KR20000033232A - 4-히드록시쿠마린 및 그 유사체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 (1)의 두가지 제조방법에 관한 것이다. 첫째방법은 화합물 (2)의 유도체와 CH2(CO2R)2를 반응시킨 다음 산 처리하여 화합물 (1)을 제조하는 방법이고, 둘째 방법은 화합물 (2)의 유도체와 RCOCH2CO2R'를 one-pot으로 반응시킨다음 산처리하여 화합물 (1)을 제조하는 방법이다.
상기식에서 X는 산소, 황 또는 질소를 나타낸다.

Description

4-히드록시쿠마린 및 그 유사체의 제조방법
본 발명은 뇌혈관 질환, 살서제 등 다양한 약리학적 활성을 갖는 쿠마린계 화합물의 원료물질인 4-히드록시쿠마린 및 그 유사체의 제조 방법에 관한 것이다.
기존의 4-히드록시 쿠마린 또는 4-히드록시 티오쿠마린의 제조방법은 페놀 또는 티오페놀과 말론산을 반응시키고 POCl3과 염화아연을 첨가하여 4-히드록시 쿠마린 또는 4-히드록시 티오쿠마린을 제조하였다. 이러한 종래의 방법은 반응조건이 격렬하고, 수율이 저조할 뿐만 아니라 제조공정이 복잡하여, 4-히드록시 쿠마린 또는 그의 황, 질소 유사체를 제조하는데 많은 문제점이 있었다. 본 발명에서 이러한 문제점을 해결하고, 나아가 고순도의 쿠마린 유사체의 제조연구를 수행한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 저렴하고, 손쉽게 구할 수 있는 원료를 사용하여 용이한 제조 공정으로 4-히드록시 쿠마린 또는 그의 황, 질소유사체를 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명을 다음에서 상세히 설명한다.
본 발명의 일반식 (1)으로 표시한 쿠마린 유사체의 두가지 합성방법을 제시한다.
( 1 )
여기서 X는 산소, 황 또는 질소원자들을 나타낸다.
첫째, 화합물 (2)을 피리딘 용매하에서 무수초산과 반응하여 화합물 (3)을 제조한다. 화합물 (3)을 저온에서 SOCl2, PBr3또는 PBr5와 같은 할로겐화제로 정량적으로 할로겐화 시키고 분리정제없이 CH2(CO2R)2(R은 메틸기 또는 에틸기이다) / Mg, EtOH와 축합반응하여 화합물 (4)을 제조한다. 이를 일반적인 알코올 용매하에서 산 또는 염기로 처리하여 고리화시킨 화합물 (5)을 제조하고, 화합물 (5)을 염산이나 황산과 같은 강산과 환류 교반시킨 후 결정을 여과, 건조하여 목적 화합물 (1)을 얻는다.
이를 반응식 1에 나타내었다.
상기식에서 X는 산소, 황 또는 질소원자이고, R은 메틸기 또는 에틸기이다.
둘째, 화합물 (3)을 우레아 촉매하에서 SOCl2, PBr3또는 PBr5와 같은 할로겐화제로 정량적으로 아실할로겐화 시키고 RCOCH2CO2R' (여기서 R, R'은 같거나 또는 다른 메틸, 에틸기이다)와 수소화나트륨과 축합반응하여 화합물 (6)을 제조한다. 이를 일반적인 알코올 용매하에서 산 또는 염기로 처리하여 고리화시킨 화합물 (7)을 제조한다. 특히 화합물 (3)을 우레아 촉매하에서 SOCl2, PBr3또는 PBr5와 같은 할로겐화제로 정량적으로 아실할로겐화 시키고 RCOCH2CO2R' (여기서 R, R'은 같거나 또는 다른 메틸, 에틸기이다.)와 40% NaOH와 축합반응하고 분리정제없이 환류교반하여 one-pot으로 화합물 (1)을 제조함을 특징으로 한다. 또한 상기에서 얻은 화합물 (7)을 염산이나 황산과 같은 강산과 환류교반시킨 후 결정을 여과, 건조하여 고수율로 목적화합물 (1)을 얻는다.
이를 반응식 2에 나타내었다.
상기식에서 X는 산소, 황 또는 질소원자이고, R, R'은 같거나 또는 다른 메틸, 에틸기이다.
