ES2198379T3 - Procedimiento para la preparacion de 2-fenil-imidazo(1,2-a)piridin-3-acetamidas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 2-fenil-imidazo(1,2-a)piridin-3-acetamidas.

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ES2198379T3 ES01116016T ES01116016T ES2198379T3 ES 2198379 T3 ES2198379 T3 ES 2198379T3 ES 01116016 T ES01116016 T ES 01116016T ES 01116016 T ES01116016 T ES 01116016T ES 2198379 T3 ES2198379 T3 ES 2198379T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de 2-fenil-imidazo[1, 2-a]piridin-3-acetamidas de fórmula 5 **FORMULA** en la que X es hidrógeno, un halógeno, un alquilo C1-C4, un alcoxi C1-C4, CF3, CH3S, un grupo nitro, CH3SO2; Y es hidrógeno, un halógeno o un alquilo C1-C4; que comprende: a) hacer reaccionar 2-fenil-imidazo[1, 2-a]piridina de fórmula 1 **FORMULA** en la que X e Y representan las estructuras mencionadas con anterioridad, con un oxalato de fórmula 2 **FORMULA** en la que R1 es un halógeno o un grupo activante de carboxilos, R2 es un alcoxi C1-C6, un aralcoxi o fenoxi (ambos sustituidos opcionalmente con un sustituyente de alquilo C1-C6 o alcoxi), o un alquilamino C1-C6 o arilamino; b) la reducción del compuesto resultante de fórmula 3 **FORMULA** en la que X e Y representan las estructuras mencionadas con anterioridad; **FORMULA** c) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula 4 **FORMULA** o un derivado reactivo procedente del mismo, con aminas de fórmula NHR3R4 en la que R3y R4, las cuales pueden ser iguales o distintas, son hidrógeno, un alquilo C1-C5, un alilo, propargilo, cicloalquilo C3-C6, bencilo o fenilo.

Description

Un procedimiento para la preparación de 2-fenil-imidazo[1,2-a] piridin-3-acetamidas.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamidas.
En particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Zolpidem, (hemitartrato de N,N-dimetil-6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo [1,2-a]piridin-3-acetamida), un compuesto farmacéutico con actividad hipnótica y sedante muy utilizado clínicamente en la actualidad, descrito en la Patente Europea 50563.
El Zolpidem presenta la siguiente fórmula estructural:
1
Antecedentes tecnológicos
El Zolpidem es el compuesto de partida de una clase química con actividad hipnótica que recientemente ha suscitado interés: 2-fenil-imidazo [1,2-a]piridin-3-acetamidas, con la siguiente fórmula general:
2
en la que X, Y, R^{1} y R^{2} son sustituyentes extensamente documentados en un número de patentes y artículos publicados en las dos últimas décadas, referidos a la preparación de una gran cantidad de derivados así como a sus respectivas propiedades hipnóticas y sedantes.
Los procedimientos conocidos de preparación de Zolpidem forman parte de los procedimientos generales de preparación de imidazo[1,2-a] piridin-3-acetamidas con diversos grados de sustitución. Las síntesis de estos compuestos difieren en el procedimiento de introducción de la cadena de acetamida en la posición 3 de la 6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina; esta molécula es común a todos los procedimientos mencionados.
La 6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina, designada abreviadamente a continuación como imidazo-piridina, se puede obtener de acuerdo con un procedimiento que comprende la condensación de 2-aminopiridina con diversos grados de sustitución con la adecuada \alpha-haloacetofenona, la cual se prepara mediante halogenación de la correspondiente acetofenona sustituida (documento GB 991589) o mediante reacción del benceno adecuadamente sustituido con un \alpha-haloacetil haluro en las condiciones de acilación de Friedel-Crafts (documento WO 00/08021) tal y como se muestra en el esquema 1.
