CN107043385B - 一种制备地瑞那韦中间体的方法 - Google Patents

一种制备地瑞那韦中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107043385B
CN107043385B CN201610081583.4A CN201610081583A CN107043385B CN 107043385 B CN107043385 B CN 107043385B CN 201610081583 A CN201610081583 A CN 201610081583A CN 107043385 B CN107043385 B CN 107043385B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
added
formula
oac
prepared
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610081583.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107043385A (zh
Inventor
林文清
郑宏杰
刘小波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Boteng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Boteng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Boteng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chengdu Boteng Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910592120.8A priority Critical patent/CN110423228B/zh
Priority to CN201610081583.4A priority patent/CN107043385B/zh
Publication of CN107043385A publication Critical patent/CN107043385A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107043385B publication Critical patent/CN107043385B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride

Abstract

本发明公开了一种制备地瑞那韦中间体的方法，该方法以氯乙酰乙酸乙酯为原料，经过4步反应得到地瑞那韦的关键中间体式I化合物。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉、收率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。

Description

一种制备地瑞那韦中间体的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及艾滋病药物地瑞那韦中间体的制备方法。
背景技术
地瑞那韦（Darunavir）是美国强生制药公司开发的一种用于治疗艾滋病的药物，地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市。
地瑞那韦英文名称：
[(3R,3AS,6AR)-2,3,3A,4,5,6A-HEXAHYDROFURO[5,4-B]FURAN-3-YL]N-[(2S,3R)-4-[(4-AMINOPHENYL)SULFONYL-(2-METHYLPROPYL)AMINO]-3-HYDROXY-1-PHENYLBUTAN-2-YL]CARBAMATE
分子式: C27H37N3O7S
分子量: 547.66
地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。当长期应用本品时，通常可降低血中的HIV病毒载体，增加CD4细胞的计数，降低感染艾滋病的机会，提高生活质量，延长生命。适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的成年人，该药必须与低剂量的利托那韦或其他抗逆转病毒制剂结合使用, 以提高药效。通过对抗急性及慢性受感染的成淋巴细胞以及外周系统血中的淋巴细胞可评价其体外抗病毒活性，其IC50对急性感染细胞是0.012～0.08 mmol/ L，对慢性感染细胞是0.41 mmol/L。口服用药，推荐剂量1次1200mg，1日2次，轻至中度肝功能不良的患者及肾功能不良者应减量。地瑞那韦的不良反应主要为胃肠道反应、潮红、瘙痒及口周麻木感、抑郁、情绪紊乱、味觉紊乱等。中至重度肝功能不良的患者不推荐使用本品。由于本组分中含有磺胺基团，因此对磺胺过敏者及对本品处方中任一组分过敏者禁用。
地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市，商品名为PREZISTA，之后陆续在澳大利亚、日本等多个国家上市。地瑞那韦乙醇合物与Cobicistat的复方PREZCOBIX也于2014年上市。
剂型：口服悬浮液，100mg/ml；片剂，75mg，150mg，600mg，800mg。
用法用量：一般患者，800mg地瑞那韦乙醇合物和100mg利托那韦与食物同时服用，一日一次。对地瑞那韦有抵触的患者，600mg 地瑞那韦乙醇合物和100mg 利托那韦与食物同时服用，一日两次。儿童用量不得超过成人用量，具体遵医嘱。
地瑞那韦销售：
2012年14.14亿美元；2013年16.73亿美元；2014年18.31亿美元（含PREZCOBIX复方)；2015年前三季度13.21亿美元（含PREZCOBIX复方)。
( 3R，3aS，6aR) -羟基六氢呋喃并［2，3 -b］呋喃-3-醇为地瑞那韦的关键中间体。
文献Org. Lett.，2008，10: 1103 － 1106报道了( 3R，3aS，6aR) -羟基六氢呋喃并［2，3 -b］呋喃-3-醇相关的合成方法，反应路线如下图所示：
该文献方法成本太高，不适合工业化生产。
专利WO03022853A1公开了更为简洁的合成方法，此方法以价格低廉的以异Vc为起 始原料经过多步反应合成地瑞拉韦中间体，反应路线如下图所示：
但是该专利方法原子经济性差，由于需要用到价格较高的高碘酸和硼氢化锂，导致产品的原料成本较高，尚有一定的改善空间。
发明内容
本发明针对现有技术制备地瑞那韦中间体( 3R，3aS，6aR) -羟基六氢呋喃并［2，3-b］呋喃-3-醇的缺陷，公开了一种简洁、经济的制备方法，该方法以价廉易得的氯乙酰乙酸乙酯为原料，经过4步反应得到地瑞那韦的关键中间体式I化合物( 3R，3aS，6aR) -羟基六氢呋喃并［2，3 -b］呋喃-3-醇。
具体发明内容如下：
1．本发明涉及一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）以氯乙酰乙酸乙酯为原料，反应得到化合物IV；
（2）式IV化合物与氯乙醇反应，制备得到化合物III；
（3）式III化合物制备得到化合物II；
（4）式II化合物制备得到化合物I；
。
2. 如1所述的方法，其中步骤（2）是在一种催化剂和碱存在的条件下反应。催化剂优选为为KI，所述的碱为碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或一种以上的混合碱。
3. 如1所述的方法，其中步骤（3）在催化剂存在条件下进行不对称催化反应，制备得到化合物II。其中所述的催化剂为[(S)-BINAP]RuCl2、[(S)-BINAP]Ru(OAc)2、[(R,R)-MeO-BIPHEP]Ru(OAc)2、[(R)-SEGPHOS]Ru(OAc)2或(R)-Ru(H8-BINAP) (OAC)2中的一种或一种以上的混合催化剂。
4. 如1所述的方法，其中步骤（4）在还原剂存在的条件下制备得到化合物I。其中所述的还原剂为红铝、LiAlH(OtBu)3、DIBAL-H中的一种或一种以上的混合还原剂。
实施例
通过下列非限定性实施例对本发明进一步举例说明。
实施例1 化合物IV的合成
将醋酸钾45g (3eq)， 120mL 乙酸加入到三口瓶中，再加入25g （0.3mol, 1eq）氯乙酰乙酸乙酯；将上述混合液加热到80-90℃反应12h。反应结束后，冷却至室温，过滤，收集滤液。 向滤液中加入200mL 10%盐酸溶液，在15-20℃反应48小时。减压蒸馏除去大部分醋酸，余下的溶液用600mL乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液，蒸馏除去溶剂，得化合物IV, 重量13.5g，收率45%。
实施例2 化合物III的合成
将25g (0.25mol, 1eq) 化合物 IV，69g ( 2.0eq )碳酸钾，2.6g（0.05eq）碘化钾加入到反应瓶中，加入200mL N,N-二甲基甲酰胺。将混和液加热到40-50℃反应30分钟，然后滴加氯乙醇 30g(1.5eq), 加完毕后，保温40-50℃反应24小时。过滤，收集滤液，减压蒸馏，向蒸馏残余物中加入100mL 水，100mL乙酸乙酯, 搅拌30min，静置后分层，水相用2×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机相依次用60mL饱和食盐水，60mL蒸馏水洗涤，静置后分层，有机相用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，滤液浓缩后得化合物III, 重量27g, 收率75%。
实施例3 化合物III的合成
将20g (0.20mol, 1eq) 化合物 IV，甲醇钠10.8g (1.1eq)， 1.5g(0.05eq)碘化钾加入到反应瓶中，加入100mL 四氢呋喃。将混和液加热到20-30℃反应30分钟，然后滴加25g(1.5eq)氯乙醇, 升温至40-50℃反应24小时。用2N稀盐酸调节反应液Ph=4-5，分出有机层，水层用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相并无水硫酸镁干燥2小时，过滤，滤液浓缩后得化合物III, 重量30g, 收率83.3%。
实施例4 化合物III的合成
将20g (0.20mol, 1eq) 化合物 IV，1.7g（0.05eq）碘化钾， 17.5g(1.05eq)氯乙醇加入到反应瓶中, 冷却至0-5℃。向上述混和液中滴加60mL 20%甲醇钠的甲醇溶液，滴加毕后，保温反应6h, 然后升温到30-40℃反应8h, 用2N稀盐酸中和反应液至pH=4-5，减压蒸馏除去甲醇，向蒸馏剩余物中加入100mL乙酸乙酯，搅拌30min, 分出有机层，水层用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，滤液浓缩后得化合物III, 重量31g, 收率86.0%。
实施例5 化合物II的合成
将5.04g (0.035mol)化合物III, 加入到100mL高压釜中，加入50mL甲醇，搅拌溶解。用高纯氮气转换釜内空气三次，然后在氮气保护下，向釜内加入0.14g (0.005eq)[(S)-BINAP]RuCl2，用高纯氢气置换釜内空气三次，充氢气至6.0MPa, 加热至80-90℃反应24小时。冷却至室温，小心排放釜内空气，取出反应液，浓缩后得化合物II, 转化率90%， 光学纯度85%。
实施例6 化合物II的合成
将5.76g (0.04mol)化合物III, 加入到100mL高压釜中，加入60mL甲醇，搅拌溶解。用高纯氮气转换釜内空气三次，然后在氮气保护下，向釜内加入0.17g (0.005eq)[(S)-BINAP]Ru(OAc)2，用高纯氢气置换釜内空气三次，充氢气至6.0MPa, 加热至60-70℃反应30小时。冷却至室温，小心排放釜内空气，取出反应液，浓缩后得化合物II, 转化率95%， 光学纯度87%。
实施例7 化合物II的合成
将5.76g (0.04mol)化合物III, 加入到100mL高压釜中，加入60mL甲醇，搅拌溶解。用高纯氮气转换釜内空气三次，然后在氮气保护下，向釜内加入0.17g (0.005eq)[[(R,R)-MeO-BIPHEP]Ru(OAc)2, 用高纯氢气置换釜内空气三次，充氢气至3.0MPa, 加热至60-70℃反应30小时。冷却至室温，小心排放釜内空气，取出反应液，浓缩后得化合物II,转化率95%， 光学纯度88%。
实施例8 化合物II的合成
将5.76g (0.04mol)化合物III, 加入到100mL高压釜中，加入60mL甲醇，搅拌溶解。用高纯氮气转换釜内空气三次，然后在氮气保护下，向釜内加入0.17g (0.005eq)[(R)-SEGPHOS]Ru(OAc)2，用高纯氢气置换釜内空气三次，充氢气至4.0MPa, 加热至50-60℃反应36小时。冷却至室温，小心排放釜内空气，取出反应液，浓缩后得化合物II, 转化率100%， 光学纯度92%。
实施例9 化合物II的合成
将5.76g (0.04mol)化合物III, 加入到100mL高压釜中，加入60mL甲醇，搅拌溶解。用高纯氮气转换釜内空气三次，然后在氮气保护下，向釜内加入0.17g (0.005eq) (R)-Ru(H8-BINAP) (OAC)2， 用高纯氢气置换釜内空气三次，充氢气至2.5MPa, 加热至30-40℃反应72小时。冷却至室温，小心排放釜内空气，取出反应液，浓缩后得化合物II, 转化率100%， 光学纯度95%。
实施例10 化合物I的合成
氮气保护下，向500mL四口瓶中加入120.0 g(1.49eq) 68% 红铝溶液，再加入228.0 g 甲苯， 冷却到-10~-20℃后滴加40.5 g（1.49eq）三氟乙醇, 滴加完毕后升温至20-30℃反应1-2小时。加入含有39.2g (1.00eq)化合物II的100mL甲苯溶液, 控制温度在20~30℃反应至原料II消失。控制温度在-20-15℃，将反应液加入到200.0g 16%的盐酸中，搅拌30min后静置分层，收集有机相，水相用100g甲苯萃取，合并甲苯层，向甲苯层中加入1.5g对甲苯磺酸，加热至回流并分水到反应完全，反应液用5% 碳酸氢钠洗涤，再用水洗涤，静置后分层，有机相减压浓缩，得粗产品，用乙酸乙酯 、正庚烷重结晶后得固体29.5g, 收率84.5%。
实施例11 化合物I的合成
氮气保护下，向四口瓶中加入42g (1.00eq)化合物II和的300mL甲苯, 搅拌，冷却至-20~-15℃，分批次加76.5g (1.05eq) LiAlH(OtBu)3，保温反应到原料II消失。将反应液加入到120.0g 16%的盐酸中，搅拌30min后静置分层，收集有机相，水相用100g甲苯萃取，合并甲苯层，向甲苯层中加入1.0g对甲苯磺酸，加热至回流并分水到反应完全，反应液用5%碳酸氢钠洗涤，再用水洗涤，静置后分层，有机相减压浓缩，得粗产品33.1g，收率94.6%。
实施例12 化合物I的合成
氮气保护下，向四口瓶中加入73g (1.00eq)化合物II和的260mL甲苯, 搅拌，冷却至-50~-40℃，滴加315g (1.1eq) DIBAL-H 的25%甲苯溶液，保温反应到原料II消失。将反应液加入到200.0g 16%的盐酸中，搅拌30min后静置分层，收集有机相，水相用150g甲苯萃取，合并甲苯层，向甲苯层中加入2.0g对甲苯磺酸，加热至回流并分水到反应完全，反应液用5% 碳酸氢钠洗涤，再用水洗涤，静置后分层，有机相减压浓缩，得粗产品61.7g，收率95%，粗品用乙酸乙酯、正庚烷重结晶得到白色固体56.4g。

Claims (4)

1.一种式I化合物的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
(1)以氯乙酰乙酸乙酯为原料，反应得到化合物IV；
(2)式IV化合物与氯乙醇反应，制备得到化合物III；
步骤(2)是在一种催化剂和碱存在的条件下反应；
(3)式III化合物制备得到化合物II；
步骤(3)在催化剂存在条件下进行不对称催化反应，制备得到化合物II，该催化剂为[(S)-BINAP]RuCl2、[(S)-BINAP]Ru(OAc)2、[(R,R)-MeO-BIPHEP]Ru(OAc)2、[(R)-
SEGPHOS]Ru(OAc)2或(R)-Ru(H8-BINAP)(OAC)2中的一种或一种以上的混合催化剂；
(4)式II化合物制备得到化合物I；
步骤(4)在还原剂存在的条件下制备得到化合物I，该还原剂为红铝、LiAlH(OtBu)3、DIBAL-H中的一种或一种以上的混合还原剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的催化剂为KI。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱为碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或一种以上的混合碱。
4.式II化合物
CN201610081583.4A 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法 Active CN107043385B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910592120.8A CN110423228B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法
CN201610081583.4A CN107043385B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610081583.4A CN107043385B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910592120.8A Division CN110423228B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107043385A CN107043385A (zh) 2017-08-15
CN107043385B true CN107043385B (zh) 2019-07-09

Family

ID=59542757

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910592120.8A Active CN110423228B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法
CN201610081583.4A Active CN107043385B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910592120.8A Active CN110423228B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种制备地瑞那韦中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN110423228B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017041228A1 (zh) * 2015-09-08 2017-03-16 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN107344944B (zh) * 2016-05-07 2021-03-05 成都博腾药业有限公司 一种制备地瑞那韦中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003022853A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol
WO2012070057A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of (3r, 3as, 6ar)-hexahydrofuro [2, 3- b] furan-3-ol
CN103864813A (zh) * 2012-12-18 2014-06-18 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种合成六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其对映体的方法
CN106496263A (zh) * 2015-09-08 2017-03-15 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060895A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Sumitomo Chemical Company, Limited ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方法
CN102617586B (zh) * 2011-01-26 2016-04-06 浙江九洲药业股份有限公司 地瑞那韦中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003022853A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol
WO2012070057A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of (3r, 3as, 6ar)-hexahydrofuro [2, 3- b] furan-3-ol
CN103864813A (zh) * 2012-12-18 2014-06-18 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种合成六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其对映体的方法
CN106496263A (zh) * 2015-09-08 2017-03-15 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Efficient Synthesis of (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol from Glycolaldehyde;Will L. Canoy，等;《Org. Lett.》;20080222;第10卷(第6期);1103-1106页

Also Published As

Publication number Publication date
CN110423228A (zh) 2019-11-08
CN107043385A (zh) 2017-08-15
CN110423228B (zh) 2023-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102675321B (zh) 一种替卡格雷的制备方法
CN102206172A (zh) 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
CN108290869A (zh) 用于在流感病毒感染中使用的杂环吲哚
CN104024262A (zh) 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体
CN103497233B (zh) 一种硼替佐米的制备方法
CN107043385B (zh) 一种制备地瑞那韦中间体的方法
CN102603743A (zh) 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
CN102718773A (zh) 一种由青蒿酸制备青蒿素的方法
CN104478877A (zh) 制备雷迪帕韦中间体的方法
CN109293574A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN107216298A (zh) 一种丁苯酞的制备方法
CN105237516B (zh) 一种雷迪帕韦的制备方法
CN106256819B (zh) 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法
CN108218791A (zh) 一种一锅法制备洛匹那韦的方法
CN102329376B (zh) 环(苯丙氨酰-n-甲基亮氨酰-亮氨酰-n-甲基亮氨酰-亮氨酰)及其合成方法与应用
CN101759601B (zh) 利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法
CN107344944B (zh) 一种制备地瑞那韦中间体的方法
CN104311560B (zh) 一种替格瑞洛的制备方法
CN102250146A (zh) 抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法
CN103214534A (zh) 一种3’-脱氧腺苷的制备方法
CN103159776A (zh) 一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法
CN105367558A (zh) 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途
CN106977543A (zh) 改进的索非布韦中间体的制备工艺
WO2016202232A1 (zh) 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法
CN106083656A (zh) 一种地瑞那韦关键中间体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant