CN108690019A - 米诺膦酸中间体合成系统及其合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米诺膦酸中间体合成系统及其合成工艺，合成系统包括搅拌箱、反应釜，搅拌箱包括机架、混合槽、搅拌组件，搅拌组件包括搅拌电机、搅拌轴、搅拌叶、叶轮，混合槽的外壁上设有加热器；反应釜包括筒体、进料口、出料口、支座、反应釜搅拌器；搅拌箱位于反应釜的上方。还公开了一种米诺膦酸中间体2‑（咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基）乙酸的制备方法，经过以下步骤：以咪唑并[1,2‑a]吡啶和草酰氯为起始原料，经傅克酰化和黄鸣龙还原即可得到中间体2‑（咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基）乙酸。本发明降低了对环境的污染，缩短了反应步骤，简化了整个反应流程，使得2‑（咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基）乙酸的制备易于控制，反应条件温和，后处理简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及米诺膦酸中间体合成领域，具体涉及米诺膦酸中间体合成系统及其合成工艺。
背景技术
米诺膦酸，英文名：Minodronic acid，化学名：1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，分子式：C9H12N2O7P2，分子量：322.15，CAS RN：180064-38-4(127657-42-5)，米诺膦酸用于治疗骨质疏松，它通过抑制破骨细胞内的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨细胞的骨吸收功能，进而使骨代谢循环减退。
米诺膦酸(minodronic acid，1)化学名为[1羟基2(咪唑并[1，2a]吡啶3基)亚乙基]双膦酸，是由日本山之内制药株式会社与日本小野药品工业株式会社联合研发的第三代含氮杂芳基双膦酸盐衍物。2009年1月由日本厚生省批准上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症[1]。其抗骨吸收活性分别是阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，因此具有广阔的市场前景。其化学式如下：
文献报道的米诺膦酸合成方法较多；文献《中国医药工业杂志》35(4)，2004：193-194米诺膦酸二钠的合成；J Med.Chem,1969,12(1):122-126公开的制备路线如下：
此合成工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经曼尼希反应、氰化、水解得到化合物(Ⅰ)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，双磷酸化得到化合物米诺膦酸。此方法使用了剧毒的氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。
文献Chem Pharm Bull 1998,46(11)：1703的工艺路线为：
该合成路线通过2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯环合后经水解得到化合物(Ⅰ)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，双磷酸化得到米诺膦酸。该方法制备过程中环合反应时副产物很多，主要是2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯，反应收率低，而且副产物不易去除，不适宜工业化大生产。
2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯结构式如下：
专利文献CN102020676公开的合成路线如下：
该路线是以2,2-二甲氧基乙醛和膦酰基乙酸三乙酯为起始原料，经缩合与2-氨基吡啶环合成化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，经水解后得到化合物(Ⅰ)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，再双磷酸化得到米诺膦酸水合物。该路线的起始原料2,2-二甲氧基乙醛市场供应很少，而且价格昂贵，导致生产成本高，不适于工业化生产。
上述三种制备方法均存在不同程度的不足，但工艺中都使用了关键中间体(Ⅰ)，因此，寻找一种能够安全且容易控制的合成中间体(Ⅰ)的方法十分必要。
发明内容
本发明的目的是公开了一种操作简单、后处理方便、成本低廉，收率较高的制备米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备方法。同时还公开了一种适用于该工艺的合成系统。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