다음의 실시예에서 본 발명을 상세하게 설명하지만 본 발명이 다음의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
A) 4-히드록시쿠마린의 제조방법에 대한 실시예
실시예 1
디에틸 2-(2-아세톡시)벤조일 말론산에스테르의 합성
(Diethyl 2-(2-acetoxy)benzoylmalonate)
아스피린(Aspirin)(30.0 g, 166.5 mmol)을 상온에서 dry toluene(25 mL)에 녹인후 우레아(200 mg)를 가하여, ice-bath하에서 10℃로 냉각한 다음 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)(23.8 g, 200.0mmol)를 10℃-15℃사이에서 적가한다. 반응혼합물을 100℃-110℃사이에서 3시간 동안 가열교반후 반응액을 20℃까지 냉각하여 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.
디에틸 말론레이트(diethyl malonate)(26.7 g, 166.5 mmol)와 마그네슘(4.2 g, 172.8 mmol), 에탄올(23.4 g, 507.9 mmol)을 상온에서 dry ether (200 mL)에 혼합하고, CCl4(1.6 mL)을 가하고 3.5시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 0℃-5℃로 냉각한 후 2-아세틸 벤조일 클로라이드(acetyl benzoyl chloride)(33.1 g, 166.5 mmol)을 적가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃-5℃로 냉각한 후 1 N-HCl (120mL)을 적가하고, 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조 후 갑압증류하여 미황색 유상의 조생성물 (47.3 g, 88.2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.69 (br s, 1 H), 7.58∼7.55 (m, 1 H), 7.48 ∼7.46 (m, 1H), 7.32∼7.27 (m, 2 H), 4.20∼ 4.15 (m, 4 H), 2.26 (s, 3H), 1.33∼1.18(m, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 188.10, 171.13, 164.68, 147.59, 134.32, 130.49, 128.79, 126.18, 122.90, 101.84, 61.95, 61.51, 38.72 14.17, 14.05
IR (νmax, KBr) 3068, 2985, 1728, 1680, 1611
실시예 2
3-카르베톡시-4-히드록시쿠마린의 합성(3-Carbethoxy-4-hydroxycoumarin)
디에틸 2-(아세톡시)벤조일말로네이트[Diethyl 2-(2-acetoxy)benzoyl malonate](24.6 g, 76.3 mmol)를 3N-HCl 750 mL, 에탄올 1 L과 혼합하여 30분간 환류한 후 10℃로 냉각후 생성된 결정을 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정 (81.1%, 16.2 g)을 얻었다.
mp. 89∼92 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.70 (s, 1 H), 8.01 (d, J=1.24 Hz, 1 H), 7.98∼7.60 (m, 1 H), 7.35∼7.28 (m, 2 H), 4.51 (q, J=5.56 Hz, 2 H), 1.47 (t, J=7.10 Hz, 3 H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 175.81, 172.27, 157.64, 154.79, 135.90, 125.40, 124.89, 117.20, 114.79, 93.43, 63.17, 14.53
IR (νmax, KBr) 3064, 2979, 1733, 1619, 1609
실시예 3
4-히드록시쿠마린의 합성(4-Hydroxycoumarin)
3-카르베톡시-4-히드록시쿠마린(3-Carbethoxy-4-hydroxycoumarin)(30g, 114.4 mmol)을 C-H2SO4(100 mL)과 혼합하여, 1시간동안 100 - 105℃로 가열교반한후, 반응혼합물을 10℃까지 냉각한후 물 500mL를 서서히 적가하여 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다. (90.5%, 16.8 g)
mp. 211∼213℃
1H NMR (300 MHz, CD3SOCD3) δ 12.48 (br s, 1 H), 7.82 (d, J=1.52, 1 H), 7.67∼7.58 (m, 1H), 7.38∼7.30 (m, 2 H), 5.88 (br s, 1 H)
13C NMR (300 MHz, CD3SOCD3) δ 169.26, 164.97, 156.02, 134.76, 126.15, 125.53, 118.47, 118.20, 92.72
IR (νmax, KBr) 3387-2583, 1658, 1599, 1323
실시예 4
4-히드록시쿠마린의 합성(4-Hydroxycoumarin)
아스피린(18.1 g, 100.5mmol)을 상온에서 dry toluene(14.0 ml)에녹인후 우레아(120mg)를 가하여, ice-bath하에서 10℃까지 냉각한 다음 티오닐 클로라이드 (14.3g, 120.2mmol)을 10℃-15℃사이에서 적가하였다. 반응혼합물을 100℃-110℃사이에서 3시간 동안 가열교반후 반응액을 20℃까지 냉각하여 2-아세톡시벤조일 클로라이드를 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.