3
Los numerosos trabajos publicados relativos a la funcionalización de la imidazo-piridina en la posición 3 describen cuatro rutas de síntesis, de acuerdo con el siguiente esquema 2.
Esquema 2
Esquema general en el que se muestran las rutas de síntesis o la preparación de Zolpidem a partir de imidazo-piridina
4
2.1 Síntesis de Zolpidem vía aminometilación de Mannich
Esta ruta de síntesis conlleva un intermedio imidazo-piridin-3-acetonitrilo cuya preparación se describe en los documentos GB 991589 y GB 1076089.
Este procedimiento se ha empleado con posterioridad en la síntesis de Zolpidem en el documento EP 50563, tal y como se muestra en el esquema 3.
(Esquema pasa a la página siguiente)
\newpage
Esquema 3
Síntesis de Zolpidem vía aminometilación de Mannich
5
Mediante la aminometilación de imidazo-piridina (etapa 1) se obtiene el 3-dimetilaminderivado, el cual se alquila con yoduro de metilo (etapa 2) para obtener la sal de amonio cuaternaria, que se hace reaccionar con cianuro de sodio (etapa 3) para dar el correspondiente nitrilo. La hidrólisis ácida del nitrilo conduce a la obtención del ácido carboxílico (etapa 4) el cual se activa con carbonildiimidazol (CDI), a continuación se trata con exceso de dimetilamina (etapa 5) para obtener la dimetilamida correspondiente (Zolpidem).
El uso de yoduro de metilo (agente de alquilación ed bajo punto de ebullición, altamente tóxico) en la etapa de alquilación y la sustitución nucleofílica de la sal de amonio cuaternaria con cianuro de sodio (el cual es per se un producto de partida peligroso) restringe la aplicación industrial de este procedimiento de síntesis.
2.2 Síntesis de Zolpidem vía formilación
Una segunda ruta de síntesis (documento EP 92459) comparte con la señalada anteriormente el intermedio de acetonitrilo y las etapas posteriores de hidrólisis y amidación, pero este intermedio se prepara por un procedimiento diferente (ver el siguiente esquema 4).
(Esquema pasa a la página siguiente)
\newpage
Esquema 4
Síntesis de Zolpidem vía formilación
6
La imidazo-piridina se formila de acuerdo con la reacción de Vilsmeier-Haack's (etapa 1) para obtener el aldehido, el cual se reduce con borohidruro de sodio (etapa 2) para dar el correspondiente alcohol. Éste se hace reaccionar con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina para obtener la sal de amonio cuaternaria que reacciona con el ión cianuro (etapa 4) para dar el 3-acetonitrilderivado. El compuesto intermedio resultante se transforma en el ácido carboxílico mediante procedimientos convencionales, a continuación se amida para dar Zolpidem.
En comparación con el procedimiento descrito con anterioridad (esquema 3), se ha encontrado una ruta alternativa de preparación de la sal de amonio cuaternaria, sin embargo, ésta conlleva aún el uso crítico de cianuros.
2.3 Síntesis de Zolpidem mediante la reacción modificada de Pummerer
Esta ruta de síntesis se describe en Actual Chim Ther., 1991, 18, 215-39.
Esquema 5
Síntesis de Zolpidem vía reacción modificada de Pummerer
7
El precursor de la cadena de acetamida utilizada en este procedimiento es la N,N-dimetilmetilsulfoxiacetamida, la cual reacciona con la imidazo-piridina en medio ácido de acuerdo con un procedimiento modificado de la reacción de Pummerer para dar el derivado \alpha-metilmercaptoacetamida, el cual es desulfonado con níquel Raney para obtener Zolpidem.
Este procedimiento, a pesar de ser directo y requerir tan sólo dos etapas, es crítico debido a la formación de metilmercaptano (gas tóxico) en la reacción de reducción, al uso de níquel Raney (carcinogénico) y al bajo rendimiento.