发明公开了一种米诺膦酸中间体合成工艺，制备米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)，制备方法包括以下步骤：以化合物咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)和草酰氯为起始原料，经傅克酰化反应得到中间体(Ⅲ)，中间体(Ⅲ)不需要分离纯化，直接一锅煮法，经黄鸣龙还原可得化合物(Ⅰ)，反应式如下：
进一步的，其中由(Ⅱ)制备(Ⅲ)，投料摩尔比为咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：草酰氯＝1:1.2-3.5，反应溶剂为苯，甲苯，四氯化碳或四氢呋喃等非质子有机溶剂，反应温度为60-120℃，反应时间为12-36小时。
优选的，咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：草酰氯＝1:2.5，反应溶剂为甲苯，反应温度110℃，反应时间24h。
进一步的，由(Ⅲ)制备(Ⅰ)的还原剂为水合肼，投料摩尔比为咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：水合肼＝1:1.5-4.0，碱为氢氧化钾，氢氧化钠等无机强碱，反应溶剂为水，乙二醇二甲醚，乙二醇等高沸点有机溶剂，反应温度为90-160℃，反应时间为12-36小时。
优选的，咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：水合肼＝1:2.0，碱为氢氧化钾，反应溶剂为水，反应温度为100℃，反应时间为24h。
本发明原料价廉易得，反应步骤少，用一锅煮法即可得到关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅳ)，操作简单，产品质量优秀，成本较低，适合工业化生产。
本发明还公开了一种米诺膦酸中间体合成系统，用于制备米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)。包括搅拌箱、反应釜，所述搅拌箱包括机架、混合槽、搅拌组件、加热器，所述机架上设有混合槽，所述混合槽的顶部设有锥形进出口，所述锥形进出口的顶部连接上盖，所述混合槽的内部设有两组搅拌组件A、搅拌组件B，所述搅拌组件A与搅拌组件B的结构相同，所述搅拌组件A包括搅拌电机、搅拌轴、搅拌叶、叶轮，所述搅拌电机连接搅拌轴为搅拌轴提供动力，所述搅拌轴上活动设有叶轮，所述叶轮上设有搅拌叶；两组搅拌组件的水平位置一致，且两组搅拌组件的搅拌叶交错设置，所述搅拌轴内设有冷却液槽，所述冷却液槽内填充冷却液；所述混合槽的外壁上设有加热器；所述反应釜包括筒体、进料口、出料口、支座、反应釜搅拌器；所述筒体的上部设有进料口，所述筒体的底部设有出料口，所述筒体通过支座连接反应釜的支撑架；所述筒体内设有反应釜搅拌器，所述反应釜搅拌器连接反应釜电动机；所述搅拌箱位于反应釜的上方。
进一步，所述搅拌轴上设有4-8组叶轮，每组叶轮上设有2-6个搅拌叶，搅拌叶呈圆周均匀的分布在叶轮上，所述搅拌叶的截面为等腰梯形。搅拌轴上设有活动连接的叶轮，使得叶轮方便拆卸，不仅方便更换磨损的叶片，也方便清洗更换；叶轮上均匀设有多个搅拌叶，搅拌的速度不变的情况下，搅拌效果更佳，提高搅拌效率。
进一步的，所述上盖与开口密封连接。采用密封圈、密封件等实现上盖与开口之间密封连接，防止混合过程中，物料的散落。
进一步的，所述上盖上设有把手。把手方便打开关闭上盖。
进一步的，所述机架为空心结构，所述电机设置在机架内，所述机架上设有检修口。机架的空心结构，方便电机的设置，使得设置的整体占地面积更小，节约空间，检修口的设置方便对电机的检修维护。
进一步的，两组搅拌组件的搅拌轴的搅拌方向相反。搅拌轴的搅拌方向相反，使得物料的混合效果更好，混合更均匀。
进一步的，所述搅拌轴与混合槽之间设有密封件。实现搅拌轴与混合槽的密封性连接。
进一步的，所述反应釜上设有夹套、温度检测器、液压检测器、观察口。
本发明的工作原理及过程：打开搅拌箱上盖，将化合物咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)从进出口倒入到搅拌箱的混合槽内，关闭上盖，打开电机，使得两组电机分别带动两组搅拌轴搅拌，搅拌效果好，实现在混合槽内形成涡流，实现三维搅拌，剪切效果佳，搅拌的效果好，当两组搅拌轴的搅拌方向相反时，搅拌效果更佳；搅拌过程中，由于叶轮可拆卸的连接搅拌轴，可方便对叶轮的更换，实现对磨损的搅拌叶的更换，搅拌叶的设置，使得物料不易粘附在搅拌装置上，且方便搅拌叶的清洗；混合过程中，冷却液实现对搅拌轴的有效的冷却，减少物料结块粘附在搅拌轴上，混合槽的外壁上设有加热器，实现对物料的有效烘干，除去物料中的水分，由于物料存放过程中会结块，严重影响物料投入到反应釜中反应，除去水分后，可提高反应的效率；然后旋转混合槽，化合物咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)从进出口倒出，倒入到反应釜中，在反应釜中加入草酰氯，进行傅克酰化反应合成中间体(Ⅲ)，然后继续在反应釜内一锅煮法，经黄鸣龙还原可得化合物(Ⅰ)，得到米诺膦酸的中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)。
