JP2006515848A

JP2006515848A - シリルエーテル

Info

Publication number: JP2006515848A
Application number: JP2004561364A
Authority: JP
Inventors: クークヤン; ベルンハルト　コール; イェルク　ゼン−ビルフィンガー; フリーストン
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2006-06-08
Also published as: MXPA05006349A; BR0316752A; WO2004056362A3; CA2509882A1; AU2003293940A1; NO20053271L; CN1726031A; PL375933A1; HRP20050632A2; US20060041134A1; EP1585516A2; EA010107B1; KR20050088176A; EA200500903A1; WO2004056362A2; RS20050449A; ZA200504045B

Abstract

置換基が詳細な説明に挙げられている意味を有する式１の化合物は、胃腸疾患の予防及び治療のための有効化合物の製造に有用な中間体である。

Description

本発明の適用分野
本発明は、製薬産業において医薬品製造のための中間体として使用される新規化合物に関する。

従来技術
国際特許出願ＷＯ０２／３４７４９号、ＷＯ０１／７２７５７号、ＷＯ０１／７２７５６号、ＷＯ０１／７２７５４号、ＷＯ００／１７２００号及びＷＯ９８／４２７０７号は、
極めて特異的な置換様式を有し、胃疾患及び腸疾患の治療に好適な三環式イミダゾピリジン誘導体を開示している。前記特許出願においては、イミダゾピリジン−８−オンから出発する最終生成物の合成が説明される反応式が示されている。これらのイミダゾピリジン−８−オンは、国際特許出願ＷＯ０１／７２７４８号に更に詳細に記載されている。

本発明の詳細な説明
本発明は、従来技術に挙げられている化合物の製造のための重要な中間体として使用され得る化合物、及び同様の基本構造を有する更なる化合物に関する。

従って本発明は、第１の態様においては、式１

［式中、Ｒ１は、水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素であるか、又は一緒に結合を成し、
Ｒ３は、１〜７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜７Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、１〜７Ｃ−アルキルである］の化合物及びこれらの塩に関する。

１〜７Ｃ−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示すものである。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル基（５−メチルヘキシル基）、ヘキシル基、イソヘキシル基（４−メチルペンチル基）、ネオヘキシル基（３，３−ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル基）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル基）、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。

式１の化合物の好適な塩は、特に強塩基との全種の塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩である。

強調されるべき式１の化合物は、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素であるか、又は一緒に結合を成し、
Ｒ３は、１〜７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、１〜４Ｃ−アルキルである化合物及びこれらの塩である。

好ましい式１の化合物は、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素であるか、又は一緒に結合を成し、
Ｒ３は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ４は、メチルであり、かつ
Ｒ５は、メチルである化合物及びこれらの塩である。

本発明にかかる化合物は、例えば、以下の反応式により製造することができる。

式
以下の式においては、化合物１であって、その式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素である化合物（＝式１ａの化合物）の製造を例として述べる。

式（２）の出発化合物は、ＷＯ０１／７２７４８号から公知である。式（３）のシリルエーテルは、更に本発明の対象であり、これは当業者に知られている方法により、例えばフェニルイソセリンエチルエステルと塩化ｔ−ブチル−ジメチルシリルとを塩基性条件下で反応させることにより製造することができる。（２）と（３）との反応は、好ましくは好適な触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、かつ同時の水の除去下で実施する。最初のイミン中間体の形成に続いて、閉環を、強塩基、例えばｔ−酪酸カリウム、ｔ−酪酸リチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを使用することにより実施する。

式１で示され、その式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一緒に結合を成す化合物（＝式１（ｂ）の化合物）

の製造のために、式１ａの化合物は、好適な薬剤、例えば二酸化マンガン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて脱水素（酸化）させる。

例えば国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７号の式８に中間体として挙げられている８−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンは、化合物１ｂから例えば塩酸を用いての加水分解により得られる。従って、本発明はまた、式４

の化合物を、式１ｂの化合物を加水分解することにより製造するための式１ｂの化合物の使用に関する。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、本発明を限定するものではない。同様に、また、その製造方法が明瞭に記載されていない式１の更なる化合物については、同様の方法により又は当業者に自体公知の方法により慣用の処理技術を使用して製造することができる。略語ｍｉｎは分を、ｈは時間を示している。

実施例
１．フェニルイソセリンエチルエステルのｔ−ブチル−ジメチル−シリルエーテル
（Ｒ，Ｒ）−フェニルイソセリンエチルエステル１３２３ｇ（４．０６モル）を、ジクロロメタン６．６Ｌ中に溶解させる。この溶液に、イミダゾール３９７．４ｇ及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル７２４ｇを添加する。この混合物を、室温で１６時間にわたり撹拌する。引き続いてこの反応混合物を、水６Ｌと水４Ｌを用いて洗浄する。得られた澄明なジクロロメタン層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、そして減圧下で濃縮させる。得られた表題化合物１５０９ｇを、更に精製することなくそれ自体で実施例２において使用する。

