JP2002167385A - ２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド類の製造方法 - Google Patents

２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド類の製造方法

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JP2002167385A
JP2002167385A JP2001212175A JP2001212175A JP2002167385A JP 2002167385 A JP2002167385 A JP 2002167385A JP 2001212175 A JP2001212175 A JP 2001212175A JP 2001212175 A JP2001212175 A JP 2001212175A JP 2002167385 A JP2002167385 A JP 2002167385A
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JP2001212175A
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Graziano Castaldi
グラツィアーノ・カスタルディ
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Dipharma Francis SRL
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Dinamite Dipharma SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−フェニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−アセトアミド類の製造方法を提供することを課題
とする。 【解決手段】 ２−フェニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリ
ジンのシュウ酸エステル反応性誘導体との反応、続い
て、カルボニル基の還元およびアミンとの反応を含んで
なる方法を提供することにより、該課題を解決すること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、２−フェニルイミダゾ[１,２−
ａ]ピリジン−３−アセトアミド類の製造方法に関す
る。
【０００２】より詳しくは、本発明は、ＥＰ ５０.５６
３に開示されており、現在、臨床で広く使用されてい
る、催眠−鎮静活性をもつ医薬化合物である、ゾルピデ
ム（Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−メチル−２−(４−メチルフ
ェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−アセトアミ
ド 半酒石酸塩）の製造方法に関する。
【０００３】ゾルピデムは、次の構造式：
【化６】 を有する。
【０００４】技術背景 ゾルピデムは、次の一般式：
【化７】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、多くの誘導体の製
造、さらにはまた、その催眠−鎮静特性に関して、ここ
最近２０年間で公表された多数の特許および論文に広く
文書で記されている置換基である。］を有する、最近、
関心がもたれている催眠活性をもつ化合物群：２−フェ
ニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−アセトアミド
類の親化合物である。
【０００５】ゾルピデムの既知の製造方法は、様々に置
換されているイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−アセ
トアミド類の製造に使用する一般手順の一部である。こ
れらの合成は、６−メチル−２−(４−メチルフェニル)
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンの３位でのアセトアミド
鎖の導入手順が異なり、この分子は、該方法全てに共通
である。
【０００６】以下、簡潔のためにイミダゾピリジンと呼
ぶ、６−メチル−２−(４−メチルフェニル)イミダゾ
[１,２−ａ]ピリジンは、様々に置換されている２−ア
ミノピリジンの適当に置換されているα−ハロアセトフ
ェノンとの縮合を含んでなる手順により得ることがで
き、この適当に置換されているα−ハロアセトフェノン
は、対応する置換アセトフェノンのハロゲン化（ＧＢ
９９１,５８９）により、またはスキーム１に報告する
ように、フリーデル−クラフツのアシル化条件下、適当
に置換されているベンゼンをα−ハロアセチル ハロゲ
ン化物と反応させる（ＷＯ ００／０８０２１）ことに
より製造する。
【０００７】スキーム１：
【化８】
【０００８】次のスキーム２により、３位でのイミダゾ
ピリジンの官能基化に関して公表されている多数の研究
は、４つの合成経路を記載している。
【０００９】スキーム２：イミダゾピリジンからのゾル
