WO2004085383A1

WO2004085383A1 - ２－シアノ－３－ヒドロキシ－ｎ－（４－トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ－２－エン－６－インアミドの製造法およびその結晶多形の製造法

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Publication number: WO2004085383A1
Application number: PCT/JP2004/003904
Authority: WO
Inventors: Hiroki Omori; Ariyoshi Kubota; Takeshi Kawakami; Yosuke Fujii; Ikuo Matsumoto; Masato Kitayama; Shunsuke Goto; Satoshi Hirabayashi
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2003-03-24
Filing date: 2004-03-23
Publication date: 2004-10-07
Also published as: US20060217440A1; JPWO2004085383A1; EP1609778A1

Description

2-シァノ -3-ヒドロキシ -N-(4-トリフルォロメチルフエニル）ヘプ夕- 2-ェン -6-インアミドの製造法おょぴその結晶多形の製造法技術分野

本発明は、式（ I )：

で表わされる、免疫抑制活性を有する 2-シァノ -3-ヒドロキシ -N-(4-トリフルォロメチルフエニル）ヘプ夕- 2-ェン -6-インアミド（以下、「化合物（1)」という）の新規な製造方法、およびその結晶多形の製造方法に関する。

より具体的には、本発明は、免疫抑制活性を有する化合物（ I )の新規な製造方法、化合物（I)の A形結晶、 B形結晶および C形結晶からなる結晶多形の選択的製造方法に関する。背景技術

化合物（ I )は、リゥマチ様関節炎ならびに免疫性または非免疫性の慢性炎症性疾患、例えば、移植片対宿主病、移植における反応、ブドウ膜炎など、ならびに癌の治療において有用であり、その製造法は特開平 5- 310672号公報 (特許文献 1)に記載されている。

化合物（ I )は、上記の特許文献 1の製造例 14に具体的に記載されているが、この化合物の結晶多形およびそれらの選択的製造方法は報告されていない。発明の開示

特許文献 1に記載の化合物（ I )の製造方法では、極めて引火性が高い η-プチルリチウムが、原料化合物に対して 3当量も用いられており、しかも反応温度を - 7 8 °Cにコントロールする必要があるなど、工業的な規模での製造に適していないという問題があった。

また、安全かつ有効な薬剤を製造するためには、薬剤の物理的特性の均一性が不可欠である。同じ化合物であっても結晶形が異なると、異なった物理的特性をもつ場合がある。結晶形の制御、すなわち単一の結晶形を安定的に作ることができなければ、得られた薬剤の品質はバツチごとに不規則に変化することになる。したがって、均一の物理的特性を有する物質を製造すること、すなわち結晶形の制御は薬剤の品質管理にとって極めて重要な課題となる。本発明は、上記の問題および課題を解決すべくなされたものであり、さらに化合物（ I )に結晶多形が存在することを見出したことに基づいている。したがって、本発明は、工業的な規模での製造に適した化合物（ I )の製造方法および該化合物（ I )の結晶多形の選択的製造方法を提供するものである。

本発明者らは、上記のような問題のない、化合物（I )の製造方法を確立すべく鋭意研究した結果、式：

で表される化合物（ I V )に、式：

OOH (V) で表される化合物（V )の混合酸無水物を反応させることにより、上記のような問題を解消できることを見出し、本発明を完成した。

さらに、本発明者らは、化合物（I)の精製方法の研究過程で、化合物（I)を再結晶する際の温度を制御することにより、化合物（I)の A形結晶、 B形結晶および C形結晶が選択的に得られることを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、式：

で表される化合物（ I I)を、式：

NCT "COOH (^ΙΠ) で表わされるカルボン酸（ I I I )またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させて、式：

で表される化合物（ IV)を得、この化合物を、式：

≡ ~< 、COOH fV) で表される化合物（V)の混合酸無水物と反応させて、式（I)：

で表される化合物（ I )を得ることからなる化合物（ I )の製造方法が提供される。さらに、本発明によれば、化合物（ I )を再結晶する際に、再結晶の温度を制御することにより、化合物（ I )の A形結晶、 B形結晶および C形結晶をそれそれ選択的に得ることからなる、化合物（ I )の A形結晶、 B形結晶および C形結晶の選択的製造方法が提供される。図面の簡単な説明

図 1は、化合物 ( I )の形結晶の I Rスぺクトルである。

図 2は、化合物 ( I )の8形結晶の I Rスぺクトルである。

図 3は、化合物 ( I )の〇形結晶の I Rスぺクトルである。

図 4は、化合物 ( I )の A形結晶の D S C吸熱試験による測定結果である図 5は、化合物 ( I )のB形結晶の D S C吸熱試験による測定結果である図 6は、化合物 ( I )の C形結晶の D S C吸熱試験による測定結果である図 7は、化合物 ( I )の八形結晶の X線回折図である。

図 8は、化合物 ( I )の8形結晶の X線回折図である。

図 9は、化合物 ( ： I )の<3形結晶の X線回折図である。発明を実施するための最良の形態

上記の製造方法を反応式で示すと、次のとおりである。

(IV)

(II)

(第 1工程）

≡— ^COOH (V) 一 1 H

' の混合酸無水物 ^NC it 、Ί

► ο

(第 2工程）の上記の製造方法を以下に説明する。

第 1工程：

第 1工程の反応は、化合物（ I 1 )に化合物（1 I I )またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。

化合物（I I I )のカルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる

そのような反応性誘導体の具体的な例としては、酸ハライド；酸アジド；対称型酸無水物；置換されたリン酸 (例えば、ジアルキルリン酸、フヱニルリン酸、ジフエ二ルリン酸、ジベンジルリン酸もしくはハロゲン化リン酸）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チォ硫酸、硫酸、スルホン酸 (例えばメタンスルホン酸)、脂肪族カルボン酸 (例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピパル酸、ぺン夕ン酸、イソペン夕ン酸、 2 -ェチル酪酸またはトリクロ口酢酸）または芳香族カルボン酸 (例えば、安息香酸）のような酸との非対称型酸無水物；クロ口炭酸（低級）アルキルまたはクロ口炭酸シクロアルキルなどとから調製される混合酸無水物；ィミダゾール、 4 -置換ィミダゾ一ル、ジメチルピラゾ一ル、トリァゾールもしくはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例えば、シァノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル（（CH₃)₂N⁺=CH-

)エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、 p-ニトロフエニルエステル、 2, 4-ジニトロフエニルエステル、トリクロ口フエニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フエ二ルァゾフエニルエステル、フエ二ルチオエステル、 p-ニトロフエ二ルチオエステル、 p-クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステルもしくは 8-キノリルチオエステル）；または N-ヒドロキシ化合物（例えば、 Ν,Ν-ジメチルヒドロキシルァミン、 1-ヒドロキシ- 2-( 1H)-ピリドン、 Ν-ヒドロキシスクシンイミド、 Ν-ヒドロキシフ夕ルイミドもしくは 1-ヒドロキシ -1 Η-ペンゾトリアゾール）とのエステルなどが挙げられる

0

上記の反応性誘導体は、いずれも常法により得ることができる。第 1工程の反応は、通常、冷却下〜加温下に溶媒中で行われる。

この反応で用いられる溶媒としては、酢酸ェチルなどのエステル類、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テルおよびジォキサンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドおよびピリジンなどの非プロトン性極性溶媒、 1， 2-ジクロロェタン、クロ口ホルムおよびクロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの飽和もしくは不飽和炭化水素類など、またはこれらの溶媒の混液が挙げられる。

この第 1工程の反応において、化合物（I I I)を遊離酸の形態で用いるときは、例えば Ν，Ν，-ジシクロへキシルカルボジィミド、 Ν-シクロへキシル -Ν，-モルホリノェチルカルボジィミド、 Ν -シクロへキシル -Ν，-( 4-ジェチルアミノシクロへキシル）カルボジィミド、 Ν，Ν，-ジェチルカルボジィミド、 Ν,Ν，-ジィソプロピルカルボジイミド、 N-ェチル -N' -( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 Ν , Ν，-カルボニルビス-（ 2 -メチルイミダゾ一ル）、ペンタメチレンケテン- Ν-シクロへキシルイミン、ジフエ二ルケテン- Ν-シクロへキシルイミン、ェトキシアセチレン、 1 -アルコキシ - 1 -クロ口エチレン、トリアルキルホスフアイト、ェチルポリホスフェート、ィソプロピルポリホスフエ一ト、ォキシ塩ィ匕リン（ホスホリルクロライド）、三塩化リン、ジフエニルホスホリルアジド、塩化チォニル、塩化ォキサリル、低級アルキルハロホルメート（例えば、ェチルクロ口ホルメート、イソプロピルクロ口ホルメートなど）、トリフエニルホスフイン、 2 -ェチル - 7 -ヒドロキシベンズィソォキサゾリゥム塩、 2 -ェチル - 5 -( m-スルホフエニル） -イソォキサゾリゥムヒドロキシド分子内塩、ベンゾトリアゾール - 1 -ィルォキシ-トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、 l -( p-クロ口ベンゼンスルホ二ルォキシ）- 6 -クロ口 - 1 H-ベンゾトリアゾ一ルなどの通常の縮合剤の存在下、あるいは Ν , Ν-ジメチルホルムアミドと塩化チォニル、ホスゲン、トリクロロメチルクロ口ホルメート、ォキシ塩化リンなどとの反応により得られるいわゆるフィルスマイヤー試薬の存在下に反応を行うのが好ましい。また、化合物に I I )を遊離酸の形態で用いるとき、この反応は無機酸、有機酸およびルイス酸のような酸の存在下に行なうこともできる。

無機酸としては、硫酸、塩酸などが挙げられ、有機酸としては Ρ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられ、ルイス酸としては塩ィ匕アルミニウム、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン、イットリウムトリフラート、スカンチウムトリフラ一トなどが挙げられるが、特に好ましいのは Ρ -トルエンスルホン酸である。

酸の存在下における反応は、通常、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの水と混和しない非極性溶媒中、加熱下に、反応の進行とともに生成する水を反応系外に除きながら行うか、あるいはモレキュラーシ一ブのような脱水剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

さらに、この反応は、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属および水酸化アル力リ金属のような無機塩基またはトリ（低級）アルキルァミン、ピリジン、 N- (低級）アルキルモルホリン、 N，N-ジ（低級）アルキルアミノビリジン、 N , N -ジ（低級）アルキルァニリンおよび N， N -ジ（低級 )アルキルベンジルァミンなどのような有機塩基の存在下に行ってもよい。

上記のようにして得られる化合物（ I V)は、常法により単離、精製できるが、特に単離、精製しないで次の第 2工程の反応に用いてもよい。第 2工程：

第 2工程の反応は、上記で得られる化合物（ I V )に化合物（V )の混合酸無水物を溶媒中で反応させることにより行なわれる。

化合物（V )の混合酸無水物としてはクロ口炭酸 (低級）アルキルまたはクロ口炭酸シクロアルキルとの混合酸無水物が好ましい。クロ口炭酸 (低級）アルキルとしては、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸- n-プロピル、クロ口炭酸イソプロピル、クロ口炭酸- n-プチル、クロ口炭酸- s -プチル、クロ口炭酸- 1 -プチル、クロ口炭酸イソァミルなどが挙げられ、クロ口炭酸シクロアルキルとしては、クロ口炭酸シクロペンチル、クロ口炭酸シクロへキシルなどが挙げられる。また、これらのクロ口化物が臭化物、フッ化物、ヨウ化物に代わったものも用いられ得る。

化合物（V )の混合酸無水物の調製は、通常、無機塩基または有機塩基の存在下に、有機溶媒中、冷却下〜加温下で行われる。無機塩基、有機塩基および有機溶媒としては、前記の第 1工程で例示されたものが挙げられる。

