ES2199500T3 - Procedimiento para la obtencion de acidos quinolona- y naftiridonacarboxilicos y sus esteres. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de acidos quinolona- y naftiridonacarboxilicos y sus esteres.Info
- Publication number
- ES2199500T3 ES2199500T3 ES99110790T ES99110790T ES2199500T3 ES 2199500 T3 ES2199500 T3 ES 2199500T3 ES 99110790 T ES99110790 T ES 99110790T ES 99110790 T ES99110790 T ES 99110790T ES 2199500 T3 ES2199500 T3 ES 2199500T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- ester
- carbon atoms
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
SE PREPARAN ACIDOS QUINOLON Y NAFTIRIDONCARBOXILICOS Y SUS ESTERES, SEGUN UN PROCEDIMIENTO QUE SE CARACTERIZA PORQUE SE HACE REACCIONAR UN CLORURO DE BENZOILO O DE NICOTINOILO CON UN ESTER DE ACIDO AMINOACRILICO, OBTENIENDOSE UN (HET) AROILACRILICO, QUE SE SOMETE A UN INTERCAMBIO DE GRUPO AMINA CON UNA AMINA PRIMARIA, OBTENIENDOSE UN SEGUNDO ESTER DE (HET) - AROILACRILICO, QUE SE CICLA EN PRESENCIA DE UNA BASE, Y EN EL CASO DE QUE SE QUISIERA OBTENER UN ACIDO QUINOLON - Y/O NAFTIRIDONCARBOXILICO, ENTONCES SE REALIZA UNA SAPONIFICACION DEL ESTER, Y LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS QUE SE ENCUENTRAN DESPUES DE LA ACILACION Y DEL INTERCAMBIO DEL GRUPO AMINO NO SE AISLAN, Y LA ACILACION, EL INTERCAMBIO DEL GRUPO AMINO Y LA FILTRACION SE REALIZAN EN PRESENCIA DEL MISMO DISOLVENTE QUE ES DE POCO POLAR HASTA APOLAR.
Description
Procedimiento para la obtención de ácidos
quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus ésteres.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la obtención de ácidos quinolona- y
naftiridonacarboxílicos y sus ésteres a partir de cloruros de
benzoilo o bien de cloruros de nicotinoilo.
Los ácido quinolona- y naftiridonacarboxílicos y
sus ésteres son productos intermedios para la obtención de ácidos
quinolonacarboxílicos o bien
naftiridona-carboxílicos conocidos,
farmacéuticamente activos.
Se conoce por la
EP-A-300 311 la obtención de ácidos
quinolona-carboxílicos, en el cual se acila un
cloruro de benzoilo con un éster del ácido aminoacrílico, se lleva a
cabo un intercambio de amina en el éster de aroilacrilo obtenido
el aminoacrilato obtenido se mezcla, el éster obtenido se
saponifica y el ácido quinolonacarboxílico obtenido se precipita
mediante adición de un ácido. Sus rendimientos se encuentran
comprendidos, en este caso, entre el 71 y el 79%. Como disolventes
para las etapas individuales de la reacción se indican: para la
acilación tolueno, xileno, ciclohexano, hidrocarburos de cadena
abierta DMF y DMSO, para el intercambio de amina además alcoholes y
butilglicol y para la ciclación sólo alcoholes superiores,
aminoalcoholes, DMF, DMSO, dioxano y
N-metilpirrolidona.
Cuando quieran emplearse para la acilación y para
el intercambio de amina disolventes poco polares hasta apolares,
por ejemplo hidrocarburos, tiene que utilizarse para la ciclación
otro disolvente polar, en caso dado incluso prótico, por ejemplo
alcohol butílico. La realización del conjunto de la reacción solo
en un disolvente parece posible en todo caso en un disolvente
fuertemente polar, por ejemplo DMF o DMSO. En todos los ejemplos
de la EP-A 300 311 se ha llevado a cabo un
intercambio de disolvente, concretamente desde el tolueno apolar,
aprótico o ciclohexano para la primera etapa y, en caso dado, para
la segunda etapa, a butilglicol polar, prótico, para la tercera
etapa y, en caso dado, la segunda etapa.
El intercambio del disolvente conduce a
considerables costes para la separación independiente de dos
disolventes diferentes, el secado del producto intermedio, en cuya
etapa se lleva a cabo el intercambio de disolvente y la
eliminación o bien la elaboración de los disolventes diferentes.
Además los rendimientos alcanzados no son todavía completamente
satisfactorios.
Según la EP-A 176 846 se utiliza
para la reacción un halogenuro de benzoilo con un derivado del
ácido acrílico (=acilación) cloruro de metileno, cloroformo,
tolueno, tetrahidrofurano o dioxano.