ピデムの合成経路または製造を示す一般スキーム
【化９】
【００１０】２．１ アミノメチル化によってのゾルピ
デムの合成 この合成経路は、イミダゾピリジノ−３−アセトニトリ
ル中間体を伴い、その製造は、ＧＢ ９９１,５８９およ
びＧＢ １,０７６,０８９に開示されている。
【００１１】その後、この方法は、スキーム３に示すよ
うに、ＥＰ ５０.５６３でのゾルピデムの合成に適用さ
れている。
【００１２】スキーム３：Ｍannichのアミノメチル化に
よってのゾルピデムの合成
【化１０】
【００１３】イミダゾピリジンのアミノメチル化（段階
１）は、３−ジメチルアミノ誘導体を与え、これをヨウ
化メチルでアルキル化して（段階２）、第四級アンモニ
ウム塩を得た後、これをシアン化ナトリウムと反応させ
て（段階３）、対応するニトリルを得る。そのニトリル
の酸加水分解は、カルボン酸を与え（段階４）、これを
カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)で活性化した後、過
剰のジメチルアミンで処理して（段階５）、対応するジ
メチルアミド（ゾルピデム）を得る。
【００１４】アルキル化段階でのヨウ化メチル（非常に
有毒で低沸点のアルキル化剤）の使用、および第四級ア
ンモニウム塩のシアン化ナトリウム（それ自体が危険な
出発物である。）での求核置換は、この合成方法の工業
的適用を制限する。
【００１５】２．２ ホルミル化によってのゾルピデム
の合成 もう１つの合成経路（ＥＰ ９２,４５９）は、アセトニ
トリル中間体並びにその後の加水分解およびアミド化段
階を上の合成経路と共有するが、そのような中間体は、
異なる手順により製造する（次のスキーム４を参照され
たい）。
【００１６】スキーム４：ホルミル化によってのゾルピ
デムの合成
【化１１】
【００１７】イミダゾピリジンをＶilsmeier−Ｈaackの
反応によりホルミル化して（段階１）、アルデヒドを
得、これをホウ水素化ナトリウムで還元して、対応する
アルコールを与える。これをピリジン中でp−トルエン
スルホニルクロリドと反応させて、第四級アンモニウム
塩を得（段階３）、これをシアン化物イオンと反応させ
て（段階４）、３−アセトニトリル誘導体を得る。その
結果得られる中間体を従来の方法で酸に変換した後、ア
ミド化して、ゾルピデムを得る。
【００１８】上に記載した手順（スキーム３）と比較す
ると、第四級アンモニウム塩の別の製造が見出されてい
るが、これは、しかしながら、それでもなお危険なシア
ン化物の使用を伴う。
【００１９】２．３ Ｐummererの改良反応によるゾル
ピデムの合成 スキーム５に示す、この合成経路は、Ａctual Ｃhim Ｔ
her.，１９９１，１８，２１５−３９に記載されてい
る。
【００２０】スキーム５：Ｐummererの反応によっての
ゾルピデムの合成
【化１２】
【００２１】この手順で使用するアセトアミド鎖の前駆
体は、Ｎ,Ｎ−ジメチルメチルスルホキシアセトアミド
であり、これをＰummererの反応の改良手順により酸媒
体中でイミダゾピリジンと反応させて、α−メチルメル
カプトアセトアミド誘導体を得、これをニッケルラネー
で脱スルホン化して、ゾルピデムを得る。
【００２２】この手順は、直接的であって、２段階しか
必要としないが、還元反応からのメチルメルカプタン
（有毒ガス）の形成、ニッケルラネー（発癌性）の使
用、および不十分な収率により危険である。
【００２３】２．４ グリオキシル酸および誘導体によ
ってのゾルピデムの合成 イミダゾピリジンのグリオキシル酸およびその誘導体に
対しての反応性を利用する合成は、工業的観点から行う
のが最も容易である。
【００２４】化学的見地から、このタイプの反応に基づ
く手順は全て、α−ヒドロキシ酢酸中間体（またはその
誘導体）を与え、これを還元して、所望の生成物を得な
ければならない。
【００２５】一般合成スキームを次のスキーム６に報告
する。
【００２６】スキーム６：グリオキシル酸またはその誘
導体との反応によってのゾルピデムの製造に関する一般
手順
【化１３】 Ｒ＝Ｈ、アルキル（または混合物） Ｘ＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、−Ｎ(ＣＨ３)２
【００２７】イミダゾピリジン誘導体、特にゾルピデム
の２つの製造方法は、該合成手順に従う。
【００２８】第１の方法（ＦＲ ２,６００,６５０）
は、対応するアセタールから製造するＮ,Ｎ−ジメチル
グリオキサミドの使用を含んでなり、この対応するアセ
タールは、次のスキーム７により順次製造する。
【００２９】スキーム７：Ｎ,Ｎ−ジメチルグリオキサ
ミド ジメチルアセタールの製造
【化１４】
【００３０】アセタールを酢酸中の濃塩酸で処理して、
グリオキシル酸アミドを得た後、これを次のスキーム８
に示すようなイミダゾピリジンの官能基化に使用する。
【００３１】スキーム８：Ｎ,Ｎ−ジメチルグリオキシ
ルアミドによってのゾルピデムの合成
【化１５】
【００３２】反応（１）から結果的に得られたα−ヒド
ロキシアセトアミドを塩化チオニルで処理して、対応す
るα−クロロ誘導体を得、これを水素化ホウ素、亜ジチ
オン酸塩または亜鉛／塩酸混合物のいずれかで還元し