2.4 Síntesis de Zolpidem vía ácido glioxílico y derivados
Las rutas de síntesis que hacen uso de la reactividad de la imidazo-piridina frente al ácido glioxílico y sus derivados son las más sencillas de llevar a cabo desde el punto de vista industrial.
Desde el punto de vista químico, todos los procedimientos basados en este tipo de reacción conducen a la obtención de un intermedio \alpha-hidroxiacético (o uno de sus derivados), el cual ha de reducirse para obtener el producto deseado.
El esquema general de síntesis se muestra en el siguiente esquema 6.
Esquema 6
Procedimiento general de preparación de Zolpidem vía reacción con ácido glioxílico o sus derivados
8
R= H, alquilo (también mezcla)
X= OH, O-alquilo, -N(CH_{3})_{2}
Dos procedimientos de preparación de derivados de imidazo-piridina siguen el procedimiento de síntesis mencionado.
El primer procedimiento (documento FR 2600650) comprende el uso de N,N-dimetilglioxilamida, preparada in situ a partir del acetal correspondiente, el cual se prepara según el siguiente esquema 7.
Esquema 7
Preparación del dimetilacetal de N,N-dimetilglioxiamida
9
El acetal se trata con ácido clorhídrico concentrado en ácido acético para obtener la glioxilamida, la cual, a continuación, se utiliza para funcionalizar la imidazo-piridina, tal y como se muestra en el siguiente esquema 8.
(Esquema pasa a la página siguiente)
\newpage
Esquema 8
Síntesis de Zolpidem vía N,N-dimetilglioxilamida
10
La \alpha-hidroxiacetamida resultante de la reacción (1) se trata con cloruro de tionilo para obtener el correspondiente derivado \alpha-clorado, el cual se reduce con hidruro de boro, ditionita o una mezcla de zinc/ácido clorhídrico para dar Zolpidem.
El segundo procedimiento (documento WO 00/08021) utiliza metilglioxalato o su metilhemiacetal, preparado según el siguiente esquema 9.
Esquema 9
Síntesis de Zolpidem vía metilglioxalato
11
La imidazo-piridina reacciona con el metiléster del ácido glioxílico (o su hemiacetal) (etapa 1) para obtener el derivado \alpha-hidroxiacetato el cual se trata con la sal de cloroimino, preparada in situ a partir de DMF y cloruro de tionilo, para dar el correspondiente derivado \alpha-clorado (etapa 2). Éste último se reduce con formaldehido sulfoxilato de sodio (o hidroximetanosulfinato de sodio) (etapa 3) y el éster resultante se trata con gas de dimetilamina en un disolvente polihidroxilado bajo presión ligera (etapa 4) para obtener Zolpidem.
En resumen, todos los procedimientos de síntesis de Zolpidem utilizan reactivos de difícil disponibilidad comercial, reactivos tóxicos, o procedimientos inadecuados industrialmente debido a los bajos rendimientos y/o la obtención de productos de baja pureza los cuales deben someterse a procedimientos repetidos de purificación.
Descripción de la invención
Se ha descubierto actualmente un procedimiento eficiente y útil de preparación de 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamidas, en particular de Zolpidem.
Según la invención, 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamidas de fórmula 5
12
en la que X es hidrógeno, un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, un alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{3}S, un grupo nitro, CH_{3}SO_{2};
Y es hidrógeno, un halógeno o un alquilo C_{1}-C_{4};
se preparan mediante un procedimiento que comprende:
a) la reacción de 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina de fórmula 1
13
en la que X e Y representan las estructuras mencionadas con anterioridad, con un oxalato de fórmula 2 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 COR ^{1} \cr  |\cr 
COR ^{2} \cr}
2
en la que R^{1} es un halógeno o un grupo activante de carboxilos, R^{2} es un alcoxi C_{1}-C_{6}, un aralcoxi o fenoxi (ambos sustituidos opcionalmente con un sustituyente de alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi), o un alquilamino C_{1}-C_{6} o arilamino;
b) la reducción del compuesto resultante de fórmula 3
15
en la que X e Y representan las estructuras mencionadas con anterioridad;
c) la reacción del compuesto resultante de fórmula 4
16
o un derivado reactivo procedente del mismo, con aminas de fórmula NHR^{3}R^{4} en la que R^{3} y R^{4}, las cuales pueden ser iguales o distintas, son hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{5}, un alilo, propargilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o fenilo.