질소기류하에서 삼구플라스크에 에틸아세토아세테이트(13.1g, 100.7mmol)를 넣고, 0℃-5℃까지 냉각한 후 13.4 mL의 40% NaOH를 적가한후 0℃-5℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합액에 2-아세톡시벤조일 클로라이드(2-acetoxybenzoyl chloride)(19.9 g, 100.2mmol)를 서서히 적가한 다음 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로하고 40% NaOH 11mL를 가하여 35℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액에 물 40mL를 가하고, 40℃에서 20분간 교반한후 물 60mL를 추가하여 80 - 85℃에서 15분간 가열교반한 후 5 시간동안 환류교반 하였다. 이 반응혼합액에 톨루엔 70mL를 가하여 85℃에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각하여, 물층을 취하여 NaCl로 포화한 다음 연미색의 결정을 여과하고, 물로 수회 세척 후 건조하여 생성물을 얻었다. (68.5 %, 11.1g)
mp. 211∼213 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3SOCD3) δ 12.48 (br s, 1 H), 7.82 (d, J=1.52, 1 H), 7.67∼7.58 (m, 1H), 7.38∼7.30 (m, 2 H), 5.88 (br s, 1 H)
13C NMR (300 MHz, CD3SOCD3) δ 169.26, 164.97, 156.02, 134.76, 126.15, 125.53, 118.47, 118.20, 92.72
IR (νmax, KBr) 3387-2583, 1658, 1599, 1323
실시예 5
4-히드록시쿠마린의 합성(4-Hydroxycoumarin)
3-아세틸-4-히드록시쿠마린(3-acetyl-4-hydroxycoumarin)(8.0g, 39.2mmol)을 C-H2SO4(24mL), 물(5mL)과 에탄올(12mL)을 혼합하여, 1시간 동안 100 - 105 ℃로 가열교반한후, 반응혼합물을 10℃까지 냉각한후 물 100mL을 서서히 적가하여 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다. (90.2%, 5.7 mg)
mp. 211∼213 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3SOCD3) δ 12.48 (br s, 1 H), 7.82 (d, J=1.52, 1 H), 7.67∼7.58 (m, 1H), 7.38∼7.30 (m, 2 H), 5.88 (br s, 1 H)
13C NMR (300 MHz, CD3SOCD3) δ 169.26, 164.97, 156.02, 134.76, 126.15, 125.53, 118.47, 118.20, 92.72
IR (νmax, KBr) 3387-2583, 1658, 1599, 1323
B) 4-히드록시-1-티오쿠라민의 제조방법에 대한 실시예.
실시예 6
2-아세틸머캅토벤조산의 합성 (2-Acetylmercaptobenzoic acid)
2-머캅토벤조산(Mercaptobenzoic acid)(6.2 g, 40.2 mmol)을 피리딘(12.7 g, 160.1 mmol)에 녹인후 acetic anhydride (16.4 g, 160.6 mmol)을 가하고, 실온에서 철야교반하였다. 반응혼합액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 5% HCl, 물, 8%NaHCO3, 물, 포화 식염수로 세척, 건조여과후 감압농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 메탄올로 재결정하여 백색의 결정 (95.0%, 7.5 g)을 얻었다.
mp. 119∼122 ℃
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1 H), 8.03 (d, J=6.79 Hz, 1 H), 7.52 ∼7.41 (m, 3H), 2.38 (s, 3 H)
13C NMR(300MHz, CDCl3) δ 193.10, 171.57, 136.68, 132.76, 132.48, 132.80, 129.34, 129.29, 30.31
IR (νmax, KBr) 3090-2375, 1699, 1300
실시예 7
디에틸 2-(2-머캅토아세틸)벤조일말론산 에스테르의 합성
(Diethyl 2-(2-acetylmercapto)benzoyl malonate)
2-아세틸머캅토벤조산(2-Acetylmercaptobenzoic acid)(5.5 g, 28.0 mmol)을 상온에서 dry toluene (4.5 mL)에 녹인후 Urea (30 mg)을 가하여 ice-bath하에서 10℃로 냉각한 다음 티오닐 클로라이드(4.0 g, 33.6 mmol)을 10℃-15℃사이에서 적가하였다. 반응혼합물을 100℃-110℃사이에서 3시간 동안 가열교반후 반응액을 20℃까지 냉각하여 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.