て、ゾルピデムを与える。
【００３３】第２の方法（ＷＯ ００／０８０２１）
は、次のスキーム９により製造するグリオキサル酸メチ
ルまたはそのメチル ヘミアセタールを使用する。
【００３４】スキーム９：グリオキシル酸メチルによっ
てのゾルピデムの合成
【化１６】
【００３５】イミダゾピリジンをグリオキシル酸メチル
エステル（またはそのヘミアセタール）と反応させて
（段階１）、α−ヒドロキシ酢酸誘導体を得、これをＤ
ＭＦおよび塩化チオニルから製造するクロロイミニウム
塩で処理して、対応するα−クロロ誘導体を得る（段階
２）。後者をホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウ
ム（またはヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム）
で還元し（段階３）、その結果得られるエステルをポリ
ヒドロキシル化溶媒中のガス状ジメチルアミンで穏やか
な圧力下に処理して（段階４）、ゾルピデムを得る。
【００３６】結論として、ゾルピデムの既知の合成は全
て、商業上入手が困難な試薬、有毒な試薬、または低収
率および／または繰り返し精製手順を行うべき乏しい純
度をもつ生成物により、工業上不適当な手順のいずれか
を使用する。
【００３７】発明の開示 此の度、２−フェニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−
３−アセトアミド類、特にゾルピデムの有効で便利な製
造方法を見出した。
【００３８】本発明により、式５：
【化１７】 ［式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ニトロ、Ｃ
Ｈ３ＳＯ２であり；Ｙは、水素、ハロゲン原子またはＣ
１−Ｃ４アルキルである。］の２−フェニルイミダゾ
[１,２−ａ]ピリジン−３−アセトアミド類を、 ａ）式１：
【化１８】 ［式中、ＸおよびＹは、上に定義した意義を有する。］
の２−フェニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを、式
２：
【化１９】 ［式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはカルボキシ活性基であ
り；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アラルコキシもし
くはフェノキシ（両方とも、場合によりＣ１−Ｃ６アル
キルまたはアルコキシで置換されていることがある）で
あるか、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノもしくはアリ
ールアミノである。］のオキサレートと反応させるこ
と； ｂ）その結果得られる式３：
【化２０】 ［式中、ＸおよびＹは、上に定義した意義を有する。］
の化合物を還元すること； ｃ）その結果得られる式４：
【化２１】 の化合物またはその反応性誘導体を、式： ＮＨＲ３Ｒ４ ［式中、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってい
てもよく、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリル、プロパ
ルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、フェニ
ルである。］のアミン類と反応させること；を含んでな
る方法で製造する。
【００３９】第１段階では、イミダゾピリジン１をシュ
ウ酸モノ活性化誘導体２［式中、Ｒ １は、ハロゲン（例
えば、塩素または臭素）、またはカルボキシ活性基（例
えば、ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｔol、−ＯＰＯＣl
２、−ＯＣＯＲ等）である。］でアシル化する。
【００４０】その反応は、塩基、例えば、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等といったような第三級アミ
ン類の存在下に行う。
【００４１】反応溶媒は、芳香族炭化水素類（例えば、
トルエン、キシレン）、エステル類（例えば、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル）、塩素化炭化水素類（例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオ
リド、クロロベンゼン）、ケトン類（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、メチルイ
ソブチルケトン）、エーテル類（例えば、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン）、アミド類（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド）、スルホキシ
ド類（ジメチルスルホキシド）等から選択することがで
き、それらは、化合物１ １部あたり１〜１０（好まし
くは２〜５）容量部の範囲にある割合で使用する。
【００４２】その反応は、１〜２当量、好ましくは１.