En la primera etapa, la imidazo-piridina 1 se acila con un derivado monoactivado del ácido oxálico 2 en el que R^{1} es un halógeno, por ejemplo cloruro o bromuro, o un grupo activante de carboxilos como -OSO_{2}CH_{3}, -OSO_{2}Tol, -OPOCl_{2}, -OCOR y compuestos similares.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo aminas terciarias tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y aminas similares.
Los disolventes de la reacción pueden ser hidrocarburos aromáticos (como el tolueno y xileno), ésteres (como el acetato de etilo y acetato de butilo), hidrocarburos clorados (como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, trifluorobenceno y clorobenceno), cetonas (como la acetona, metiletilcetona, ciclohexanona y metilisobutilcetona), éteres (como el etiléter, isopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano), amidas (como la N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida), sulfóxidos (dimetilsulfóxido) y disolventes similares, y se utilizan en proporciones comprendidas en el intervalo de 1 a 10 partes en volumen de disolvente (preferiblemente de 2 a 5) por cada parte de compuesto 1.
La reacción se lleva a cabo de -20ºC a 80ºC, preferiblemente de 10ºC a 50ºC, utilizando una cantidad de compuesto 2 y de base comprendidas en el intervalo de 1 a 2 equivalentes, preferiblemente de 1,2 a 1,5 equivalentes.
El compuesto 3 se obtiene con un rendimiento cuantitativamente significativo tras la hidrólisis, separación de fases y concentración por secado de la fase orgánica.
El residuo cristaliza en disolventes tales como alcoholes (metanol, etanol, isopropanol y n-butanol), ésteres (como el acetato de etilo y acetato de butilo), cetonas (como la acetona, etilmetiletilcetona y metilisobutilcetona) y disolventes similares para obtener el producto puro con un rendimiento superior a 90%, a partir de imidazo-piridina 1.
En la segunda etapa, la cetona se reduce al correspondiente alcano por reducción según un procedimiento conocido, tal como la reducción de Wolff-Kishner o de Clemmensen, o mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno o hidrógeno-donores, trialquilfosfitos, hidruro de litio y aluminio y derivados del borohidruro de sodio, reducción de la correspondiente tosilhidrazona, reducción del correspondiente ditioacetal con níquel Raney (J. March, Advanced Organic Chemistry, Ed 4, 1992).
En el caso de la reducción de Wolff-Kishner, la reacción se lleva a cabo en agua, etilenglicol o mezclas de ambos, preferiblemente en agua en proporciones comprendidas de 0,5 a 3 partes en volumen de agua (preferiblemente de 0,8 a 1,7) por cada parte de compuesto 3. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 100 a 140ºC, preferiblemente de 115ºC a 125ºC, utilizando hidróxido de sodio o potasio en cantidades comprendidas entre 1 y 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3, e hidrazina en cantidades comprendidas entre 0,9 y 2,0 equivalentes, preferiblemente 1,0 equivalentes.
El compuesto 4 se obtiene en disolución con un rendimiento cuantitativamente significativo tras dilución con agua y alcoholes y acidificación con ácidos minerales (ácido clorhídrico, bromhídrico, ácido sulfúrico, metanosulfónico y similares) o con ácidos orgánicos (ácido fórmico, ácido acético y similares), filtración y secado con un rendimiento superior a 90%.