La publicación Liebigs Am. Chem. 1987,
29-37 se ha indicado para la ciclocondensación de
los ésteres del ácido
3-amino-2-benzoilacrílico
para dar los ésteres del ácido
4-quinolona-3-carboxílico
(=ciclación) un disolvente dipolar, aprótico, por ejemplo de DMF,
DMSO o N-metilpirrolidona.
Por lo tanto existe en general un prejuicio
industrial contra la utilización de un disolvente poco polar hasta
apolar para el conjunto de la secuencia de las reacciones.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la
obtención de los ácidos quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus
ésteres de la fórmula (I)
en la
que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4
átomos de carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o
nitro,
Y significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo,
isopropilo, 4-flúorfenilo o
2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5}
con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o
ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} también
conjuntamente -CH_{2}-CH_{2}-O-
o -CH(CH_{3})-CH_{2}-O-
estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien
CH(CH_{3})- sobre el átomo de
nitrógeno,
caracterizado
porque
- a)
- se hace reaccionar un cloruro de benzoilo o de nicotinoilo de la fórmula (II)
- en la que
- R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado indicado en el caso de la fórmula (I) y
- R^{6} significa halógeno,
- en presencia de una base, con un éster del ácido aminoacrílico de la fórmula (III)
- en la que
- R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- Z^{1} y Z^{2} significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, forman un anillo con 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener en caso dado hasta otros dos heterogrupos del grupo formado por átomos de O, átomos de S y grupos SO_{2},
- y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV)
en la
que
- R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
- R^{6} tiene los significados indicados en el caso de la fórmula (II) y
- Z^{1} y Z^{2} tienen los significados en el caso de la fórmula (III),
- b)
- el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV) se somete a un intercambio de amina con una amina de la fórmula (V)
H_{2}N-Y(V)
- en la que
- Y tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (I),
- y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
- en la que
- R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I) y
- R^{6} tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (II),
- c)
- se cicla el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI) en presencia de una base y de este modo se obtiene un éster de quinolona o bien de naftiridona de la fórmula (I), en la que R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- d)
- cuando quiera prepararse un ácido quinolona- o naftiridonacarboxílico de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, se saponifica el éster presente tras la etapa c) y se aísla el ácido de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, tras adición de un ácido,
no aislándose los productos intermedios de la
fórmula (IV) y (VI) y llevándose a cabo las etapas a) hasta c) en
presencia del mismo disolvente, poco polar hasta
apolar.
En las fórmulas (I) hasta (VI) los símbolos
empleados tienen preferentemente los significados siguientes;
en tanto en cuanto R^{1} signifique alquilo con
1 a 4 átomos de carbono: metilo o etilo.
R^{2}: cloro o flúor.
R^{3}: flúor.
R^{4}: hidrógeno, cloro, flúor o nitro.
R^{6}: flúor o cloro.
A: C-R^{5} con R^{5} =
hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano o N.
Y: etilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo,
2,4-diflúorfenilo o junto, con R^{5}, significa
-CH(CH_{3})-CH_{2}-O-.
Z^{1} y Z^{2}: metilo o etilo.
Para la etapa a) entran en consideración por
ejemplo temperaturas de la reacción en el intervalo desde 25 hasta
120ºC. Preferentemente se trabaja a 30 hasta 80ºC. Como bases para
la etapa a) entran en consideración por ejemplo aminas terciarias,
tales como aquellas de las fórmulas
en las cuales R^{7} significa alquilo con 1 a
14 átomos de carbono o
bencilo.
Cuando estén presentes en una molécula los grupos
R^{7}, estos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente
R^{7} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Como amina
especialmente preferente es la trietilamina.
En la etapa a) se utiliza, en general, al menos
un equivalente de base con relación a 1 mol del cloruro de acilo
de la fórmula (II). Preferentemente esta cantidad es de 1 hasta 2
equivalentes. Cantidades mayores no son críticas, pero son
económicas.
El hidrocloruro, formado durante la reacción, de
la base empleada puede separarse en caso dado de manera mecánica
(por ejemplo mediante filtración) o mediante agitación con agua.
Preferentemente no se separará este hidrocloruro.
Para la etapa b) entran en consideración, por
ejemplo, temperaturas de la reacción en el intervalo desde 5 hasta
100ºC. Preferentemente se trabaja a 10 hasta 80ºC. Las aminas
preferentes de la fórmula (V) son etilamina, ciclopropilamina,
2,4-diflúoranilina, aminopropanol y
flúorciclopropilamina.
En la etapa b) se emplea, en general, al menos un
equivalente de amina por mol de éster de la fórmula (IV).
Preferentemente esta cantidad está comprendida entre 1 y 1,3
equivalentes. Cantidades mayores no son críticas, pero no son
económicas.