２〜１.５当量の範囲にある化合物２および塩基の量を
使用して、−２０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜５０
℃で行う。
【００４３】化合物３は、水性加水分解、相分離、およ
び有機相を乾燥状態とする濃縮の後、実質的には定量的
な収率で得られる。
【００４４】イミダゾピリジン１から出発して、残留物
を、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、n−ブタノール）、エステル類（例
えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、ケトン類（例えば、
アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケト
ン）等から選択される溶媒から結晶化して、純粋な生成
物を収率９０％以上で得る。
【００４５】第２段階では、Ｗolff−Ｋishnerもしくは
Ｃlemmensenの還元といったような既知の手順による還
元により、または水素もしくは水素供与体、亜リン酸ト
リアルキル、水素化アルミニウムリチウム、およびホウ
水素化ナトリウム誘導体との接触水素化、対応するトシ
ルヒドラゾンの還元、対応するジチオケタールのニッケ
ルラネーでの還元（Ｊ. Ｍarch，Ａdvanced Ｏrganic
Ｃhemistry，第４版，１９９２）により、ケトンを対応
するアルカンに還元する。
【００４６】Ｗolff−Ｋishnerの還元の場合、その反応
は、水、エチレングリコールまたはその混合物、好まし
くは水中、化合物３ １部あたり０.５〜３（好ましくは
０.８〜１.７）容量部の範囲にある割合で行う。その反
応は、水酸化ナトリウムまたはカリウムを１〜５当量、
好ましくは１〜３当量の範囲にある量、およびヒドラジ
ンを０.９〜２.０当量、好ましくは１.０当量の量で使
用して、１００〜１４０℃、好ましくは１１５℃〜１２
５℃の温度で行う。
【００４７】化合物４は、水およびアルコールでの希
釈、および鉱酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスル
ホン酸等）または有機酸（ギ酸、酢酸等）での酸性化、
濾過、並びに乾燥の後、溶液中、収率９０％以上の実質
的には定量的な収率で得られる。
【００４８】第３段階では、アミド化反応を、例えば、
酸４のカルボニルジイミダゾールもしくはジシクロヘキ
シルカルボジイミドとの反応、およびその後のＮ,Ｎ−
ジメチルアミンでの処理により；または塩化チオニル、
塩化オキサリルもしくは五塩化リンでの酸４の対応する
塩化物への変換、およびその後のＮ,Ｎ−ジメチルアミ
ンでの処理により；あるいはまた、中間の混合無水物
（有機もしくは無機）によって、またはアルキルエステ
ル（メチル、エチル、アリル等）もしくはアリールエス
テル（ベンジル、フェニル、４−メトキシフェニル、
３,４,５−トリメトキシフェニル等）によって、および
その後のアミンでの処理により、幾つかの適当な方法で
行う。
【００４９】Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンは、ガスとして使
用することができ、またはその塩酸塩を有機もしくは無
機塩基で、または水性もしくはメタノール溶液中で、ま
たは非プロトン性溶媒中で処理することにより形成する
ことができる。
【００５０】最良の実施条件下、この方法は、イミダゾ
ピリジンから出発して、適当な質のゾルピデムを収率８
０％以上で与える。
【００５１】次の実施例は、本発明をより詳細に説明す
る。
【００５２】実施例１：モノエチルシュウ酸カリウムの
製造 シュウ酸ジエチル(１４６.１ｇ；１.００mols)中の重炭
酸カリウム(１００ｇ；１.００mols)の懸濁液に水(２６
ｇ)を加えて、二酸化炭素の発生が止むまで、５０−５
５℃の温度で６−８時間加熱する。その懸濁液を４０℃
まで冷却し、アセトン(２５０ml)を加えて、１５−２０
