JPS62234077A - γ−ブチロラクトン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品又は医薬品合成中間体として重要なｒ
−ブチロラクトン類の製造法に関する。

〔従来の技術〕

次式： 〔式中、Ｒ２は、水素原子、炭素原子数／−１の直鎖状
若しくは分校状のアルキル基、炭素原子数Ｊ−１０の置
換基しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは
非置換のフェニル基を表わし、＋　１３及びＲ４は、そ
れぞれ同一でも異なってもよい水素原子、炭素原子数ｉ
”−ｇの直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子
数３〜ｉｏの置換若しくは非置換のシクロアルキル基、
置換若しくは非置換のフェニル基又は炭素原子数７〜ｌ
コの置換若しくは非置換のアラルキル基又は互いに連結
した炭素原子数弘〜６のアルキレン基を表わし；Ｘは、
水素原子、炭素原子数／　−ｆｆの直鎖状若しくは分枝
状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置換若しくは非
置換のシクロアルキル基、炭素原子数り〜ｌ二の置換若
しくは非置換のアラルキル基又は次式：％式％ （式中、Ｒ５は、炭素原子数ｉｙｇの直鎖状若しくは分
枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置換若しくは
非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェ
ニル基又は炭素原子数７〜ｌコの置換若しくは非置換の
アラルキル基を表わす。） で示される置換基を表わす。〕 で示されるγ−ブチロラクトン銹導体は、リウマチに代
表される自己免疫疾患の治療薬として有用な免疫調節作
用を有する化合物である（特開昭６０−５ｇ９７３号公
報）。

当該化合物またはその合成中間体として重要な次式（Ｉ
）： （１）非置換若しくは置換フェニル基または炭素数ｌ〜
６からなるアルキル基を表わす。）で示されるα−メル
カプトメチル−ｒ−ブチロラクトンは、以下に示す合成
ルート〔ム〕により合成される（特開昭ｔｏ−ｓｇｑ’
ｔ３号公報）。

〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし工程〔Ａ−コ〕においては水素化ナトリウムを用
いる結果、工程（Ａ−，７〕においては酢酸中で水素化
ホウ素ナトリウムを用いる結果、引火爆発性のある水素
ガスが発生し工業的規模の反応を行う上では難点の１つ
である。また工程［Ａ−ｒ）においてメシレートの水硫
化ナトリウムによるスルフヒドリル化反応は、夢、スル
フィド体が副成す るため収率も低く単離精製も困難である。工程［Ａ−４
＝］においては反応終了後、過剰のメタンスルホニルク
ロライドは通常の後処理では除去が困難であり、しかも
催涙性があるため大量合成の際の化合物（Ｖｉｌｌａ）
　　の単離精製を困難にしている。そこで本発明者等は
、上記の欠点を克服すべく種々検討の結果１合成ルー）
　［：Ｂ］に示す新規な合成法を見い出し、本発明を完
成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

以下１本発明の詳細な説明する。

本発明においては、出発物質として一般式（Ｉ）で示さ
れるγ−ブチロラクトン類が用いられる。

１）非置換若しくは置換フェニル基または炭素数／　−
４からなるアルキル基を表わし。

Ｒ１は水素原子または炭素数ｌ〜６からなるアルキル基
を表わす。

上記Ｒが置換フェニル基である場合、ｆｉ＆：換基とし
ては、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、Ｆ原子
等で置換されていてもよいアルキル基、アミノ基、アル
コキシカルボニル基等が挙げられる。

この一般式（Ｉ）で示されるｒ−ブチロラクト７類は、
一般式（Ａ’）　（Ｒ’　ニ一般式（Ｉ）におけると同
義）で示される化合物よりたとえば次のような方法によ
って得られる。

工程［８−／］では、常法に従い化合物（１’Ｖ）（Ｒ
”　：　１１　）を含水アルコール系溶媒中で、塩基と
して水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような無
機塩基をｌ−２等量、００〜溶媒沸点温度で作用させる
ことによシ加水分解を行う。