La dialquilamina liberada, preferentemente la
dimetil- o la dietilamina, se elimina preferentemente de la mezcla
de la reacción, por ejemplo mediante adición de un equivalente de
ácido y separación mecánica, por ejemplo mediante filtración, o
mediante agitación con agua. En caso dado puede eliminarse aquí de
manera concomitante el hidrocloroformado en la etapa a). La
dialquilamina liberada puede separarse de la mezcla de la reacción
por ejemplo también mediante eliminación por destilación a bajas
temperaturas.
Para la etapa c) entran en consideración, por
ejemplo, temperaturas de la reacción en el intervalo de 50 hasta
200ºC. La temperatura óptima correspondiente para la reacción
depende del cuadro de substitución y puede determinarse fácilmente
por medio de ensayos previos de rutina.
Como bases para la etapa c) entran en
consideración, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de
sodio, hidruro de sodio y terc.-butilato de sodio. Es preferente el
carbonato de potasio. Con relación a 1 mol del compuesto de la
fórmula (VI) pueden emplearse por ejemplo desde 1 hasta 4
equivalentes molares de la base. Preferentemente esta cantidad está
comprendida entre 1,1 y 1,5 equivalentes molares.
Cuando se utilice carbonato de potasio o
carbonato de sodio es conveniente eliminar el agua de la reacción
liberada, por ejemplo a través de un separador de agua.
La etapa c) puede llevarse a cabo en caso dado en
presencia de un catalizador de transferencia de fases. Son
adecuados, por ejemplo los halogenuros de tetraalquilamonio.
El aislamiento del éster de la fórmula (I) con
R^{1} = alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, puede llevarse a
cabo por ejemplo de la manera siguiente: en primer lugar se elimina
por destilación una parte del disolvente, por ejemplo del 40 hasta
el 60% en peso, se añade agua, con lo que, en general, comienza la
precipitación del éster, a continuación se destila la parte restante
del disolvente, a continuación se separa el éster por ejemplo
mediante filtración, se le daba con un alcohol, por ejemplo con un
alquilalcohol con 1 a 4 átomos de carbono y se le seca a
continuación en vacío.
La saponificación de los ésteres para la
obtención de los ácidos de la fórmula (I) con R^{1} = hidrógeno
a partir de los ésteres de la fórmula (I) con R^{1} = alquilo con
1 a 4 átomos de carbono, puede llevarse a cabo, en general, según
métodos usuales en un medio ácido o en un medio alcalino. Cuando
estén presentes ésteres de la fórmula (I), sensibles a las bases,
será preferente, naturalmente, llevar a cabo el saponificado de los
ésteres en un medio vacío.
Para la separación y el aislamiento de los ácidos
de la fórmula (I) puede añadirse, por ejemplo, ácido acético,
ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. La separación de los ácidos
precipitados puede llevarse a cabo por ejemplo mediante
filtración.
Constituye una característica esencial del
procedimiento según la invención el que no se aíslan los productos
intermedios de las fórmulas (IV) y (VI), obtenidos tras la
realización de las etapas a) y b).
Igualmente constituye una característica esencial
del procedimiento según la invención el que las etapas a) hasta c)
se llevan a cabo sin cambio del disolvente, en el mismo disolvente,
poco polar hasta apolar.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo,
alquilbencenos, especialmente aquellos que contengan de 1 hasta 3
grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por molécula,
halógenobencenos, especialmente aquellos que contengan 1 a 2 átomos
de halógeno, preferentemente átomos de cloro por molécula,
halógenoalquilbenceno, especialmente aquellos que contengan de 1 a 2
átomos de halógeno, preferentemente átomos de cloro, y 1 a 2
grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono por molécula,
hidrocarburos alicíclicos, especialmente aquellos que contengan 5 a
7 átomos de carbono en el anillo y, en caso dado, que estén
substituidos con 1 a 2 grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
hidrocarburos de cadena abierta, saturados o insaturados,
especialmente aquellos de cadena lineal o de cadena ramificada y
que contengan de 5 hasta 18 átomos de carbono y mezclas arbitrarias
de tales disolventes.
En el caso de los disolventes debe tenerse en
cuenta que se elijan aquellos cuyo punto de ebullición se
encuentre, a presión normal, por encima de la temperatura prevista
para la reacción o, en el caso de temperaturas de la reacción por
encima de este punto de ebullición a presión normal del disolvente
previsto, para que se utilicen aparatos cerrados, resistentes a la
presión. Si el punto de ebullición del disolvente a presión normal
se encuentra ampliamente por encima de la temperatura presa para la
reacción, podrá trabajarse también bajo presión reducida.
Ejemplos individuales de disolventes son:
tolueno, xilenos, mesitileno, etilbenceno, dietilbenceno,
isopropilbenceno, clorobenceno, diclorobencenos, clorotoluenos,
ciclohexano y mezclas de hidrocarburos que contengan al menos un
80% en peso de uno o varios hidrocarburos de cadena lineal o de
cadena ramificada con 6 hasta 12 átomos de carbono.
