JPH0584301B2

JPH0584301B2 -

Info

Publication number: JPH0584301B2
Application number: JP26648987A
Authority: JP
Inventors: Wataru Takahashi; Hiroyuki Yamane
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1987-10-23
Filing date: 1987-10-23
Publication date: 1993-12-01
Also published as: JPH01110656A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモ
イル）アントラニル酸の新規な製造方法に関す
る。本発明の目的は、アレルギーに起因する疾患
の治療剤として有用なＮ−（3′，4′−ジメトキシ
シンナモイル）−アントラニル酸およびその塩を
工業的に、かつ、高収率で製造することにある。（従来の技術）Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−アン
トラニル酸の製造方法は、すでに種々の方法によ
つて行なわれている。例えば、次のとおりであ
る。 (1) 特公昭56−40710号公報に記載されている方
法は、次式（）

【化】で示される3′，4′−ジメトキシケイ皮酸の反応
性官能的誘導体と、次式（）

【化】で示されるアントラニル酸とを反応させること
からなる。 (2) 特公昭58−48545号公報に記載されている方
法は、前式（）で示される3′，4′−ジメトキ
シケイ皮酸と、一般式（）

【化】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
表わす。）で示されるアントラニル酸またはそのエステル
とを、縮合剤の存在下反応させ、所望に応じて
は、常法によりエステル基を加水分解すること
からなる。 (3) 特開昭57−38759号公報に記載されている方
法は、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
と、次式（）

【化】で示されるマロンアニル酸誘導体とを、塩基性
物質の存在下で反応させることからなる。 (4) 特公昭58−55138号公報に記載されている方
法は、次式（）

【化】で示されるベンゾオキサジノン誘導体と、３，
４−ジメトキシベンズアルデヒドを脱水縮合剤
の存在下に反応させて、次式（）

【化】で示されるアズラクトン誘導体を形成させ、次
いで、これを加水分解処理、開環することから
なる。 (5) 特公昭58−55139号公報に記載されている方
法は、3′，4′−ジメトキシケイ皮酸（）の反
応官的誘導体と、次式（）

【化】で示されるアントラニルとを反応させて、前式
（）で示されるアズラクトン誘導体を形成さ
せ、次いで、これを加水分解処理して、開環す
ることからなる。（発明が解決しようとする問題点）しかし(1)および(5)の方法においては、副反応が
起こり、製品の純度の低下および製造中に発生す
る有毒ガスの問題がある。また、(2)の方法では、
原料となる3′，4′−ジメトキシケイ皮酸および目
的化合物であるＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナ
モイル）アントラニル酸が酸性物質であるため、
精製が困難である。(3)の方法では、原料であるマ
ロンアントラニル誘導体（）が熱に対して不安
定であるため、その取り扱いに特別の注意を必要
とし、工業的実施プロセスとはいいがたい。さら
に、(4)の方法においては、ベンゾオキサジノン
（）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと
の脱水縮合剤によつて、中間化合物であるアズラ
クトン誘導体（）が製造されるが、反応には脱
水縮合剤が必要であり、副生物の生成が認められ
るなど、経済的かつ工業的製造方法としては満足
できるものではない。本発明は、従来技術の上述の諸問題を解決し、
工業的かつ経済的なＮ−（3′，4′−ジメトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸の製造方法を提供す
るものである。（問題点を解決するための手段および作用）上記の問題点を解決するため鋭意検討した結
果、一般式（）

【化】（式中、Ｘはハロゲンまたは低級アルコキシ基を
表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−
３−アリールキナゾリノンを塩基で加水分解した
後、さらに酸で加水分解することによる次式
（）

【化】で示されるＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸の製造方法を見い出した。上記式（）において、Ｘはハロゲンまたは低
級アルコキシ基であり、例えば、ハロゲンとして
はBrまたはClが好ましい。また、Ｘが低級アル
コキシ基である場合は、例えば、メトキシ基、エ
トキシ基などが好ましい。さらに、式中、Ｘは０
から３までの整数を表わしている。この際、出発物質として一般式（）

【化】（式中、ＲはＨまたはアルキル基を表わす。）で示される３位がＨまたはアルキル基で置換され
たキナゾリノン化合物を用いても反応は進行せ
ず、目的物質（）は得られない。しかし、本発
明者らは、３位の置換基がアリール基である場合
のみ、目的とする（）が高収率で得られること
を発見し、本発明を完成するに至つた。本発明に用いられる一般式（）で示される化
合物は、以下のように製造される。一般式（）で示される２−（3′，4′−ジメト
キシスチリル）−３−アリールキナゾリノンは、
一般式（XI）

【化】（式中、Ｘはハロゲンまたは低級アルコキシ基を
表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される２−メチル−３−アリール−（3H）−
キナゾリノンと、次式（XII）

【化】で示される３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
とを、無溶媒あるいは不活性溶媒中で、100〜250
℃の間で、１〜10時間、望ましくは１〜５時間反
応させることにより製造することができる。また、この際、酸性触媒の存在下、本反応を行
なうと、反応時間が短縮でき、かつ、収率を向上
させることが可能である。この時、用いることが
できる酸性触媒としては、例えば、硫酸や塩酸の
ような鉱酸、無水リン酸やピロリン酸のようなリ
ン酸類、特にパラトルエンスルホン酸やメタンス
ルホン酸のようなスルホン酸化合物を用いること
が望ましい。この際用いられる酸性触媒の当量
は、一般式（）に対して0.01〜１倍当量、特に
望ましくは0.01〜0.2倍当量である。次に、本反
応に用いられる不活性溶液としては、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香
族系溶媒、あるいはTHF、１，４−ジオキサン、
ダイグライムなどのエーテル系溶媒またはDMF、
DMSOなどを挙げることができる。特に酸性触
媒を用いる場合には、脱離した水と共沸混合物を
生じ、共沸留去後、水と分離が可能な溶媒を用い
ることが望ましい。本発明に用いられる溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノールなどのアルコール系溶媒、１，２−ジメ
トキシエタン、THF、ジオキサン、ダイグライ
ムなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルのようなニトリル系溶媒、DAM、
DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、またはDMSOやスルホランなどのスルホキ
シド系溶媒などを挙げることができる。特に本発
明を好適に実施するためには、エタノールまたは
イソプロパノールなどの用いることが望ましい。
本発明に用いることができる塩基としては、例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカ
リ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムを用いることが好ましい。本発明に用いられる酸としては、例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、過塩素酸などを挙げることがで
きる。特に塩酸を使用することが好ましい。反応
は２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−アリ
ールキナゾリノン（）および塩基の水溶液を溶
媒に加え、１〜10時間、望ましくは３〜５時間、
50℃から還流温度、望ましくは還流下で反応させ
る。この際塩基の量は、２−（3′，4′−ジメトキ
シスチリル）−３−アリールキナゾリノン（）
に対して１〜20倍モル、望ましくは10〜15倍モル
である。続いて、その反応溶液を30〜50℃に冷却
した後に酸を加え、１〜30分間望ましくは10〜15
分間撹拌することにより行なわれる。この際用い
られる塩基の量は、２−（3′，4′−ジメトキシス
チリル）−３−アリールキナゾリノン（）に対
して２〜40倍モル、望ましくは15〜20倍モルであ
る。目的のＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイ
ル）−アントラニル酸は酸性物質であり、公知の
精製操作により容易に単離することができる。（発明の効果）本発明によれば、２−（3′，4′−ジメスチリル）
−３−フエニルキナゾリノン（）を加水分解す
ることにより、従来法での大気汚染や副生成物の
問題を解決して、目的物のＮ−（3′，4′−ジメト
キシシンナモイル）−アントラニル酸（）を高
収率で製造することが可能になつた。さらに、原料である２−（3′，4′−ジメトキシ
スチリル）−３−アニールキナゾリノン（）は、
化合物（XI）より高収率で得られるため、本発明
は、工業的かつ経済的プロセスであると言うこと
ができる。（実施例）実施例１２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−フエ
ニルキナゾリノン0.51ｇ（1.3ｍmol）のエタノー
ル30ml溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍ
mol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹拌し
た。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴
下し、10分間撹拌した。反応終了後、水30mlを添
加し、クロロホルムで抽出した。さらに、そのク
ロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30
mlで、カルボン酸塩として抽出した。その水層を
1N−塩酸でPH２とし、析出した結晶を集して、
Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−アント
ラニル酸0.32ｇ（収率73％）を得た。 mp209〜210℃ NMR（d₆−DMSO）：δ3.87（3H、ｓ）、3.92（3H、
ｓ）、6.0〜9.0（10H、ｍ） IR（KBr）：2900cm^-1（νCOOH）1670cm^-1（νCO）
1255cm^-1（νC−Ｏ−Ｃ）元素分析値C₁₈H₁₇O₅Nとして計算値Ｃ：66.05％Ｈ：5.24％Ｎ：4.28％実測値Ｃ：66.01％Ｈ：5.19％Ｎ：4.23％実施例２２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−フエ
ニルキナゾリノン0.51ｇ（1.3ｍmol）のDMSO30
ml溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍmol）
の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹拌した。40
〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴下し、
10分間撹拌した。実施例１と同様の後処理を行な
うことにより、Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナ
モイル）−アントラニル酸0.15ｇ（50％）を得た。実施例３２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ
−クロロフエニル）キナゾリノン0.54ｇ（1.3ｍ
mol）のイソプロパノール30ml溶液に、水酸化ナ
トリウム0.66ｇ（17ｍmol）の水溶液1.3mlを加
え、５時間還流撹拌した。40〜50℃に冷却後、濃
塩酸2.3mlを徐々に滴下し、10分間撹拌した。反
応終了後、実施例１と同様の後処理を行なうこと
により、Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）
−アントラニル酸0.50ｇ（88％）を得た。実施例４２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ
−メトキシフエニル）キナゾリノン0.54ｇ（1.3
ｍmol）のイソプロパノール30ml溶液に、水酸化
ナトリウム0.66ｇ（17ｍmol）の水溶液1.3mlを加
え、５時間還流撹拌した。40〜50℃に冷却後、濃
塩酸2.3mlを徐々に滴下し、10分間撹拌した。反
応終了後、実施例１と同様の後処理を行なうこと
により、Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）
−アントラニル酸0.37ｇ（65％）を得た。比較例１２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）キナゾリ
ノン0.40ｇ（1.3ｍmol）のエタノール30ml溶液
に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍmol）の水溶
液1.3mlを加え、５時間還流撹拌した。40〜50℃
に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴下し、10分間
撹拌した。反応終了後、実施例１と同様の後処理
を行なつたが、目的とするＮ−（3′，4′−ジメト
キシシンナモイル）−アントラニル酸は得られな
かつた。抽出クロロホルム層から溶媒留去した結
果、２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）キナゾ
リノン0.39ｇ（回収率97％）が得られた。２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）キナゾリ
ノン mp269〜270℃ NMR（d₆−DMSO）：δ4.07（3H、ｓ）4.10（3H、
ｓ）7.0〜8.7（9H、ｍ） IR（KBr）：3180cm^-1νN−H1670cm^-1νCO1270cm
^-1νC−Ｏ−Ｃ元素分析値C₁₈H₁₆N₂O₃ 計算値Ｃ：70.13％Ｈ：5.19％Ｎ：9.09％実測値Ｃ：70.20％Ｈ：5.21％Ｎ：8.93％比較例２２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−プロ
ピルキナゾリノン0.46ｇ（1.3ｍmol）のエタノー
ル30ml溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍ
mol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹拌し
た。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴
下し、10分間撹拌した。反応終了後、実施例１と
同様の後処理を行なつたが、目的とするＮ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）−アントラニル酸
は得られなかつた。抽出クロロホルム層から溶媒
留去した結果、２−（3′，4′−ジメトキシスチリ
ル）−３−プロピルキナゾリノン0.44ｇ（回収率
93％）が得られた。２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−プロ
ピルキナゾリノン mp138〜140℃ NMR（CDCl₃）：δ0.98（3H、ｔ）、1.70（2H、t.q）、
3.83（3H、ｓ）、3.86（3H、ｓ）、4.29（3H、ｔ）、
6.9−8.2（9H、ｍ） IR（KBr）：2850cm^-1ν−CH₂−1670cm^-1νCO1270
cm^-1νC−Ｏ−Ｃ元素分析値C₂₁H₂₂N₂O₃ 計算値Ｃ：71.98％Ｈ：6.33％Ｎ：8.00％実測値Ｃ：71.72％Ｈ：6.17％Ｎ：8.01％参考例一般式(1)の化合物の一例である２−（3′，4′−
ジメトキシスチリル）−３−フエニルキナゾリノ
ンの製造例を以下に示す。２−メチル−３−フエニル−（3H）−キナゾリ
ノン2.37ｇ（10ｍmol）と３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド1.83ｇ（11ｍmol）を、190℃で
４時間撹拌した。反応液を冷却後、エタノールか
ら再結し、黄色針状結晶の２−（3′，4′−ジメト
キシスチリル）−３−フエニルキナゾリノン3.7ｇ
（95％）を得た。 mp167〜168℃ NMR（CDCl₃）：δ3.74（3H、ｔ）、3.81（2H、ｓ）、
6.1−8.5（14H、ｍ） IR（KBr）：1670cm^-1νCO1260cm^-1νC−Ｏ−Ｃ元素分析値C₂₄H₂₀N₂O₃ 計算値Ｃ：74.98％Ｈ：5.24％Ｎ：7.29％実測値Ｃ：74.72％Ｈ：5.09％Ｎ：7.11％

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）【化】（式中、Ｘはハロゲンまたは低級アルコキシ基を
表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−
３−アリールキナゾリノンを塩基で加水分解した
後、さらに酸で加水分解することを特徴とする次
式（）【化】で示されるＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸の製造方法。