ES2317104T3 - Procedimiento de preparacion de imiquimod y sus intermedios. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, que comprende hacer reaccionar 4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, de fórmula (I) ** ver fórmula** con un compuesto de fórmula (II) NH 2 - X (II) en la que X es un grupo -OR o NR1R2 en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C4, arilo o -SO3H (sulfónico); y cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, arilalquilo C1- C4, arilo o -SO2R3, en el que R3 es un grupo arilo; para dar un compuesto (III) o (IIIa), ** ver fórmula** en la que Y es -O- o -NH- y X es como se definió anteriormente; seguida por la reacción con un agente reductor.
Description
Procedimiento de preparación de Imiquimod y sus
intermedios.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de Imiquimod y de nuevos derivados
de hidroxilamina y de hidrazina útiles como intermedios para su
preparación.
Imiquimod,
4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(A), es un medicamento antiviral e inmunomodulador, desvelado en el
documento US 4.689.338.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se conoce una serie de procedimientos sintéticos
para la preparación de Imiquimod, alguno de los cuales hace uso de
la correspondiente
4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(I) como intermedio. Uno de estos procedimientos se desvela en el
documento US 4.689.338 que comprende como última etapa la siguiente
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El átomo de cloro en la posición 4- en el
intermedio (I) se reemplaza por un grupo amino por medio del
tratamiento con amoníaco durante 18 horas a 155ºC en un autoclave de
acero. Dicha reacción se realiza bajo condiciones que incluyen
temperaturas y presiones que requieren el uso del equipo industrial
específico. El documento WO 97/48704 desvela un procedimiento para
la preparación de imidazoquinolinaminas que comprende la reacción
entre
6H-imidazo[4,5-a]quinolina
con trifenilfosfina y la hidrólisis de su producto; la eliminación
de trifenilfosfina de la mezcla de reacción es, sin embargo,
problemática.
El documento WO 92/15581 desvela un
procedimiento para preparar
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
sustituidas en posición 1 que comprende la reacción de un
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido
sustituido en posición 1 con un isocianato y la hidrólisis de su
producto. Existe por consiguiente la necesidad de procedimientos
alternativos para la preparación de Imiquimod, industrialmente más
adecuados.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el
intermedio (I), descrito anteriormente, puede transformarse
convenientemente en Imiquimod por medio de la reacción con
hidrazina, hidroxilamina o un derivado de las mismas. El nuevo
procedimiento para la preparación de Imiquimod no incluye el uso de
condiciones de reacción potencialmente peligrosas o problemáticas.
Las ventajas de este procedimiento se apreciarán por medio de la
siguiente descrip-
ción.
ción.
\newpage
Es un objeto de la invención un procedimiento de
preparación de Imiquimod,
4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina,
que comprende hacer reaccionar
4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina,
de fórmula (I)
con un compuesto de fórmula
(II)
(II)NH_{2}-X
en la que X es un grupo -OR o
NR_{1}R_{2} en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o -SO_{3}H (sulfónico); y
cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o -SO_{2}R_{3}, en el que
R_{3} es un grupo arilo; y, de ser necesario, la reacción con un
agente
reductor.
Un grupo R, R_{1} o R_{2} alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede ser lineal o ramificado,
es de preferencia un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, en particular metilo o
etilo.
Un grupo R, R_{1} o R_{2} arilalquilo
C_{1}-C_{4}, en el que el resto alquilo puede
ser lineal o ramificado, es por ejemplo fenilalquilo
C_{1}-C_{4}, de preferencia bencil o feniletilo,
en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, por ejemplo metoxi,
etoxi o propoxi; tio, alquiltio C_{1}-C_{4}, por
ejemplo metiltio o etiltio; nitro, ciano, halógeno, por ejemplo
cloro, bromo o yodo.
Un grupo R, R_{1}, R_{2} o R_{3} arilo es
por ejemplo un grupo fenilo o naftilo, en particular fenilo
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi,
alcoxi-C_{1}-C_{4}, por ejemplo
metoxi, etoxi o propoxi; tio, alquiltio
C_{1}-C_{4}, por ejemplo metiltio o etiltio;
nitro, ciano y halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo.
En un compuesto de fórmula (II), cuando X es
-OR, R es de preferencia hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o -SO_{3}H, y cuando X es
-NR_{1}R_{2} entonces R_{1} y R_{2} son de preferencia
hidrógeno.
"Compuesto de fórmula (II)" significa tanto
el compuesto de fórmula (II) como tal como una sal o la forma
hidratada del mismo.