Los disolventes preferentes son tolueno, xilenos,
mesitileno, isopropil-benceno, clorobenceno y
diclorobencenos.
De manera ejemplificativa pueden emplearse, por
mol de cloruro de acilo de la fórmula (II), desde 300 hasta 1.000
ml de disolvente. Preferentemente está cantidad está comprendida
entre 400 y 800 ml. Mayores cantidades de disolvente no son críticas
pero no son económicas.
El procedimiento según la invención tiene la
ventaja de que las etapas de la reacción puede llevarse a cabo sin
aislamiento de los productos intermedios y sin recambio del
disolvente y de que pueden alcanzarse rendimientos más elevados que
en el caso del estado de la técnica. Los rendimientos alcanzables
se sitúan por encima del 80% de la teoría, frecuentemente por
encima del 85% de la teoría. Esto significa que el procedimiento
según la invención puede llevarse a cabo de forma sencilla desde el
punto de vista de la tecnología del procedimiento y de manera
especialmente eficaz, puesto que se elimina el coste para la
separación y la eliminación o bien la elaboración de un segundo
disolvente así como para el aislamiento y el secado de los
productos intermedios y, a pesar de ello se alcanzan rendimientos
mayores que hasta el presente.
Estas ventajas alcanzables son
extraordinariamente sorprendentes puesto que hasta ahora se había
considerado indispensable el empleo de disolventes polares al menos
para la reacción de circulación (etapa c).
Los compuestos especialmente preferentes, que
pueden prepararse según el procedimiento de la invención a partir
de los compuestos correspondientes de las fórmulas (II), (III) y
(V) son:
ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico,
1-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3
-quinolina-carboxilato de etilo,
1-ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo,
1-ciclopropil-6,7-diflúor-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo,
1-ciclopropil-6,7-diflúor-8-ciano-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo,
1-(2-flúor)ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo,
1-ciclopropil-8-cloro-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo,
1-etil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo,
7-cloro-1-(2,4-diflúorfenil)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridona-3-carboxilato
de etilo,
7-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridona-3-carboxilato
de etilo,
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo y
9,10-diflúor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazina-6-carboxilato
de etilo.
Un aspecto especial de la presente invención
consiste en un procedimiento para la ciclación de un éster de
(Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
en la
que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o
nitro,
R^{6} significa halógeno
- Y
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, 2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, isopropilo, 4-flúorfenilo o 2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5}
con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o
ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} significan
también, conjuntamente,
-CH_{2}-CH_{2}-O- o
-CH(CH_{3})-CH_{2}-O-
estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien
CH(CH_{3})- sobre el átomo de
nitrógeno,
en presencia de una base con formación de un
éster de la fórmula
(I)
en la que los símbolos empleados tienen el
significado indicado anteriormente en el caso de la fórmula
(VI),
caracterizado porque se trabaja en presencia de
un disolvente poco polar hasta
apolar.
Otros detalles de este procedimiento se han
descrito anteriormente.
Los disolventes preferentes poco polares hasta
apolares son: alquilbencenos, halógenobencenos,
halógenoalquilbencenos, hidrocarburos acíclicos, hidrocarburos de
cadena abierta y mezclas arbitrarias de tales disolventes.
Se añadieron, gota a gota, a una solución formada
por 380 g de diclorobenceno (mezcla de los isómeros), 110 g de
N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 77 g de
trietilamina, a 70ºC, 160 g de cloruro de
2,4-dicloro-5-flúorbenzoilo,
en el transcurso de 50 minutos. A continuación se continuó agitando
durante 2 horas a 70ºC y se refrigeró hasta la temperatura
ambiente. Se añadieron 51 g de ácido acético a temperatura
ambiente y se calentó de nuevo hasta 70ºC. A continuación se
añadieron, gota a gota, 45 g de ciclopropilamina a 70ºC, a
continuación se combinó la mezcla de la reacción con 100 ml de agua
y se separó la fase orgánica formada. La fase orgánica se dosificó
a una mezcla de 59 g de carbonato de potasio y 190 g de
diclorobenceno (mezcla de los isómeros) a 180 hasta 184ºC. El agua
de la reacción liberada se separó a través de un separador de
agua. Una vez concluida la separación del agua se refrigeró a 80ºC
y se eliminaron por destilación 340 ml de diclorobenceno a una
presión de 40 mbares. A continuación se añadieron 80 g de una
lejía acuosa de hidróxido de sodio al 35% y 350 g de agua y se
eliminó por destilación el diclorobenceno residual. Tras adición de
180 g de ácido acético y 100 g de agua el producto se separó
mediante filtración por succión, el producto sólido aislado se lavó
3 veces con 150 ml, cada vez, de agua y 3 veces con 200 ml, cada
vez, de isopropanol. Tras el secado en vacío a 60ºC se obtuvieron
173 g del ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.