与现有技术相比，本发明的米诺膦酸中间体合成系统具有以下有益效果：1、实现高效快速的原料进行搅拌，搅拌过程中，有效的降低搅拌轴的温度，减少物料粘附在搅拌轴上，；2、搅拌过程中，有效的加热，烘干物料，减少物料中的水分；3、本发明的混合槽的内部设有两组搅拌组件，有效的提高搅拌效率；4、搅拌、烘干完成后，无需转移，快速的投入到反应釜内，有效的提高反应效率；5、本发明的结构新颖，搅拌烘干装置不占地，且操作方便适合推广使用。
附图说明
图1为本发明的结构示意图；
图2为本发明的搅拌箱的结构示意图(只含搅拌组件A)；
图3为本发明的混合槽的俯视图；
图4为本发明的混合槽的左视图。
图5为本发明的搅拌轴截面示意图。
附图标记列表：搅拌箱100、反应釜200、机架1、混合槽2、搅拌组件3、锥形进出口4、上盖5、搅拌组件A6、搅拌组件B7、搅拌电机61、搅拌轴62、搅拌叶63、叶轮64、把手8、检修口9、冷却液槽10、密封件11、电控箱12、加热器13、筒体14、进料口15、出料口16、支座17、反应釜搅拌器18、支撑架20、反应釜电动机21、夹套22、温度检测器23、液压检测器24、观察口25。
具体实施方式
下面通过附图对本发明技术方案进行详细说明。应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。需要说明的是，下面描述中使用的词语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”和“下”指的是附图中的方向，词语“内”和“外”分别指的是朝向或远离特定部件几何中心的方向。
实施例1
咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)的合成
取2-氨基吡啶50g，40％氯乙醛水合物104.3g，49.09g碳酸氢钠，并加入500ml二氯甲烷，室温搅拌6h，反应完毕，加入150ml水，萃取分相，浓缩有机相，减压蒸馏，得到咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)47.0g，收率75.0％。MS(m/z)：119.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3):6.70(t,1H),7.10(t,1H),7.51～7.57(m,3H),8.06(d,1H)。
实施例2
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入13.2g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)4.2g，收率为25.5％。
实施例3
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)9.9g，收率为66.6％。
实施例4
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入37.7g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)6.5g，收率为43.6％。
实施例5
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，60℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)2.1g，收率为14.1％。
实施例6
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应12h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)6.8g，收率为45.6％。
实施例7
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应36h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)9.8g，收率为65.6％。
实施例8
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入5.1g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)7.2g，收率为48.3％。
实施例9
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入13.6g80％水合肼，100℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)9.7g，收率为65.1％。
实施例10
