KR20050088176A - 8-트리알킬실록시-2-메틸-9-페닐-7-옥소-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-ｈ][1,7]나프티리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 위장관 질환의 예방 및 치료를 위한 활성 화합물의 제조를 위한 중요 중간체인 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 화학식에서, R1은 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고, R2a 및 R2b는 모두 수소이거나 또는 함께 결합을 나타내며, R3는 1-7C-알킬이고, R4는 1-7C-알킬이며, R5는 1-7C-알킬이다.
Description
발명의 적용 분야
본 발명은 약제의 제조에서 중간체로서 약학 분야에서 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.
종래 기술
국제 특허 출원 W002/34749, WO01/72757, W001/72756, W001/72754, WO00/17200 및 W098/42707에는 위 및 장관 질환의 치료에 적절한, 특이성이 큰 치환 패턴을 갖는 삼중환 이미다조피리딘 유도체가 개시되어 있다. 이러한 특허 출원에서, 반응식에는 이미다조피리딘-8-온을 출발 물질로 사용하는 최종 생성물의 합성이 예시되어 있다. 이러한 이미다조피리딘-8-온은 국제 특허 출원 W001/72748에 상세하게 기재되어 있다.
발명의 설명
본 발명은 종래 기술에서 언급된 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체로서 사용될 수 있는 화합물 및, 유사한 기본 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기 화학식에서, R1은 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고,
R2a 및 R2b는 모두 수소이거나 또는 함께 결합을 나타내며,
R3는 1-7C-알킬이며,
R4는 1-7C-알킬이고,
R5는 1-7C-알킬이다.
1-7C-알킬은 1∼7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 헵틸 라디칼, 이소헵틸 라디칼 (5-메틸헥실 라디칼), 헥실 라디칼, 이소헥실 라디칼 (4-메틸펜틸 라디칼), 네오헥실 라디칼 (3,3-디메틸부틸 라디칼), 펜틸 라디칼, 이소펜틸 라디칼 (3-메틸부틸 라디칼), 네오펜틸 라디칼 (2,2-디메틸프로필 라디칼), 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, t-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼 등이 있다.
화학식 1의 화합물의 적절한 염은 특히 강염기와의 모든 염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염 등이 있다.
특히 강조하고자 하는 것은 R1은 메틸이고, R2a 및 R2b는 모두 수소이거나 또는 함께 결합을 나타내며, R3는 1-7C-알킬이며, R4는 1-4C-알킬이고, R5는 1-4C-알킬인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R1은 메틸이고, R2a 및 R2b는 모두 수소이거나 또는 함께 결합을 나타내며, R3는 t-부틸이고, R4는 메틸이며, R5는 메틸인 화합물 및 이의 염이다.
본 발명에 의한 화합물은 예를 들면 하기 반응식에 의하여 제조될 수 있다.
반응식
하기 반응식에서, R2a 및 R2b가 모두 수소인 화합물 1 (= 화학식 1a의 화합물)의 제조는 예를 들면 하기와 같다.
화학식 2의 출발 화합물은 WO01/72748에서 공지되어 있다. 또한, 본 발명에서 청구하는 화합물인 화학식 3의 실릴 에테르는 당업자에게 공지된 방법에 의하여, 예를 들면 페닐이소세린 에틸 에스테르를 염기성 조건하에서 염화t-부틸-디메틸실릴과 반응시켜 생성될 수 있다. 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 반응은 적절한 촉매, 예를 들면 p-톨루엔설폰산의 존재하에서, 그리고 물의 동시 제거하에서 수행하는 것이 바람직하다. 중간체 이민의 초기 형성후, 강염기, 예를 들면 칼륨 t-부틸레이트, 리튬 t-부틸레이트, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 수행하는 폐환 반응을 실시한다.
R2a 및 R2b가 함께 결합을 나타내는 화학식 1의 화합물 (= 하기 화학식 1b의 화합물)의 제조의 경우, 화학식 1a의 화합물을 적절한 시약, 예를 들면 이산화망간, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조키논 (DDQ)을 사용하여 탈수소화 (산화) 처리한다.
예를 들면 국제 특허 출원 W098/42707의 반응식 8에서 중간체로서 제시된 8-히드록시-7-옥소-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘은 예를 들면 염산을 사용한 가수분에 의하여 화합물 1b로부터 얻는다. 그래서, 본 발명은 화학식 1b의 화합물의 가수분해에 의한 하기 화학식 4의 화합물의 제조를 위한 화학식 1b의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 보다 상세하게 본 발명을 예시하고자 하는 것이다. 마찬가지로, 그 제법이 상세히 설명되지 않은 화학식 1의 추가의 화합물은 통상의 제법을 사용하여 당업자에게 그 자체로서 익숙한 방법 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 약어 min은 분을 나타내며, h는 시간을 나타낸다.
실시예
1. 페닐 이소세린 에틸 에스테르의 t-부틸-디메틸-실릴에테르
1,323 g (4.06 몰)의 (R,R)-페닐이소세린 에틸 에스테르를 6.6 ℓ의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액에 397.4 g의 이미다졸 및 724 g의 염화t-부틸디메틸실릴을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 6 ℓ 및 4 ℓ의 물로 연속적으로 세정하였다. 생성된 맑은 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 1,509 g의 표제 화합물을 추가의 정제 없이 실시예 2에서와 같이 사용하였다.
2. 7-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,3-디메틸-8-페닐-5,7,8,9-테트라히드로-4H-1,3a,9-트리아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-온
10.5 ℓ의 톨루엔에 용해된 1,509 g의 페닐 이소세린 에틸 에스테르의 t-부틸-디메틸-실릴에테르 (실시예 1에서 얻음)를 14 g의 p-톨루엔설폰산 일수화물 및 736 g의 2,3-디메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 사용한 Dean-Stark 트랩에서 80 ㎖의 물이 수집될 때까지 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 6 ℓ의 THF를 첨가하였다. 이 용액에 6 ℓ의 2 M 리튬-디이소프로필아미드 (THF/n-헵탄중의 용액)를 1 시간 동안 적가하였다. 혼합물을 외부 냉각 없이 (온도는 -5℃로 승온됨) 30 분간 교반한 후, 7 ℓ의 염화암모늄 수용액으로 종결시켰다. 2 개의 층으로 분리되었다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 1,811 g의 미정제 7-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,3-디메틸-8-페닐-5,7,8,9-테트라히드로-4H-1,3a,9-트리아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-온을 분리하였다. 이 물질을 3.9 ℓ의 비등 메탄올에 용해시키고, 교반하면서 -5℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 수집하고, 이를 1.75 ℓ의 저온의 메탄올로 세정하였다. 이를 건조시킨 후, 558 g의 표제 화합물을 얻었다. 모액을 1.5 ℓ로 농축시키고, -5℃에서 수 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 0.25 ℓ의 메탄올로 세정하였다. 또다른 96.5 g의 표제 화합물 일부를 분리하였다. 총 수율은 654.5 g (38.5%)이었다.
3. 7-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,3-디메틸-8-페닐-8,9-디히드로-7H-1,3a,9-트리아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-온
558 g (1.32 몰)의 7-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,3-디메틸-8-페닐-5,7,8,9-테트라히드로-4H-1,3a,9-트리아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-온을 2.6 ℓ의 THF 및 5.36 ℓ의 톨루엔에 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 빙수조에서 5℃에서 냉각시켰다. 376 g (1.66 몰)의 DDQ를 일부분씩 1 시간 동안 첨가하였다. 추가의 2 시간 동안 15℃에서 교반을 지속하였다. 산화 반응이 완료된 후(HPLC로 확인함), 반응 혼합물을 2.066 ℓ의 2 M 수산화나트륨 수용액으로 종결시켰다. 얻은 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1 ℓ의 톨루엔으로 세정하였다. 2 층 시스템인 여과액을 분리하고, 유기층을 2 ℓ의 10% 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 유기층을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.5 ℓ의 메탄올로 처리하고, 다시 진공하에서 농축시켰다. 536 g의 미정제 표제 화합물을 700 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 이를 -15℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 수집하고, 100 ㎖의 저온의 메탄올 (-15℃)로 세정한 후 건조시켰다. 황색 고형물인 342 g의 표제 화합물을 얻었다.
4. 7-히드록시-2,3-디메틸-8-페닐-8,9-디히드로-7H-1,3a,9-트리아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-온
386.5 g (0.916 몰)의 7-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,3-디메틸-8-페닐-8,9-디히드로-7H-1,3a,9-트리아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-온을 1.4 ℓ의 메탄올에 현탁시키고, 빙수조에서 10℃로 냉각시켰다. 그후, 0.734 ℓ의 30% 염화수소 수용액을 첨가하였다. 현탁액은 투명해졌으며, 수 초 경과후, 신규한 침전물이 형성되었다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 1.1 ℓ의 25% 암모니아 수용액을 첨가한 후, 염기성 현탁액 (pH=9.6)을 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 수집하고, 이를 1.1 ℓ의 물로 세정하고 건조시켰다. 잔존하는 실릴 출발 물질을 제거하기 위하여, 고형물을 1 ℓ의 디에틸 에테르로 세정하고, 다시 건조시켰다. 273.5 g의 표제 화합물을 얻었다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염:화학식 1상기 화학식에서, R1은 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고,R2a 및 R2b는 모두 수소이거나 또는 함께 결합을 나타내며,R3는 1-7C-알킬이고,R4는 1-7C-알킬이며,R5는 1-7C-알킬이다.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸이고,R2a 및 R2b는 모두 수소이거나 또는 함께 결합을 나타내며,R3는 1-7C-알킬이고,R4는 1-4C-알킬이며,R5는 1-4C-알킬인 것인 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서,R1은 메틸이고,R2a 및 R2b는 모두 수소이거나 또는 함께 결합을 나타내며,R3는 t-부틸이고,R4는 메틸이며,R5는 메틸인 것인 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서, R2a 및 R2b는 모두 수소이며, 하기 화학식 1a를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염:화학식 1a상기 화학식에서, R1은 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고,R3는 1-7C-알킬이며,R4는 1-7C-알킬이고,R5는 1-7C-알킬이다.
- 제1항에 있어서, R2a 및 R2b은 함께 결합을 나타나며, 하기 화학식 1b를 특징으로 하는 것인 화합물 및 이의 염:화학식 1b상기 화학식에서, R1은 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이며,R3는 1-7C-알킬이고,R4는 1-7C-알킬이며,R5는 1-7C-알킬이다.
- 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고, 그리하여 생성된 이민 중간체를 폐환 반응으로 처리하는 것을 포함하는 제4항에 의한 화학식 1a의 화합물의 제조 방법:상기 화학식에서, R1, R3, R4 및 R5는 제4항에서 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 3의 화합물:화학식 3상기 화학식에서, R3는 1-7C-알킬이고,R4는 1-7C-알킬이며,R5는 1-7C-알킬이다.
- 화학식 1b의 화합물의 가수분해에 의한 하기 화학식 4의 화합물의 제조를 위한 제5항에 의한 화학식 1b의 화합물의 용도:화학식 4상기 화학식에서, R1은 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이다.
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