このようにして得られる化合物（V)の混合酸無水物は、常法により単離、精製できるが、単離、精製せずにそのまま化合物（I V )との反応に用いることもできる

第 2工程の反応は、前記の第 1工程と同様に、通常、冷却下〜加温下に溶媒中で行われる。

このようにして得られる化合物（ I )は、常法により単離、精製できるが、再結晶により精製するのが好ましい。

再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、 n -プロピルアルコール、ィソプロピルアルコール、 n -ブチルアルコール、 t-ブチルアルコールなどのアルコール類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ィソプロビルなどのエステル類、ァセトニトリルなどの二トリル類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類ならびに水と混和し得る上記の溶媒と貧溶媒としての水との混合溶媒、および上記の溶媒と貧溶媒としての n -ペンタン、シクロペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n -ヘプタンまたはシクロヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類またはジィソプロビルェ一テルとの混合溶媒などが挙げられる。また、本発明によれば、以下に説明するように、化合物（I )を再結晶する際に、再結晶の温度および/または結晶析出時間を制御することにより、化合物（I ) の A形結晶、 B形結晶および C形結晶をそれそれ選択的に得ることができる。すなわち、化合物（I )の結晶を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約 5 5 °C；〜 9 5 °Cに保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図 1の I R ( K B r )スペクトル、図 4の D S C吸熱曲線および図 7 の X線回折図を示し、 X線回折の 2 Θにおいて約 6 . 7、約 1 3 . 4、約 2 1 . 5 ° に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（I )の A形結晶を得ることができる。また、化合物（ I )の結晶を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約 20°C〜約 4 5°C、好ましくは約 30°C〜約 40°Cで保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図 2の I R(KB r )スぺクトル、図 5の D S C吸熱曲線および図 8の X線回折図を示し、 X線回折の 2 Θにおいて約 6.2、約 12.5、約 20.8° に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（ I )の B形結晶を得ることができる。

さらに、化合物（ I)を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約 0°Cから約 15°C で保持し、必要に応じて貧溶媒を添加したのち、析出する結晶をろ取することにより、図 3の I R(KB r)スペクトル、図 6の D S C吸熱曲線および図 9の X線回折図を示し、 X線回折の 20において約 6.2、約 12.4、約 20.2° に特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物（ I)の C形結晶を得ることがでなお、上記の方法において貧溶媒が添加されるのは、結晶が析出しにくいときまたは結晶化を促進させる必要がある場合である。

しかしながら、本発明の結晶多形の選択的製造方法では、結晶化の温度制御が重要であるので、通常の再結晶よりも、むしろ、化合物（I)を溶媒に溶解し、上記のいずれかの温度に保持しつつ、貧溶媒を加え、目的とする結晶形を選択的に得るのが好ましい。

上記の A形結晶、 B形結晶または C形結晶の製造で用いられる溶媒としては、前記の化合物（ I )の再結晶溶媒として挙げられた溶媒を用いることができるが、収率などの点から溶媒としてメ夕ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類またはアセトンおよびこれらの溶媒と貧溶媒として水との組合せまたは溶媒として酢酸ェチルと貧溶媒として n-ヘプタンとの組合せが特に好ましい。上記の A形結晶は、約 55〜約 95 °Cの温度範囲で結晶化を行うことによって製造される。

より具体的には、化合物（I )の粗結晶から A形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（ I )に対して 0 . 8〜 8 0倍量（ w/w)のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して 0 . 5〜 5 0倍量（v/v )用いることができる。

再結晶溶媒としてァセトンを用いる場合は、化合物（I )に対して 0 . 6 ~ 4 0 倍量（w/w)のアセトンを用い、貧溶媒としての水をアセトンに対して 0 . 7〜 1 0倍量（ v/v )用いることができる。

再結晶溶媒として酢酸ェチルを用いる場合は、化合物（ I )に対して 2 . 5〜 1 0倍量（ w/w)の酢酸ェチルと、貧溶媒としての n-ヘプ夕ンを酢酸ェチルに対して 2〜5 0倍量（v/v )用いることができる。

次に、上記の B形結晶は、約 2 0〜約 4 5 °C；、好ましくは約 3 0〜約 4 0 °Cの温度範囲で結晶化することによって製造できる。

より具体的には、化合物（I )の粗結晶から B形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（I )に対して 4 0〜1 6 0倍量 (w/w)のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して 0 . 2〜 1 0倍量（v/v )用いることができる。

再結晶溶媒としてァセトンを用いる場合は、化合物（ I )に対して 3 . 5〜6 0 倍量（w/w)のァセトンを用い、貧溶媒としての水をァセトンに対して 0 . 2〜5 倍量（ v/v )用いることができる。

再結晶溶媒として酢酸ェチルを用いる場合は、化合物（ I )に対して 4 . 5〜 1 8倍量（w/w)の酢酸ェチルと、貧溶媒としての n-ヘプタンを酢酸ェチルに対して 3〜2 0倍量（v/v )用いることができる。

さらに、上記の C ^結晶は、約 0〜約 1 5 °Cの温度範囲で結晶化を行うことによって製造することができる。

より具体的には、化合物（I )の粗結晶から C形結晶を得るために、例えば再結晶溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（ I )に対して 8 0〜4 0 0倍量 (w/w)のメタノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して 0 . 1〜5倍量 ( v/v )用いることができる。

再結晶溶媒としてアセトンを用いる場合は、化合物（ I )に対して 7〜 8 0倍量 (w/w)のァセトンを用い、貧溶媒としての水をァセトンに対して 0 . 1〜5倍量 ( v / v )用いることができる。

再結晶溶媒として酢酸ェチルを用いる場合は、化合物（ I )に対して 1 0〜4 5 倍量（w/w)の酢酸ェチルと、貧溶媒としての n-ヘプタンを酢酸ェチルに対して 0 . 1〜 5倍量（v/v )用いることができる。

