KR900003787B1 - 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 2-아실-3,4-디알콕사아닐린의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적화합물인 2-아실-3,4-디알콕시 아닐린은 하기의 일반식의 구조를 가진다 :
상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이머, R2및 R3가 함께는 메틸렌 디옥시그룹이다.
상기 일반식의 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 제조 방법은 하기의 반응도식으로 도시된다 :
상기식에서, R1, R2및 R3는 각각 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이며, R은 n-부틸,2급-부틸 또는 3급-부틸이고, X는 클로로 또는 브로모와 같은 할로이다.
제조과정의 각 단계에서 생성물은 당해 분야의 전문가들에게 공지된 기술에 의해 지시되고 특정화된 바에 따라 분리된다.
상기 반응도식으로부터 알 수 있듯이, 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 합성과정에서 제1단계는 3,4-디알콕시 아닐린(1)을 피발로일 클로라이드, 피발로일 브로마이드, 피발로일 플루오라이드 또는 피발산 무수물과 같은 피발산의 할라이드 또는 무수물과 반응시켜 3',4'-디알콕시-2,2-디알킬프로피오아닐리드(2)을 생성시키는 단계이다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라 하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 수행한다. 이 반응은 5℃ 내지 실온의 온도범위에서 수행할 수 있다.
그후, 아닐리드(2)를 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 또는 3급-부틸리튬과 같은 유기 리튬시약과 반응시켜 동일반응계내에서 상응하는 디리티오 중간체를 생성시키고, 이를 계속해서 이산화탄소와 반응시켜 상응하는 2'-카복시-3',4'-디알콕시-2,2-디알킬프로피오아닐리드(3)를 수득한다. 이 반응은, 예를들어 0℃ 내지 실온의 온도범위에서, 테트라-하이드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 적합한 용매중에서 수행한다. 생성된 산(3)은 그후 예를들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산과 같은 적합한 용매중에서, 아세트산무수물, 프로피온산 무수물 또는 부티르산 무수물과 같은 산 무수물로 폐환시켜 2-알킬-5,6-디알콕시-1,3-렌즈옥사진-4-온(4)을 생성시킨다. 이 반응은 바람직하게는 용매 혼합물의 환류온도에서 수행한다. 1,3-렌즈-옥사진-4-온(4)은 알킬리튬시약(예 : 메틸리튬) 또는 알킬 마그네슘 할라이드(에 : 메틸마그네슘 브로마이드)와 같은 유기금속 시약으로 처리하여 2'-아실-3',4'-디알콕시-2,2-디알킬프로피오아닐리드(5)를 생성시킨다. 이 반응은-5℃ 내지 실온의 범위에서, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 수행한다. 아닐리드(5)를 산가수분해하여 2-아실-3,4-디알콕시아닐린(6)을 수득한다. 이 반응에서 사용할 수 있는 적합한 산에는 황산 및 염산이 포함된다.
본 명세서에서 다른 식으로 지시되지 않는 한, 저급알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹을 의미한다.
2-아실-3,4-디알콕시아닐린은, 미합중국 특허 제 4,490,374호의 목적화합물인 5,6-디알콕시-4-알킬-2(1H)-퀴나졸리논의 제조시에 유용한 중간체화합물이며, 그의 해당하는 목적물질은 본 명세서에 참고로 인용하였다. 5,6-디알콕시-4-알킬-2(1H)-퀴나졸리논은 강심제로 유용하다.
본 발명의 방법은 전체 합성 과정을 단축시키면서, 동시에 미합중국 특허 제 4,490,374호에 기술된 5,6-디알콕시-4-알킬-2(1H)-퀴나졸리논의 제조방법에서 나타나는 레지오아이소머(regioisomer) 문제를 해소시킨 방법이다. 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 합성과정에서 제조된 몇몇의 중간체는 신규한 화합물이고 이들도 본 발명의 일부를 구성한다.
제조과정에서 사용한 모든 출발물질은 공지된 물질이거나, 공지의 물질로부터 당해분야의 전문가들에 의하여 용이하게 제조될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것이며, 본 발명을 예시하려는 것이지, 제한하려는것은 아니다.
[실시예 1]
3',4'-디메톡시-2,2-디에틸프로피오아닐리드
메틸렌 클로라이드 1400ml중의 3,4-디메톡시 아닐린이 368g(2.4몰)의 용액을 제조하여 25℃에서 20분간 다르코(Darco)로 처리한다. 하이플로 베드(Hyflo bed)를 통과시켜 여과한 후, 2N 수산화나트륨 1320ml를 가하고 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 피발로일 클로라이드(2.4몰-296ml)를 1시간에 걸쳐 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다.
메틸렌 클로라이드 층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고 다르코(Darco)로 처리한다. 생성된 메틸렌 클로라이드 용액을 환류가열(45℃)하고, 여기에 헵탄 1500ml를 가한다. 그후 반응물을 30℃로 냉각시키고, 0℃로 냉각하면서 메틸렌클로라이드/헵탄 10 : 90용액 1000ml를 가한다. 여과하여 융점 126 내지 128℃의 목적 생성물 467g(82%)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 1.30(s, 9H, C-CH3), 3.83(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 6.80(m, 2H, ArH), 7.27(브 로드 S, 1H, NH), 7.42(m, 1H, ArH).
[실시예 2]
2'-카복시-3',4'-디메록시-2,2-디에틸프로피오아닐리드
질소 대기하에서 테트라하이드로푸란 1000ml중의 3',4'-디메톡시-2,2-디메틸프로피오아닐리드 100g(0.42몰)의 용액을 제조하여, 0℃로 냉각한다. 여기에, 헥산 또는 헵탄중의 n-부틸리튬 용액(0.844몰-538ml-1.57M)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 0.5시간동안 이산화탄소 기체를 도입시킨 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 이어서 물 500ml로 희석하고 진한 염산 100ml를 가해 pH2로 산성화시킨 후, 층을 분리하고, 수층은 메틸렌 클로라이드 1250ml로 추물한다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 다르코로 처리한 후, 80℃에서 증발시킨다. 헵탄(500ml)을 가한 다음 용액을 냉각하여 생성물을 결정화시킨다. 여과하여 융점 91 내지 95℃의 목적 생성물 95g(80%)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 1.33(s, 9H, C-CH3), 3.90(s, 3H, OCH3), 4.07(s, 3H, OCH3), 7.13(m, 10H, ArH), 8.52(d, 1H, J=10Hz, ArH), 10.87(브로드 s, 1H, NH 또는 CO2H), 11.24(브로드 s, 1H, NH 또는 CO2H).
[실시예 3]
2-3급-부틸-5,6-디메톡시-1,3-렌즈옥사진-4-온
아세트산 무수물 250ml 및 아세트산 100ml중의 2'-카복시-3',4'-디메톡시-2,2-디메틸프로피오아닐리드 14.1g(50밀리몰)의 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 회전 증발시켜, 정치시키면 고화하는 오일(oil)로서 목적 생성물 12.7g(97%)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ1.35(s, 9H, C-CH3), 3.90(s, 3H, OCH3), 3.95(s, 3H, OCH3), 7.30(s, 2H, ArH).
[실시예 4]
2'-아세틸-3',4'-디메톡시-2,2-디메틸프로피오아닐리드
질소대기하에서, 테트라하이드로푸란 50ml중의 2-3급-부틸-5,6-디메톡시렌즈옥사진-4-온 12.4g(47밀리몰)의 용액을 제조하여-5℃로 냉각시킨다. 여기에 온도를 15 내지 25℃로 유지하면서, 에틸에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3.2 M용액(36.7m1-118밀리몰)에 서서히 가한다. 0℃에서 30분간 교반을 계속한 후, 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가한다. 이 반응 혼합물을 에테르 100ml 및 포화염화암모늄 용액 90ml에 가한다. 염화암모늄층을 에테르 100ml씩으로 2회 추출한후, 유기층을 합하여 포화 탄산나트륨 50ml씩으로 2회 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 회전 증발시켜, 정치시키면 고화하는 오일(oil)로서 목적화합물 12.4g(94%)을 수득한다.
[실시예 5]
2-아세틸-3,4-디메톡시아닐린
25% 황산 25ml 및 메탄올 25ml중의 2'-아세틸-3'4'-디메록시-2,2-디메틸프로피오-아닐리드 4.0g(14밀리몰)의 용액을 제조하여 20시간 동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 100ml로 희석한후, 메틸렌 클로라이드 100ml로 추출한다.
수층을 pH9로 조정하여 메틸렌 클로라이드 100ml로 추출한다. 이 메틸렌 클로라이드 용액을 황산나트륨상에서 건조시켜 목탄으로 탈색시킨다. 증발시켜 갈색고체로서 생성물 2.4g(85%)을 수득한다.
C10H13NO3의 원소분석
계산치 : C;61.53, H : 6.71, N : 7.18
실측치 : C : 61.54, H : 6.77, N : 7.12
2-아실-3,4-디알콕시아닐린으로부터
5,6-디메톡시-4-메틸-2(1H)-퀴나클리논의 제조
5,6-디에록시-4-메틸-2(1H)-쿼나졸리논 염산염 수화물
아세트산(375ml)중의 2-아세틸-3,4-디메톡시아닐린(15.00g,0.077mole)을 칼륨 이소시아네이트를 1내지 3시간에 걸쳐 조금씩 가하여 처리한다. 혼합물을 질소대기하에 25℃ 내지 35℃에서 16시간동안 교반하다. 침전물을 여과하여 모아 물(100ml) 및 아세톤(100ml)으로 세척한 후, 공기 건조시켜 고체를 (12.6g, 74%)를 수득한다. 이 고체를 물(175ml)에 현탁시키고 70℃로 가온한 후, 진한 염산(175ml)을 가한다. 완전한 용액이 형성될 때까지 온도를 110℃로 상승시킨다. 열시 여과하고, 계속해서 교반하면서 15℃로 냉각시켜 생성된 침전물을 여과하여 황색 결정으로서 표제화합물을 수득한다. 6N 염산(30ml) 및 아세톤(120ml)으로 세척하고 건조시켜 융점 203 내지 205℃의 5,6-디메톡시-4-메틸-2(1H)-퀴나졸리논 염산염의 수화물 12.68g(71%)을 수득한다.
Claims (10)
- 일반식(1)의 치환된 아닐린을 일반식(7)의 피발산 화합물과 반응시켜 일반식(2)의 아닐리드를 생성시키고, 생성된 아닐리드를 ♀선 일반식(8)의 유기리튬 화합물과 반응시켜 수득한 생성물을 이산화탄소와 반응시켜 일반식(3)의 아닐리드를 생성시킨 후, 생성된 아닐리드를 일반식(9)의 산 무수물과 반응시켜 일반식(4)의 1,3-벤조옥사진-4온을 생성시키고, 이 1,3-벤즈옥사진-4온을 일반식(10)의 유기 금속 시약과 반응시켜 일반식(5)의 아닐리드를 생성시킨 다음, 생성된 일반식(5)의 아닐리드를 산으로 가수분해시킴을 특징으로 하여 일반식(6)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R3및 R5는 각각 저급 알킬이고, R3및 R3함께는 메틸렌디옥시 그룹이며; R4는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 OCOC(CH3)3이고 : R은 n-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이며, M은 리튬또는 MgX(여기서, X는 클로로 또는 브로모이다)이다. - 제 1 항에 있어서, 산 할라이드가 피발로일 클로라이드인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기 리튬 화합물이 n-부틸 리튬인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 산 무수물이 아세트산 무수물인방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기금속 시약이 메틸마그네슘 브로마이드인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 산이 황산인 방법.
- 하기 일반식의 화합물.
여기서, R2및 R3는 저급 알킬이다. - 제 7 항에 있어서, 3급-부틸-5,6-디메톡시-1,3-벤즈옥사진-4-온인 화합물.
- 하기 일반식의 화합물.
여기서, R2및 R3는 저급 알킬이다. - 제 9 항에 있어서, 2'-아세틸-3',4'-디메톡시-2,2-디메틸-프로피오아닐리드인 화합물.
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