JP2009506024A - イミダゾピリジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ケトン類、ラクタム類および医薬的に活性な成分、例えば、N,N-ジメチル-6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド(ゾルピデム)の製造の際に、中間体として有用なイミダゾピリジンの製造方法に関する。
米国特許出願番号4382938は、(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸[ゾルピジン酸(zolpidic acid)]をジメチルアミンとカルボニルイミダゾールの存在下で反応させることによる、ゾルピデムの製造方法を示唆するものである。カルボニルジイミダゾールを用いる大規模な製造は、カルボニルジイミダゾールが、非常に高価で、毒性、アレルギー性および吸湿性であるために実施できない。
これは式(II)
の化合物と反応させて、
式(VI)
一般式(VIII)
一般式(IX)
[式中、Aはハロゲンであり、Bはハロゲン、C1-4 アルコキシまたはNR1R2を示す]
と反応させて、
一般式(X)
一般式(VII)
[式中、Yは、H、ハロゲンまたはC1-4アルキル基を示し、
X1 およびX2は互いに独立して、水素、ハロゲンまたはC1-4 アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、CH3S、CH3SO2またはNO2基を表し、
R1およびR2は、各々独立して、HまたはC1-5アルキル基を表す、但しR1およびR2両方が水素またはその塩でない場合]
のイミダゾピリジンの製造方法が記載されている。
BがハロゲンまたはC1-4アルコキシであるなら、式(X)の化合物をNHR1R2と反応させて、式(VII)の化合物を形成する。
本発明に従って、式(I)の化合物を下記の通りに製造し得る:
a)式(II)
b)式(III)の塩化物を式(IV)
c)式(IV)の酸またはその塩を、グリコールおよび塩基の存在下でヒドラジンと反応させる。
式(II)の開始化合物を、英国特許991589に記載の方法に従って製造した。該方法で使用した塩化オキサリルは市販購入し得る。
a) 式(II)の6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを、ハロゲン化オキサリル、好ましくは塩化オキサリルと反応させて、式(III)の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ-アセチルクロライドを形成させる;
b)式(III)の塩化物を、式(IV)の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸またはその塩に変換する;そして、
c)式(IV)の酸またはその塩を、グリコールおよび塩基の存在下でヒドラジンと反応させる。
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸
6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (45 mmol)および20−25℃の温度で維持した二塩化エチレン(40 ml)を攪拌して、該溶液を得た。この攪拌した溶液に、塩化オキサリル(60 mmol)の二塩化エチレン(10 ml)溶液を、1時間かけて添加した。上記反応混合物に、トリエチルアミン(59 mmol)を15分間かけて添加した。該反応を3-4 時間攪拌して30−35℃でさらに維持した。該反応をTLCにより追跡した。該反応の完了時に、該反応物を冷却し、水(100 ml)を用いて停止させた。25% NaOH(25 ml)を加えて該反応物を塩基性化した。該層を分離した。該水層を、二塩化エチレン(40 ml)で抽出し、冷却して、酢酸(20 ml)(pH 4-5)を用いて酸性化した。該固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量:標題化合物(10.2 gm)、m.p. 190 -195 ℃。純度96 % (HPLC)。
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりに二塩化メチレン(130 ml)を用いる以外、実施例1に記載した方法に従って製造した。収量:7.9 gm、純度97.43 % (HPLC)。
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりにヘキサン(130 ml)を用いる以外、実施例1に記載した方法に従って製造した。収量: 5.14 gm、純度95.25 % (HPLC)。
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりに、トルエン(60 ml)を用いる以外、実施例1に記載した方法に従って製造した。収量: 6.2 gm、純度97.27 % (HPLC)。
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりにメチル tert-ブチルエーテル(120 ml)を使用する以外、実施例1に記載した方法に従って製造した。収量: 10.0 gm、純度95.27 % (HPLC)。
(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル) 酢酸 (ゾルピジン酸)
無菌丸底フラスコ内に、実施例1からのオキソ酢酸 (68 mmol)、ジエチレングリコール(100 ml)、ヒドラジン水和物(184 mmol)および水酸化カリウム(115 mmol)を充填した。該反応混合物を、120-180℃まで加熱した。反応をTLCによって追跡した。反応の完了後、該反応物を、室温まで冷却し、水(100 ml)を添加した。該反応物を、さらに0-10℃に冷却し、酢酸を用いてpHを6-6.5に調整し、1時間攪拌した。得られた固体を、濾過して、水で洗浄し、90-100℃のオーブン内で乾燥させた。収量:標題化合物(16 gm)、m.p.228 -230 ℃. 純度97 % (HPLC)。
Claims (9)
- 式(I)
a)式(II)
b)式(III)の化合物を式(IV)、
c)式(IV)の酸またはその塩を、グリコールおよび塩基の存在下でヒドラジンと反応させることを含む、方法。 - ステップb)が式(III)の化合物と水とを反応させることによるか、または式(III)の化合物と水および無機塩基とを反応させることによって実施される、請求項1記載の方法。
- 塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選択される、請求項2記載の方法。
- 塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項3記載の方法。
- グリコールがエチレングリコールまたはジエチレングリコールから選択される、請求項1記載の方法。
- ステップc)が120-200℃の温度で実施される、請求項1記載の方法。
- 温度が130-160℃である、請求項6記載の方法。
- 温度が約150℃である、請求項7記載の方法。
- 本明細書に記載したような(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸(ゾルピジン酸)を製造するための方法。
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