２．７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン
トルエン１０．５Ｌ中に溶解された（実施例１において得られた）フェニルイソセリンエチルエステルのｔ−ブチル−ジメチル−シリルエーテル１５０９ｇに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４ｇ及び２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン７３６ｇを添加する。この混合物を撹拌して、そして使用されたディーン−スターク型トラップ内に水８０ｍＬが回収されるまで還流下で沸騰させる。この混合物を、−１５℃まで冷却して、そしてＴＨＦ６Ｌを添加する。この溶液に、２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中の溶液）６Ｌを、滴下しながら１時間以内で添加する。この混合物を外部冷却することなく３０分にわたり撹拌して（温度は−５℃まで上昇する）、そして次いで塩化アンモニウム水溶液７Ｌを用いて急冷する。これらの２層を分離する。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、そして濾過する。溶剤を真空中で除去した後に、粗製７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン１８１１ｇが単離される。この物質を、沸騰しているメタノール３．９Ｌ中に溶解させて、そして−５℃まで冷却し、その間は撹拌する。形成された沈殿物を回収して、そして冷却メタノール１．７５Ｌを用いてすすぐ。該沈殿物を乾燥させた後に、表題化合物５５８ｇが得られる。この母液を１．５Ｌまで濃縮して、そして−５℃で数時間にわたり撹拌する。この沈殿物を回収して、そしてメタノール０．２５Ｌを用いてすすぐ。別に９６．５ｇの量の表題化合物が単離される。全収量は、６５４．５ｇ（３８．５％）である。

３．７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン
７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン５５８ｇ（１．３２モル）を、ＴＨＦ２．６Ｌ及びトルエン５．３６Ｌ中に溶解させる。この混合物を撹拌し、そして氷水浴中で５℃で冷却する。ＤＤＱ３７６ｇ（１．６６モル）を１時間にわたり小分けに添加する。撹拌を追加的に２時間にわたり１５℃で継続させる。酸化の終了（ＨＰＬＣにより確認）後に、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．０６６Ｌを用いて急冷する。得られた懸濁液を濾過して、そして濾塊をトルエン１Ｌを用いてすすぐ。２層系の濾液を分離して、そしてこの有機層を水性１０％塩化ナトリウム２Ｌを用いて洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に濾過して、そして減圧下で濃縮する。粗製生成物を、メタノール０．５Ｌを用いて処理して、そして真空中で再度濃縮する。粗製の表題化合物５３６ｇをメタノール７００ｍＬ中に溶解させ、そして−１５℃まで冷却する。形成された沈殿物を回収して、冷却メタノール（−１５℃）１００ｍＬを用いてすすいで、そして乾燥させる。表題化合物３４２ｇが、黄色の固形物として得られる。

４．７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン
７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン３８６．５ｇ（０．９１６モル）をメタノール１．４Ｌ中に懸濁して、そして氷水浴上で１０℃まで冷却する。次いで、３０％塩酸塩水溶液０．７３４Ｌを添加する。この懸濁液は澄明になり、そして数秒後に新たな沈殿物が形成される。得られた懸濁液を、２時間にわたり撹拌する。２５％アンモニア水１．１Ｌの添加後に、この塩基性の懸濁液（ｐＨ＝９．６）を１時間にわたり撹拌する。形成された固形物を回収して、そして水１．１Ｌを用いてすすいで、そして乾燥させる。残留しているシリル出発物質を除去するために、この固形物をジエチルエーテル１Ｌを用いてすすいで、そして再度乾燥させる。表題化合物２７３．５ｇが得られる。

Claims

式１

［式中、Ｒ１は、水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素であるか、又は一緒に結合を成し、
Ｒ３は、１〜７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜７Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、１〜７Ｃ−アルキルである］の化合物及びその塩。
式１で示され、その式中、Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素であるか、又は一緒に結合を成し、
Ｒ３は、１〜７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、１〜４Ｃ−アルキルである、請求項１に記載の化合物及びその塩。
式１で示され、その式中、Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素であるか、又は一緒に結合を成し、
Ｒ３は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ４は、メチルであり、かつ
Ｒ５は、メチルである、請求項１に記載の化合物及びその塩。
式１で示され、その式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方ともに水素であり、式１ａ

［式中、Ｒ１は、水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ３は、１〜７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜７Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、１〜７Ｃ−アルキルである］であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物及びその塩。
式１で示され、その式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に結合を成し、式１ｂ

［式中、Ｒ１は、水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ３は、１〜７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜７Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、１〜７Ｃ−アルキルである］であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物及びその塩。
請求項４に記載の式１ａの化合物の製造方法であって、

式２［式中、Ｒ１は、請求項４に記載の意味を有する］の化合物と、式３［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項４に記載の意味を有する］の化合物とを反応させて、そして得られたイミン中間体の閉環反応を行うことを含む方法。
式３

［式中、Ｒ３は、１〜７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜７Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、１〜７Ｃ−アルキル］の化合物。
式４

［式中、Ｒ１は、水素、メチル又はヒドロキシメチルである］の化合物を式１ｂの化合物の加水分解により製造するための、請求項５に記載の式１ｂの化合物の使用。