La tercera etapa consiste en una reacción de amidación, la cual se lleva a cabo con cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo mediante reacción del ácido 4 con carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida y posterior tratamiento con N,N-dimetilamina; o mediante transformación del ácido 4 en su correspondiente cloruro con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o pentacloruro de fósforo y posterior tratamiento con N,N-dimetilamina; alternativamente, mediante un anhídrido mixto intermedio (orgánico o inorgánico) o por medio de un alquiléster (de metilo, etilo, alilo y alquilo similar) o un ariléster (de bencilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo y arilo similar) y posterior tratamiento con la amina.
La N,N-dimetilamina se puede utilizar en estado gaseoso o se puede formar in situ por tratamiento de su hidrocloruro respectivo con una base orgánica o inorgánica, o en una disolución acuosa o de metanol, o en un disolvente aprótico.
Con las condiciones de operación óptimas, este procedimiento proporciona Zolpidem con la adecuada calidad y con un rendimiento superior a 80%, a partir de imidazo-piridina.
Los siguientes ejemplos ilustran con más detalle la invención.
Ejemplo 1 Preparación de monoetiloxalato de potasio
Se adiciona agua (26 g) a una suspensión de bicarbonato de potasio (100 g; 1,00 moles) en dietiloxalato y se calienta a una temperatura de 50-55ºC durante 6-8 horas hasta que cese la evolución de dióxido de carbono. La suspensión se enfría a 40ºC y se le añade acetona (250 mL), posteriormente se enfría a 15-20ºC. El sólido resultante se filtra, se lava con acetona (2 x 25 mL) y se seca a vacío a 50ºC para obtener monoetiloxalato de potasio (150,0 g, 99% de pureza, 96% de rendimiento).
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta en ppm): 1,22 (t, 3 H), 4,19 (q, 2 H).
Ejemplo 2 Preparación de 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-glioxalato de etilo
Se adiciona gota a gota oxicloruro de fósforo (82,8 g; 0,54 moles) a una suspensión de monoetiloxalato de potasio (84,3 g; 0,54 moles) en cloruro de metileno (395 mL), manteniendo la temperatura a 30ºC, aproximadamente. Una vez transcurridas 4-6 horas, se añade 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo [1,2-a]-piridina (100,00 g; 0,45 moles), manteniéndose la temperatura por debajo de 35ºC. A la suspensión resultante se le añade gota a gota trietilamina (50,5 g; 0,50 moles), manteniendo la mezcla a la temperatura de reflujo. Después de una hora en estas condiciones, la mezcla de reacción se enfría a 5-10ºC y se vierte en una suspensión de carbonato de sodio (95 g; 0,89 moles) en agua (500 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. Las fases se separan y la fase acuosa superior se reextrae con cloruro de metileno (45 mL). las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (45 mL) y se concentran a vacío. El residuo sólido obtenido se disuelve en etanol (590 mL), se calienta hasta disolución y se deja cristalizar. Después de enfriarse a 0ºC, el sólido se filtra, se lava con etanol y se seca a vacío a 50ºC para obtener 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-glioxalato de etilo (141,5 g, 99,5% de pureza, 97,5% de rendimiento).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,02 (t, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 3,70 (q, 2 H), 7,2-9,6 (aromático, 7 H).