디에틸 말론산에틸에스테르 (4.48g, 28.0 mmol)와 마그네슘(0.71g, 29.2 mmol), 에탄올(3.93g, 85.3 mmol)을 상온에서 건조 에테르(dry ether)(40 mL)에 혼합하고, CCl4(0.25 mL)을 가하고 3.5시간동안 환류하였다. 반응혼합물을 0℃-5℃로 냉각한 후 티오아세틸 벤조일 클로라이드(thioacetyl benzoyl chloride)(6.0 g, 28.0 mmol)을 적가하고 상온에서 30분간 교반한다. 반응혼합물을 0℃-5℃로 냉각한 후 1N-HCl(20 mL)을 적가하고, 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조 후 갑압증류하여 미황색 유상의 조생성물 (9.3 g, 98.1%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.55 (br s, 1 H), 8.06 (d, J=7.24 Hz, 1 H), 7.57∼7.35(m, 3 H), 4.34 (q, J=7.15 Hz, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 1.34 (t, J=7.15 Hz, 6 H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 192.87, 176.62, 170.90, 164.57, 138.48, 136.67, 129.34, 128.54, 126.44, 102.17, 61.94, 30.32, 14.03
IR (νmax, KBr) 2953, 1728, 1567, 1460, 1259
실시예 8
3-카르베톡시-4-히드록시-1-티오쿠마린의 합성
(3-Carbethoxy-4-hydroxy-1-thiocoumarin)
디에틸 2-(2-아세틸머캅토)벤조일 말로네이트(Diethyl 2-(2-acetyl- mercapto)benzoyl malonate (2.7 g, 8.0 mmol)를 3N-HCl 100mL, 에탄올 120mL와 혼합하여 3시간동안 환류한 후 10℃로 냉각후 생성된 결정을 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정 (80.1%, 1.6 g)을 얻었다.
mp. 115-116 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.55∼7.49 (m, 1H), 7.38∼7.28(m, 2 H), 4.42 (q, J=7.15 Hz, 2 H), 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 179.95, 176.59, 172.36, 138.48, 133.02, 128.57, 126.30, 125.03, 123.07, 103.16, 62.87, 14.08
IR (νmax, KBr) 2978, 1658, 1589, 1537, 1282
실시예 9
4-히드록시-1-티오쿠마린의 합성 (4-Hydroxy-1-thiocoumarin)
3-카베톡시-4-히드록시티오쿠마린(3-carbethoxy-4-hydroxythiocoumarin) (1.0 g, 4.0mmol)을 C-HCl (5mL), 물(5mL), 에탄올(10mL)과 혼합하여, 2시간동안 환류 후 10℃ 냉각하여 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다. (90.5%, 644mg)
mp. 209-210℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1 H), 7.98-7.81 (m, 1 H), 7.43-7.30 (m, 3 H), 5.93 (br s, 1 H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 189.56, 171.28, 135.29, 132.89, 131.17, 129.51, 128.94, 126.81, 109.91
IR (νmax, KBr) 3061-2550, 1519, 1265
실시예 10
에틸 2-(2-아세틸머캅토)벤조일아세토아세테이트의 합성
(Ethyl 2-(2-acetylmercapto)benzoylacetoacetate)
2-아세틸머캅토벤조산(2-Acetylmercaptobenzoic acid)(5.5g, 28.0 mmol)을 상온에서 dry 톨루엔(4.5ml)에 녹인후 우레아(30 mg)을 가하여 ice-bath하에서 10℃로 냉각한다음 티오닐 클로라이드(4.0 g, 33.6 mmol)를 10℃-15℃사이에서 적가하였다. 반응혼합물을 100℃-110℃사이에서 3시간동안 가열교반후 반응액을 20℃까지 냉각하여 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다. 소디움하이드라이드(1.2g, 30.0 mmol, 60%)를 질소기류하에서 무수에테르(15mL)에 현탁하고 5℃로 냉각한후 에틸아세토아세테이트(3.65 g, 28.0 mmol)를 5℃-10℃사이에서 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 5℃까지 냉각한 후 2-아세틸머켑토벤조일클로라이드(6.0 g, 28.0 mmol)를 적가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃-5℃로 냉각한 후 1 N-HCl (22 mL)을 적가하고, 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조 후 갑압증류하여 미황색 유상의 조생성물 (8.1g, 93.