JPH10101636A - ２−シアノ−３，５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
２−シアノ−３，５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカルボキサミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた薬理活性を有し、医薬として有用な２
−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカル
ボン酸アミド誘導体を提供することを課題とする。 【解決手段】 式（Ｉ）式（Ｉ） 【化１】 の化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医
薬。 【効果】 これらの化合物は、軟骨細胞のプロテオグリ
カン合成を刺激するか、またはインターロイキン−１誘
起プロテオグリカン分解の増大を阻害する作用を有し、
結合組織または軟骨分解を伴う疾患、障害例えば関節
炎、関節症、骨代謝障害、変性関節疾患の治療、予防に
有用である。
−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカル
ボン酸アミド誘導体を提供することを課題とする。 【解決手段】 式（Ｉ）式（Ｉ） 【化１】 の化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医
薬。 【効果】 これらの化合物は、軟骨細胞のプロテオグリ
カン合成を刺激するか、またはインターロイキン−１誘
起プロテオグリカン分解の増大を阻害する作用を有し、
結合組織または軟骨分解を伴う疾患、障害例えば関節
炎、関節症、骨代謝障害、変性関節疾患の治療、予防に
有用である。
Description
【０００１】発明の属する技術分野 本発明は２−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２
−エンカルボキサミド誘導体、それらの製造方法および
医薬としてのそれらの使用に関する。
−エンカルボキサミド誘導体、それらの製造方法および
医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒアリン関節軟骨は、弾性があり、支持
性でかつ潤滑性の組織であり、その生体力学上の機能
は、その基質の特別な構造および軟骨の細胞または軟骨
細胞部分でのコントロールされた再生によって保証され
ている。変性関節障害例えば関節症、さらには炎症、免
疫または代謝に関連する関節炎および関節症は軟骨の進
行性破壊を特徴とし、これによって機能障害および疼痛
を経て完全な強直まできたすことがある。種々の誘因が
様々な形態の疾患の原因とされていたとしても、一般的
な考え方としては、プロデオグリカン分解の増大で始ま
り、また軟骨細胞でコントロールされていることが結果
としての軟骨の喪失に共通しているものである。
性でかつ潤滑性の組織であり、その生体力学上の機能
は、その基質の特別な構造および軟骨の細胞または軟骨
細胞部分でのコントロールされた再生によって保証され
ている。変性関節障害例えば関節症、さらには炎症、免
疫または代謝に関連する関節炎および関節症は軟骨の進
行性破壊を特徴とし、これによって機能障害および疼痛
を経て完全な強直まできたすことがある。種々の誘因が
様々な形態の疾患の原因とされていたとしても、一般的
な考え方としては、プロデオグリカン分解の増大で始ま
り、また軟骨細胞でコントロールされていることが結果
としての軟骨の喪失に共通しているものである。
【０００３】変性関節障害に対しては、これらの障害の
通例の治療剤は、特に、非ステロイド系抗炎症剤であ
り、また、自己免疫性であることが明白な関節炎に対し
ては、所謂基礎治療剤例えば全化合物、ペニシラミン、
クロロキン誘導体およびメトトレキセートあるいはこれ
らの組み合わせであるが、これらの治療剤全体に共通し
ているのはこれらが進行性軟骨破壊を遅延させることが
できないことである。
通例の治療剤は、特に、非ステロイド系抗炎症剤であ
り、また、自己免疫性であることが明白な関節炎に対し
ては、所謂基礎治療剤例えば全化合物、ペニシラミン、
クロロキン誘導体およびメトトレキセートあるいはこれ
らの組み合わせであるが、これらの治療剤全体に共通し
ているのはこれらが進行性軟骨破壊を遅延させることが
できないことである。
【０００４】関節症は、炎症エピソードおよび進行性軟
骨破壊を伴う変性関節障害であり、これによって完全な
強直に至る機能障害を誘発する。今日まで、この障害に
付随する炎症および疼痛の状態は処置可能ではあった
が、進行性軟骨破壊を遅延または治癒し得ることが明ら
かとなっている医薬は入手できなかった。関節症のため
の既知の治療剤は、例えば硫酸化グルコサミノグリカン
の混合物(Current Therapentic Reseaech, 40, 6(1986)
1034)または非ステロイド系抗炎症剤であるが、これら
は軟骨の喪失を遅延させることができない。関節症の病
因が未だ詳しく解明されていなくても、軟骨細胞（軟骨
の細胞）が基質の喪失の増大に関与しているのは確かで
あり、かつこの基質の主要成分のうち特にプロデオグリ
カン（ＰＧ）が酵素分解される最初のものであることは
間違いないものと考えられる。
骨破壊を伴う変性関節障害であり、これによって完全な
強直に至る機能障害を誘発する。今日まで、この障害に
付随する炎症および疼痛の状態は処置可能ではあった
が、進行性軟骨破壊を遅延または治癒し得ることが明ら
かとなっている医薬は入手できなかった。関節症のため
の既知の治療剤は、例えば硫酸化グルコサミノグリカン
の混合物(Current Therapentic Reseaech, 40, 6(1986)
1034)または非ステロイド系抗炎症剤であるが、これら
は軟骨の喪失を遅延させることができない。関節症の病
因が未だ詳しく解明されていなくても、軟骨細胞（軟骨
の細胞）が基質の喪失の増大に関与しているのは確かで
あり、かつこの基質の主要成分のうち特にプロデオグリ
カン（ＰＧ）が酵素分解される最初のものであることは
間違いないものと考えられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明による式（Ｉ）の
化合物が軟骨の細胞のプロデオグリカン合成を直接刺激
するか、またはインターロイキン−１で誘起されるプロ
デオグリカン分解の増大を阻害することが見い出され
た。本発明の化合物はその薬理学的性質のために変性関
節障害の治療、予防に特に適しているだけではなく、軟
骨の分解が認められるリウマチ型の障害、例えば慢性多
発性関節炎、関節外傷および比較的長期にわたる関節の
固定後の軟骨融解の治療、予防にも特に適している。
化合物が軟骨の細胞のプロデオグリカン合成を直接刺激
するか、またはインターロイキン−１で誘起されるプロ
デオグリカン分解の増大を阻害することが見い出され
た。本発明の化合物はその薬理学的性質のために変性関
節障害の治療、予防に特に適しているだけではなく、軟
骨の分解が認められるリウマチ型の障害、例えば慢性多
発性関節炎、関節外傷および比較的長期にわたる関節の
固定後の軟骨融解の治療、予防にも特に適している。
【０００６】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物および
（または）式（Ｉ）を有する化合物の任意の立体異性体
形態および（または）式（Ｉ）を有する化合物の生理学
的に許容し得る塩に関する。
（または）式（Ｉ）を有する化合物の任意の立体異性体
形態および（または）式（Ｉ）を有する化合物の生理学
的に許容し得る塩に関する。
【化４】 〔式中、Ｒ1はa) 水素原子または b) （Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ2はa) （Ｃ1−Ｃ
12）アルキル、 b) （Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、 c) （Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、 d) （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 e) 酸素、窒素および硫黄からなる群からのヘテロ原子
１個または２個を有する４〜７員環複素環基、 f) フェニル、 g)1) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 2) ハロゲン、 3) −ＣＮ、 4) −ＣＦ3、 5) −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 6) フェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、または 7) メチレンジオキシで一置換乃至三置換されたフェニ
ル、 h)1) フェニルまたは 2) 式(II)を有する基