Ejemplo 3 Preparación de ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-acético
Se añade 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-glioxalato de etilo (140,5 g; 0,44 moles) a una disolución de hidróxido de potasio (90% de pureza, 30,3 g; 0,48 moles) en agua (225 mL) y etanol (65 mL). La suspensión se lleva a reflujo para obtener una disolución amarilla-anaranjada, la cual se concentra al alcanzar una temperatura de 98-100ºC y se le añade hidrazina (51,7% de pureza, 27,5 g; 0,44 moles). La disolución se mantiene a reflujo durante 14 horas, a continuación se enfría a aproximadamente 60ºC, se le añade hidróxido de potasio (90% de pureza, 54,9 g; 0,88 moles), posteriormente se destila a presión atmosférica hasta alcanzar la temperatura interna de 122-124ºC, manteniéndose la suspensión resultante a reflujo hasta que cese la evolución de nitrógeno. La mezcla se enfría a aproximadamente 100ºC, se diluye con agua (500 mL) se enfría a temperatura ambiente y se filtra con Ceolita. La disolución resultante transparente se añade gota a gota a una disolución de ácido acético (91 g; 1,52 moles) en metanol (500 mL). La suspensión resultante se enfría a 0-5ºC, se filtra y el sólido resultante se lava con agua, a continuación se seca a vacío a 60ºC para obtener ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo [1,2-a]-piridin-3-acético (118,4 g, 98,5% de pureza, K.F. 1,4%, 96,5% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO, \delta en ppm): 2,27 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 4,05 (s, 2 H), 7,1-8,2 (aromático, 7 H).
Ejemplo 4 Preparación de N,N-6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo [1,2-a]-piridin-3-acetamida
Se adiciona gota a gota cloruro de oxalilo (29,9 g; 0,23 moles) a una suspensión de ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo [1,2-a]-piridin-3-acético (59,2 g; 0,21 moles) en cloruro de metileno (820 mL), ajustando la adición a la evolución de gases y manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. A la suspensión resultante se le añade ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-acético (59,2 g; 0,21 moles) y cloruro de oxalilo (29,9 g; 0,23 moles) gota a gota siguiendo el mismo procedimiento que en la etapa anterior. La suspensión se lleva a reflujo durante 30 minutos, a continuación se enfría a 10-15ºC y se le añade hidrocloruro de N,N-dimetilamina (98% de pureza, 41 g; 0,49 moles). Se añade trietilamina (167 g; 1,65 moles) gota a gota, manteniéndose la temperatura por debajo de 15ºC. Transcurrida una hora a temperatura ambiente, se añade agua (200 mL), se separan las fases y la fase orgánica inferior se lava con una disolución acuosa de carbonato de sodio al 5% (200 mL) y posteriormente con agua (200 mL). La fase orgánica se concentra en un residuo que cristaliza en tolueno (300 mL), a continuación se seca a vacío a 50ºC, obteniéndose N,N-6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-3-acetamida (116,9 g, 96,4% de pureza, 90,1% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO, \delta en ppm): 2,27 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 4,12 (s, 2 H), 7,0-8,1 (aromático, 7 H).
Ejemplo 5 Preparación de tartrato de Zolpidem
A la temperatura de 55ºC, se añade ácido tartárico natural (116,9 g, 96% de rendimiento, 0,37 moles) a una disolución de N,N-6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-3-acetamida (116,9 g, 96,4% de pureza, 0,37 moles) en metanol (1000 mL). la mezcla obtenida se lleva a reflujo, obteniéndose una disolución, la cual se trata con carbono activo (5 g) y se concentra hasta la mitad de su volumen a presión atmosférica, a continuación se enfría a 0-5ºC. El sólido resultante se filtra bajo atmósfera de nitrógeno, se lava con metano en frío y se seca a vacío a 50 C, obteniéndose tartrato de Zolpidem (126 g, 100%, 99,75% de pureza HPLC, 89,9% de rendimiento).
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta en ppm): 2,20 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 4,13 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,2-8,1 (aromático, 7 H).
Espectrometría de masas con ionización por impacto electrónico (EI-MS): (m/z) M+ 307, 235, 219, 92.
Ejemplo 6 Preparación de tartrato de Zolpidem
Se adiciona gota a gota cloruro de oxalilo (29,9 g; 0,23 moles) a una suspensión de ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-acético (59,2 g; 0,21 moles) en cloruro de metileno (820 mL), ajustando la adición a la evolución de gases y manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. A la suspensión resultante se le añade ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-acético (59,2 g; 0,21 moles) y cloruro de oxalilo (29,9 g; 0,23 moles) gota a gota siguiendo el mismo procedimiento que en la etapa anterior. La suspensión se lleva a reflujo durante 30 minutos, a continuación se enfría a 10-15ºC y se le añade hidrocloruro de N,N-dimetilamina (98% de pureza, 41 g; 0,49 moles). Se añade trietilamina (167 g; 1,65 moles) gota a gota, manteniéndose la temperatura por debajo de 15ºC. Transcurrida una hora a temperatura ambiente, se añade agua (200 mL), se separan las fases y la fase orgánica inferior se lava con una disolución acuosa de carbonato de sodio al 5% (200 mL) y posteriormente con agua (200 mL). La fase orgánica se concentra en un residuo, el cual se redisuelve a reflujo en metanol (1100 mL), y al que, a continuación se le añade ácido tartárico natural (33,0 g, 0,22 moles). La disolución resultante se enfría lentamente a 0ºC y el sólido precipitado se filtra en atmósfera de nitrógeno y se lava con metanol (2 x 50 mL). El sólido húmedo se disuelve en metanol (900 mL), se mantiene a reflujo hasta disolución completa y se le añade carbón activo (5 g). La disolución transparente, caliente, se filtra y, a continuación, se enfría lentamente a 0ºC y el sólido precipitado se filtra en atmósfera de nitrógeno y se lava con metanol frío (2 x 50 mL), posteriormente se seca a vacío a 50ºC, obteniéndose tartrato de Zolpidem (112,6 g, 100,8% de pureza, 99,85% de pureza HPLC, 70,1% de rendimiento).
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta en ppm): 2,20 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 4,13 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,2-8,1 (aromático, 7 H).
Espectrometría de masas con ionización por impacto electrónico (EI-MS): (m/z) M+ 307, 235, 219, 92.
Ejemplo 7 Preparación de tartrato de Zolpidem
Se adiciona gota a gota cloruro de tionilo (60 g; 0,21 moles) a una suspensión de ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-acético (59,2 g; 0,21 moles) en cloruro de metileno (600 mL), ajustando la adición a la evolución de gases y manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. La oscura suspensión resultante se lleva a reflujo durante 30 minutos, a continuación se enfría a 10-15ºC y se le añade hidrocloruro de N,N-dimetilamina (98% de pureza, 20,5 g; 0,25 moles). Se añade trietilamina (83,5 g; 0,82 moles) gota a gota, manteniéndose la temperatura por debajo de 15ºC. Transcurrida una hora a temperatura ambiente, se añade agua (200 mL), se separan las fases y la fase orgánica inferior se lava con una disolución acuosa de carbonato de sodio al 5% (200 mL) y posteriormente con agua (200 mL). La fase orgánica se concentra en un residuo, el cual se redisuelve a reflujo en metanol (600 mL), y al que, a continuación se le añade ácido tartárico natural (16,5 g, 0,11 moles). La disolución resultante se enfría lentamente a 0ºC y el sólido precipitado se filtra en atmósfera de nitrógeno y se lava con metanol (2 x 30 mL). El sólido húmedo se disuelve en metanol (400 mL), se mantiene a reflujo hasta disolución completa y se le añade carbón activo (3 g). La disolución transparente, caliente, se filtra y, a continuación, se enfría lentamente a 0ºC y el sólido precipitado se filtra en atmósfera de nitrógeno y se lava con metanol frío (2 x 30 mL), posteriormente se seca a vacío a 50ºC, obteniéndose tartrato de Zolpidem (52,4 g, 99,6% de pureza, 99,0% de pureza HPLC, 65,2% de rendimiento).
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta en ppm): 2,20 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 4,13 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,2-8,1 (aromático, 7 H).
Espectrometría de masas con ionización por impacto electrónico (EI-MS): (m/z) M+ 307, 235, 219, 92.
Ejemplo 8 Preparación de tartrato de Zolpidem
Se adiciona gota a gota cloruro de oxalilo (29,9 g; 0,23 moles) a una suspensión de ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-acético (59,2 g; 0,21 moles) en cloruro de metileno (820 mL), ajustando la adición a la evolución de gases y manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. A la suspensión resultante se le añade ácido 2-(4-metilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-acético (59,2 g; 0,21 moles) y cloruro de oxalilo (29,9 g; 0,23 moles) gota a gota siguiendo el mismo procedimiento que en la etapa anterior. La suspensión se lleva a reflujo durante 30 minutos, a continuación se enfría a 10-15ºC y se burbujea dietilamina gaseosa (49 g; 1,08 moles)en su interior, manteniéndose la temperatura por debajo de 15ºC. La suspensión se enfría a temperatura ambiente. Transcurrida una hora a temperatura ambiente, se añade agua (200 mL), se separan las fases y la fase orgánica inferior se lava con una disolución acuosa de carbonato de sodio al 5% (200 mL) y posteriormente con agua (200 mL). La fase orgánica se concentra en un residuo, el cual se redisuelve a reflujo en metanol (1100 mL). A la disolución resultante se le añade carbón activo (5 g). Transcurridos 15 minutos a reflujo, la disolución se filtra, se enfría lentamente a 0ºC y el sólido precipitado se filtra en atmósfera de nitrógeno y se lava con metanol frío (2 x 50 mL), posteriormente se seca a vacío a 50ºC, obteniéndose tartrato de Zolpidem (144,8 g, 99,8% de pureza, 99,7% de pureza HPLC, 90,1% de rendimiento).
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta en ppm): 2,20 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 4,13 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,2-8,1 (aromático, 7 H).
Espectrometría de masas con ionización por impacto electrónico (EI-MS): (m/z) M+ 307, 235, 219, 92.

Claims (7)

1. Un procedimiento para la preparación de 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamidas de fórmula 5
17
en la que X es hidrógeno, un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, un alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{3}S, un grupo nitro, CH_{3}SO_{2};
Y es hidrógeno, un halógeno o un alquilo C_{1}-C_{4};
que comprende:
a) hacer reaccionar 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina de fórmula 1
18
en la que X e Y representan las estructuras mencionadas con anterioridad, con un oxalato de fórmula 2 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 COR ^{1} \cr  |\cr 
COR ^{2} \cr}
2
en la que R^{1} es un halógeno o un grupo activante de carboxilos, R^{2} es un alcoxi C_{1}-C_{6}, un aralcoxi o fenoxi (ambos sustituidos opcionalmente con un sustituyente de alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi), o un alquilamino C_{1}-C_{6} o arilamino;
b) la reducción del compuesto resultante de fórmula 3
20
en la que X e Y representan las estructuras mencionadas con anterioridad;
c) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula 4
21
o un derivado reactivo procedente del mismo, con aminas de fórmula NHR^{3}R^{4} en la que R^{3} y R^{4}, las cuales pueden ser iguales o distintas, son hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{5}, un alilo, propargilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o fenilo.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula 5 en la que X es 4-metilo, Y es 6-metilo, R^{3} y R^{4} son metilo.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} es cloruro o bromuro, o un grupo activante de carboxilos tal como -OSO_{2}CH_{3}, -OSO_{2}Tol, -OPOCl_{2}, -OCOR y R^{2} es etilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa a) se lleva a cabo en disolventes tales como ésteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, cetonas, éteres, amidas y sulfóxidos en presencia de aminas terciarias.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa b) se lleva a cabo por reacción con hidrazina, en presencia de hidróxido de sodio o potasio, a una temperatura comprendida en el intervalo de 100 a 140ºC.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar con aminas NHR^{3}R^{4} en presencia de carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un cloruro, un anhídrido mixto o un éster de alquilo o de arilo del compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar con la amina de fórmula NHR^{3}R^{4}.
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