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.49 (br s, 1 H), 8.18-8.01 (m, 4 H), 4.40 (q, J=7.15Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.33 (t, J=7.15 Hz, 3 H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 196.52, 192.52, 192.40, 166.20, 142.10, 136.43, 129.89, 129.16, 127.03, 124.93, 109.58, 60.50, 30.22, 25.11, 13.12
IR (νmax, KBr) 2910, 2705, 1460
실시예 11
3-아세틸-4-히드록시-1-티오쿠마린(3-Acetyl-4-hydroxy-1-thiocoumarin)
에틸 2-(2-아세틸머캅토)벤조일아세토아세테이트 (Ethyl 2-(2-acetyl- mercapto)benzoylacetoacetate) (3.0g, 9.7 mmol)를 3N-HCl 96 mL, 에탄올 150 mL와 혼합하여 3시간동안 환류한 후 10℃로 냉각후 생성된 결정을 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정 (96.4%, 2.07g)을 얻었다.
mp. 145-148 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57-7.43 (m, 3 H), 2.40 (s, 3H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 177.28, 166.12, 149.84, 136.39, 131.80, 130.88, 130.50, 128.94, 127.91, 125.72, 21.27
IR (νmax, KBr) 2981, 1731, 1589, 1271
실시예 12
4-히드록시-1-티오쿠마린의 합성 (4-Hydroxy-1-thiocoumarin)
3-아세틸-4-하이드록시-1-티오쿠마린 (3-Acetyl-4-hydroxy-1-thiocoumarin) (1.0 g, 4.5 mmol)을 C-HCl (5 mL), 물 (5 mL), 에탄올 (12 mL)과 혼합하여, 2시간동안 환류 후 10℃ 냉각하여 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 연미색의 결정을 얻었다. (수율 : 82.2 %, 665 mg)
mp. 209-210℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 7.98-7.81 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 5.93 (br s, 1H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 189.56, 171.28, 135.29, 132.89, 131.17, 129.51, 128.94, 126.81, 109.91
IR (νmax, KBr) 3061-2550, 1519, 1265
본 발명은 반응공정이 용이하고 수율이 높아 순수한 4-히드록시쿠마린 및 그의 유사체를 얻을수 있으므로 산업상 이용가능성에서 뛰어난 효과를 기대할 수 있다.

Claims (3)

  1. 화합물 (3)을 CH2(CO2R)2와 반응시켜 화합물 (4)을 제조하고 이를 산 및 알코올을 첨가하여 고리화시킨 화합물 (5)을 제조한 다음, 산을 이용하여 목적 화합물 (1)을 제조하는 방법.
    ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) ( 1 )
    여기에서 X는 산소, 황 또는 질소원자를 나타내며, R은 메틸기, 에틸기이다.
  2. 화합물 (3)을 R-COCH2CO2R' (여기서 R, R'은 같거나 또는 다른 메틸기, 에틸기이다)와 축합반응 및 고리화 반응시켜 온-폿(one-pot)으로 화합물 (1)을 제조하는 방법.
    ( 3 ) ( 1 )
    상기식에서 X는 산소, 황 또는 질소를 표시하고 R, R'은 같거나 또는 다른 메틸, 에틸기이다.
  3. 화합물 (3)을 R-COCH2CO2R' (여기서 R, R'은 같거나 또는 다른 메틸기, 에틸기이다)와 반응시켜 화합물 (6)을 제조하고 이를 산 및 알코올을 첨가하여 고리화시킨 화합물 (7)을 제조한 다음, 산을 이용하여 목적 화합물 (1)을 제조하는 방법.
    ( 3 ) ( 6 ) ( 7 ) ( 1 )
    상기식에서 X는 산소, 황 또는 질소를 표시하고 R, R'은 같거나 또는 다른 메틸, 에틸기이다.
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