℃まで冷却する。その結果得られる固形物質を濾過し、
アセトン(２×２５ml)で洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥
させて、モノエチルシュウ酸カリウム(１５０.０ｇ、純
度９９％、収率９６％)を得る。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、
ppm単位でのδ）： １.２２(ｔ，３Ｈ)、４.１９(ｑ，
２Ｈ)。
【００５３】実施例２：２−(４−メチルフェニル)−６
−メチルイミダゾ[１,２−ａ]−ピリジン−３−グリオ
キシル酸エチルの製造 温度を約３０℃で保ちながら、塩化メチレン(３９５ml)
中のモノエチルシュウ酸カリウム(８４.３ｇ；０.５４m
ols)の懸濁液にオキシ塩化リン(８２.８ｇ；０.５４mol
s)を滴加する。４−６時間後、温度を３５℃以下に保ち
ながら、２−(４−メチルフェニル)−６−メチルイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピリジン(１００.０ｇ；０.４５mols)を
加える。その混合物を還流温度で保ちながら、その結果
得られる懸濁液にトリエチルアミン(５０.５ｇ；０.５
０mols)を滴加する。これらの条件下に１時間後、その
反応混合物を５−１０℃まで冷却して、温度を３５℃以
下に保ちながら、水(５００ml)中の炭酸ナトリウム(９
５ｇ；０.８９mols)の懸濁液に注ぎ入れる。相を分離し
て、上の水相を塩化メチレン(４５ml)で再抽出する。合
わせた有機相を水(４５ml)で洗浄し、減圧下に濃縮し
て、残留物を得る。固形残留物をエタノール(５９０ml)
にとり、加熱して溶解し、放置して、結晶化させる。約
０℃まで冷却した後、固形物質を濾過し、エタノールで
洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させて、２−(４−メチ
ルフェニル)−６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−グリオキシル酸エチル(１４１.５ｇ、力価９９.
５％、収率９７.５％)を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３、ppm単位でのδ）： １.０２
(ｔ，３Ｈ)、２.４０(ｓ，３Ｈ)、２.４６(ｓ，３Ｈ)、
３.７０(ｑ，２Ｈ)、７.２−９.６(芳香族，７Ｈ)。
【００５４】実施例３：２−(４−メチルフェニル)−６
−メチルイミダゾ[１,２−ａ]−ピリジン−３−酢酸の
製造 水(２２５ml)およびエタノール(６５ml)中の水酸化カリ
ウム(力価９０％；３０.３ｇ；０.４８mols)の溶液に２
−(４−メチルフェニル)−６−メチルイミダゾ[１,２−
ａ]ピリジン−３−グリオキシル酸エチル(１４１.５
ｇ；０.４４mols)を加える。その懸濁液を還流して、黄
色−橙色の溶液を得、これを濃縮して、温度が９８−１
００℃に達したら、ヒドラジン(力価５１.７％；２７.
５ｇ；０.４４mols)を加える。その溶液を１４時間還流
した後、約６０℃まで冷却し、水酸化カリウム(力価９
０％；５４.９ｇ；０.８８mols)を加えた後、その結果
得られる懸濁液を窒素の発生が止むまで還流下に保ちな
がら、大気圧下に蒸留すると、内部温度が１２２−１２
４℃に達する。その混合物を約１００℃まで冷却し、水
(５００ml)で希釈し、室温で冷却して、セライトに通し
て濾過する。その結果得られる透明な溶液をメタノール
(５００ml)中の酢酸溶液(９１ｇ；１.５２mols)に約１
時間で滴下する。その結果得られる懸濁液を０−５℃ま
で冷却し、濾過して、固形物質を水で洗浄した後、減圧
下に６０℃で乾燥させて、２−(４−メチルフェニル)−
６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−酢酸(１
１８.４ｇ；力価９８.５％；Ｋ.Ｆ.１.４％；収率９６.