Una sal de un compuesto de fórmula (II) es por
ejemplo una sal de adición con un ácido mineral u orgánico, tal como
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
oxálico, fumárico, metanosulfónico o etanosulfónico, de preferencia
ácido clorhídrico o sulfúrico, en particular ácido clorhídrico. Un
compuesto (II) puede usarse también en una forma hidratada, por
ejemplo hidrato de hidrazina.
La relación estequiométrica del compuesto (II) a
un compuesto (I), como se definió anteriormente, varía desde 0,5
hasta 10, de preferencia desde 1 hasta 5.
La reacción entre un compuesto (I) y un
compuesto (II), como se definió anteriormente, puede realizarse
opcionalmente en presencia de disolvente. Dicho disolvente es de
preferencia un disolvente orgánico o mezclas de los mismos con agua.
Típicamente, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o xileno;
un disolvente clorado, tal como diclorometano, dicloroetano,
tetracloroetileno, clorobenceno o diclorobenceno; un disolvente
éster, tal como acetato, acetato de isopropilo o acetato de butilo;
un disolvente éter, tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico
o éter butílico; un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol,
isopropanol; un disolvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona; o una mezcla de dichos
disolventes orgánicos y/o agua. Son particularmente de preferencia
metanol, etanol o una mezcla de etanol y agua.
La reacción puede realizarse a una temperatura
que varía desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo
de la mezcla de reacción, de preferencia desde aproximadamente 30ºC
hasta la temperatura de reflujo.
Además, la reacción puede realizarse
opcionalmente en presencia de un agente básico, por ejemplo una base
orgánica o inorgánica. Dichos agentes básicos sirven para
neutralizar la acidez formada durante la reacción de sustitución con
el cloro del compuesto (I) y además, de ser necesario, para
desproteger el compuesto de fórmula (II) si está presente en la
forma salificada. Son ejemplos de bases orgánicas o inorgánicas las
aminas trisustituidas, en particular trietilamina o
diisopropiletilamina, acetato de sodio o carbonato de potasio.
De ser necesario, la reacción con un agente
reductor puede realizarse usando un agente seleccionado de, por
ejemplo, cloruro de estaño (II), cinc en ácido clorhídrico,
tiosulfato de sodio, yoduro de potasio, tiourea y Pd sobre carbono
junto con un donador de hidrógeno, tal como formiato de sodio,
formiato de amonio, formiato de potasio, ácido fórmico, ciclohexeno
o limoneno; o un derivado de fórmula (IIa)
NH_{2}-X', o una sal o forma hidratada del mismo,
en la que X' es NH_{2} u OR', en la que R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o SO_{3}H, de preferencia
hidrógeno.
Una sal de un compuesto de fórmula (IIa) o una
forma hidratada del mismo son lo mismo que se informó anteriormente
con respecto a un compuesto de fórmula (II).
La reacción entre un compuesto (I) y un
compuesto (II), de hecho, puede llevarse a cabo opcionalmente en
etapas, a saber comprendiendo la formación de un compuesto (III) o
(IIIa),
en el que X es un grupo -OR,
-NHR_{1} o -NR_{1}R_{2}, en el que R es hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o SO_{3}H (sulfónico) y
R_{1} y R_{2} son independientemente un alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o SO_{2}R_{3}, en el que
R_{3} es un grupo arilo; e Y es -O- o -NH-; y la reducción
posterior.
La reacción entre un compuesto (I) y un
compuesto (II) para dar un compuesto (III) o (IIIa) puede llevarse a
cabo de manera análoga a la que se informó anteriormente.
La reducción de un compuesto (III) o (IIIa), que
puede opcionalmente aislarse, para dar Imiquimod, puede llevarse a
cabo usando un agente reductor como se definió anteriormente, tal
como cinc en ácido clorhídrico, tiosulfato de sodio o Pd/C en
presencia de formiato de sodio como donador de hidrógeno.
Cuando en un compuesto (II) X es diferente de
-OH, entonces su reacción con un compuesto (I) se lleva a cabo de
preferencia en etapas y el compuesto (III) resultante, en el que X
es diferente de -OH, se reduce por medio de un agente reductor como
se definió anteriormente, seleccionado de preferencia de cloruro de
estaño (II), cinc en ácido clorhídrico, tiosulfato de sodio, yoduro
de potasio, tiourea o Pd/C junto con formiato de sodio como donador
de hidrógeno.
De más preferencia, cuando en un compuesto de
fórmula (III) X es -OR, y R es diferente de hidrógeno, el agente
reductor se selecciona de cinc en ácido clorhídrico, tiosulfato de
sodio, yoduro de potasio, tiourea; mientras que cuando X es
-NH_{2}, el agente reductor es Pd/C junto con formiato de
sodio.
La reacción de reducción puede realizarse
añadiendo al agente reductor a la mezcla de reacción que contiene el
derivado (III) o (IIIa), o de preferencia haciendo reaccionar
directamente el compuesto (I) con un compuesto (II) en presencia del
agente reductor.
Los compuestos (III) y (IIIa), según se definió
anteriormente, son nuevos y son otro objeto de la invención.
Los ejemplos de preferencia de compuestos (III)
y (IIIa) son:
\bullet
N-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-O-metilhidroxilamina;
\bullet
N-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-O-sulfonil-hidroxilamina;
\bullet
N,N'-Bis-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-hidrazina.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Ejemplo
1
Se carga un matraz de base redonda de tres
bocas, equipado con condensador, agitador magnético y termómetro,
con
4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(5,0 g, 0,019 mol), clorhidrato de O-metil
hidroxilamina (3,2 g, 0,038 mol), acetato de sodio (3,1 g, 0,038
mol), y una mezcla de etanol/agua 2:1 v/v (60 ml). A continuación se
somete la mezcla resultante a reflujo. Tras 14 horas, se añade una
disolución acuosa de NaOH al 30% hasta pH 9 y se extrae la mezcla
con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se secan las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta obtener un
residuo. El sólido blanco resultante se seca bajo vacío a 50ºC. Peso
= 4,35 g; Rendimiento = 75%.
RMN de ^{1}H (300 M Hz,
DMSO-d6): \delta (ppm) 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, 1H,
J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,2 Hz),
7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,35 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,05
(m, 1H), 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
Ejemplo
2
Se carga un matraz de base redonda de tres
bocas, equipado con condensador, agitador magnético y termómetro,
con ácido O-hidroxilamino sulfónico (4,8 g, 0,042
mol), metanol (30 ml), acetato de sodio (3,1 g, 0,038 mol) y
finalmente
4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(10,0 g, 0,038 mol). Se calienta la mezcla hasta 40ºC y se deja en
agitación a esta temperatura durante 24 horas. Tras completar la
reacción, se filtra el precipitado con succión y se lava con agua, a
continuación se seca bajo vacío a 50ºC para obtener un sólido blanco
que pesa 9,5 g (rendimiento = 74%).
RMN de ^{1}H (300 M Hz,
DMSO-d6): \delta (ppm) 8,7 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J
= 8,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48
(t, 1 H, J = 8,2 Hz), 4,9 (s a, 1H), 4,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,15
(s, 1H), 2,13 (m, 1H), 0,89 (d, 6H, J = 8 Hz).
Ejemplo
3
Se carga un matraz de base redonda de tres
bocas, equipado con condensador, agitador magnético y termómetro,
con
N-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-O-metil-hidroxilamina
(0,2 g, 0,74 mmol) y etanol (15 ml). Se añade HCl al 37% (1 ml) y
polvo de cinc (48 mg, 0,74 mmol) bajo agitación. Tras agitar durante
una hora a temperatura ambiente se completa la reacción. La mezcla
se concentra hasta la mitad del volumen, se alcaliniza con NaOH al
50% p/p hasta pH 9-10 y se deja bajo agitación
durante 30 minutos. El sólido resultante se filtra y seca bajo vacío
en un secador estático a 50ºC. (0,12 g, rendimiento: 70%).
RMN de ^{1}H (300 M Hz,
DMSO-d6): \delta (ppm): 8,16 (s,1H), 8,0 (d, 1H, J
= 8,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,26
(t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,54 (s a, 2H), 4,39 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,18
(m, 1H), 0,91 (d, 6H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo
4
Se carga un matraz de base redonda de tres
bocas, equipado con condensador, agitador magnético y termómetro,
con
4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(5,0 g, 0,019 mol), clorhidrato de hidroxilamina (2,6 g, 0,038 mol),
acetato de sodio (3,1 g, 0,038 mol), una mezcla de etanol/agua 2:1
v/v (60 ml). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 12
horas, a continuación se deja enfriar a temperatura ambiente. El
sólido precipitado (3 g, 0,010 mol) se filtra con succión y se seca
bajo vacío a 50ºC hasta peso constante. A continuación se disuelve
el sólido resultante en agua (6 ml) y se añade acetato de sodio (1
g, 0,012 mol). El producto precipitado se filtra y se seca bajo
vacío en un secador estático a 50ºC. Peso = 2,4 g, Rendimiento:
52%.
Ejemplo
5
Se carga un matraz de base redonda de tres
bocas, equipado con condensador, agitador magnético y termómetro,
con
4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(5,0 g, 0,019 mol), hidrato de hidrazina (3,8 g, 0,076 mol), etanol
(20 ml). La mezcla se somete a reflujo durante 3 horas, a
continuación se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con
10 ml de una disolución acuosa de amoníaco al 15%. El sólido
precipitado se filtra con succión y se seca bajo vacío a 50ºC,
obteniendo de este modo 4,5 g de
N-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-hidrazina
en un rendimiento molar del 92%.
RMN de ^{1}H (300 M Hz,
DMSO-d6): \delta (ppm) 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, 1H,
J = 8,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
7,27 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 4,37 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (m, 1H),
0,88 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Siguiendo el mismo procedimiento, al usar 0,009
mol de hidrato de hidrazina, se obtiene
N,N'-Bis-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-hidrazina.
\newpage
Ejemplo
6
Se carga un matraz de base redonda de tres
bocas, equipado con condensador, agitador magnético y termómetro,
con
N-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-hidrazina
(4,5 g, 0,018 mol), agua (40 ml), ácido clorhídrico al 37% (1,8 g,
0,018 mol), Pd-C al 10% (húmedo, 50% de agua) (3,8
g, 0,0018 mol) y formiato de sodio (4,9 g, 0,072 mol). Se somete la
mezcla a reflujo durante 84 horas, a continuación se deja enfriar a
temperatura ambiente, se diluye con 10 ml de una disolución de HCl
al 5% hasta pH<2; se filtra a través de Celite y se alcaliniza
con una disolución acuosa de amoníaco hasta pH>8. El sólido
precipitado se filtra con succión y se seca bajo vacío en un secador
estático a 50ºC, obteniendo de este modo 4,3 g en un rendimiento
molar del 98%.
Claims (12)
1. Un procedimiento de preparación de
4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina,
que comprende hacer reaccionar
4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina,
de fórmula (I)
con un compuesto de fórmula
(II)
(II)NH_{2}-X
en la que X es un grupo -OR o
NR_{1}R_{2} en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o -SO_{3}H (sulfónico); y
cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o -SO_{2}R_{3}, en el que
R_{3} es un grupo arilo; para dar un compuesto (III) o
(IIIa),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es -O- o -NH- y X es
como se definió
anteriormente;
seguida por la reacción con un
agente
reductor.
2. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, en el que en un compuesto (II), cuando X es -OR, R
es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o
SO_{3}H, y cuando X es -NR_{1}R_{2}, entonces R_{1} y
R_{2} son hidrógeno.
3. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 ó 2, en el que la relación estequiométrica de un
compuesto (II) al compuesto (I) varía desde 0,5 hasta 10.
4. Un procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción se
lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico o mezclas del
mismo con agua.
5. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 4, en el que la reacción se lleva a cabo en metanol,
etanol o en una mezcla de etanol/agua.
6. Un procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción se
lleva a cabo en presencia de un agente básico.
7. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, en el que el agente reductor se selecciona de
cloruro de estaño (II), cinc en ácido clorhídrico, tiosulfato de
sodio, yoduro de potasio, tiourea; o Pd/C junto con un donador de
hidrógeno; o un derivado (IIa) NH_{2}-X', o una
sal o forma hidratada del mismo, en la que X' es NH_{2} u OR', en
la que R' es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
SO_{3}H.
8. Un procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que
cuando en un compuesto (III) X es diferente de OH, el agente
reductor se selecciona de cloruro de estaño (II), cinc en ácido
clorhídrico, tiosulfato de sodio, yoduro de potasio, tiourea y Pd/C
junto con formiato de sodio como donador de hidrógeno.
9. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 8, en el que cuando en un compuesto (III) X es -OR, y
R es diferente de hidrógeno, el agente reductor se selecciona de
cinc en ácido clorhídrico, tiosulfato de sodio, yoduro de potasio,
tiourea; mientras que, cuando X es -NH_{2}, el agente reductor es
Pd/C junto con formiato de sodio.
10. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 8 ó 9, en el que la reducción se lleva a cabo
haciendo reaccionar un compuesto (I) y un compuesto (II) en
presencia de un agente reductor.
11. Un compuesto de fórmula (III) o (IIIa),
en la que X es un grupo -OR,
-NHR_{1} o -NR_{1}R_{2}, en el que R es hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o -SO_{3}H (sulfónico) y
R_{1} y R_{2} son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o -SO_{2}R_{3}, en el que
R_{3} es un grupo arilo; e Y es -O- o
-NH-.
12. Un compuesto de fórmula (III) o (IIIa),
según se reivindica en la reivindicación 11, que es:
\bullet
N-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-O-metilhidroxilamina;
\bullet
N-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-O-sulfonil-hidroxilamina;
o
\bullet
N,N'-Bis-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-hidrazina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI04A1282 | 2004-06-24 | ||
| IT001282A ITMI20041282A1 (it) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Procedimento per la preparazione di imiquimod |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2317104T3 true ES2317104T3 (es) | 2009-04-16 |
Family
ID=34937394
Family Applications (1)
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