12）アルキル、 b) （Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、 c) （Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、 d) （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 e) 酸素、窒素および硫黄からなる群からのヘテロ原子
１個または２個を有する４〜７員環複素環基、 f) フェニル、 g)1) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 2) ハロゲン、 3) −ＣＮ、 4) −ＣＦ3、 5) −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 6) フェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、または 7) メチレンジオキシで一置換乃至三置換されたフェニ
ル、 h)1) フェニルまたは 2) 式(II)を有する基
【化５】 （式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して 1) 水素原子または 2) （Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）で置換された（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、 i) フェニルまたは式(II)の基で一置換された（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、 k) フェニルまたは式(II)の基で一置換された（Ｃ2−
Ｃ6）アルキニル、または l) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ3はa)
−ＣＦ3、 b) −Ｏ−ＣＦ3、 c) −Ｓ−ＣＦ3、 d) −ＯＨ、 e) −ＮＯ2、 f) ハロゲン、 g) ベンジル、 h) フェニル、 i) −Ｏ−フェニル、 j) 水素原子、 k) −ＣＮ、 l)1) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 2) ハロゲン、 3) −Ｏ−ＣＦ3または 4) −Ｏ−ＣＨ3 で一置換または多置換された−Ｏ−フェニルであり、Ｒ
4はa) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 b) ハロゲンまたは c) 水素原子であり、そしてｎは０、１、２、３または
４の整数である〕。
−Ｃ6）アルキル、 i) フェニルまたは式(II)の基で一置換された（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、 k) フェニルまたは式(II)の基で一置換された（Ｃ2−
Ｃ6）アルキニル、または l) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ3はa)
−ＣＦ3、 b) −Ｏ−ＣＦ3、 c) −Ｓ−ＣＦ3、 d) −ＯＨ、 e) −ＮＯ2、 f) ハロゲン、 g) ベンジル、 h) フェニル、 i) −Ｏ−フェニル、 j) 水素原子、 k) −ＣＮ、 l)1) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 2) ハロゲン、 3) −Ｏ−ＣＦ3または 4) −Ｏ−ＣＨ3 で一置換または多置換された−Ｏ−フェニルであり、Ｒ
4はa) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 b) ハロゲンまたは c) 水素原子であり、そしてｎは０、１、２、３または
４の整数である〕。
【０００７】好ましいものは、Ｒ1が水素原子またはメ
チルであり、Ｒ2がa) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 b) （Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、 c) シクロプロピル、 d) フェニル、 e)1) ピリジン、 2) フランまたは 3) チオフェンからなる群からの５〜６員環複素環基、 f)1) メチル、 2) −ＣＮ、 3) −ＣＦ3、 4) −Ｏ−メチル、 5) −Ｏ−メチルフェニルまたは 6) メチレンジオキシで一置換乃至三置換されたフェニ
ル、 g) Ｒ5およびＲ6が互いに独立してメチルまたはプロピ
ルである式(II)の基で置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、 h) フェニルで置換されたビニル、または i) フェニルで置換されたエチニル、または k) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ3がa)
−ＣＦ3、 b) −Ｃｌまたは c) メチルであり、Ｒ4が水素原子またはメチルであ
り、そしてｎが０、１または２の整数である 式（Ｉ）の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の
生理学的に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化
合物の任意の立体異性体形態である。
チルであり、Ｒ2がa) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 b) （Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、 c) シクロプロピル、 d) フェニル、 e)1) ピリジン、 2) フランまたは 3) チオフェンからなる群からの５〜６員環複素環基、 f)1) メチル、 2) −ＣＮ、 3) −ＣＦ3、 4) −Ｏ−メチル、 5) −Ｏ−メチルフェニルまたは 6) メチレンジオキシで一置換乃至三置換されたフェニ
ル、 g) Ｒ5およびＲ6が互いに独立してメチルまたはプロピ
ルである式(II)の基で置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、 h) フェニルで置換されたビニル、または i) フェニルで置換されたエチニル、または k) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ3がa)
−ＣＦ3、 b) −Ｃｌまたは c) メチルであり、Ｒ4が水素原子またはメチルであ
り、そしてｎが０、１または２の整数である 式（Ｉ）の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の
生理学的に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化
合物の任意の立体異性体形態である。
【０００８】特に好ましいものは、Ｒ1が水素原子また
はメチルであり、Ｒ2がa) メチル、 b) ブチル、 c) ビニル、 d) １−メチルエテニル、 e) ２−メチルプロペニル、 f) ２,６−ジメチルヘプタ−１,５−ジエニル、 g) シクロプロピル、 h) フェニル、 i)1) メチレンジオキシ、 2) ４−メチル、 3) ベンジルオキシ、 4) ４−トリフルオロメチル、 5) シアノまたは 6) ３,４,５−トリメトキシで一置換または多置換され
たフェニル、 k) フラニル、 l) ピリジル、 m) チオフェニルまたは n) エチニルフェニルまたは o) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ3がa)
−ＣＦ3、 b) −Ｃｌまたは c) 水素原子であり、Ｒ4が水素原子またはメチルであ
り、そしてｎが０、１または２の整数である、式（Ｉ）
の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の生理学的
に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化合物の任
意の立体異性体形態である。
はメチルであり、Ｒ2がa) メチル、 b) ブチル、 c) ビニル、 d) １−メチルエテニル、 e) ２−メチルプロペニル、 f) ２,６−ジメチルヘプタ−１,５−ジエニル、 g) シクロプロピル、 h) フェニル、 i)1) メチレンジオキシ、 2) ４−メチル、 3) ベンジルオキシ、 4) ４−トリフルオロメチル、 5) シアノまたは 6) ３,４,５−トリメトキシで一置換または多置換され
たフェニル、 k) フラニル、 l) ピリジル、 m) チオフェニルまたは n) エチニルフェニルまたは o) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ3がa)
−ＣＦ3、 b) −Ｃｌまたは c) 水素原子であり、Ｒ4が水素原子またはメチルであ
り、そしてｎが０、１または２の整数である、式（Ｉ）
の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の生理学的
に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化合物の任