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，90℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)8.7g，收率为58.4％。
实施例11
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，加入50ml乙二醇二甲醚，再加入6.8g80％水合肼，160℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)9.3g，收率为62.4％。
实施例12
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应12h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)5.3g，收率为35.7％。
实施例13
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备
取10g咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)加入200ml甲苯中，滴入27.5g草酰氯，110℃反应24h，TLC监控反应进程，反应完毕，降温，向反应液中加入冰的30％氢氧化钾溶液至固体溶解，萃取分相，向水相中加入7.1g氢氧化钾固体，再加入6.8g80％水合肼，100℃反应36h，TLC监控反应进程，反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入36％盐酸，将其pH调至6.0-6.5，固体析出，搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，即可得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)9.8g，收率为65.6％。
实施例14
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的重结晶
将7.5g2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)粗品加入反应瓶中，加入80％乙醇75g，加热回流0.5h，降温析晶，抽滤得到类白色固体7.1g，收率为95.9％，纯度>99.9％,熔点233-235℃.MS(m/z)：177.1[M+H]+；1H NMR(DMSO):4.03(s,2H),6.92(t,1H),7.21～7.25(t,1H),7.46(s,1H),7.54(d,1H)，8.30(d，1H)。
实施例15
如图1、图2、图3、图4、图5所示，一种米诺膦酸中间体合成系统，包括搅拌箱100、反应釜200，所述搅拌箱包括机架1、混合槽2、搅拌组件3、加热器13，机架上设有混合槽，混合槽的顶部设有锥形进出口4，锥形进出口的顶部上连接上盖5，混合槽的内部设有两组搅拌组件A6、搅拌组件B7，搅拌组件A与搅拌组件B的结构相同，搅拌组件A包括搅拌电机61、搅拌轴62、搅拌叶63、叶轮64，搅拌电机连接搅拌轴为搅拌轴提供动力，搅拌轴上活动设有叶轮，叶轮上设有搅拌叶；搅拌组件A6、搅拌组件B7的水平位置一致，且搅拌组件A6、搅拌组件B7的搅拌叶交错设置，两组搅拌组件的搅拌轴的搅拌方向相反；搅拌轴的搅拌方向相反，使得物料的混合效果更好，混合更均匀。搅拌轴内设有冷却液槽10，冷却液槽内填充冷却液。当然，在本实施例中，冷却液槽上设有可打开的阀门，可更换冷却液，混合槽的外壁上设有加热器。反应釜包括筒体14、进料口15、出料口16、支座17、反应釜搅拌器18；筒体的上部设有进料口，筒体的底部设有出料口，筒体通过支座连接反应釜的支撑架20；筒体内设有反应釜搅拌器，反应釜搅拌器连接反应釜电动机21；搅拌箱位于反应釜的上方，使得搅拌箱的进出口位于反应釜的进料口的正上方。
作为本发明的进一步限定，搅拌轴上设有4-8组叶轮，每组叶轮上设有2-6个搅拌叶，搅拌叶呈圆周均匀的分布在叶轮上，搅拌叶的截面为等腰梯形。搅拌轴上设有活动连接的叶轮，使得叶轮方便拆卸，不仅方便更换磨损的叶片，也方便清洗更换；叶轮上均匀设有多个搅拌叶，搅拌的速度不变的情况下，搅拌效果更佳，提高搅拌效率。
在本实施例中，每个搅拌轴上设有5组叶轮，每组叶轮上连接5个搅拌叶。
在本实施例中，上盖与开口密封连接。采用密封圈、密封件等实现上盖与开口之间密封连接，防止混合过程中，物料的散落。
在本实施例中，上盖上设有把手8。把手方便打开关闭上盖。
在本实施例中，机架为空心结构，电机设置在机架内，机架上设有检修口9。机架的空心结构，方便电机的设置，使得设置的整体占地面积更小，节约空间，检修口的设置方便对电机的检修维护。
在本实施例中，搅拌轴与混合槽之间设有密封件11。实现搅拌轴与混合槽的密封性连接。
在本实施例中，采用电控箱12电控电机，实现自动化操作。采用现有技术中的电控箱均可。
在本实施例中，反应釜上设有夹套22、温度检测器23、液压检测器24、观察口25。
如上，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上做出各种变化。
Claims (10)