Esto corresponde a un rendimiento del 87% de la teoría.
Se dispuso de antemano una mezcla constituida por
380 g de xileno (mezcla de los isómeros), 110 g de
N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 77,4 g de
trietilamina y se añadieron, gota a gota, a 70ºC, 160 g de cloruro
de
2,4-dicloro-5-flúorbenzoilo
en el transcurso de 60 minutos. A continuación se continua
agitando durante 2 horas a 70ºC y se refrigeró hasta la temperatura
ambiente. Se añadió 51 g de ácido acético a continuación a
temperatura ambiente y se calentó de nuevo hasta 70ºC. A
continuación se añadieron, gota a gota, 45 g de ciclopropilamina a
70ºC. Se añadieron a continuación 100 ml de agua a la mezcla de la
reacción, se agitó durante 15 minutos y la fase orgánica formada se
separó. La fase orgánica se dosificó a una mezcla de 89 g de
carbonato de potasio y 190 g de xileno (mezcla de los isómeros) a
140 hasta 142ºC. El agua de la reacción, liberada, se separó por
medio de un separador de agua. Una vez concluida la separación del
agua, se refrigeró a 80ºC y se eliminó por destilación xileno a una
presión de 40 mbares. A continuación se añadieron 80 g de lejía
acuosa de hidróxido de sodio al 45% y 350 g de agua y se eliminó
por destilación el xileno residual. Tras adición de 180 g de ácido
acético y 100 g de agua el producto se separó mediante filtración
por succión y el producto sólido se lavó 3 veces con 150 ml, cada
vez, de agua y 3 veces con 200 ml, cada vez, de isopropanol. Tras
el secado en vacío a 60ºC se obtuvieron 170 g del ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.
Esto corresponde a un rendimiento del 86% de la teoría.
Se dispusieron de antemano 380 g de clorobenceno,
110 g de N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 77,4
g de trietilamina y se añadieron, gota a gota, a 70ºC, 160 g de
cloruro de
2,4-dicloro-5-flúorbenzoilo
en el transcurso de 60 minutos. A continuación se continuó agitando
durante 2 horas a 70ºC, a continuación se refrigeró a temperatura
ambiente. Ahora se añadieron 51 g de ácido acético a temperatura
ambiente y se calentó de nuevo a 70ºC. A continuación se añadieron,
gota a gota, 45 g de ciclopropilamina a 70ºC. La mezcla de la
reacción se combinó con 100 ml de agua, se agitó durante 15 minutos
y se separó la fase orgánica formada. La fase acuosa se extrajo con
50 ml de clorobenceno y las fases orgánicas reunidas se
dosificaron a una mezcla de 119 g de carbonato de potasio, 1 g de
bromuro de tributilamonio y 190 g de clorobenceno, a 131ºC. El
agua de la reacción liberada se separó mediante un separador de
agua. Una vez concluida la separación de agua se refrigeró a 20ºC y
el producto sólido formado se separó mediante filtración por
succión a través de una nucha de filtración. EL producto sólido se
lavó a continuación 3 veces con 200 ml, cada vez, de isopropanol.
Tras el secado en vacío a 60ºC se obtuvieron 186 g de
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor,
1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 86% de la
teoría.
Se añadieron, gota a gota, a una solución de 270
g de tolueno, 189,8 g de N,N-dimetilaminoacrilato
de etilo y 144,2 g de trietilamina, a 45ºC, 280 g de cloruro de
2,3,4,5-tetraflúorbenzoilo en el transcurso de 60
minutos. A continuación se continuó agitando durante 1 hora a 50ºC,
seguidamente se refrigeró a temperatura ambiente. Ahora se
añadieron 95,2 g de ácido acético a temperatura ambiente y
seguidamente se añadieron, gota a gota, 75,2 g de ciclopropilamina
a 20 hasta 30ºC. A continuación se añadieron a la mezcla de la
reacción 200 ml de agua y se separó la fase orgánica formada. La
fase acuosa se extrajo con 82 g de tolueno y las fases orgánicas
reunidas se dosificaron a una mezcla de 110 g de carbonato de
potasio y 404 g de tolueno, a 111ºC. El agua de la reacción,
liberada, se separó por medio de un separador de agua. Una vez
concluida la separación de agua se refrigeró a 60ºC y se añadieron
1280 g de agua. A una temperatura de 40ºC y a una presión de 100
mbares se eliminó el tolueno por destilación. La suspensión se
refrigeró a 20ºC y se separó mediante filtración por succión a
través de una nucha de filtración. El producto sólido se lavó a
continuación 3 veces con 200 ml, cada vez, de agua y 3 veces con
250 ml, cada vez, de isopropanol y a continuación se secó en vacío
a 50ºC. Se obtuvieron 374 g del
1-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 91% de la
teoría.
Se añadieron, gota a gota, a una solución de 202
g de tolueno, 94,9 g de N,N-dimetilaminoacrilato
de etilo y 72,1 g de trietilamina, a 45ºC, 140 g de cloruro de
2,3,4,5-tetraflúorbenzoilo, en el transcurso de 60
minutos. A continuación se continuó agitando durante 1 hora a 43ºC y
a continuación se refrigeró a temperatura ambiente. Ahora se
añadieron, gota a gota, 37,6 g de ciclopropilamina a 20 hasta 30ºC
y se agitó durante 1 hora. A continuación se eliminó por
destilación la dimetilamina a una presión de 80 mbares. Se
añadieron a la mezcla de la reacción 100 ml de agua y la fase
orgánica formada se separó. La fase acuosa se extrajo con 41 g de
tolueno y las fases orgánicas reunidas se dosificaron a una mezcla
de 55 g de carbonato de potasio y 202 g de tolueno, a 110ºC. El
agua de la reacción liberada se separó a través de un separador de
agua. Una vez concluida la separación de agua se refrigeró a 60ºC y
se añadieron 640 g de agua. El tolueno se eliminó por destilación a
una temperatura de 40ºC y a una presión de 100 mbares. La
suspensión se refrigeró a 20ºC y se separó mediante filtración por
succión a través de una nucha de filtración. El producto sólido
obtenido se lavó 3 veces con 150 ml, cada vez, de agua y 3 veces
con 150 ml, cada vez, de isopropanol y a continuación se secó a
50ºC en vacío. De este modo se obtuvieron 172 g del
1-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 84% de la
teoría.
Se procedió de manera análoga a la del ejemplo 2,
sin embargo se empleó isopropilbenceno en lugar de xileno y la
ciclación se llevó a cabo a 156 hasta 158ºC. Tras el secado a 80ºC,
en vacío, se obtuvieron 177 g del ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.
Esto corresponde a un rendimiento del 89% de la teoría.
Se trabajó de manera análoga a la del ejemplo 2,
sin embargo se utilizó mesitileno en lugar de xileno y se llevó a
cabo la ciclación a 166 hasta 168ºC. Tras el secado a 60ºC, en
vacío, se obtuvieron 174 g del ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.
Esto corresponde a un rendimiento del 88% de la teoría.
Se dispusieron 272 g de tolueno, 111 g de
N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 85 g de
trietilamina y se añadieron, gota a gota, a 50 hasta 55ºC, en el
transcurso de 60 minutos, 156 g de cloruro de
2,4,5-triflúorbenzoilo. A continuación se continuó
agitando durante 2 horas a 55ºC, seguidamente se refrigeró a
temperatura ambiente. Ahora se añadieron 56 g de ácido acético y,
gota a gota, 48,6 g de ciclopropilamina a 20 hasta 30ºC. Se
añadieron entonces a la mezcla de la reacción 250 ml de agua, se
agitó durante 15 minutos y la fase orgánica se separó. La fase
orgánica se dosificó a una mezcla de 65 g de carbonato de potasio
y 240 g de tolueno a 110ºC. El agua de la reacción liberada se
separó a través de un separador de agua. Tras el final de la
separación de agua se refrigeró a 30ºC y se añadieron 500 ml de
agua. Se eliminó por destilación el tolueno a una presión de 120
hasta 180 mbares. A continuación se refrigeró a 20ºC y el producto
se separó mediante filtración por succión. El producto sólido
aislado se lavó 3 veces con 100 ml, cada vez, de agua y 3 veces con
100 ml, cada vez, de isopropanol. Tras el secado a 50ºC en vacío se
obtuvieron 206 g del
1-ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato
de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 88% de la
teoría.
