天然(E,R,R)-植醇通过Sharpless氧化而环氧化，转变成对应的环氧氯化物，接着进行多次锂化，如在Takano,S.；Sugihara,T.；Ogasawara，《合成快报》(Synlett)，1990，451-452中所公开的，此文献的全部公开内容以引用方式并入本文。
在又一方面，本发明涉及一种组合物，其包含：
-至少一种式(II)化合物，
-以及
或者
至少一种银(I)或金(I)盐或者复合物
和
至少一种酸(A)，其选自由以下酸(A)组成的群组：BX3、BX3与醇或者醚的加合物、HBX4、H[PX6]、H[SbF6]、HClO4、H2SO4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-1)的磺酰亚胺；
和/或
具有阴离子(AN)的至少一种银(I)或者金(I)金属盐或复合物，阴离子(AN)选自由以下项组成的群组：[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-双(三氟甲基)-苯基)硼酸根(BArF –)、四苯硼酸根，以及式(AN-1)的阴离子；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者C1-8-烷基，其优选地被至少一个卤素原子取代；
其中R1和R3彼此独立地为氢或者或甲基；
R2表示氢或者甲基或者基团OR2’，其中R2’表示氢或者酚保护基；
R5表示完全饱和的C1-25烷基或者包含至少一个碳-碳双键的C1-25烷基；
R6表示H或者C1-25烷基，尤其是甲基；前提条件是R5不同于R6；
并且其中每个*表示手性中心。
式(II)化合物、银(I)或金(I)盐或者复合物、酸(A)以及具有阴离子(AN)的银(I)或金(I)金属盐或者复合物及其实施方式的细节已经在上文关于制备式(I)化合物的方法进行了论述。
式(I)化合物，特别地式(I-A)化合物，优选地式(I-A-1)、(I-A-1RR)或者(I-A-2)化合物，是用于合成式(IV)化合物的重要中间产物。
因此，在又一方面，本发明涉及一种制备式(IV)化合物的方法，所述方法包含：
如上文关于制备式(I)化合物的方法所描述的步骤a)和b)以及c)；
接着是步骤d)
d)在氢化催化剂的存在下进行式(I)化合物的氢化，
基团R1、R2、R3和R6及其优选实施方式已经在先前关于式(I)或者式(II)化合物进行了详细的论述。R5’是R5或者对应的完全饱和的C1-25-烷基，所述对应的完全饱和的C1-25-烷基是通过氢化具有至少一个碳-碳双键的基团R5获得的。
式(IV)中由*指示的手性中心具有与式(I)中相同的构型。
优选地，式(IV)化合物为式(IV-A)或者(IV-ARR)或者(IV-B)的化合物。
更优选地，式(IV)化合物为式(IV-A-RRR)或者(IV-B-R)的化合物。
基团R2’已经在先前关于式(I)或者(II)详细论述了。
步骤d)中的氢化是在氢化催化剂的存在下用分子氢进行的。
在式(I)中的R5表示包含至少一个碳-碳双键的C1-25-烷基的情况下，所述侧链也可被氢化。因此，在此情况下R5’在式(IV)中表示与式(I)对应的氢化R5基团。
在R5表示包含至少一个碳-碳双键的C1-25-烷基的情况下，取决于氢化，侧链可以立体特异的或者非立体特异的方式被氢化。在非立体特异的方式中，形成了外消旋手性中心，即具有R构型和S构型的混合物。在氢化为立体特异的情况下，在侧链处形成了仅一种特定构型，即R构型或者S构型。
例如公开于Kabbe和Heitzer，《合成》(Synthesis)，1978，12,888-889中的传统氢化是非立体特异的氢化。不对称氢化，例如使用手性铱复合物以及使用手性铱复合物进行链烯烃的不对称氢化的方法的那些，是立体特异的氢化，优选地为在WO2006/066863A1或者WO2012/171969A1中公开的不对称氢化，所述专利的全部内容由此以引用方式全部并入本文。
在R5表示不饱和的C1-25-烷基的情况下，步骤d)中的氢化优选地为立体特异的氢化。
在R5表示饱和的C1-25-烷基的情况下，步骤d)中的氢化优选地为非立体特异的氢化。
本方法以高产率导致式(IV)的形成。已经观测到构型在方法中所涉及的反应期间保持不变。因此，可以制备在由*指示的手性中心处特定构型高度过量的式(IV)化合物。特别地，可以制备在由*指示的手性碳中心处一个构型比相反构型的比率大于90:10，优选地大于95:5，特别地大于98:2的式(IV)化合物。特别地，可以使用此方法来产生在所有手性中心处具有R-构型的生育酚((R,R,R)-生育酚，R-生育三烯酚)，特别地为(2R,4'R,8'R)-α-生育酚或(2R,4'R,8'R)-α-生育酚醋酸酯，或者为(2R)-生育三烯酚。
在另外一方面，本发明涉及以下物质用来进行手性芳基丙炔醚的分子内氢芳化的用途，所述物质为银(I)或金(I)盐或者复合物并组合至少一种酸(A)，所述酸(A)选自由以下酸(A)组成的群组：BX3、BX3与醇或者醚的加合物、HBX4、H[PX6]、H[SbF6]、HClO4、H2SO4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-1)的磺酰亚胺；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者C1-8-烷基，其优选地被至少一种卤素原子取代。
此用途的细节已经关于制备式(I)化合物的方法进行了详细的论述。优选的手性芳基丙炔醚为式(II)化合物。
在另外还有一个方面，本发明涉及以下物质用来进行手性芳基丙炔醚的分子内氢芳化的用途，所述物质为：具有阴离子(AN)的银(I)或者金(I)盐或复合物，阴离子(AN)选自由以下项组成的群组：[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-双(三氟甲基)-苯基)硼酸根(BArF–)、四苯硼酸根，以及式(AN-1)的阴离子；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者C1-8-烷基，其优选地被至少一种卤素原子取代。
此用途的细节已经关于制备式(I)化合物的方法进行了详细的论述。优选的手性芳基丙炔醚为式(II)化合物。
在本发明中，未观测到具有5元环或者在R1、R2和R3方面的不同取代模式或者不同的双键或者二聚位置的副产物，特别是在存在Ag(I)盐或者复合物的情况下也未观测到所述副产物。
实施例
本发明通过以下实验进一步说明。
分析方法
气相色谱法(GC)：
已经使用FID-检测器并使用氦气作为载气在AgilentHP-6850系列系统上执行了GC分析。分离是使用以下温度程序设计在HP-1甲基硅氧烷(30m×0.32mm，0.25μm)柱上实现的：50℃(0分钟)->10℃/分钟->300℃(5分钟)。将样品溶于醋酸乙酯中(1mL醋酸乙酯中5mg样品)并且以50:1的分流比进样1μL溶液。
HPLC：
使用YMCProC18柱(150mm×4.6mm)、洗脱液乙腈:H2O(7:3)，在Agilent1200系列系统上通过HPLC监测氢芳化。用DAD(＝二极管阵列检测器)在210nm和230nm处进行检测。
手性HPLC：
使用OP(+)柱，使用己烷中0.05％的乙醇作为洗脱液，来监测非对映的(2R)-色烯和(2S)-色烯。用DAD在220nm进行检测。使用IA-3(+)柱，使用己烷中0.05％的乙醇作为洗脱液，来监测非对映的(3'R)-芳基丙炔醚和(3'S)-芳基丙炔醚。用DAD在220nm进行检测。OD-H柱用于脱氢异植醇与对应的碳酸酯的分析分离(己烷中0.1％的EtOH，检测：RI检测器，1mL/分钟)。
实验系列1
在第一系列实验中，已经以非手性模型分子乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯为基础研究了分子内氢芳化的反应性和条件。
甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基)碳酸酯的合成
将5.0g甲基丁炔醇(MBI，8，59mmol)溶于63mLTHF中。随后经由注射器在10分钟内添加23.8mLnBuLi(59mmol，在己烷中的2.5M溶液，1当量)，保持内部温度为约0℃，从而获得澄清溶液。在0℃持续搅拌45分钟。经由注射器缓慢添加4.7mL氯甲酸甲酯(59mmol，1当量)，同时保持内部温度为约0℃。在0℃搅拌之后，随后使反应混合物加温至23℃并且搅拌20小时。形成了白色沉淀物。用80mL二氯甲烷稀释反应混合物，并且用80mL水猝灭反应。用二乙醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并且在20℃浴槽温度和27毫巴下浓缩1小时。获得了作为黄色油状物的4.75g粗制品甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基)碳酸酯，纯度为59％。通过在64℃和10毫巴下使用短程减压(bulb-to-bulb)蒸馏进行蒸馏来实现纯化，从而获得作为黄色油状物的4.28g(40％产率，纯度71％)的甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基)碳酸酯。
表征鉴定：
沸点：在10毫巴下为64℃。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.72(s,6H,2xCH3),2.57(s,1H,炔烃-H),3.78(3H,OCH3)ppm。
13CNMR(CDCl3,300MHz)δ28.8(2C),54.4,72.8,73.8,84.1,153.5ppm。
乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯的合成
在-8℃将37.3g的乙酸4-羟基-2,3,6-三甲基苯基酯(来自DSMNutritionalProducts，纯度99.9％GC，192mmol)溶于300mL乙腈中。添加28.6mg的CuCl2(0.168mmol，0.1mol％)，从而获得黄色溶液。逐滴添加29.2g的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(192mmol，1.1当量)，并且反应混合物变成黑色。在0℃持续搅拌15分钟。在0℃添加如上文所制备的24.4g甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基)碳酸酯(172mmol，1当量)在100mL乙腈中的溶液；将所得混合物在0℃下搅拌10小时。用1000mL水和1000mL二乙醚稀释反应混合物。用二乙醚分离和萃取各相。用40mL的CuSO4水溶液(10重量％)洗涤有机相，接着用60mL盐水洗涤有机相。将合并有机相在Na2SO4上干燥，过滤，并且真空浓缩(20毫巴，在45℃浴槽温度下)。获得了作为黄色油状物的粗制品乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯(37g，纯度53％，定量核磁共振(quant.NMR))。通过柱色谱(环己烷:EtOAc＝85:15)进行纯化，从而获得作为黄色油状物的30.41g(68％产率，纯度99％)的乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯。
表征鉴定：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.63(s,6H,C(CH3)2),2.03(s,3H)；2.10(s,3H)；2.12(s,3H),2.32(s,3H)；2.52(s,1H,炔烃-H),7.20(sbr,1H,芳基-H)ppm。
13CNMR(CDCl3,300MHz)δ13.24,13.31,16.6,20.6,29.7(2C),72.6,73.3,86.7,119.7,126.8,128.2,129.5,143.3,151.2,169.2ppm。
2,2,5,7,8-五甲基-2H-色烯-6-基乙酸酯的合成
将乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯添加至表1中所指示的溶剂中，以获得在芳基丙炔醚中浓度为0.16M的溶液。随后将如表1中所指示的银(I)或金(I)盐或者复合物和酸或者具有阴离子的至少一种银(I)或金(I)金属盐或者复合物以表1中所指示的量进行添加并且在25℃下搅拌16小时。
表征鉴定：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.40(s,6H,C(CH3)2),2.02(s,3H,Ar-CH3),2.05(s,3H,Ar-CH3),2.10(s,3H,Ar-CH3),2.32(s,3H,CH3CO2),6.47(d,J＝10.0Hz,1H,＝CH),5.63(d,J＝10.0Hz,1H,＝CH)ppm。
13CNMR(CDCl3,300MHz)δ11.61,11.64,13.2,20.6,27.7,46.0,68.4,75.0,117.9,119.6,122.9,129.0,130.3,141.4,148.4,169.5ppm。
表1.乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯的氢芳化结果
*相对于乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯的合成
1TfOH＝三氟利克酸
2AgOTf＝三氟利克银盐
3wt％＝重量％
4转化率已经通过定量LC测得并且是相对于乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯指示的。
5产率已经通过定量LC测得并且是相对于乙酸2,3,6-三甲基-4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)苯基酯指示的。
实验系列2
在第二系列实验中，已经将第一系列实验的习得内容应用于手性化合物。
甲基(3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-基)碳酸酯的合成
将5.35g全外消旋的脱氢异植醇(14.0mmol)溶于60mLTHF中。随后经由注射器在15分钟内添加8.7mLnBuLi(2.5M；21.8mmol；1.2当量)，同时保持温度为约0℃。形成了浅黄色的溶液。在添加完成之后，在-2℃下持续搅拌90分钟。经由注射器添加2.13mL氯甲酸甲酯(27.2mmol，1.5当量)。使混合物缓慢加温至23℃过夜。在黄色液相中形成了白色悬浮物。用100mLHCl(1N)并且用二乙醚猝灭混合物。合并的有机层经盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并且真空浓缩(12毫巴，在35℃)1小时。获得了作为黄色油状物的5.53g粗制品甲基(3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-基)碳酸酯，纯度为69％(通过NMR测定)。所述粗制品在柱色谱(庚烷/AcOEt，9/1，Rf＝0.4)上纯化并且已经分离出了甲基(3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-基)碳酸酯。
表征鉴定：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(s,3H)；0.86(s,6H)；0.88(s,3H)1.07-1.40(m,17H)；1.50-1.57(m,2H)；1.71(s,3H)；1.86(m,2H)；2.58(s,1H)；3.77(s,3H)ppm。
13CNMR(CDCl3,300MHz)δ19.55；19.69；21.58；22.65；22.74；24.47；24.81；24.83；26.28；28.00；32.65；32.68；32.79；32.81；36.81；36.90；37.30；37.37；37.41；39.39；41.63；54.34；73.73；83.34；153.58ppm。
乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯的
合成
将1.50g的乙酸4-羟基-2,3,6-三甲基苯基酯(来自DSMNutritionalProducts，纯度99.9％GC，7.7mmol)溶于60mL乙腈中并且冷却至0℃。随后逐滴添加41mg氯化铜(II)(0.31mmol，0.039当量)和1.59mL的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(10.6mmol，1.4当量)。反应混合物变成黑色。在1℃下持续搅拌15分钟。随后在1℃添加溶于8mL乙腈中的如上文所制备的2.96g甲基(3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-基)碳酸酯(7.7mmol，1当量)并且随后在0℃搅拌3.5小时。反应后进行薄层色谱分析(TLC)。在3.5小时后，不再检测到碳酸酯。在16毫巴和35℃浴槽温度下蒸发反应混合物。随后添加的40mL水和50毫升二乙醚产生了轻微的乳状液。分离各相并且用二乙醚萃取水相。有机相隨後用160mL的10％CuSO4水溶液和40mL盐水洗涤，并且隨後在Na2SO4上干燥并且在40℃和10毫巴下浓缩。获得了含有产物的4.4g棕色油状物，纯度为30％(定量核磁共振)。使用庚烷和二乙醚作为洗脱液(庚烷与二乙醚＝97:3)通过柱色谱(SiO2)来纯化芳基丙炔醚。获得了产物乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯，产率为19％。
表征鉴定：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.84-0.89(m,12H),1.02-1.45(m,16H),1.54(s,3H,Cq(CH3)),1.57-1.95(m,5H),2.03(s,3H,Ar-CH3),2.10(s,3H,Ar-CH3),2.11(s,3H,Ar-CH3),2.32(s,3H,CH3CO2),2.53(s,1H,炔烃-H),7.20(s,1H,Ar-H)ppm。
13CNMR(CDCl3,300MHz)δ13.2,16.6,19.6,19.7,19.8,20.6,21.9,22.7,22.8,24.5,24.8,26.8,28.0,32.7,32.8,37.1,37.2,37.3,37.4,37.5,39.4,43.3,68.4,74.5,85.9,119.4,126.6,128.0,129.4,143.1,151.2,169.2ppm。
2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯的合
成
将乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯添加至表2中所指示的溶剂中，以获得在芳基丙炔醚中浓度为0.16M的溶液。随后将如表2中所指示的银(I)或金(I)盐或者复合物和酸或者具有阴离子的至少一种银(I)或金(I)金属盐或者复合物以表2中所指示的量进行添加并且在25℃下搅拌如表2中所指示的时间段。
表征鉴定：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.86(s,3H),0.89(s,6H)0.91(s,3H)1.24-1.61(m,24H)2.05(s,3H)2.08(s,3H)2.13(s,3H)2.35(s,3H)5.62(d,J＝10.17Hz,1H)6.52(d,J＝10.17Hz,1H)ppm。
13CNMR(CDCl3,300MHz)δ11.6(2C),13.2,19.7,19.8,20.6,21.5,22.4,22.7,22.8,24.5,24.9,25.9,28.0,32.7,32.8,37.3,37.4,39.4,41.1,77.4,117.7,119.8,122.4,122.7,129.0,129.7,141.3,148.5,169.5ppm。
表2.乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯的氢芳化结果。
*相对于乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯
2AgOTf＝三氟利克银盐3wt％＝重量％
4转化率已经通过定量LC测得并且是相对于乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯指示的。
5产率已经通过定量NMR测得并且是相对于乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯指示的。
实验系列3
在第三系列实验中将工艺应用于异构体纯形式(isomericallypureform)的手性化合物。
甲基((3R,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)碳酸酯的合成
((3R,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)碳酸酯的合成与上文在实验系列2中描述的甲基(3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-基)碳酸酯的合成相同，除了：将其已经从天然(E,R,R)-植醇合成的RRR-脱氢异植醇((3R,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇)用Sharpless氧化来环氧化，转变成了对应的环氧氯化物，接着进行了多次锂化，如TakanoS.等人在《合成快报》(Synlett)，1990(8),451-452中所公开的。
(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基
乙酸酯的合成
(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯的合成与上文在实验系列2中所描述的2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯的合成相同，除了：以((3R,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)碳酸酯作为起始产品。
实验系列4
在第四系列实验中，将工艺应用于异构体纯形式的手性化合物。
如上文在实验系列2中制备的乙酸2,3,6-三甲基-4-((3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯是全外消旋混合物。
其已经使用手性固定相(IA-3)通过制备型HPLC分离成了两个级分。第一级分(FR1)主要由乙酸2,3,6-三甲基-4-(((3R,7SR,11SR)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯(“3R,7SR,11SR”)组成。第二级分(FR2)主要由乙酸2,3,6-三甲基-4-(((3S,7SR,11SR)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-基)氧)苯基酯(“3S,7SR,11SR”)组成。因此，使用手性固定相的色谱法导致了在醚氧原子附近的手性碳中心处具有不同构型的异构体的分离。
表3级分1和级分2中的异构体含量
(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4SR,8SR)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-
基乙酸酯和(S)-2,5,7,8-四甲基-2-((4SR,8SR)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-
色烯-6-基乙酸酯的合成
将上文分离的级分1和级分2分别在实例12和实例13中分别添加到甲苯中以获得其在芳基丙炔醚中浓度为0.16M的溶液。随后添加3摩尔％的Ph3PAuCl和3摩尔％的BF3·OEt2并且在25℃搅拌20小时。
已经通过手性HPLC对产物进行分析，并且(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4SR,8SR)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯(“R,4SR,8SR”)和(S)-2,5,7,8-四甲基-2-((4SR,8SR)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯(“S,4SR,8SR”)的含量已经在表4中指示。
表4从级分1或者级分2起始的异构体含量。
根据表3和表4的实验证明环化是在构型保持不变的情况下完成的。
α-生育酚醋酸酯的合成
已经根据由Kabbe和Heitzer等人在《合成》(Synthesis)，1978；12,888-889中公开的程序，分别对2、3或4系列的2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯、(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯、(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4SR,8SR)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯和(S)-2,5,7,8-四甲基-2-((4SR,8SR)-4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-色烯-6-基乙酸酯进行氢化。氢化在所有情况下都产生了α-生育酚醋酸酯。可通过色谱分析来确定α-生育酚醋酸酯的身份，以及在2-位和4’-位以及8’-位置处的手性碳中心的比率和构型的保持。
Claims (14)
1.一种制备式(I)化合物的方法，其包含以下步骤：
a)提供式(II)化合物；
b)添加以下物质到式(II)化合物中以形成混合物，所述物质为：
至少一种银(I)或者金(I)盐或者复合物，以及
至少一种酸(A)，所述酸(A)选自由以下项组成的群组：BX3、BX3与醇或者醚的加合物、HBX4、H[PX6]、H[SbF6]、HClO4、H2SO4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-1)的磺酰亚胺；
和/或
具有阴离子(AN)的至少一种银(I)或者金(I)金属盐或复合物，阴离子(AN)选自由以下项组成的群组：[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-双(三氟甲基)-苯基)硼酸根(BArF –)、四苯硼酸根，以及式(AN-1)的阴离子；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者C1-8-烷基，其优选地被至少一个卤素原子取代；
c)使所述混合物经受在-15℃和40℃之间，优选地在15℃和40℃之间的温度；
其中R1和R3彼此独立地为氢或者或甲基；
R2表示氢或者甲基或者基团OR2’，其中R2’表示氢或者酚保护基；
R5表示完全饱和的C1-25烷基或者包含至少一个碳-碳双键的C1-25烷基；
R6表示H或者C1-25烷基，尤其是甲基；前提条件是R5不同于R6；
并且其中每个*表示手性中心，并且此手性中心在式(I)和式(II)中具有相同的构型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R5为式(III)
其中m和p彼此独立地代表0至5的值，前提是m和p的总和为1至5，
并且其中在式(III)中用s1和s2表示的亚结构可为任何顺序的；
并且虚线表示式(III)取代基用来键连式(II-B)或者式(I)化合物的其余部分的键。
并且其中#表示手性中心，显然其中所述中心连接两个甲基的情况除外。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的方法，其中酸(A)是BX3，特别为BF3，其分别与醇或者醚的加合物，特别是BF3-二烷基醚加合物。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中步骤b)中的所述酸(A)是选自由BF3、HBF4、三氟利克酸和三氟甲磺酰亚胺酸组成的群组的酸。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中步骤b)中的所述阴离子(AN)为选自由[BX4]-、三氟利克酸根以及式(AN-1)的阴离子组成的群组的阴离子。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中在步骤b)中所述银(I)或金(I)盐或者复合物是Au(I)的氯复合物，并且所述酸(A)是BF3，其分别与醇或者醚的加合物，特别是BF3-二烷基醚加合物。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中在步骤b)中，具有阴离子(AN)的所述银(I)或金(I)盐或者复合物是银(I)三氟利克酸盐或者银(I)四氟硼酸盐。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中在步骤b)中使用Ag(I)三氟利克酸盐或者Ag(I)四氟硼酸盐与Au(I)的氯复合物的组合物。
9.一种式(II-A)化合物，
其中R1和R3彼此独立地为氢或者或甲基；
R2’表示氢或者酚保护基；
R6表示H或者C1-25-烷基，特别地为甲基；
并且其中*表示手性中心；
并且其中m和p彼此独立地代表0至5的值，前提是m和p的总和为0至5，
并且其中在式(II-A)中用s1和s2表示的亚结构可为任何顺序的；
并且其中#表示手性中心，显然其中所述中心连接两个甲基的情况除外。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中m与p的和为1至5。
11.一种组合物，其包含：
-至少一种式(II)化合物；
-以及
或者
至少一种银(I)或金(I)盐或者复合物
以及
至少一种酸(A)，其选自由以下酸(A)组成的群组：BX3、BX3与醇或者醚的加合物、HBX4、H[PX6]、H[SbF6]、HClO4、H2SO4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-1)的磺酰亚胺；
和/或
具有阴离子(AN)的至少一种银(I)或者金(I)金属盐或复合物，所述阴离子(AN)选自由以下项组成的群组：[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF -)、四苯硼酸根，以及式(AN-1)的阴离子；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者优选地被至少一个卤素原子取代的C1-8-烷基；
其中R1和R3彼此独立地为氢或者或甲基；
R2表示氢或者甲基或者基团OR2’，其中R2’表示氢或者酚保护基；
R5表示完全饱和的C1-25烷基或者包含至少一个碳-碳双键的C1-25烷基；
R6表示H或者C1-25烷基，尤其是甲基；前提条件是R5不同于R6；
并且其中每个*表示手性中心。
12.一种制备式(IV)化合物的方法，其包含：
如在根据权利要求1至权利要求8中任意一项所述的方法中描述的步骤a)和b)以及c)；
接着是步骤d)
d)在氢化催化剂的存在下进行式(I)化合物的氢化
其中
R5’是R5或者对应的完全饱和的C1-25-烷基；以及
式(IV)中由*指示的所述手性中心具有与式(I)中相同的构型。
13.银(I)或金(I)盐或者复合物与至少一种酸(A)的组合用于手性芳基丙炔醚的分子内氢芳化的用途，其中所述酸(A)选自由以下酸(A)组成的群组：BX3、BX3与醇或者醚的加合物、HBX4、H[PX6]、H[SbF6]、HClO4、H2SO4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-1)的磺酰亚胺；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者C1-8-烷基，其优选地被至少一个卤素原子取代；
其中手性芳基丙炔醚是下式的醚：
其中Ar表示任选地被进一步取代的芳香环，并且R和R’各自表示氢原子或者任何饱和或不饱和的烷基；并且其中R不同于R’。
14.具有阴离子(AN)的银(I)或者金(I)盐或复合物用于手性芳基丙炔醚的分子内氢芳化的用途，其中所述阴离子(AN)选自由以下项组成的群组：[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-双(三氟甲基)-苯基)硼酸根(BArF -)、四苯硼酸根，以及式(AN-1)的阴离子；
其中X表示卤素原子；
并且Y1表示苯基或者的C1-8-烷基，其优选地被至少一个卤素原子取代；
其中手性芳基丙炔醚是下式的醚：
其中Ar表示任选地被进一步取代的芳香环，并且R和R’各自表示氢原子或者任何饱和或不饱和的烷基；并且其中R不同于R’。
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