意の立体異性体形態である。
【０００９】
【発明の実施の形態】「アルキル」、「アルケニル」ま
たは「アルキニル」なる用語は、炭素鎖が直鎖、有枝鎖
または環状であってよい基を意味するものと解され、こ
の基には二重または三重結合が数個存在していてよい。
環状アルキル基は例えば３−乃至７−員環単環であり、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。「酸
素、窒素および硫黄からなる群からのヘテロ原子１個ま
たは２個を有する４〜７員環複素環基」なる用語は、例
えば、アゼチジン、ピロール、ピラン、アゼピン、ピロ
リン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、イミダゾー
ル、ピリミジン、フラン、１,２−ジアゼピン、オキサ
ゾール、ピラジン、ピペラジン、イソオキサゾール、イ
ソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾ
ール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、チオピラン
またはチオフェンから誘導される基を包含するものであ
る。式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容し得る塩
には、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および
アンモニウム塩があり、有機アンモニウム塩基の塩も包
含される。
たは「アルキニル」なる用語は、炭素鎖が直鎖、有枝鎖
または環状であってよい基を意味するものと解され、こ
の基には二重または三重結合が数個存在していてよい。
環状アルキル基は例えば３−乃至７−員環単環であり、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。「酸
素、窒素および硫黄からなる群からのヘテロ原子１個ま
たは２個を有する４〜７員環複素環基」なる用語は、例
えば、アゼチジン、ピロール、ピラン、アゼピン、ピロ
リン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、イミダゾー
ル、ピリミジン、フラン、１,２−ジアゼピン、オキサ
ゾール、ピラジン、ピペラジン、イソオキサゾール、イ
ソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾ
ール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、チオピラン
またはチオフェンから誘導される基を包含するものであ
る。式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容し得る塩
には、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および
アンモニウム塩があり、有機アンモニウム塩基の塩も包
含される。
【００１０】本発明はまた式（Ｉ）の化合物および（ま
たは）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩およ
び（または）式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体形態
の製法に関し、本発明の製法は Ａ） 適切に置換された５−メチルイソキサゾール−３
−カルボキサミドまたはアニリドを低温、場合によって
は−８０乃至−４０℃で例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテルのよう
な無水有機溶媒中で強有機塩基または好ましくは有機金
属塩基例えばブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまた
はリチウムジイソプロピルアミドの過剰量（約３当量）
で処理し、これにより塩基で誘起された開環に加えて、
メチル基の脱プロトンが生じ、そしてこの脱プロトン化
された中間体が、求電子試薬例えばアルデヒド、ケトン
または二酸化炭素により、酸性化および抽出による適切
な処理後に、Ｃ−Ｃ結合を意図してカルボニル基に対す
る付加を生じるか、または Ｂ） さらにそれ以上の官能基または保護された前駆体
の形態で存在する官能基で置換されてもよいカルボン酸
を文献既知の方法により酸ハライド好ましくは酸塩化物
に変換し、そして縮合を意図して適当に置換されたシア
ノアセトアミドまたはアニリドの脱プロトン化体と反応
させることを特徴とするものである。
たは）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩およ
び（または）式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体形態
の製法に関し、本発明の製法は Ａ） 適切に置換された５−メチルイソキサゾール−３
−カルボキサミドまたはアニリドを低温、場合によって
は−８０乃至−４０℃で例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテルのよう
な無水有機溶媒中で強有機塩基または好ましくは有機金
属塩基例えばブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまた
はリチウムジイソプロピルアミドの過剰量（約３当量）
で処理し、これにより塩基で誘起された開環に加えて、
メチル基の脱プロトンが生じ、そしてこの脱プロトン化
された中間体が、求電子試薬例えばアルデヒド、ケトン
または二酸化炭素により、酸性化および抽出による適切
な処理後に、Ｃ−Ｃ結合を意図してカルボニル基に対す
る付加を生じるか、または Ｂ） さらにそれ以上の官能基または保護された前駆体
の形態で存在する官能基で置換されてもよいカルボン酸
を文献既知の方法により酸ハライド好ましくは酸塩化物
に変換し、そして縮合を意図して適当に置換されたシア
ノアセトアミドまたはアニリドの脱プロトン化体と反応
させることを特徴とするものである。
【００１１】シアノ酢酸誘導体の脱プロトン化は、好ま
しくは、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタ
ンのような非プロトン性無水溶媒中で水素化ナトリウム
を用いて実施される。脱プロトン化および縮合は好まし
くは０℃乃至室温の温度範囲で進行される。次に、その
他の官能基の保護のために、場合によりさらに担持され
ている保護基は文献既知の方法によって除去される。方
法Ｂ）は、実施例１０の実施例によって説明されている
ように、カルボン酸部分での不斉中心が定められたキラ
リティをさらに担持していてもよいキラル化合物を、保
護された第二級または第三級アルコールの形態で、製造
するのに特に適切であり、一方、方法Ａ）によればキラ
ル第二級アルコールが一般に鏡像異性体混合物として得
られる。通常水溶性であるので静脈内投与に特に適して
いる生理学的に許容し得るアルカリ金属、アルカリ土類
金属および有機アンモニウム塩は、親化合物をプロトン
性または極性の非プロトン性溶媒に溶解または懸濁し、
そして等モル量または過剰量の塩基を加えることにより
製造され、極性の非プロトン性溶媒例えば水または低級
アルコールを用いたときは、通常相当する塩の透明な溶
液が得られ、これは凍結乾燥、溶液の濃縮または無極性
溶媒の添加による沈殿によって固体好ましくは結晶形態
とすることができる。
しくは、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタ
ンのような非プロトン性無水溶媒中で水素化ナトリウム
を用いて実施される。脱プロトン化および縮合は好まし
くは０℃乃至室温の温度範囲で進行される。次に、その
他の官能基の保護のために、場合によりさらに担持され
ている保護基は文献既知の方法によって除去される。方
法Ｂ）は、実施例１０の実施例によって説明されている
ように、カルボン酸部分での不斉中心が定められたキラ
リティをさらに担持していてもよいキラル化合物を、保
護された第二級または第三級アルコールの形態で、製造
するのに特に適切であり、一方、方法Ａ）によればキラ
ル第二級アルコールが一般に鏡像異性体混合物として得
られる。通常水溶性であるので静脈内投与に特に適して
いる生理学的に許容し得るアルカリ金属、アルカリ土類
金属および有機アンモニウム塩は、親化合物をプロトン
性または極性の非プロトン性溶媒に溶解または懸濁し、
そして等モル量または過剰量の塩基を加えることにより
製造され、極性の非プロトン性溶媒例えば水または低級
アルコールを用いたときは、通常相当する塩の透明な溶
液が得られ、これは凍結乾燥、溶液の濃縮または無極性
溶媒の添加による沈殿によって固体好ましくは結晶形態
とすることができる。
【００１２】本発明はまた式（Ｉ）の化合物および（ま
たは）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩およ
び式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体形態の少なくと
も１種の有効量を、製薬上適当であり、かつ生理学上許
容し得る賦形剤、添加剤および（または）その他の有効
化合物および補助剤と一緒に、包含することを特徴とす
る医薬に関する。
たは）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩およ
び式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体形態の少なくと
も１種の有効量を、製薬上適当であり、かつ生理学上許
容し得る賦形剤、添加剤および（または）その他の有効
化合物および補助剤と一緒に、包含することを特徴とす
る医薬に関する。
【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先の定義の通りであ
る）。
る）。
【００１３】本発明の化合物は、その薬理学的性質のた
めに、結合組織および軟骨の分解の増大が過程に包含さ
れているすべての疾患または障害の予防、治療に極めて
適している。これらの疾患または障害は、特に運動器官
の疾患、例えば炎症、免疫または代謝に関連する急性お
よび慢性関節炎および関節症、または筋肉痛、骨代謝の
障害および変性関節疾患である。これらの中には、変形
関節症および脊椎症のみならず、関節外傷または比較的
長期の固定が包含される。さらに、本発明は結合組織の
疾患例えば膠原病および歯周組織変化の予防、治療のた
めの医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関
する。
めに、結合組織および軟骨の分解の増大が過程に包含さ
れているすべての疾患または障害の予防、治療に極めて
適している。これらの疾患または障害は、特に運動器官
の疾患、例えば炎症、免疫または代謝に関連する急性お
よび慢性関節炎および関節症、または筋肉痛、骨代謝の
障害および変性関節疾患である。これらの中には、変形
関節症および脊椎症のみならず、関節外傷または比較的
長期の固定が包含される。さらに、本発明は結合組織の
疾患例えば膠原病および歯周組織変化の予防、治療のた
めの医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関
する。
【００１４】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１種を、製薬上適当で、かつ生理学的に許容し得る賦
形剤および適宜その他の適当な有効化合物、添加剤およ
び補助剤と共に、適当な投与形態とすることを特徴とす
る医薬の製造方法に関する。適当な固体または製剤形態
は、例えば顆粒剤、散剤、コーチング錠剤、錠剤、（マ
イクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース剤、
懸濁剤、乳剤、滴剤または注射液および有効化合物の徐
放性製剤であり、これらの調製には、通常の補助剤例え
ば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑
剤または滑沢剤、着香剤、甘味剤および可溶化剤を使用
する。よく用いられる補助剤としては、炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよびその他の
糖、タルク、乳タンパク、ゼラチン、デンプン、セルロ
ースおよびその誘導体、動植物油例えばタラ肝油、ひま
わり油、落花生油またはごま油、ポリエチレングリコー
ルおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アル
コール例えばグリセロールをあげることができる。
も１種を、製薬上適当で、かつ生理学的に許容し得る賦
形剤および適宜その他の適当な有効化合物、添加剤およ
び補助剤と共に、適当な投与形態とすることを特徴とす
る医薬の製造方法に関する。適当な固体または製剤形態
は、例えば顆粒剤、散剤、コーチング錠剤、錠剤、（マ
イクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース剤、
懸濁剤、乳剤、滴剤または注射液および有効化合物の徐
放性製剤であり、これらの調製には、通常の補助剤例え
ば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑
剤または滑沢剤、着香剤、甘味剤および可溶化剤を使用
する。よく用いられる補助剤としては、炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよびその他の
糖、タルク、乳タンパク、ゼラチン、デンプン、セルロ
ースおよびその誘導体、動植物油例えばタラ肝油、ひま
わり油、落花生油またはごま油、ポリエチレングリコー
ルおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アル
コール例えばグリセロールをあげることができる。
【００１５】製剤は投与量単位で調製し、そして投与す
るのが好ましく、各単位は活性成分として本発明の式
（Ｉ）の化合物の特定の投与量を含有している。固形の
投与量単位例えば錠剤、カプセル剤、コーチング錠剤ま
たは坐剤の場合、これは約１０００mgまで、好ましくは
約５０〜３００mgであり、またアンプル形態での注射液
の場合約３００mgまで、好ましくは１０〜１００mgであ
る。体重約７０kgの成人患者の治療のためには、式
（Ｉ）の化合物の効能を基にして、有効化合物約２０〜
１０００mg、好ましくは１００〜５００mgの一日投与量
が指示されている。しかしながら、場合によっては、さ
らに高いかまたは低い一日投与量が適切なこともある。
一日投与量は、個々の投与量単位の形態で、さもなけれ
ば数回のより少ない投与量単位の形態で単独投与により
投与することができるし、また特定の間隔で小分けした
投与量の反復投与によっても投与することができる。
るのが好ましく、各単位は活性成分として本発明の式
（Ｉ）の化合物の特定の投与量を含有している。固形の
投与量単位例えば錠剤、カプセル剤、コーチング錠剤ま
たは坐剤の場合、これは約１０００mgまで、好ましくは
約５０〜３００mgであり、またアンプル形態での注射液
の場合約３００mgまで、好ましくは１０〜１００mgであ
る。体重約７０kgの成人患者の治療のためには、式
（Ｉ）の化合物の効能を基にして、有効化合物約２０〜
１０００mg、好ましくは１００〜５００mgの一日投与量
が指示されている。しかしながら、場合によっては、さ
らに高いかまたは低い一日投与量が適切なこともある。
一日投与量は、個々の投与量単位の形態で、さもなけれ
ば数回のより少ない投与量単位の形態で単独投与により
投与することができるし、また特定の間隔で小分けした
投与量の反復投与によっても投与することができる。
【００１６】
実施例１ Ｎ−（フェニル）−２−シアノ−３,５−ジヒドロキシ
−５−メチルヘキサ−５−エンカルボキサミド ４−フェニルアミノカルボニル−５−メチルイソオキサ
ゾール０.０２５モル（５ｇ）を保護ガス（アルゴン）
下に無水テトラヒドロフラン３２０mlに溶解する。次
に、ブチルリチウム０.０８モル（３２ml）（ヘキサン
中２.５モル）を冷却浴（−７８℃）中で滴加する。−
５５℃への温度上昇がみられる。−７８℃で１時間撹拌
後、無水アセトン０.１３モル（７.４ｇ）を滴加し、そ
れから−７８℃でさらに１1/2時間後に混合物を水２０m
lで加水分解し、約０℃に加温した。１Ｎ塩酸を用いてp
H２とし、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で
２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用
いて乾燥し、減圧濃縮し、そして残渣を酢酸エチルおよ
び石油エーテルから結晶化させる。得られた無色結晶は
融点１０３℃を有している。 収量：３.８ｇ（５８％）
−５−メチルヘキサ−５−エンカルボキサミド ４−フェニルアミノカルボニル−５−メチルイソオキサ
ゾール０.０２５モル（５ｇ）を保護ガス（アルゴン）
下に無水テトラヒドロフラン３２０mlに溶解する。次
に、ブチルリチウム０.０８モル（３２ml）（ヘキサン
中２.５モル）を冷却浴（−７８℃）中で滴加する。−
５５℃への温度上昇がみられる。−７８℃で１時間撹拌
後、無水アセトン０.１３モル（７.４ｇ）を滴加し、そ
れから−７８℃でさらに１1/2時間後に混合物を水２０m
lで加水分解し、約０℃に加温した。１Ｎ塩酸を用いてp
H２とし、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で
２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用
いて乾燥し、減圧濃縮し、そして残渣を酢酸エチルおよ
び石油エーテルから結晶化させる。得られた無色結晶は
融点１０３℃を有している。 収量：３.８ｇ（５８％）
【００１７】実施例１０ａ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカルボキサミ
ドリジン塩、Ｒ異性体 工程１： (Ｒ)−(−)−３−トリイソプロピルシリルオキシ酪酸エ
チル (Ｒ)−３−ヒドロキシ酪酸エチル０.０７７モル（１０.
０ｇ）をジメチルホルムアミド９０mlに溶解し、それか
らイミダゾール０.１５１モル（１０.３ｇ）を加える。
混合物を氷浴中保護ガス下に０℃に冷却し、そしてトリ
イソプロピルシリルクロライド０.０８３モル（１６.０
５ｇ）を５分間かけて滴加する。混合物をさらに５時間
室温で撹拌し、水で加水分解し、生成物をｔ−ブチルメ
チルエーテルで抽出し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4を用
いて乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで減圧濃
縮する。 収量：非常に流動性の油状物２１.７８ｇ（９９.８％）
−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカルボキサミ
ドリジン塩、Ｒ異性体 工程１： (Ｒ)−(−)−３−トリイソプロピルシリルオキシ酪酸エ
チル (Ｒ)−３−ヒドロキシ酪酸エチル０.０７７モル（１０.
０ｇ）をジメチルホルムアミド９０mlに溶解し、それか
らイミダゾール０.１５１モル（１０.３ｇ）を加える。
混合物を氷浴中保護ガス下に０℃に冷却し、そしてトリ
イソプロピルシリルクロライド０.０８３モル（１６.０
５ｇ）を５分間かけて滴加する。混合物をさらに５時間
室温で撹拌し、水で加水分解し、生成物をｔ−ブチルメ
チルエーテルで抽出し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4を用
いて乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで減圧濃
縮する。 収量：非常に流動性の油状物２１.７８ｇ（９９.８％）
【００１８】工程２： (Ｒ)−３−トリイソプロピルシリルオキシ酪酸 工程１で得られた生成物０.０７５５モル（２１.７８
ｇ）をテトラヒドロフラン／水１：１の混合物中の０.
０１モル水酸化リチウム溶液１.５１リットル中５日間
６０℃で撹拌する。混合物をクエン酸水溶液で酸性化
し、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮する。 収量：油状生成物１２.３５ｇ（６３％） 工程３： (Ｒ)−３−トリイソプロピルシリルオキシブチリルクロ
ライド 工程２で得られた生成物０.０４７５モル（１２.３６
ｇ）を無水ジクロロメタン２００mlに溶解し、そして撹
拌しながら塩化オキサリル０.０５２３モル（６.６４
ｇ）で処理する。室温で５時間後、混合物を減圧濃縮す
る。 収量：油状生成物１２.９ｇ（９８％）
ｇ）をテトラヒドロフラン／水１：１の混合物中の０.
０１モル水酸化リチウム溶液１.５１リットル中５日間
６０℃で撹拌する。混合物をクエン酸水溶液で酸性化
し、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮する。 収量：油状生成物１２.３５ｇ（６３％） 工程３： (Ｒ)−３−トリイソプロピルシリルオキシブチリルクロ
ライド 工程２で得られた生成物０.０４７５モル（１２.３６
ｇ）を無水ジクロロメタン２００mlに溶解し、そして撹
拌しながら塩化オキサリル０.０５２３モル（６.６４
ｇ）で処理する。室温で５時間後、混合物を減圧濃縮す
る。 収量：油状生成物１２.９ｇ（９８％）
【００１９】工程４： Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシ−５−(Ｒ)−トリイソプロピルオキシ
−ヘキサ−２−エンカルボキサミド シアノ酢酸４−トリフルオロメチルアニリド０.０１４
０モル（３.２ｇ）を無水テトラヒドロフラン１２５ml
に溶解し、そして２〜５℃に冷却する。ＮａＨ０.０３
１モル（０.９３ｇ、鉱油中８０％強度）を保護ガス下
撹拌しながら溶液に加え、温度を１０℃以下に保持す
る。次に、混合物を室温で２時間撹拌する（この過程で
ガスが若干発生する）。次いで、混合物を１０℃に冷却
し、工程３から得られた生成物０.１６８モル（４.６９
ｇ）を小量ずつ加える。混合物を１５℃で２０分間さら
に撹拌し、氷酢酸３.２mlを加え、そして混合物を１５
℃でさらに３０分間撹拌し、濃塩酸３.２mlを含む氷水
１２５mlで処理し、そしてジクロロメタンで抽出する。
有機相を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてロータリーエバポ
レーターで濃縮する。 収量：粗製生成物９.１ｇ、このものをシリカゲルでの
クロマトグラフィー処理する（酢酸エチル／石油エーテ
ル、勾配：1/1〜12/1)。生成物フラクションを減圧濃縮
する。 収量：油状生成物０.７２ｇ
−３−ヒドロキシ−５−(Ｒ)−トリイソプロピルオキシ
−ヘキサ−２−エンカルボキサミド シアノ酢酸４−トリフルオロメチルアニリド０.０１４
０モル（３.２ｇ）を無水テトラヒドロフラン１２５ml
に溶解し、そして２〜５℃に冷却する。ＮａＨ０.０３
１モル（０.９３ｇ、鉱油中８０％強度）を保護ガス下
撹拌しながら溶液に加え、温度を１０℃以下に保持す
る。次に、混合物を室温で２時間撹拌する（この過程で
ガスが若干発生する）。次いで、混合物を１０℃に冷却
し、工程３から得られた生成物０.１６８モル（４.６９
ｇ）を小量ずつ加える。混合物を１５℃で２０分間さら
に撹拌し、氷酢酸３.２mlを加え、そして混合物を１５
℃でさらに３０分間撹拌し、濃塩酸３.２mlを含む氷水
１２５mlで処理し、そしてジクロロメタンで抽出する。
有機相を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてロータリーエバポ
レーターで濃縮する。 収量：粗製生成物９.１ｇ、このものをシリカゲルでの
クロマトグラフィー処理する（酢酸エチル／石油エーテ
ル、勾配：1/1〜12/1)。生成物フラクションを減圧濃縮
する。 収量：油状生成物０.７２ｇ
【００２０】工程５： Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカルボキサミ
ド、Ｒ異性体 工程４で得られた生成物０.００１５モル（０.７２ｇ）
を室温で２Ｎ塩酸水−メタノール溶液３０mlに溶解す
る。４日後、混合物をロータリーエバポレーターで減圧
濃縮する。この過程で析出する沈殿を吸引濾去し、乾燥
する。 収量：０.３６ｇ 融点：１５６℃、比旋光度：−１８.３°（ｃ＝１、エ
タノール） ＨＰＬＣで測定した鏡像異性体純度は＞９８％である。
−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−エンカルボキサミ
ド、Ｒ異性体 工程４で得られた生成物０.００１５モル（０.７２ｇ）
を室温で２Ｎ塩酸水−メタノール溶液３０mlに溶解す
る。４日後、混合物をロータリーエバポレーターで減圧
濃縮する。この過程で析出する沈殿を吸引濾去し、乾燥
する。 収量：０.３６ｇ 融点：１５６℃、比旋光度：−１８.３°（ｃ＝１、エ
タノール） ＨＰＬＣで測定した鏡像異性体純度は＞９８％である。
【００２１】実施例３７ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−カルボキサミドリ
ジン塩 実施例９で得られた生成物０.０６３モル（２０.０ｇ）
を水１リットルに懸濁し、そしてpH７.２でリジン０.０
６３モル（１０.３ｇ）×Ｈ2Ｏを加えて溶解させる。溶
液を濾過し、凍結乾燥する。ほぼ無定形の物質は１３５
〜１３８℃の融点を有している。 収量：２７.７４ｇ（９６％） 実施例３８および３９では実施例３７と同様にして製造
する。
−３,５−ジヒドロキシヘキサ−２−カルボキサミドリ
ジン塩 実施例９で得られた生成物０.０６３モル（２０.０ｇ）
を水１リットルに懸濁し、そしてpH７.２でリジン０.０
６３モル（１０.３ｇ）×Ｈ2Ｏを加えて溶解させる。溶
液を濾過し、凍結乾燥する。ほぼ無定形の物質は１３５
〜１３８℃の融点を有している。 収量：２７.７４ｇ（９６％） 実施例３８および３９では実施例３７と同様にして製造
する。
【００２２】薬理に係る実施例 軟骨細胞は、適当な細胞または組織培養において数週間
乃至何ケ月にわたって生体外でのその特徴とする軟骨基
質代謝、すなわち、基質高分子のコントロールされた合
成および分解を維持することができる。これらのプロセ
スは化学的に影響を受け得るものである。以下の実験の
部の記載において、一方では、軟骨細胞による軟骨基質
プロテオグリカンの正常な再生に対する供試化合物の作
用を(Ａ)として記載し、他方インターロイキン−１の添
加による病理学的に増大するプロテオグリカン分解そし
てまた軟骨細胞または軟骨組織での合成の阻害に対する
作用を(Ｂ)として記載する。両方のアッセイにおいて、
供試物質の刺激作用は、有効化合物条件下での特定のプ
ロテオグリカン含量を比較対照条件下でのプロテオグリ
カン含量で除した商から算出する刺激ファクターで表
す。実験Ａでは、比較対照条件は未処理の比較対照群で
あり、また実験Ｂでは、当該条件はインターロイキン−
１（ＩＬ−１）処理比較対照群である。それで、ファク
ター＝１は作用がないものとし、ファクター＞１は刺激
作用を指示し、またファクター＜１は阻害作用を指示し
ている。
乃至何ケ月にわたって生体外でのその特徴とする軟骨基
質代謝、すなわち、基質高分子のコントロールされた合
成および分解を維持することができる。これらのプロセ
スは化学的に影響を受け得るものである。以下の実験の
部の記載において、一方では、軟骨細胞による軟骨基質
プロテオグリカンの正常な再生に対する供試化合物の作
用を(Ａ)として記載し、他方インターロイキン−１の添
加による病理学的に増大するプロテオグリカン分解そし
てまた軟骨細胞または軟骨組織での合成の阻害に対する
作用を(Ｂ)として記載する。両方のアッセイにおいて、
供試物質の刺激作用は、有効化合物条件下での特定のプ
ロテオグリカン含量を比較対照条件下でのプロテオグリ
カン含量で除した商から算出する刺激ファクターで表
す。実験Ａでは、比較対照条件は未処理の比較対照群で
あり、また実験Ｂでは、当該条件はインターロイキン−
１（ＩＬ−１）処理比較対照群である。それで、ファク
ター＝１は作用がないものとし、ファクター＞１は刺激
作用を指示し、またファクター＜１は阻害作用を指示し
ている。
【００２３】Ａ） 軟骨細胞プロテオグリカン代謝のモ
ジュレーション（ＰＧ刺激） 新たにと殺した雄牛の球節関節から無菌状態で軟骨試料
を採取し、Ham's F12培地(Serva)中３７℃で１時間１％
強度プロナーゼ(Boehringer)液と共にインキュベート
し、そして酵素液を媒地中の０.０２５％強度コラゲナ
ーゼタイプＡ(Worthington)液で置換し、そして一夜イ
ンキュベートした。５０μmナイロンフィルターを通し
て濾過し、遠心分離し、再懸濁し、そして活力試験をし
た後、２０％仔牛血清を強化した４×１０6細胞／培地m
lの細胞懸濁液を調製し、そして約３８℃で２％強度低
融点アガロース（Seplaque)と１：１の比で混合し、そ
してこの０.１mlを２４ウエルのマイクロタイタープレ
ートの各ウエルに分注する。ゲル化後、試料を０.５ml
／ウエルの培地の層でカバーし（この培地は５％血清、
２５μm／mlアスコルビン酸で強化する）、そして６〜
８個までのウエルのグループにおいて供試物質１０μm
で強化する。一定の組成の培地を８日間の処理期間の間
二日間毎に更新する。処理が終わると、培地で洗浄し、
ウエル当たり１mlの緩衝化（pH５.６）１％強度のAlcia
n Blue(Sigma)液(７：１の比で２５％強度のグルタルア
ルデヒドで強化した）を加え、そして混合物を４８時間
インキュベートする。洗浄し、そして３％強度の酢酸で
分画した後、増大するアルコールシリーズを用いて７０
％強度のエタノール含量まで脱水を実施し、そして次に
結合した色素を４℃で２４時間８Ｍグアニジン塩酸塩を
用いて抽出する。プロテオグリカンのコンドロイチン硫
酸側鎖に対するAlician Blueの化学量論的結合により、
６１０nmでの色素溶液の吸光度の測定によって強化され
た基質の定量が可能となる。結果を表１に示す。
ジュレーション（ＰＧ刺激） 新たにと殺した雄牛の球節関節から無菌状態で軟骨試料
を採取し、Ham's F12培地(Serva)中３７℃で１時間１％
強度プロナーゼ(Boehringer)液と共にインキュベート
し、そして酵素液を媒地中の０.０２５％強度コラゲナ
ーゼタイプＡ(Worthington)液で置換し、そして一夜イ
ンキュベートした。５０μmナイロンフィルターを通し
て濾過し、遠心分離し、再懸濁し、そして活力試験をし
た後、２０％仔牛血清を強化した４×１０6細胞／培地m
lの細胞懸濁液を調製し、そして約３８℃で２％強度低
融点アガロース（Seplaque)と１：１の比で混合し、そ
してこの０.１mlを２４ウエルのマイクロタイタープレ
ートの各ウエルに分注する。ゲル化後、試料を０.５ml
／ウエルの培地の層でカバーし（この培地は５％血清、
２５μm／mlアスコルビン酸で強化する）、そして６〜
８個までのウエルのグループにおいて供試物質１０μm
で強化する。一定の組成の培地を８日間の処理期間の間
二日間毎に更新する。処理が終わると、培地で洗浄し、
ウエル当たり１mlの緩衝化（pH５.６）１％強度のAlcia
n Blue(Sigma)液(７：１の比で２５％強度のグルタルア
ルデヒドで強化した）を加え、そして混合物を４８時間
インキュベートする。洗浄し、そして３％強度の酢酸で
分画した後、増大するアルコールシリーズを用いて７０
％強度のエタノール含量まで脱水を実施し、そして次に
結合した色素を４℃で２４時間８Ｍグアニジン塩酸塩を
用いて抽出する。プロテオグリカンのコンドロイチン硫
酸側鎖に対するAlician Blueの化学量論的結合により、
６１０nmでの色素溶液の吸光度の測定によって強化され
た基質の定量が可能となる。結果を表１に示す。
【００２４】Ｂ） ＩＬ−１−誘起軟骨細胞の軟骨融解
のモジュレーション（軟骨融解代償) 細胞調製はＡ）に記載の如くして実施した。軟骨組織外
植片を用いるときは、直径４mmおよび軟骨層全体を包含
する巾をもつ軟骨ディスクを打ち抜いた後に、外植片を
上述した強化培地に直接加える。５日間順応させた後、
インターロイキン−１を、細胞培養による８単位／ウエ
ル、組織培養には２０単位／ウエルを培地に加え、そし
て、１０日間の処理期間にわたり、同様に２日目毎に培
地変換に当たりインターロイキン−１を再び加える。実
験の終わりに、Ｎａ2 35ＳＯ4の１μCi／ウエルを加え、
そして混合物を２４時間インキュベートする。上澄みを
除いた後、残留しているゲルまたは外植片をマイクロタ
イタープレート中で超低温冷蔵および解凍をくり返すこ
とによって破壊し、そして８Ｍグアニジン塩酸塩で抽出
する。遠心分離後、上澄みをＰＤ１０ Sephadexカラム
で遊離および結合した硫酸塩に分離し、そして、新たに
形成されたプロテオグリカンの量の尺度である試料の放
射能をβカウンターで測定する。結果を表１に示す。
のモジュレーション（軟骨融解代償) 細胞調製はＡ）に記載の如くして実施した。軟骨組織外
植片を用いるときは、直径４mmおよび軟骨層全体を包含
する巾をもつ軟骨ディスクを打ち抜いた後に、外植片を
上述した強化培地に直接加える。５日間順応させた後、
インターロイキン−１を、細胞培養による８単位／ウエ
ル、組織培養には２０単位／ウエルを培地に加え、そし
て、１０日間の処理期間にわたり、同様に２日目毎に培
地変換に当たりインターロイキン−１を再び加える。実
験の終わりに、Ｎａ2 35ＳＯ4の１μCi／ウエルを加え、
そして混合物を２４時間インキュベートする。上澄みを
除いた後、残留しているゲルまたは外植片をマイクロタ
イタープレート中で超低温冷蔵および解凍をくり返すこ
とによって破壊し、そして８Ｍグアニジン塩酸塩で抽出
する。遠心分離後、上澄みをＰＤ１０ Sephadexカラム
で遊離および結合した硫酸塩に分離し、そして、新たに
形成されたプロテオグリカンの量の尺度である試料の放
射能をβカウンターで測定する。結果を表１に示す。
【００２５】表１についての注釈：実施例２〜９および
１１〜３３は、求電子試薬として適切に置換された（市
販の）アルデヒドまたはケトンを用いて実施例１と同様
に調製した。実施例３４および３５の調製には、３−メ
チル−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチ
ン（プロペントフィリン：propentofylline)および１−
（５−オキソヘキシル）テオブロミン（ペントキシフィ
リン：pentoxifylline)を用いた。実施例３６は求電子
試薬として固体ＣＯ2を用いて合成を行った。1H NMRス
ペクトルは、一般には内部標準としてテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）を用い、また室温２２〜２６℃（ＲＴ）で
Varianからの２００MHz装置に記録した。温度は詳しく
は℃（Celsius）で表す。用いた略号は説明があるか、
または通常の慣習に対応しているものである。
１１〜３３は、求電子試薬として適切に置換された（市
販の）アルデヒドまたはケトンを用いて実施例１と同様
に調製した。実施例３４および３５の調製には、３−メ
チル−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチ
ン（プロペントフィリン：propentofylline)および１−
（５−オキソヘキシル）テオブロミン（ペントキシフィ
リン：pentoxifylline)を用いた。実施例３６は求電子
試薬として固体ＣＯ2を用いて合成を行った。1H NMRス
ペクトルは、一般には内部標準としてテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）を用い、また室温２２〜２６℃（ＲＴ）で
Varianからの２００MHz装置に記録した。温度は詳しく
は℃（Celsius）で表す。用いた略号は説明があるか、
または通常の慣習に対応しているものである。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【００３２】
【表７】
【００３３】
【表８】
【００３４】
【表９】
【００３５】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＧ Ｃ０７Ｃ 255/59 Ｃ０７Ｃ 255/59 323/41 323/41 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 307/42 307/42 333/24 333/24 473/06 473/06
Claims (9)
- 【請求項１】 次の式(Ｉ) 【化１】 〔式中、 Ｒ1はa) 水素原子または b) （Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、 Ｒ2はa) （Ｃ1−Ｃ12）アルキル、 b) （Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、 c) （Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、 d) （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 e) 酸素、窒素および硫黄からなる群からのヘテロ原子
１個または２個を有する４〜７員環複素環基、 f) フェニル、 g)1) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 2) ハロゲン、 3) −ＣＮ、 4) −ＣＦ3、 5) −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 6) フェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、または 7) メチレンジオキシで一置換乃至三置換されたフェニ
ル、 h)1) フェニルまたは 2) 式(II)を有する基 【化２】 （式中、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して 1) 水素原子または 2) （Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）で一置換された（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、 i)1) フェニルまたは 2) 式(II)の基で一置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル、 k)1) フェニルまたは 2) 式(II)の基で一置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルキニ
ル、または l) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、 Ｒ3はa) −ＣＦ3、 b) −Ｏ−ＣＦ3、 c) −Ｓ−ＣＦ3、 d) −ＯＨ、 e) −ＮＯ2、 f) ハロゲン、 g) ベンジル、 h) フェニル、 i) −Ｏ−フェニル、 j) 水素原子、 k) −ＣＮ、 l)1) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 2) ハロゲン、 3) −Ｏ−ＣＦ3または 4) −Ｏ−ＣＨ3 で一置換または多置換された−Ｏ−フェニルであり、 Ｒ4はa) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 b) ハロゲンまたは c) 水素原子であり、そしてｎは０、１、２、３または
４の整数である〕を有する化合物および（または）式
（Ｉ）を有する化合物の任意の立体異性体形態および
（または）式（Ｉ）を有する化合物の生理学的に許容し
得る塩。 - 【請求項２】 Ｒ1がa) 水素原子または b) メチルであり、 Ｒ2がa) （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 b) （Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、 c) シクロプロピル、 d) フェニル、 e)1) ピリジン、 2) フランまたは 3) チオフェンからなる群からの５〜６員環複素環基、 f)1) メチル、 2) −ＣＮ、 3) −ＣＦ3、 4) −Ｏ−メチル、 5) −Ｏ−メチルフェニルまたは 6) メチレンジオキシで一置換乃至三置換されたフェニ
ル、 g) Ｒ5およびＲ6が互いに独立してメチルまたはプロピ
ルである式(II)の基で置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、 h) フェニルで置換されたビニルまたは i) フェニルで置換されたエチニルまたは k) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、 Ｒ3がa) −ＣＦ3、 b) −Ｃｌまたは c) メチルであり、 Ｒ4がa) 水素原子または b) メチルであり、そしてｎが０、１または２の整数で
ある請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および（または）
式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩および（ま
たは）式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体形態。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素原子またはメチルであり、 Ｒ2がa) メチル、 b) ブチル、 c) ビニル、 d) １−メチルエテニル、 e) ２−メチルプロペニル、 f) ２,６−ジメチルヘプタ−１,５−ジエニル、 g) シクロプロピル、 h) フェニル、 i)1) メチレンジオキシ、 2) ４−メチル、 3) ベンジルオキシ、 4) ４−トリフルオロメチル、 5) シアノまたは 6) ３,４,５−トリメトキシで一置換または多置換され
たフェニル、 k) フラニル、 l) ピリジル、 m) チオフェニルまたは n) エチニルフェニルまたは o) Ｒ1およびＲ2は一緒になって＝Ｏであり、 Ｒ3がa) −ＣＦ3、 b) −Ｃｌまたは c) 水素原子であり、 Ｒ4が水素原子またはメチルであり、そしてｎが０、１
または２の整数である、請求項１または２記載の式
（Ｉ）の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の生
理学的に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化合
物の任意の立体異性体形態。 - 【請求項４】 Ａ） 適切に置換された５−メチルイソ
キサゾール−３−カルボキサミドまたはアニリドを低
温、場合によっては−８０乃至−４０℃で例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチ
ルエーテルのような無水有機溶媒中で強有機塩基または
好ましくは有機金属塩基例えばブチルリチウム、ｔ−ブ
チルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの過
剰量（約３当量）で処理し、これにより塩基で誘起され
た開環に加えて、メチル基の脱プロトンが生じ、そして
この脱プロトン化された中間体が、求電子試薬例えばア
ルデヒド、ケトンまたは二酸化炭素により、酸性化およ
び抽出による適切な処理後に、Ｃ−Ｃ結合を意図してカ
ルボニル基に対する付加を生じるか、または Ｂ） さらにそれ以上の官能基または保護された前駆体
の形態で存在する官能基で置換されてもよいカルボン酸
を酸ハライド好ましくは酸塩化物に変換し、そして縮合
を意図して適当に置換されたシアノアセトアミドまたは
アニリドの脱プロトン化体と反応させることを特徴とす
る請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物の製法。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）および（また
は）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩および
（または）式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体形態の
少なくとも１種の有効量を、製薬上適当であり、かつ生
理学上許容し得る賦形剤、添加剤および（または）その
他の有効化合物および補助剤と一緒に、包含することを
特徴とする医薬。 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に定義の通
りである） - 【請求項６】 結合組織および（または）軟骨の分解の
増大が過程に包含されている疾患または傷害の予防およ
び治療の医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれ
かの項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の使
用。 - 【請求項７】 運動器官の疾患、例えば炎症、免疫また
は代謝に関連する急性および慢性関節炎および関節症、
または筋肉痛、骨代謝の障害および変性関節疾患例えば
変形性関節症および脊椎症、または関節外傷もしくは比
較的長期の固定後の軟骨融解を処置する請求項６記載の
使用。 - 【請求項８】 例えば膠原病および歯周組織変化のよう
な疾患を処置する請求項６記載の使用。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および
（または）請求項４記載の方法で得られる化合物の少な
くとも１種を、生理学的に許容し得る補助剤および賦形
剤および、適宜、その他の添加剤および（または）他の
有効化合物と共に、適当な投与形態とすることを特徴と
する請求項５記載の医薬の製造方法。
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|---|---|---|---|
| DE19636974:6 | 1996-09-12 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101636A true JPH10101636A (ja) | 1998-04-21 |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2009173635A (ja) * | 2000-02-04 | 2009-08-06 | F Hoffmann La Roche Ag | ３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オンの合成 |
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