また、上記のようにして得られる化合物（ I )の A形結晶、 B形結晶または C形結晶を溶媒中に懸濁し、加熱下に撹拌する際に、加熱温度を制御することより、化合物（I )の A形結晶、 B形結晶および C形結晶をそれぞれ他の結晶形に選択的に変換することもできる。

すなわち、化合物（ I )の8形結晶もしくは C形結晶またはそれらの混合物を溶媒に懸濁し、この懸濁液を撹拌下に約 5 5 °C~ 9 5 °Cに保持したのち、懸濁液から結晶をろ取することにより、化合物（I )の A形結晶を得ることもできる。また、化合物（ I )の A形結晶を溶媒に懸濁し、この懸濁液を撹拌下に約 2 0 °C ~ 4 5 °Cに保持したのち、懸濁液から結晶をろ取することにより、化合物（ I )の B形結晶を得ることもできる。

上記の結晶多形間の相互変換で用いられる溶媒としては、前記の化合物（ I )の再結晶溶媒として挙げられた溶媒を用いることができるが、収率などの点から溶媒としてメタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類またはァセトンおよびこれらの溶媒と貧溶媒としての水との組合せ、または溶媒としての酢酸ェチルと貧溶媒としての n-ヘプタンとの組合せが特に好ましい。

なお、上記の結晶多形間の相互変換に必要な所定の温度での撹拌時間は、特に限定されないが、通常、約 5時間〜約 7 2時間程度で十分である。

より具体的には、例えば化合物（ I )の8形結晶もしくは C形結晶またはそれらの混合物から A形結晶に変換するためには、例えばメ夕ノールまたは酢酸ェチルを用いることができる。すなわち、溶媒としてメタノールを用いる場合は、化合物（ I )の B形結晶もしくは C形結晶またはそれらの混合物に対して 8〜 80倍量 (w/w)のメタノールを用い、貧溶媒としての水をメタノールに対して 0.5〜5

0倍量（v/v- )用いることができる。

また、酢酸ェチルを用いる場合には、化合物（ I )の B形結晶もしくは C形結晶またはそれらの混合物に対して 2.5〜10倍量（w/w)の酢酸ェチルを用い、貧溶媒としての II-ヘプタンを酢酸ェチルに対して 2〜50倍量（v/v)用いることができる。

次に、例えば化合物（ I )の A形結晶から B形結晶を得るためには、例えばメタノールまたは酢酸ェチルを用いることができる。すなわち、溶媒としてメタノ一ルを用いる場合、化合物（ I )の A形結晶に対して 40〜 160倍量（w/w)のメ夕ノールと、貧溶媒としての水をメタノールに対して 0.2 ~ 10倍量（ v/ V )用いることができる。

また、酢酸ェチルを用いる場合には、化合物（ I)の A形結晶に対して 4.5〜 18倍量（w/w)の酢酸ェチルと、貧溶媒としての n-ヘプタンを酢酸ェチルに対して 3〜20倍量（v/v)用いることができる。

なお、本明細書中の温度に関して用いられている用語「約」は、示された温度の ± 2°Cを意味する。

また、本明棚書中で用いられる用語「（低級）アルキル」は、（Ci Cjアルキルを意味する。

化合物（ I )の各結晶形の安定性を、 D S C吸熱試験による測定結果に基づいて検討したところ、これら結晶多形の安定性は、 B形結晶 >C形結晶 >A形結晶の順に安定であることが判明した。

以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例実施例 1

4-トリフルォロメチルシアノアセトァニリド（化合物（ IV))の製造

窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、シァノ酢酸 63.4 kgをテトラヒドロフラン 700 Lに溶解した。この溶液を 0〜10°Cに冷却した後、同温度で撹拌下に N-メチルモルホリンを約 1時間に亘り滴下し、次いで 4-トリフルォロメチルァニンリン 100.0kgを滴下した。この反応混合物に、同温度で撹拌下にクロ口炭酸ィソプロピル 91.3 k gを 1時間に亘り滴下した後、さらに 1〜 2時間撹拌を継続した。

反応終了後、反応混合物に水 200 Lを加え、撹拌後静置して分液した。有機層（上層）を 16.7%食塩水で洗浄後、イソプロピルアルコール 400 Lを加え

、液量が 400 Lになるまで減圧濃縮した。この濃縮液に、イソプロピルアルコ

—ル 400 Lを加えて、液量が 400 Lになるまで再度減圧濃縮した。

この濃縮液に、 20〜30°Cで撹拌下に、イソプロピルアルコール 100 Lを加え、次いで水 500 Lを約 1時間に亘り滴下し、同温度でさらに 1時間撹拌を継続した。この混合物を、撹拌下に 0~10°Cに冷却し、同温度で 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、乾燥して、標記の化合物（IV)134.5kgを収率 95.0%で得た。

実施例 2

化合物（ I V)から 2-シァノ -3-ヒドロキシ- N- (4-トリフルォロメチルフエ二ル)ヘプ夕- 2-ェン -6-ィンアミド（化合物（ I ))の製造

窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、 4-ペンチン酸 61.9 kgをアセトン 420 Lに溶解した。この溶液を 10〜15°Cに冷却し、撹袢下に炭酸カリウム 174 .4kgを加えた。この混合物を 40〜45。Cに加熱し、同温度で撹拌下に、さらに実施例 1で得られた化合物（ I V ) 120 kgのァセトン（ 540 L)溶液を加え、次いでクロ口炭酸イソプロピル 64.5 kgを約 1時間に亘り滴下し、滴下終了後、同温度でさらに 30分間撹拌した。この反応液に、 10〜45°Cで撹拌下に水 840 Lに加え、次いで 17.5 % 塩酸溶液 (水 90Lと濃塩酸 90Lとの混液）を 20〜35°Cで 30分間に亘り滴下した。析出物が溶解した後、同温度でさらに 30分間撹拌した。

次いで、この溶液に、同温度で撹拌下に、 17.5 %塩酸溶液 (水 45 Lと濃塩酸 45 Lとの混液）を 1時間に亘り滴下し、 35〜45 °Cに加熱し、同温度で約 1時間撹拌を維持した。この混合物を 20〜30。Cまで冷却し、同温度で約 2時間維持した。この混合物に、さらに 17.5 %塩酸溶液 (水 45 Lと濃塩酸 45 L との混液）を 20〜35°Cで 1時間に亘り滴下し、 35~45°Cに加熱し、同温度で約 1時間撹拌し、さらに 20〜30°Cで約 2時間維持した。析出した結晶をろ取し、標記の化合物（1)136.2 kgを収率 84.0%で得た。

NMR(CDC1₃、 200MHz) ^： 2.07(t, J = 2.7Hz, 1 H )、 2.64(dt、 J = 2.7および 7.0Hz、 2H)ヽ 2.88(t、 J = 7.0 Hz、 2H)ヽ 7.65(s、 4H)ヽ 7.77(br.s、 1H)ヽ 15.59(br. s、 1 H)o

IR(ATR法）（cm^ S S l l^ 2217、 1627、 1626、 158 9、 1554、 1415、 1321、 1263、 1243、 1160、 1113 、 1072、 841、 658。

実施例 3

化合物（ I V)から 2-シァノ -3-ヒドロキシ- N- ( 4-トリフルォロメチルフエ二ル)ヘプ夕- 2-ヱン -6-ィンアミド（化合物（ I ))の製造

窒素雰囲気下、 25〜 30 °Cで撹拌下に、実施例 1で得られた化合物（ I V) 8

7.0 k gおよび 4-ペンチン酸 56. lkgを、テトラヒドロフラン 618.7k gに溶解した。この溶液に、同温度で撹拌下に、粉砕した炭酸カリウム 158.

1 kg、を加えた。この混合物に、 35-50°Cで撹拌下に、クロ口炭酸イソプロピル 93.5k gおよびテトラヒドロフラン 77.3k gの混液を、 2時間に亘り滴下した。滴下終了後、反応混合物を同温度でさらに 2時間撹拌した。反応終了

5 後、反応混合物にトルエン 677.3 kgを加え、 10〜 15°Cに冷却した。この反応混合物に、塩酸 207.1kgおよび水 78'3Lの混液を、反応混合物の温度を 25 °C以下に維持しながら撹拌下に滴下した。滴下終了後さらに 5分間撹拌し、撹拌を停止して静置した。 2層に分離した後、分液し、上層に 16.7 %食塩水 435 Lを加え、室温で 5分間撹拌し、撹拌を停止して静置した。 2層に分離した後、分液し、上層を減圧濃縮し、 435 Lの濃縮物を得た。この濃縮物にトルエン 376.3 k gを加え、再度減圧濃縮して 435 Lの濃縮物を得たこの濃縮物に、液温を 40°C以下に保ちながらトルエン 376.3 kgを加え、次いで 20〜30。Cで 1時間撹拌し、さらに 0〜10°Cで 1時間撹拌して、同温度で 2時間静置した。析出した結晶をろ取し、トルエン 150.5 k g、 50 %ィソプロピルアルコール水溶液 174 Lおよび水 174 Lで順次洗浄し、真空中 40 °Cで乾燥した。標記の化合物（ I )の粗結晶 98.7kgを得た。収率 84. 0%。

本化合物の¹ HNMRスぺクトルおよび I Rスぺクトルを測定したところ、実施例 2で得られた化合物のそれらと完全に一致した。

実施例 4

2-シァノ -3-ヒドロキシ -N-(4-トリフルォロメチルフエニル）ヘプ夕- 2-ェン- 6-インアミド（化合物（1))の製造

窒素雰囲気下、室温で撹拌下に、シアン酢酸 33. 3kgをアセトン 420 L に溶解した。この溶液に、 0〜10°Cで撹拌下に、 N-メチルモルホリン 39.

6 kgを約 1時間に亘り滴下し、次いで 4-トリフルォロメチルァ二リン 60.0 kgを滴下した。さらにこの溶液に、同温度で撹拌下にクロ口炭酸イソプロピル

52. 5 kgを 1時間に亘り滴下した後、同温度で 1〜 2時間撹拌して化合物 (

I V)を含む反応生成物を得た。

窒素雰囲気下、 25〜30°Cで撹拌下に、 4-ペンチン酸 43. 8kgをァセトン 780 Lに溶解した。この溶液に、同温度で撹拌下に、粉砕した炭酸力リウ

6 ム 221. 3kg、上記で得られた化合物（IV)を含む生成物およびクロ口炭酸イソプロピル 68. 5 kgを加えた後、温度を 40°C〜55°Cに保持して 1〜2 時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物に水 1200 Lを撹拌下に加え、 20〜35。Cに冷却した。この反応混合物に、塩酸 214. 2 k gおよび水 180 Lの混液を、反応混合物の温度を 20〜30°Cに維持しながら撹拌下に滴下した。滴下終了後、この反応混合物に、さらに塩酸 107. Ik gおよび水 90 Lの混液を 20〜 35 °Cに維持しながら、撹拌下に滴下した。次いで反応混合物の温度を 35〜45°C に維持しながら 1時間撹拌した後、 20〜30°Cでさらに 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、 70%アセトン水溶液 180 Lおよび 30%アセトン水溶液 300 Lで順次洗浄した。化合物（I)のゥヱヅト粗結晶 126 kgを得た。このゥェヅト結晶の一部を乾燥して、 iHNMRスぺクトルおよび I Rスぺクトルを測定したところ、実施例 2で得られた化合物（ I )のそれらと完全に一致した実施例 5

化合物（I)の A形結晶の製造

5一 1

実施例 2で得られた化合物（I)の粗結晶 5 gをァセトン 5 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 55°Cに加熱し、同温度で水 5 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I)の A形結晶 4.35 gを収率 87.0% で得た。

この A形結晶は、 DSC吸熱試験において 175°Cで吸熱反応を示し、さらに X線回折の 20において 6.7、 13.4、 21.5° に特徴的なビークを示した。本結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図をそれそれ図 1、図 4および図 7に示す。 I R_KBr( cm-¹)； 33 10, 2220, 1 634, 1 592, 1 5 56, 14 17， 1329, 1 1 5 9, 1 1 18， 107 1, 9 58, 844, 658, 6 48。実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをァセトン 5 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 57 °Cに加熱還流した。次いで、同温度で水 5 OmLを約 1 時間に亘り滴下しながら、 60°Cまで加熱した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物 ( I )の A形結晶 4.12 gを収率 82.4%で得た。

この結晶の IR(KB r)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、上記の実施例 5— 1で得られた化合物（ I )の八形結晶のそれらと完全に一致した。

5 - 3

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをアセトン 5 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 57°Cに加熱還流した。次いで、同温度で水 5 OmLを約 1 時間に亘り滴下しながら、 65 °Cまで加熱した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物 ( I )の A形結晶 3.99 gを収率 79.8%で得た。

この結晶の IR(KB r)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、上記の実施例 5― 1で得られた化合物（ I )の八形結晶のそれらと完全に一致した。

5 -4

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 1 6 gをシクロへキサン 32 OmLに懸濁し、この懸濁液を撹拌下に 75°C〜沸点の間の温度で 2時間加熱撹拌した。結晶をろ取し、シクロへキサン 32mLで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（ I )の A形結晶 1 5.2 gを収率 95.0%で得た。

この結晶の IR(KB r)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 5— 1で得られた化合物（ I )の A形結晶のそれらと完全に一致した。

8 5-5

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 3 gを酢酸ェチル 2 OmLに 40°Cで加熱下に溶解した。この溶液を撹拌下に 60°Cに加熱し、次いで、同温度で n— ヘプタン 20 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物 ( I )の八形結晶 1.20 gを収率 40 %で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、上記の実施例 5一 1で得られた化合物 ( I )の A形結晶のそれらと完全に一致した。

5-6

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをメタノール 50 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 60°Cに加熱し、次いで、同温度で水 50 OmLを約 1 時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の A形結晶 2.79 g を収率 55.8%で得た。 '

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、上記の実施例 5 1で得られた化合物（ I )の A形結晶のそれらと完全に一致した。実施例 6

化合物（I)の B形結晶の製造

6一 1

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 10.0 gをイソプロピルアルコール 30 OmLに加え、 78°Cに加熱して溶解した。この溶液を撹拌下に 25 まで冷却した後、同温度（22〜25°C)で 19時間撹拌を継続した。析出した結晶を同温度でろ取し、イソプロピルアルコール 12 OmLで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（ I )の8形結晶 8.87 gを得た。収率 88.7 %。

この B形結晶は、 DSC吸熱試験において 92および 175°Cで吸熱反応を示し、さらに X線回折の 20において 6.2、 12.5、 20.8° に特徴的なピ一

9 クを示した。本結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図をそれそれ図 2、図 5および図 8に示す。

I R_KBr( cm"¹) ; 3311, 2217, 1635， 1614, 1594, 14 18， 1399， 1322, 1269 , 1163₃ 1125 , 1116, 107 3₃ 1020， 970， 843, 666₃ 659， 592, 525。

6-2

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをァセトン 5 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 25°Cで保持し、同温度で水 5 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の B形結晶 4.7 l gを収率 94.2% で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6 _ 1で得られた化合物（ I )の：8形結晶のそれらと完全に一致した。

6-3

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをアセトン 5 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 30°Cで保持し、同温度で水 5 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、.この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（1)の6形結晶4.69 を収率93.8% で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6— 1で得られた化合物（ I )の8形結晶のそれらと完全に一致した。

6-4

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをァセトン 5 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 35°Cで保持し、同温度で水 5 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の B形結晶 4.64 gを収率 92.8% で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6 _ 1で得られた化合物（ I )の3形結晶のそれらと完全に一致した。

6 - 5

実施例 4で得られた化合物 ( I )のウエット粗結晶 126 kgをァセトン 900 Lに加え、室温で撹拌して溶解した。この溶液に、 30〜40°Cで撹拌下に、水 900 Lを 1時間に亘り滴下した。次いでこの混合物を同温度で 1時間撹拌し、 20〜30°Cに冷却した。析出した結晶をろ取し、 50%ァセトン水溶液 120 Lで洗浄し、真空中 40°Cで乾燥し、化合物（I )の B形結晶 86. 1 kgを収率 7 5.0%で得た。

本結晶の I R(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6で得られた化合物（ I )の B形結晶のそれらと完全に一致した。

^:H NMR(CDC 1₃、 200MHz) d : 2.07(t、 J = 2.7Hz、 1 H)ヽ 2.64(d t、 J = 2.7および 7.0 Hz、 2H)ヽ 2.88(t、 J = 7. 0 Hz、 2 H)ヽ 7.65( s、 4H)、 7.77(b r. s, 1 H)ヽ 1 5.5 9(b r . s、 1 H)o

IR(ATR法）（cm -リ； 33 1 1、 2 2 17、 1 627、 1 62 6、 1 5 89、 1 5 54、 141 5、 1 32 1、 1 263、 1243、 1 1 60、 1 1 1 3、 1072、 841、 6 58。

6 - 6

実施例 3で得られた化合物（ I )の粗結晶 135. 5 k gを、室温で撹拌下にァセトン 1084 Lに溶解し、ろ過して、残渣をアセトン 27 1 Lで洗浄して、ろ液と洗液を合わせた。この溶液に、 30-40 Cで撹拌下に、水 135 5 Lを約 1時間に亘り滴下した。次いで混合物を同温度で 1時間撹拌した後、 20〜30 °Cに冷却した。析出した結晶をろ取し、 50%アセトン水溶液 270 Lで洗浄し、 40°Cで真空乾燥し、化合物（I)の B形結晶 125. 4kgを得た。収率 92 .5%。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例

6で得られた化合物（ I )の：6形結晶のそれらと完全に一致した。

6-7

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 3 gを酢酸ェチル 3 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 30°Cで保持し、次いで、同温度で n—ヘプタン 12 Om Lを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40。Cで真空乾燥して、化合物（I)の B形結晶 1 .88 gを収率 62.7%で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、上記の実施例 6— 1で得られた化合物（ I )の8形結晶のそれらと完全に一致した。

6- 8

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをメタノール 500 m Lに溶解した。この溶液を撹拌下に 30°Cで保持し、次いで、同温度で水 50 OmLを約 1 時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の B形結晶 4.23 g を収率 84.6%で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、上記の実施例 6— 1で得られた化合物（ I )の8形結晶のそれらと完全に一致した。実施例 7

化合物（I)の C形結晶の製造

7- 1

実施例 2で得られた粗結晶 10 gを、室温で撹拌下にァセトン 10 OmLに溶解した。この溶液に、 14〜15°Cで撐拌下に水 10 OmLを滴下した後、同温度（15°C)でさらに 2時間撹拌を継続した。析出した結晶を同温度でろ取し、ァセトン-水の混液 2 OmLで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（I)の C形結晶 9.3 5 gを得た。収率 93.5%。

この C形結晶は、 D S C吸熱試験において 88および 174.5 °Cで吸熱反応を示し、さらに X線回折の 26>において 6.2、 12.4、 20.2° に特徴的なピークを示した。本結晶の IR(KBr)スペクトル、 X線回折図および DSC吸熱曲線をそれそれ図 3、図 6におよび図 9に示す。

I R_KBr( cm"¹) ; 3309， 2221， 1590, 1554, 1417, 13 88 , 1328, 1162, 1118, 1072， 1018, 847， 664,

647。

7-2

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをァセトン 60 mLに溶解した。この溶液を撹拌下に 5 °Cで保持し、同温度で水 6 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I )の〇形結晶4.86 gを収率 97.2 %で得た。

この結晶の IR(KB r)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 7— 1で得られた化合物（ I )の〇形結晶のそれらと完全に一致した。

7-3

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 5 gをアセトン 50 m Lに溶解した。この溶液を撹拌下に 10°Cで保持し、同温度で水 5 OmLを約 1時間に直り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の C形結晶 4.84gを収率 96.8% で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例 7— 1で得られた化合物（ I )の C形結晶のそれらと完全に一致した。

7 -4

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 3 gを酢酸ェチル 5 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 5 °Cで保持し、同温度で n—ヘプタン 20 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の C形結晶 2.1 Ogを収率 70.0%で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例 7— 1で得られた化合物（ I )の〇形結晶のそれらと完全に一致した。

7-5

実施例 2で得られた化合物（ I )の粗結晶 4 gをメタノール 100 OmLに溶解した。この溶液を撹拌下に 5 °Cで保持し、同温度で水 100 OmLを約 1時間に亘り滴下した。滴下終了後、この混合物を同温度で更に 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の C形結晶 3.23 gを収率 80.8%で得た。

この結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 7— 1で得られた化合物（ I )の〇形結晶のそれらと完全に一致した。

実施例 8

化合物（ I )の8形結晶から A形結晶の製造

8一 1

実施例 6で得られた化合物（ I )の8形結晶 50 gを n-ヘプタン 60 OmLに懸濁し、 88°Cに加熱し、同温度で約 5時間撹袢を継続した。次いで、撹拌下に 45°Cまで冷却し、同温度で、約 3時間撹拌を維持した。同温度で析出した結晶をろ取し、 η-ヘプタン 5 OmLで洗浄し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I ) の A形結晶 48.7 gを収率 97.4%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例 5で得られた化合物（ I )の形結晶のそれらと完全に一致した。

8— 2

実施例 6で得られた化合物（ I )の3形結晶 20 gを 50%ァセトン水溶液 40 OmLに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 65 °Cに加熱し、同温度で 5時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I )の形結晶15.96 gを収率 79.8%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例 5で得られた化合物（ I )の A形結晶のそれらと完全に一致した。

8一 3

実施例 6で得られた化合物（ I )の8形結晶 30 gをシクロへキサン 60 OmL に懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 72 °Cに加熱し、同温度で 5時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、シクロへキサン 15 OmL で洗浄し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の A形結晶 27.52 gを収率 9 1.7%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例 5で得られた化合物（ I )の八形結晶のそれらと完全に一致した。

8-4

実施例 6で得られた化合（ I )の B形結晶 3 gを酢酸ェチル 20mLと n—へプ夕ン 20 OmLとの混液に懸濁し、 60°Cにカロ熱し、同温度で約 5時間撹拌を継続した。次いで、同温度で析出した結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I )の A形結晶 1.18 gを収率 39.3 %で得た。

実施例 9

化合物（ I )の C形結晶から A形結晶の製造

9一 1

実施例 7で得られた化合物 ( I )の C形結晶 10 gを 50%ァセトン水溶液 20 OmLに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 65 °Cに加熱し、同温度で 5時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の A形結晶 7.98 gを収率 79.8%で得た。

9- 2

実施例 7で得られた化合物（ I )の C形結晶 5 gを 50%メ夕ノ—ル水溶液 10 OmLに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 60°Cに加熱し、同温度で 15時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、 40 Cで真空乾燥して、化合物（ I )の A形結晶 3.91 gを収率 78.2%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 5で得られた化合物（ I)の A形結晶のそれらと完全に一致した。

実施例 10

化合物（ I )の A形結晶から B形結晶の製造

10- 1

実施例 5で得られた化合物（ I )の八形結晶 10 gを 50 %ァセトン水溶液 10 OmLに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 3 l^eCで保持し、同温度で 15時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I ) B形結晶 9.38 gを収率 93.8%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 DSC吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6で得られた化合物（ I )の8形結晶のそれらと完全に一致した。

10-2

実施例 5で得られた化合物（ I )©A形結晶 3 gをイソプロピルアルコール 10 OmLに懸濁した。この懸濁液を撹袢下に 31°Cで保持し、同温度で 15時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I )©B形結晶 2.78 gを収率 92.7%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6で得られた化合物 ( I )の：6形結晶のそれらと完全に一致した。 10- 3

実施例 5で得られた化合物（ I )の八形結晶 3 gを酢酸ェチル 3 OmLと II一へプ夕ン 12 OmLとの混液に懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 30°Cで保持し、同温度で 1 '5時間撹拌を継続した。この懸濁液を同温度でろ過し、結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（I)の B形結晶 1.80 gを収率 60.0%で得

/し

本結晶の I R(KB r)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6で得られた化合物 ( I )の8形結晶のそれらと完全に一致した。

実施例 11

化合物（ I )の C形結晶から B形結晶の製造実施例 7で得られた化合物（ I )の C形結晶 5 gを 50%ァセトン水溶液 100 mLに懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 65 °Cに加熱し、同温度で 5時間撹拌を継続した後、 30°Cに冷却し、同温度で約 15時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物（ I )の B形結晶 4.69 gを収率 93.8%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6で得られた化合物（ I )の形結晶のそれらと完全に一致した。

1 1 - 2

実施例 7で得られた化合物（ I )の C形結晶 3 gを酢酸ェチル 20mLと n—へプ夕ン 20 OmLとの混液に懸濁した。この懸濁液を撹拌下に 60°Cに力!]熱し、同温度で約 5時間撹拌を継続した後、 30°Cに冷却し、同温度で約 5時間撹拌を継続した。この懸濁液をろ過し、結晶をろ取し、 40°Cで真空乾燥して、化合物 (1)の3形結晶2.18 gを収率 72.6%で得た。

本結晶の IR(KBr)スペクトル、 D S C吸熱曲線および X線回折図は、実施例 6で得られた化合物（ I )の B形結晶のそれらと完全に一致した。産業上の利用可能性

本発明は、化合物（ I )の製造法おいて、活性化試薬として用いられるクロ口炭酸エステル類が、反応後にアルコール類と二酸化炭素に分解されるため、いわゆる産業廃棄物は殆ど発生しないという特長を有している。さらに、本発明による化合物（I )の製造法は、過酷な反応条件を必要としないため、汎用設備を用いることができ、従来の化合物 ( I )の製造法に比べて、工業的規模での化合物 ( I )の生産に、より適している。

さらに、本発明によれば、例えば化合物（I )を再結晶する際に、再結晶の温度および/または結晶析出時間の制御により化合物（ I )の八形結晶、 B形結晶および C形結晶を選択的に効率良く製造できる。

Claims

請求の範囲

で表される化合物（ IV)を、式：

で表される化合物（V)の混合酸無水物と反応させて、式

で表される化合物（ I )を得ることを特徴とする化合物（ I)の製造方法 _c

2. 式：

で表される化合物（ I I)を、式

NCへ COOH (^ΠΙ) で表わされるカルボン酸（I I I)またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させて、式：

で表される化合物（ IV)を得、この化合物を式

-^^COOH (V) で表される化合物（V)の混合酸無水物と反応させて、式

で表される化合物（ I )を得ることを特徴とする化合物（ I )の製造方法。

3. 化合物（V)の混合酸無水物が、クロ口炭酸 (低級）アルキルとの混合酸無水物である、請求項 1または 2に記載の方法。

4. 請求項 1または 2に記載の化合物（I)を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約 55°C〜約 95°Cで保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする化合物（ I )の八形結晶の製造方法。

5. 請求項 1または 2に記載の化合物（I)を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約 20°C〜約 45°Cで保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする、化合物（ I)の B形結晶の製造方法。

6. 請求項 1または 2に記載の化合物（I)を溶媒に溶解し、この溶液を撹拌下に約 0 °C〜約 1 5 °Cで保持し、必要に応じ貧溶媒を添加したのち、析出する結晶を得ることを特徴とする、化合物（ I )の C形結晶の製造方法。

7 . 貧溶媒が、 n-ペンタン、シクロペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n-ヘプ夕ンもしくはシクロヘプ夕ンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルェンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジイソプロピルェ一テルなどのェ一テル類または水から選択される請求項 4〜 6のいずれかに記載の方法。

8 . 溶液を約 3 0 °C〜約 4 0 °Cで保持することを特徴とする請求項 5に記載の方法。

9 . 溶媒がアセトンであり、貧溶媒として水を添加する請求項 4〜6および 8 のいずれかに記載の方法。

1 0 . 溶媒がメタノールであり、貧溶媒として水を添加する請求項 4〜6および 8のいずれかに言 3載の方法。

1 1 . 溶媒が酢酸ェチルであり、貧溶媒として n-ヘプタンを添加する請求項 4〜 6および 8のいずれかに記載の方法。

1 2 . 溶媒がイソプロピルアルコールであり、貧溶媒を添加しない請求項 5に記載の方法。

1 3 . 請求項 5または 6に記載の化合物（ I )の8形結晶もしくは C形結晶またはそれらの混合物を溶媒に懸濁し、この懸濁液を約 5 5 °C〜約 9 5 °Cで撹拌することを特徴とする、化合物（ I )の8形結晶もしくは C形結晶またはそれらの混合物から A形結晶への変換方法。

1 4 . 請求項 4に記載の化合物（ I )の八形結晶を溶媒に懸濁し、この懸濁液を約 2 0 °C〜約 4 5 °Cで撹拌することを特徴とする化合物（ I )の A形結晶から B形結晶への変換方法。

1 5 . 溶媒が水性ァセトン、水性メ夕ノール、イソプロピルアルコール、シク口へキサン、 n-ヘプタンまたは酢酸ェチルと n-ヘプタンとの混液である請求項

1 3または 1 4に記載の方法。

16. 撹拌時間が約 5時間〜約 72時間である請求項 15に記載の方法。