５％)を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ppm単位でのδ）： ２.２７
(ｓ，３Ｈ)、２.３３(ｓ，３Ｈ)、４.０５(ｓ，２Ｈ)、
７.１−８.２(芳香族，７Ｈ)。
【００５５】実施例４：Ｎ,Ｎ,６−トリメチル−２−４
−(メチルフェニル)イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−
３−アセトアミドの製造 添加をガス発生により調節して、温度を３５℃以下に保
ちながら、塩化メチレン(８２０ml)中の２−(４−メチ
ルフェニル)−６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−酢酸(５９.２ｇ；０.２１mols)の懸濁液に塩化オ
キサリル(２９.９ｇ；０.２３mols)を滴加する。その結
果得られる懸濁液に２−(４−メチルフェニル)−６−メ
チルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−酢酸(５９.２
ｇ；０.２１mols)を加えて、塩化オキサリル(２９.９
ｇ；０.２３mols)を先の段階と同じ手順で滴加する。そ
の懸濁液を３０分間還流した後、１０−１５℃まで冷却
して、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン 塩酸塩(力価９８％；４
１ｇ；０.４９mols)を加える。温度を１５℃以下に保ち
ながら、トリエチルアミン(１６７ｇ、１.６５mols)を
滴加する。室温で１時間後、水(２００ml)を加え、相を
分離して、下の有機相を５％ 炭酸ナトリウム水溶液(２
００ml)で洗浄した後、水(２００ml)で洗浄する。有機
相を濃縮して、残留物を得、これをトルエン(３００ml)
から結晶化した後、減圧下に５０℃で乾燥させて、Ｎ,
Ｎ,６−トリメチル−２−４−(メチルフェニル)イミダ
ゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−アセトアミド(１１６.９
ｇ；力価９６.４％；収率９０.１％)を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ppm単位でのδ）： ２.２７
(ｓ，３Ｈ)、２.３３(ｓ，３Ｈ)、２.８８(ｓ，３Ｈ)、
３.１０(ｓ，３Ｈ)、４.１２(ｓ，２Ｈ)、７.０−８.１
(芳香族，７Ｈ)。
【００５６】実施例５：ゾルピデム 酒石酸塩の製造 ５５℃の温度でのメタノール(１０００ml)中のＮ,Ｎ,６
−トリメチル−２−４−(メチルフェニル)イミダゾ[１,
２−ａ]ピリジン−３−アセトアミド(１１６.９ｇ；収
率９６.４％；０.３７mols)の溶液に天然の酒石酸(３
０.２ｇ；０.２０mols)を加える。その混合物を還流し
て、溶液を得、これを活性炭素(５ｇ)で処理して、大気
圧下に約半分の容量まで濃縮した後、０−５℃まで冷却
する。その結果得られる固形物質を窒素下に濾過し、冷
メタノールで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させて、ゾ
ルピデム 酒石酸塩(１２６ｇ；力価１００％；ＨＰＬＣ
純度９９.７５％；収率８９.９％)を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ppm単位でのδ）： ２.２０
(ｓ，３Ｈ)、２.３５(ｓ，３Ｈ)、２.９２(ｓ，３Ｈ)、
３.０８(ｓ，３Ｈ)、４.１３(ｓ，２Ｈ)、４.４０(ｓ，
２Ｈ)、７.２−８.１(芳香族，７Ｈ)。 Ｍass−ＥＩ（ｍ／ｚ）Ｍ＋ ３０７、２３５、２１９、
９２。
【００５７】実施例６：ゾルピデム 酒石酸塩の製造 添加をガス発生により調節して、温度を３５℃以下に保
ちながら、塩化メチレン(８２０ml)中の２−(４−メチ
ルフェニル)−６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−酢酸(５９.２ｇ；０.２１mols)の懸濁液に塩化オ
キサリル(２９.９ｇ；０.２３mols)を滴加する。その結
果得られる懸濁液に２−(４−メチルフェニル)−６−メ
チルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−酢酸(５９.２
ｇ；０.２１mols)を加えて、塩化オキサリル(２９.９
ｇ；０.２３mols)を先の段階と同じ手順で滴加する。そ
の懸濁液を３０分間還流した後、１０−１５℃まで冷却
して、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン 塩酸塩(力価９８％；４
１ｇ；０.４９mols)を加える。温度を１５℃以下に保ち
ながら、トリエチルアミン(１６７ｇ、１.６５mols)を
滴加する。室温で１時間後、水(２００ml)を加え、相を
分離して、下の有機相を５％ 炭酸ナトリウム水溶液(２
００ml)で洗浄した後、水(２００ml)で洗浄する。有機
相を濃縮して、残留物を得、これを還流下にメタノール