反応終了後常法に従い反応液の液性を酸性にした後、沈
殿物戸数ま九は抽出を行う。必要により再結晶等で精製
することにより化合物（■）が得られる。

工程〔Ｂ−コ〕では、化合物（■）を塩基の存在下ホル
マリン中でヒドロキシメチル化することによシ目的物（
１）を得ることができる。塩基としては炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が
用いられ、その使用量は出発原料（■）に対してへ〇−
コ、θ倍モルである。ホルマリンは市販の３７％溶液が
用いられ、使用量は出発原料に対して重量比で０．３〜
ｌＩ倍である。反応温度はｏ−ｔｏｏ℃であり、好まし
くは３〜３０Ｃである。反応時間はｌ−コグ時間であり
好ましくは３〜６時間である。反応終了後、鉱酸を加え
て　ｐＨ／　＝　Ｊにした後、生じた結晶をテ取するか
必要に応じて通常の溶媒を用いて抽出操作を行い化合物
（Ｖｌ）が単離される。

工程［Ｂ／−コ］では、化合物（ＩＶ）　（Ｒ’　：ア
ルキル基）を、上記〔Ｂ−２〕と同様の方法で化合物（
Ｉ）に直接導くことができる。

本発明において（工程ＣＢ−，７］　）は、塩基性条件
下でこの化合物（１）を適当な溶媒中にて加熱脱炭酸反
応を行うことを特長としている。

溶媒トしてハ、ベンゼン、トルエン、キシレンラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等が用いら
れる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の
３級アミン類：炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ合端炭酸塩類：水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物類等が用いられ、その使
用量は、出発原料（１）に対して０．１−二倍モル、好
ましくは０．り〜ｉ、ｏ倍モルである。

反応温度は、−〇〇−溶媒沸点であり好ましくはりｏ−
１ｏｏ℃である。反応時間は３０分〜コ弘時間である。

脱炭酸終了時点ではシス、トランスの立体異性体の混合
物であり、以下の操作にてトランス体に異性する。必要
に応じてまず溶媒を留去し、これを再び適当な溶媒に溶
かし、塩基の存在下、置換基ヒドロキシメチル基の異性
化を行い、置換基几に対してトランスの関係にある化合
物（］）を容易に得ることができる。ここで用いる溶媒
は、水：メタノール、エル タノーナ等のアルコール類または、これ等の混〃 合溶媒である。塩基としては、炭酸タリウム、炭酸水素
ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類：水酸化す）　
ＩＪウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物：
ナトリウムメチラート。

カリウムｔａｒｔ−ブチラード等のアルコールのアルカ
リ金属塩類等が用いられ、使用量は出発物質（１）に対
して、ｏ、ｉ〜二倍モル、好ましくは０．１〜ハコ倍モ
ルである。反応温度は　ｏ６〜６〜溶媒沸あシ、好まし
くは５〜ｊＯｃである。

反応時間は、３０分〜２グ時間である。反応終了後、必
要に応じて水塊外の溶媒は留去し、鉱酸酸性にした後生
じる結晶なテ取するか、抽出操作により目的とする一般
式（Ｉｆ）で示される化合物が得られる。

（１）上記式（１）におけると同義）この一般式（Ｉｔ
）で示されるγ−ブチロラクトン類よシ上記一般式（１
）で示されるα−メルカプトメチル−γ−ブチロラクト
ンへの転換はた加え１通常のハライド化試薬を作用させ
、ハロメチル化合物（■−ｂ）を得る。この際三級アミ
ンまたは、ジメチルホルムアミド等を添加すると反応は
よシ円滑に進む。ここで用いる溶媒は、トルエン、ベン
ゼン、キシレン等の芳’ｌ　原炭化水素類：クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類等である。

ハロゲン化試薬としては、チオニルクロライド、チオニ
ルブロマイド、三塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリ
ルクロライド等が用いられ、その使用量は、ｉ、ｏ−、
ｙ、ｏ倍モルである。反応を円滑に進めるための三級ア
ミンとしては、ピリジン、ジメチルアニリン等が用いら
れ、添加量は、化合物（ＩＩ）に対して０．／　−２，
０倍モルである。反応温度は００〜溶媒沸点であり、好
ましくはＯ〜ｔＯＣである。反応終了後、常法に従い抽
出操作をすることによシ目的とする化合物（Ｖｌｉ−ｂ
）を得ることができる。

工程ＣＢ−，ｔ〕では、化合物（）ｂ）を溶媒に溶かし
ておき、これにチオ硫酸ナトリウムの水溶液を加え、一
旦プンテ塩とする。ここで用いうる溶媒は、メタノール
、エタノール等のアルコール類：トルエン、ベンゼン、
キシレン等の芳香族炭化水累類：クロロホルム、ジクロ
ロメｐ７、ジクロロエタン等のノ・ロゲン化炭化水素類
：エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン等のエーテル類等が用いられる。特にアルコ
ール系以外の溶媒を用いる時は、テトラブチルアンモニ
ウムブロマイドに代表されるテトラアルキルアンモニウ
ムノーライドな相聞移動触媒として用いることが好まし
い。

チオ硫酸ナトリウムの使用量は、出発物質（ＶＦｂ）に
対してへ〇〜３．０倍モルであり、反応温度は００〜溶
媒沸点であり、好ましくは３０〜りＯＣである。反応終
了後、必要に応じて溶媒留去、抽出等によりプンテ塩を
単離してもよいし、あるいは直接鉱酸を加えて液性をｐ
Ｈ／〜３にし、プンテ塩を加水分解して化合物（１）を
得る。ここで用いる鉱酸とは、塩酸、過塩素酸、硫酸等
でおる。反応温度は、ダ０〜ｔＳＯ℃でおり、好マシく
はｂｏ−ｉｏｏ℃である。反応終了後、常法により、溶
媒にて抽出することによシ化合物（ｌ［）を得ることが
できる。

工程［：Ｂ−ｔ、〕は、化合物（Ｖｌ−）を工程〔Ｂ−
５〕と同様にして行うことができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

参考例１ ジメチルスルホキシドｌ弘Ｏ−にマロン酸モノメチルエ
ステルカリウム塩をコク。二Ｐ　ＦＭ濁させ、窒素ガス
気流下で激しく攪拌しながう弘−クロロフエナシルブロ
ミトｊ　Ｉｌ、Ｏｆヲ／ｊ分間で加える。室温でｇｏ分
反応しフェナシルエステル化を行い、引き続き酢酸アン
モニウムｇ、ざ？を加え、８温で３時間反応して不飽和
ラクト／化合物とした。次に酢酸コダ、を−を加えた後
、水冷下で水素化ホウ素ナトリウムψ、３？を２５分間
で加え更に１．５時間攪拌した。反応終了後反応液を氷
水中にあけ、生じた半固型物をデカンテーションして標
記化合物の粗生成物３９１を得、そのまま次の反応に用
いた。

ＸＢ１７１ＫＢｒ　ｃｍ−ｒ　　：　　ｔｑｑｏ、ｔｔ
３ｏ、ｔｔｉｑｏ。

ａｘ ｔｉＪｓ、ｔＯｔＯ，ざ２０．クコ！。

ＳＯ β−（ｅ−／ロロフェニルーα−メトキ７カルボニル）
−γ−ブチロラクトンＪ９Ｐと水酸化ナトリウム９．コ
？を５０％含水メタノールｕ００ｍｌに加え室温でＳ、
Ｓ時間攪拌して加水分解を行った。反応終了後、メタノ
ールを留去し残渣に１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶ｇ
ｉｏｏｒｒｔを水へ、酢酸エチルで中性の副生成物を抽
出除去した。水層に濃塩酸を水冷下で加え　ｐＨ／−一
とし、生じた白色沈殿物を戸数、水洗し減圧乾燥して標
記化合物／　ｆｆ、−を得た。

ｍｐ　：　／　’Ｉ　９〜／　！　ＯＣ（分解）ＩＲ１
７’、、−：　ｌ”ｆ’　　：　　／’／りｇ、ｌ？Ｊ
！；、／／！０１θ３０．ｇコｚ、ｔ、ｇ。

α−カルボキシ−β−（タークロロフェニル）−γ−ブ
チロラクトン／　Ｊ、Ｉ　ｆと炭酸水素ナトリウム６、
ＩＩ　ｆを３７％ホルマリン溶液に溶解し、室温で５時
間攪拌した。反応終了後、反応液に水冷下で濃塩酸を滴
下し　ｐＨ／〜コとして酢酸エチルで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をエチルエ
ーテル−ｎ−へキサンより再結晶して標記化合物１２．
５５’（ＩＲ率ｒ２％）を得た。

ｍｐ：／！ｒ９〜１４０℃ ｔｕｌ／外：　ｃｍ−”　：　ｔｔｇ□、ｉ７ｏり、ｌ
ユ６５゜１２ダ！、１０４０．１０コ０２ ｉｏｏｒ、ざｔｏ、ｔｉ５ 実施例Ｉ 参考例１で得られたα−カルボキシ−β−（ダークロロ
フェニル）−α−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクト
７　／、Ｏｆと炭酸水素ナトリウムコク！■をメチルエ
チルケトン３０艷に加え、９０℃で一時間、６０℃で１
時間、ｇｏ℃で３時間加熱攪拌し念。脱炭酸反応終了後
、溶媒を留去し残渣に水酸化ナトリウム１）一般式（Ｉ
１）一般式（Ｉｍｔ）の水溶液／ＩＩ−を加え室温でｇ
時間攪拌し、ヒドロキシメチル基の立体異性化を行った
。反応終了後、水冷下で瀦塩酸を加えて　ＰＨ／−コに
して生じた白色沈殿物をＦ取、水洗、乾燥し標記化合物
ルー、７１ｎ９（収率７Ｓチ）を得喪。液体クロマトグ
ラフィーによる定量の結果、トランス−シスの比率は９
７：３であった。酢酸エチル−エチルエーテルより再結
晶して純粋のトランス体を得た。

ｍｐ　：　９り〜９６Ｃ ｒＲｌ）七計ｃｍ−’　　：　　１ｑｂｏ、ｔＩｌｑｒ
、ｔｔｔｒ、ｔｏａ。

参考例コ ！ トランス−β−（ｌＩ−クロロフェニル）−α−ヒドロ
キシメチル−γ−ブチロラクトン／、！）とピリジン６
コクηとをトルエン−〇−に溶解し、これにチオニルク
ロライド１ｏｒｉｒｔｖ）を水冷下にて滴下後、室温で
へＳ時間、ｔ、ＯＣで３時間攪拌した。反応終了後、反
応液にｔｏｎ塩ｉ！ｉ！ユＯｔｄ、水１Ｏ１ｎｔ、トル
エン１１０−を加え通常の抽出操作を行った。

トルエン留去後、エチルエーテル−ｎ−ヘキサンよシ再
結晶して徐記化合物へｌＩ？Ｌ？（収率？／％）を得た
。

ｍｐ　：　Ｉｓ　／〜６コ℃ ＩＲＬ／ＨａＨ”−’　　：　　ｔｔｔｏ、ｔｔｔｇｓ
、ｔｉｓｓ、ｔｏｉ。

ｇｔｒ、ｂｔ、ｓ ク ブチロラクトンナトリウム塩の合成 トランス−α−クロロメチル−β−（＋−クロロフェニ
ル）−γ−プチロラク）　７２　ｆをメタノール５０−
に溶解し、これにチオ硫酸す）　ＩＪウム・Ｓ水和物１
１．／　ｆの水溶液ｌ！−を室温で７時間かけて滴下し
た。６０℃で６時間攪拌し反応を終了した後、メタノー
ルな減圧留去し残法水溶液にトルエフ１０−を加えてト
ルエン可溶物を抽出除去した。水溶液を減圧濃縮し生じ
た白色固型物をエタノール５０ゴで洗浄し、不溶物を戸
別しＦ液を濃縮して白色のブンテ壕コ、ダ？（収率ｇ！
％）を　得　ブこ。

ＩＲｖ”ＮＨ”、ｃｍ−’　　：　　ｔｑ＝ｏ、ｔ＆ｘ
ｏ、ｔｑｑｏ、ｔｘｏｏ。

１０３０．１；コＯ の合成 上記（２）で得られたプンテ塩ユ、ｌＩＰをジオキサン
ノコＯ−に溶解し、！５６塩酸ｌコＱ−を加えて１００
℃で１時間加水分解を行った。

反応終了後、反応液を約−０−に減圧濃縮し、常法に従
ってトルエンにて抽出後、溶媒を留去して白色の粗生成
物を得た。エチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し
標記化合物１、ｘ％（収率ｑ５％）を白色結晶として得
た。

ｍｐ：ざダ〜１５℃ ＩＲｖＮ”　ｍ−’　　：　　ｔｔｔｒｏ、ｔＩＩｑｏ
、ｔｑｔｏ、１ｔａｓ：。

ｑ９！、ｇ２θ 参考例３ ！ トランス−β−（ｕ−クロロフェニル）−α−ヒドロキ
シメチル−γ−ブチロラクトンより。

特開昭ｔ、ｏ−５ｔｑｑｙ号公報に記載された方法によ
り得られたトランス−β−（ＩＩ−クロロフェニル）−
α−メタンスルホニルメチル−γ−ブチロラクトン３θ
Ｏ■をメタノ−ルー−に溶解し、これにチオ硫酸ナトリ
ウム・５水和物Ｊ／コダの水溶液−一を室温で加え、　
１１．を時間還流した。メタノールを減圧留去し、残渣
に５チ塩酸１０ｍ１を加えて有機相を常法に従って抽出
し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフにより
精製し、標記化合物７７０ｍ９（収率７λｔＩＩ）を白
色籾米として得た。

ｍｐ　：　ｔダ〜ｆｊｃ ！Ｒ″１）π；：　ｃｍ−”　　：　　ｔり４０．／１
Ｉ９０．ハ１１０．／／ダｊ。

９９！；、１２０ 参考例ダ 参考例１（１）と同様の方法によシ、ブロモメチルイソ
プロピルケトン３０ｆより標記化合物を淡黄色オイルと
してユｔ、６７得た。

ＩＲｖ”１１！Ｉｃｍ−’　　：　　ｔｔ７ｇ、１１３
！ｒ、ｌ：１１０．／ｌ！ｒＯ。

ｍ＆Ｘ ｔｏｉｓ、り９！、７１０ ブチロラクトンの合成 参考例１（２）と同様の方法により、β−イソプロピル
−α−メトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン２　ｊ
ｊ　Ｐより標記化合物／　１．θ？を淡黄白色粉末とし
て得た。

ｍｐ　：　’Ｉ　ｌｘ〜ＩＩ　９　Ｃ ＩＲνＨ７ｚ−’　　：　　ｔｑｓｏ、ｔ７ｏｚ、ｉコ
ｇＯ，１ｉｂｏ。

ｔｏｏｒ、ｔ、ｇｓ。

成 参考例１（３）と同様の方法によシ、α−カルボキシー
β−イソプロピル−ｒ−ブチロラクトンｑ、θ１よシ、
標記化合物ＩＩ、７Ｌ？を淡褐色オイルとして得た。

ｒｕ′Ｌ／ｖ：、：ｃｍ−’　　：　３ｔＩｏｏ、５ｑ
ｒｏ、ｔｙｒｓ、ｔｑｘｒ。

ｌユニｓ、ｔｏｔ。

実施例コ トランス−α−ヒドロキシメチル−β−イソプロピル−
γ−ブチロラクトンの合成 実施例１と同様の方法によシ、α−カルボキシ−α−ヒ
ドロキシメチル−β−イソプロピル−γ−プチロラクト
ンコ、Ｏ？より、標記化合物ｏ、ｒりンを無色オイルと
して得た。

Ｉａｖ′Ｔｌ”　ｃｍ−’　　：　　Ｊｑｓｏ、ｘｑｒ
ｏ、ｔｒｂｏ、ｔｔｔｏ。

ＪＬｐ 〔発明の効果〕 本発明によれば、一般式（］）で示されるｒ　−ブチロ
ラクトン類を効率よく得ることができる。

出願人　　三菱化成工業株式会社 代理人　　弁理士　長谷用　　− ほか１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは非置換若しくは置換フェニル基または炭素
   数１〜６からなるアルキル基を表わし、Ｒ＾１は水素原
   子または炭素数１〜６からなるアルキル基を表わす） で示されるγ−ブチロラクトン類を、脱炭酸させて、一
   般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは一般式（ I ）におけると同義）で示され
   るγ−ブチロラクトン類を得ることを特徴とするγ−ブ
   チロラクトン類の製造法。