Claims (7)
1. Procedimiento para la obtención de los ácidos
quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus ésteres de la fórmula
(I)
en la
que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4
átomos de carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o
nitro,
- Y
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, 2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, isopropilo, 4-flúorfenilo o 2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5}
con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o
ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} también,
conjuntamente, -CH_{2}-CH_{2}-O-
o -CH(CH_{3})-CH_{2}-O-
estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien
CH(CH_{3})- sobre el átomo de
nitrógeno,
caracterizado
porque
- a)
- se hace reaccionar un cloruro de benzoilo o de nicotinoilo de la fórmula (II)
- en la que
- R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado indicado en el caso de la fórmula (I) y
- R^{6} significa halógeno,
- en presencia de una base, con un éster del ácido aminoacrílico de la fórmula (III)
- en la que
- R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- Z^{1} y Z^{2} significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, forman un anillo con 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener en caso dado hasta otros dos heterogrupos del grupo formado por átomos de O, átomos de S y grupos SO_{2},
- y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV)
- en la que
- R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
- R^{6} tiene los significados indicados en el caso de la fórmula (II) y
- Z^{1} y Z^{2} tienen los significados en el caso de la fórmula (III),
- b)
- el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV) se somete a un intercambio de amina con una amina de la fórmula (V)
H_{2}N-Y(V)
- en la que
- Y tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (I),
- y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
- en la que
- R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I) y
- R^{6} tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (II),
- c)
- se cicla el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI) en presencia de una base y de este modo se obtiene un éster de quinolona o bien de naftiridona de la fórmula (I), en la que R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
- d)
- cuando quiera prepararse un ácido quinolona- o naftiridonacarboxílico de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, se saponifica el éster presente tras la etapa c) y se aísla el ácido de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, tras adición de un ácido,
no aislándose los productos intermedios de la
fórmula (IV) y (VI) y llevándose a cabo las etapas a) hasta c) en
presencia del mismo disolvente, que se elige del grupo formado por
alquilbencenos, halógenobencenos, halógenoalquilbencenos,
hidrocarburos alicíclicos, hidrocarburos de cadena abierta o
mezclas arbitrarias de estos
disolventes.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como disolvente se emplea tolueno,
xilenos, mesitileno, isopropilbenceno, clorobenceno o
diclorobencenos.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
2, caracterizado porque se emplean por mol de cloruro de
acilo de la fórmula (II) desde 300 hasta 1000 ml de disolvente.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque en las fórmulas (I) hasta (IV), los
símbolos empleados tienen los significados siguientes:
R^{1} en la fórmula (I) significa hidrógeno, en
las fórmulas (II) hasta (VI) significa metilo o etilo,
R^{2}: cloro o flúor.
R^{3}: flúor.
R^{4}: hidrógeno, cloro, flúor o nitro.
R^{6}: flúor o cloro.
A: C-R^{5} con R^{5} =
hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano o N.
Y: etilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo,
2,4-diflúorfenilo o significa, junto con R^{5},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-O-.
Z^{1} y Z^{2}: metilo o etilo.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo a 25
hasta 120ºC, la etapa b) se lleva a cabo a 5 hasta 100ºC y la etapa
c) se lleva a cabo a 50 hasta 200ºC.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque en la etapa a) se emplean aminas
terciarias a modo de base, en la etapa b) se emplean a modo de
aminas etilamina, ciclopropilamina,
2,4-diflúoranilina, aminopropanol o
flúorciclopropilamina y se emplean a modo de bases en la etapa c)
carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio o
terc.-butilato de sodio.
7. Procedimiento para la ciclación de un éster
(Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
en la
que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o
nitro,
R^{6} significa halógeno
- Y
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, 2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, isopropilo, 4-flúorfenilo o 2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5}
con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o
ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} también,
conjuntamente, -CH_{2}-CH_{2}-O-
o -CH(CH_{3})-CH_{2}-O-
estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien
CH(CH_{3})- sobre el átomo de
nitrógeno,
en presencia de una base con formación de un
éster de la fórmula
(I)
en la que los símbolos empleados tienen el
significado indicado anteriormente en el caso de la fórmula
(VI),
caracterizado porque se trabaja en
presencia de un disolvente que se elige del grupo formado por
alquilbencenos, halógenobencenos, halógenoalquilbencenos,
hidrocarburos alicíclicos, hidrocarburos de cadena abierta o
mezclas arbitrarias de estos
disolventes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19826050 | 1998-06-12 | ||
| DE19826050A DE19826050A1 (de) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199500T3 true ES2199500T3 (es) | 2004-02-16 |
Family
ID=7870588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99110790T Expired - Lifetime ES2199500T3 (es) | 1998-06-12 | 1999-06-04 | Procedimiento para la obtencion de acidos quinolona- y naftiridonacarboxilicos y sus esteres. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6229017B1 (es) |
| EP (1) | EP0963977B1 (es) |