(１１００ml)に再溶解した後、天然の酒石酸(３３.０
ｇ；０.２２mols)を加える。その結果得られる溶液を０
℃まで徐々に冷却して、沈殿した固形物質を窒素下に濾
過して、冷メタノール(２×５０ml)で洗浄する。湿った
固形物質をメタノール(９００ml)にとり、溶解するまで
還流して、活性炭素(５ｇ)を加える。熱くて透明な溶液
を濾過した後、０℃まで徐々に冷却して、沈殿した固形
物質を窒素下に濾過し、冷メタノール(２×５０ml)で洗
浄した後、減圧下に５０℃で乾燥させて、ゾルピデム
酒石酸塩(１１２.６ｇ；力価１００.８％；ＨＰＬＣ純
度９９.８５％；収率７０.１％)を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ppm単位でのδ）： ２.２０
(ｓ，３Ｈ)、２.３５(ｓ，３Ｈ)、２.９２(ｓ，３Ｈ)、
３.０８(ｓ，３Ｈ)、４.１３(ｓ，２Ｈ)、４.４０(ｓ，
２Ｈ)、７.２−８.１(芳香族，７Ｈ)。 Ｍass−ＥＩ（ｍ／ｚ）Ｍ＋ ３０７、２３５、２１９、
９２。
【００５８】実施例７：ゾルピデム 酒石酸塩の製造 添加をガス発生により調節して、温度を３５℃以下に保
ちながら、塩化メチレン(６００ml)中の２−(４−メチ
ルフェニル)−６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−酢酸(６０ｇ；０.２１mols)の懸濁液に塩化チオ
ニル(２７.４ｇ；０.２３mols)を滴加する。その結果得
られる暗色の懸濁液を３０分間還流した後、１０−１５
℃まで冷却して、ジメチルアミン 塩酸塩(力価９８％；
２０.５ｇ；０.２５mols)を加える。温度を１５℃以下
に保ちながら、その中にトリエチルアミン(８３.５ｇ、
０.８２mols)を滴下する。室温で１時間後、水(２００m
l)を加え、相を分離して、下の有機相を５％ 炭酸ナト
リウム水溶液(２００ml)で洗浄した後、水(２００ml)で
洗浄する。有機相を濃縮して、残留物を得、これを還流
下にメタノール(６００ml)に再溶解して、天然の酒石酸
(１６.５ｇ；０.１１mols)を加える。その結果得られる
溶液を０℃まで徐々に冷却して、沈殿した固形物質を窒
素下に濾過して、冷メタノール(２×３０ml)で洗浄す
る。湿った固形物質をメタノール(４００ml)にとり、溶
解するまで還流して、活性炭素(３ｇ)を加える。熱くて
透明な溶液を濾過した後、０℃で徐々に冷却して、沈殿
した固形物質を窒素下に濾過し、冷メタノール(２×３
０ml)で洗浄した後、減圧下に５０℃で乾燥させて、ゾ
ルピデム 酒石酸塩(５２.４ｇ；力価９９.６％；ＨＰＬ
Ｃ純度９９.０％；収率６５.２％)を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ppm単位でのδ）： ２.２０
(ｓ，３Ｈ)、２.３５(ｓ，３Ｈ)、２.９２(ｓ，３Ｈ)、
３.０８(ｓ，３Ｈ)、４.１３(ｓ，２Ｈ)、４.４０(ｓ，
２Ｈ)、７.２−８.１(芳香族，７Ｈ)。 Ｍass−ＥＩ（ｍ／ｚ）Ｍ＋ ３０７、２３５、２１９、
９２。
【００５９】実施例８：ゾルピデム 酒石酸塩の製造 添加をガス発生により調節して、温度を３５℃以下に保
ちながら、塩化メチレン(８２０ml)中の２−(４−メチ
ルフェニル)−６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−酢酸(５９.２ｇ；０.２１mols)の懸濁液に塩化オ
キサリル(２９.９ｇ；０.２３mols)を滴加する。その結
果得られる懸濁液に２−(４−メチルフェニル)−６−メ
チルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−酢酸(５９.２
ｇ；０.２１mols)を加えて、塩化オキサリル(２９.９
ｇ；０.２３mols)を先の段階と同じ手順で滴加する。そ
の懸濁液を３０分間還流した後、０−５℃まで冷却し
て、温度を１５℃以下に保ちながら、その中にガス状ジ
メチルアミン(４９ｇ；１.０８mols)を通気する。その
懸濁液を室温で温める。１時間後、水(２００ml)を加
え、相を分離し、下の有機相を５％ 炭酸ナトリウム水
溶液(２００ml)で洗浄した後、水(２００ml)で洗浄す
る。有機相を濃縮して、残留物を得、これを還流下にメ
タノール(１１００ml)に再溶解する。その結果得られる
溶液に活性炭素(５ｇ)を加える。還流下に１５分後、そ
の溶液を濾過し、０℃で徐々に冷却して、沈殿した固形
物質を窒素下に濾過し、冷メタノール(２×５０ml)で洗
浄した後、減圧下に５０℃で乾燥させて、ゾルピデム
酒石酸塩(１４４.８ｇ；力価９９.８％；ＨＰＬＣ純度
９９.７％；収率９０.１％)を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ppm単位でのδ）： ２.２０
(ｓ，３Ｈ)、２.３５(ｓ，３Ｈ)、２.９２(ｓ，３Ｈ)、
３.０８(ｓ，３Ｈ)、４.１３(ｓ，２Ｈ)、４.４０(ｓ，
２Ｈ)、７.２−８.１(芳香族，７Ｈ)。 Ｍass−ＥＩ（ｍ／ｚ）Ｍ＋ ３０７、２３５、２１９、
９２。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グラツィアーノ・カスタルディ イタリア、ブリオーナ、ヴィア・リヴィ ア・ガッリナ５番 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH02 KK06

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式５： 【化１】 ［式中、 Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ニトロ、ＣＨ３ＳＯ
    ２であり；Ｙは、水素、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４
    アルキルである。］の２−フェニルイミダゾ[１,２−
    ａ]ピリジン−３−アセトアミド類の製造方法であっ
    て、 ａ）式１： 【化２】 ［式中、ＸおよびＹは、上に定義した意義を有する。］
    の２−フェニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを、式
    ２： 【化３】 ［式中、 Ｒ１は、ハロゲンまたはカルボキシ活性基であり；Ｒ２
    は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アラルコキシもしくはフェ
    ノキシ（両方とも、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルまた
    はアルコキシで置換されていることがある。）である
    か、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノもしくはアリール
    アミノである。］のオキサレートと反応させること； ｂ）その結果得られる式３： 【化４】 ［式中、ＸおよびＹは、上に定義した意義を有する。］
    の化合物を還元すること； ｃ）その結果得られる式４： 【化５】 の化合物またはその反応性誘導体を、式： ＮＨＲ３Ｒ４ ［式中、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってい
    てもよく、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリル、プロパ
    ルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、フェニ
    ルである。］のアミン類と反応させること；を含んでな
    る方法。
  2. 【請求項２】 Ｘが４−メチルであり、Ｙが６−メチル
    であり、Ｒ３およびＲ４がメチルである式５の化合物の
    製造に関する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が塩素もしくは臭素、またはＯＳＯ
    ２ＣＨ３、−ＯＳＯ ２Ｔol、−ＯＰＯＣl２、−ＯＣＯ
    Ｒといったようなカルボキシ活性基であって、Ｒ２がエ
    チルである、請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 段階ａ）を、第三級アミン類の存在下、
    エステル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
    類、ケトン類、エーテル類、アミド類およびスルホキシ
    ド類から選択される溶媒中で行う、請求項３に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 段階ｂ）を、水酸化ナトリウムまたはカ
    リウムの存在下、１００〜１４０℃の範囲にある温度で
    のヒドラジンとの反応により行う、請求項１−４のいず
    れかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 式４の化合物を、カルボニルジイミダゾ
    ールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、
    アミン類 ＮＨＲ３Ｒ４と反応させる、請求項１−５の
    いずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 式４の化合物の塩化物、混合無水物また
    はアルキルもしくはアリールエステルを、式 ＮＨＲ３
    Ｒ４のアミンと反応させる、請求項１−５のいずれかに
    記載の方法。
JP2001212175A 2000-07-14 2001-07-12 ２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド類の製造方法 Pending JP2002167385A (ja)

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