1.一种米诺膦酸中间体合成工艺，其特征在于：米诺膦酸中间体化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(Ⅰ)的制备流程为：以化合物咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)和草酰氯为起始原料，经傅克酰化反应得到中间体(Ⅲ)，中间体(Ⅲ)不需要分离纯化，直接一锅煮法，经黄鸣龙还原可得化合物(Ⅰ)，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的米诺膦酸中间体合成工艺，其特征在于：其中由(Ⅱ)制备(Ⅲ)，投料摩尔比为咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：草酰氯＝1:1.2-3.5，反应溶剂为苯，甲苯，四氯化碳或四氢呋喃等非质子有机溶剂，反应温度为60-120℃，反应时间为12-36小时。
3.根据权利要求2所述的米诺膦酸中间体合成工艺，其特征在于：咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：草酰氯＝1:2.5，反应溶剂为甲苯，反应温度110℃，反应时间24h。
4.根据权利要求1或2所述的米诺膦酸中间体合成工艺，其特征在于：由(Ⅲ)制备(Ⅰ)的还原剂为水合肼，投料摩尔比为咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：水合肼＝1:1.5-4.0，碱为氢氧化钾，氢氧化钠等无机强碱，反应溶剂为水，乙二醇二甲醚，乙二醇等高沸点有机溶剂，反应温度为90-160℃，反应时间为12-36小时。
5.根据权利要求4所述的米诺膦酸中间体合成工艺，其特征在于：咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)：水合肼＝1:2.0，碱为氢氧化钾，反应溶剂为水，反应温度为100℃，反应时间为24h。
6.一种米诺膦酸中间体合成系统，其特征在于：包括搅拌箱、反应釜，所述搅拌箱包括机架、混合槽、搅拌组件、加热器，所述机架上设有混合槽，所述混合槽的顶部设有锥形进出口，所述锥形进出口的顶部连接上盖，所述混合槽的内部设有两组搅拌组件A、搅拌组件B，所述搅拌组件A与搅拌组件B的结构相同，所述搅拌组件A包括搅拌电机、搅拌轴、搅拌叶、叶轮，所述搅拌电机连接搅拌轴为搅拌轴提供动力，所述搅拌轴上活动设有叶轮，所述叶轮上设有搅拌叶；两组搅拌组件的水平位置一致，且两组搅拌组件的搅拌叶交错设置，所述搅拌轴内设有冷却液槽，所述冷却液槽内填充冷却液；所述混合槽的外壁上设有加热器；所述反应釜包括筒体、进料口、出料口、支座，反应釜搅拌器；所述筒体的上部设有进料口，所述筒体的底部设有出料口，所述筒体通过支座连接反应釜的支撑架；所述筒体内设有反应釜搅拌器，所述反应釜搅拌器连接反应釜电动机；所述搅拌箱位于反应釜的上方。
7.根据权利要求1所述的米诺膦酸中间体合成系统，其特征在于：所述搅拌轴上设有4-8组叶轮，每组叶轮上设有2-6个搅拌叶，搅拌叶呈圆周均匀的分布在叶轮上，所述搅拌叶的截面为等腰梯形。
8.根据权利要求1所述的米诺膦酸中间体合成系统，其特征在于：所述上盖与开口密封连接。
9.根据权利要求1所述的米诺膦酸中间体合成系统，其特征在于：所述上盖上设有把手。
10.根据权利要求1所述的米诺膦酸中间体合成系统，其特征在于：所述机架为空心结构，所述电机设置在机架内，所述机架上设有检修口。
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|---|---|---|---|---|
| CN112807716A (zh) * | 2021-01-16 | 2021-05-18 | 北京农科亿健蜂产品研究院 | 一种蜂蜜的浓缩装置 |
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| WO2007023504A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Elder Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of imidazopyridines |
| CN201470386U (zh) * | 2009-07-12 | 2010-05-19 | 阜阳市大北农饲料有限责任公司 | 一种用于化工领域的搅拌器反应釜 |
| WO2014091386A2 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparation of minodronic acid |
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2018
- 2018-07-04 CN CN201810721792.XA patent/CN108690019A/zh active Pending
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