| JP (1) | JP4585634B2 (es) |
| KR (1) | KR20000006091A (es) |
| CN (1) | CN1124264C (es) |
| CA (1) | CA2273802A1 (es) |
| CZ (1) | CZ211499A3 (es) |
| DE (2) | DE19826050A1 (es) |
| ES (1) | ES2199500T3 (es) |
| HU (1) | HUP9901947A3 (es) |
| IL (1) | IL130374A0 (es) |
| PL (1) | PL333646A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2462023A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of levofloxacin and forms thereof |
| US7425628B2 (en) * | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| KR100454750B1 (ko) * | 2002-06-20 | 2004-11-03 | 삼성에스디아이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자 |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| CA2954376C (en) | 2006-10-16 | 2019-06-11 | Bionomics Limited | Novel anxiolytic compounds |
| FR2917413B1 (fr) * | 2007-06-13 | 2009-08-21 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN101838238B (zh) * | 2010-04-30 | 2012-05-23 | 杭州广林生物医药有限公司 | 一种喹诺酮主环化合物的合成方法 |
| JP2014510065A (ja) | 2011-03-02 | 2014-04-24 | バイオノミックス リミテッド | 治療薬としての新規な小分子 |
| EP2707367B1 (en) | 2011-05-12 | 2019-10-09 | Bionomics Limited | Methods for preparing naphthyridines |
| CN103819401B (zh) * | 2012-11-19 | 2016-04-13 | 浙江中欣氟材股份有限公司 | 1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法 |
| US20160051526A1 (en) * | 2013-04-09 | 2016-02-25 | Cresset Biomolecular Discovery Ltd | The Local Treatment of Inflammatory Ophthalmic Disorders |
| CN104292159B (zh) * | 2014-10-10 | 2016-12-07 | 浙江同丰医药化工有限公司 | 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法 |
| CN107163063A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 太仓弘杉环保科技有限公司 | 一种制备高品质盐酸左氧氟沙星的方法 |
| CN110804064A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-02-18 | 浙江工业大学 | 一种左氧氟羧酸的合成方法 |
| CN111269131B (zh) * | 2020-03-12 | 2021-12-28 | 江苏飞宇医药科技股份有限公司 | 以三正丙胺为吸酸剂制备环丙乙酯胺化物的工艺 |
| CN114716373B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-01-10 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5051365A (es) * | 1973-09-05 | 1975-05-08 | ||
| DE3502935A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3724466A1 (de) | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| JP2990903B2 (ja) * | 1991-04-09 | 1999-12-13 | 宇部興産株式会社 | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| JP4338217B2 (ja) * | 1996-02-23 | 2009-10-07 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体 |
-
1998
- 1998-06-12 DE DE19826050A patent/DE19826050A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-04 ES ES99110790T patent/ES2199500T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 DE DE59905405T patent/DE59905405D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 EP EP99110790A patent/EP0963977B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-09 IL IL13037499A patent/IL130374A0/xx unknown
- 1999-06-09 CA CA002273802A patent/CA2273802A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 PL PL99333646A patent/PL333646A1/xx unknown
- 1999-06-11 CZ CZ992114A patent/CZ211499A3/cs unknown
- 1999-06-11 JP JP16585899A patent/JP4585634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 KR KR1019990021666A patent/KR20000006091A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 HU HU9901947A patent/HUP9901947A3/hu unknown
- 1999-06-11 US US09/330,532 patent/US6229017B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 CN CN99108380A patent/CN1124264C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0963977A1 (de) | 1999-12-15 |
| DE59905405D1 (de) | 2003-06-12 |
| HUP9901947A3 (en) | 2001-01-29 |
| PL333646A1 (en) | 1999-12-20 |
| HU9901947D0 (en) | 1999-08-30 |
| KR20000006091A (ko) | 2000-01-25 |
| JP4585634B2 (ja) | 2010-11-24 |
| HUP9901947A2 (hu) | 2000-03-28 |
| CN1124264C (zh) | 2003-10-15 |
| IL130374A0 (en) | 2000-06-01 |
| CN1239094A (zh) | 1999-12-22 |
| EP0963977B1 (de) | 2003-05-07 |
| CZ211499A3 (cs) | 1999-12-15 |
| JP2000026425A (ja) | 2000-01-25 |
| DE19826050A1 (de) | 1999-12-16 |
| US6229017B1 (en) | 2001-05-08 |
| CA2273802A1 (en) | 1999-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2199500T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de acidos quinolona- y naftiridonacarboxilicos y sus esteres. | |
| AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| AU671575B2 (en) | Intermediates for the manufacture of 6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acids | |
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| AU648669B2 (en) | 7-Isoindolinyl-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| US10118924B2 (en) | Process for the preparation of Apixaban and intermediates thereof | |
| NO171979B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle kinolon- og naftyridinderivater | |
| EP0202763B1 (en) | 5,6-difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents | |
| HU208128B (en) | Process for producing pyridonecarboxylic acid derivates and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| SK99093A3 (en) | 7-isoindolinyl-quinolone derivatives and 7-isoindolinyl- -naphthyridone derivatives | |
| HUT50781A (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-quinolon-carboxylic acids and derivatives | |
| RU2145604C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| KR100519158B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 | |
| ES2406373T3 (es) | Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico | |
| NO301012B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av benzo£b|naftyridiner | |
| JP3666753B2 (ja) | ６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法 | |
| US5783708A (en) | Intermediate compounds for the preparation of new quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| AU606618B2 (en) | Antibacterial agents - ii | |
| JP4009874B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤 | |
| JP3951136B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤 | |
| MXPA99005403A (es) | Proceso para preparar acidos quinoloncarboxilicosy naftiridoncarboxilicos y esteres de los mismos | |
| NZ250005A (en) | 4-amino-hexahydroisoindoles as process intermediates | |
| NZ239717A (en) | Fluorinated alkyl benzoic acids and esters and their preparation | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater |