JP4585634B2

JP4585634B2 - キノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルの製造方法

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Publication number: JP4585634B2
Application number: JP16585899A
Authority: JP
Inventors: ノルベルト・ルイ; ハンス・パンスクス; ヘルベルト・ミユラー
Original assignee: ランクセス・ドイチュランド・ゲーエムベーハー
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2019-06-11
Also published as: PL333646A1; CZ211499A3; DE19826050A1; EP0963977A1; HU9901947D0; JP2000026425A; EP0963977B1; KR20000006091A; IL130374A0; ES2199500T3; CN1124264C; HUP9901947A2; DE59905405D1; CN1239094A; HUP9901947A3; US6229017B1; CA2273802A1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各々ベンゾイルクロライドとニコチノイルクロライドから出発するキノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルを製造する改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルは、公知の薬理活性なキノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸を製造するための中間体である。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−３００３１１には、ベンゾイルクロライドをアミノアクリル酸エステルでアシル化し、アロイルアクリル酸エステルとアミン交換を行い、得られるアミノアクリル酸エステルを環化し、得られるエステルを加水分解し、酸の添加により得られるキノロンカルボン酸を析出させる、キノロンカルボン酸の製造方法が開示されている。この場合、収率は、７１と７９％の間である。個々の反応ステップに使用される溶媒は、アシル化には、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、開鎖炭化水素、ＤＭＦ及びＤＭＳＯであり、アミン交換には、加えてアルコール及びブチルグリコールであり、環化には、高級アルコール、アミノアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン及びＮ−メチルピロリドンである。
【０００４】
非極性から若干極性の溶媒、例えば炭化水素をアシル化とアミン交換に使用する場合には、環化には、異なる極性溶媒、場合によってはプロトン性溶媒、例えばブチルアルコールでさえ使用されなければならない。全反応を１種のみの溶媒で行うのは、強い極性溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中においてのみ可能であるように見える。ＥＰ−Ａ−３００３１１のすべての実施例においては、溶媒は、第１、及び適切ならば第２ステップに対する非極性の、非プロトン性のトルエンまたはシクロヘキサンから、第３、及び適切ならば第２ステップに対する極性の、プロトン性のブチルグリコールに変更された。
【０００５】
この溶媒の変更は、２種の異なる溶媒の別々の除去、溶媒交換を行う段階での中間体の乾燥、及び２種の異なる溶媒の廃棄または再生にかなりの出費を要する。更に、得られる収率は依然として充分に満足でない。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−１７６８４６によれば、ベンゾイルハライドとアクリル酸誘導体(＝アシル化)を反応させるために、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサンが使用されている。
【０００７】
ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎＣｈｅｍ．１９８７，２９−３７では、３−アミノ−２−ベンゾイルアクリル酸エステルの４−キノロン−３−カルボン酸エステルへの環化縮合（環化）に、双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンが指定されている。
【０００８】
このように、当業界では、全反応シーケンスに非極性から若干極性の溶媒を使用することに対して一般的な偏見が存在する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、従って、式（Ｉ）
【００１０】
【化８】

（式中、
Ｒ¹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²は、ハロゲンを表し、
Ｒ³は、ハロゲンを表し、
Ｒ⁴は、水素、ハロゲンまたはニトロを表し、
Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，２−フルオロエチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、イソプロピル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し、そして
Ａは、窒素またはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ）を表す、
（ここで、Ｙ及びＲ⁵は、一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−であることができ、ここで末端のＣＨ₂−またはＣＨ（ＣＨ₃）−基は窒素原子に付いている））
のキノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルを製造する方法であって、
ａ）式（II）
【００１１】
【化９】

（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、そして
Ｒ⁶は、ハロゲンを表す）
のベンゾイルクロライド又はニコチノイルクロライドを塩基の存在下、式（III）
【００１２】
【化１０】

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、そして
Ｚ¹及びＺ²は、相互に独立に、各々Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、あるいは結合性窒素原子と共に、場合によっては、Ｏ原子、Ｓ原子及びＳＯ₂基からなる群から選ばれる２個迄の更なるヘテロ基を含む飽和あるいは不飽和の５から６員環を形成する）
のアミノアクリル酸エステルと反応させ、
式（IV）
【００１３】
【化１１】

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、
Ｒ⁶は、式（II）に定義されたとおりであり、そして
Ｚ¹及びＺ²は、各々式（III）に定義されたとおりである）
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを得、
ｂ）式（IV）の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを式（Ｖ）
Ｈ₂Ｎ−Ｙ（Ｖ），
（式中、Ｙは、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
のアミンとアミン交換を行わせ、
式（VI）
【００１４】
【化１２】

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、そして
Ｒ⁶は、式（II）に定義されたとおりである）
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを得、
ｃ）式（VI）の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを塩基の存在下環化して、式（Ｉ）のキノロンまたはナフチリドンエステル（Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表す）を得、そして
ｄ）式（Ｉ）のキノロンカルボン酸又はナフチリドンカルボン酸（Ｒ¹は、水素を表す）を製造するならば、ステップｃ）後に存在するエステルを加水分解し、酸の添加後、式（Ｉ）の酸（Ｒ¹は、水素を表す）を単離し、
この方法においては、式（IV）と式（VI）の中間体が単離されず、ステップａ）からｃ）が同一の、非極性から若干極性の溶媒の存在下で行われる
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）から式（VI）で使用される記号は、好ましくは次の意味を有する。
もし、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₄アルキルを表すならば：メチルまたはエチル、
Ｒ²：塩素またはフッ素、
Ｒ³：フッ素、
Ｒ⁴：水素、塩素、フッ素またはニトロ、
Ｒ⁶：フッ素または塩素、
Ａ：Ｃ−Ｒ⁵、ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはシアノまたはＮ、
Ｙ：エチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、２，４−ジフルオロフェニルまたはＲ⁵と一緒になって−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−、
Ｚ¹及びＺ²：メチルまたはエチル。
【００１６】
ステップａ）に好適な反応温度は、例えば２５から１２０℃の範囲である。３０から８０℃で反応を行うのが好ましい。ステップａ）に好適な塩基は、例えば式
【００１７】
【化１３】

（式中、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキルまたはベンジルを表す）
のような第３級アミンである。分子中に複数のＲ⁷基が存在する場合には、これらは同一でもあるいは異なってもよい。Ｒ⁷は、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す。特に好ましい第３級アミンは、トリエチルアミンである。
【００１８】
ステップａ）においては、一般に式（II）のアシルクロライド１モル当たり少なくとも１当量の塩基が使用される。この量は、好ましくは１から２当量である。
より多い量は、臨界的ではないが、不経済である。
【００１９】
反応時に析出させるのに使用する塩基の塩酸塩は、必要ならば、機械的（例えば、濾過により）あるいは水による抽出により除去できる。好ましくは、この塩酸塩は、分別しない。
【００２０】
ステップｂ）に好適な反応温度は、例えば５から１００℃の範囲である。１０から８０℃で反応を行うのが好ましい。式（Ｖ）の好ましいアミンは、エチルアミン、シクロプロピルアミン、２，４−ジフルオロアニリン、アミノプロパノール及びフルオロシクロプロピルアミンである。
【００２１】
ステップｂ）においては、一般に式（IV）のエステル１モル当たり少なくとも１当量のアミンが使用される。この量は、好ましくは１から１．３当量である。より多い量は、臨界的ではないが、不経済である。
【００２２】
好ましくは、遊離したジアルキルアミン、好ましくはジメチルアミンまたはジエチルアミンは、例えば、当量の酸を添加し、機械的な除去、例えば、濾過、あるいは水による抽出により反応混合物から除去される。適切であれば、ステップａ）で生成した塩酸塩は、ここでも分別できる。遊離したジアルキルアミンは、また、例えば、低温での蒸留除去により反応混合物から除去することもできる。
【００２３】
ステップｃ）に好適な反応温度は、例えば５０から２００℃の範囲である。各々の最適な反応温度は、置換のパターンに依存し、ルーチンな予備実験により容易に決めることができる。ステップｃ）に好適な塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム及びナトリウムｔ−ブトキサイドである。炭酸カリウムが好ましい。式（VI）の化合物１モル基準で、例えば、１から４モル当量の塩基を使用することが可能である。この量は、好ましくは１．１から１．５モル当量である。
【００２４】
炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを使用する場合には、例えば水分離器を用いて、遊離する反応の水を除去するのが有利である。
【００２５】
ステップｃ）は、適切ならば相間移動触媒の存在下で行うことができる。好適な相間移動触媒は、例えばテトラアルキルアンモニウムハライドである。
【００２６】
Ｒ¹＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの式（Ｉ）のエステルは、例えば次のように単離することができる。最初に、例えば４０から６０重量％の一部の溶媒を留去し、次に水を加え、その時一般に、エステルが析出し始め、次に残存溶剤を留去し、次にエステルを例えば濾過により分別し、アルコール、例えばＣ₁−Ｃ₄アルキルアルコールで洗浄し、引き続き減圧下で乾燥する。
【００２７】
Ｒ¹＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの式（Ｉ）のエステルからＲ¹＝水素の式（Ｉ）の酸を製造するためのエステルの加水分解は、酸またはアルカリ媒体中で普通の方法により行うことができる。問題のエステルが塩基に敏感な式（Ｉ）のエステルである場合には、勿論エステルを酸媒体中で加水分解するのが好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）の酸を分別及び単離するためには、例えば酢酸、硫酸または塩酸を添加することが可能である。沈殿した酸は、例えば濾過により分別される。
【００２９】
ステップａ）及びｂ）を行った後に得られる式（IV）及び（VI）の中間体を単離しないのが本発明による方法の基本的な特徴である。
【００３０】
同一の、非極性から若干極性の溶媒中で溶媒交換をせずに、ステップａ）からｃ）を行うのが本発明による方法の別な基本的な特徴である。
【００３１】
好適な溶媒は、例えば、アルキルベンゼン、特に１分子当たり１から３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を含むもの、ハロゲノベンゼン、特に１分子当たり１から２個のハロゲン原子、好ましくは塩素原子を含むもの、ハロゲノアルキルベンゼン、特に１分子当たり１から２個のハロゲン原子、好ましくは塩素原子及び１分子当たり１から２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を含むもの、脂環式炭化水素、特に５から７個の環炭素原子を含み、場合によっては１から２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されたもの、飽和または不飽和の、開鎖炭化水素、特に直鎖あるいは分岐鎖であり、５から１８個の炭素原子を含むもの、及びこのような溶媒の混合物である。
【００３２】
大気圧での沸点が意図する反応温度以上である溶媒を選択し、あるいは反応温度が大気圧での意図する溶媒の沸点以上である場合には、耐圧の密閉装置を使用するように注意を払うべきである。溶媒の大気圧での沸点が意図する反応温度を実質的に超える場合には、減圧下で操作することも可能である。
【００３３】
溶媒の特定の例は、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、シクロヘキサン及び少なくとも８０重量％の一つまたはそれ以上の直鎖または分岐鎖のＣ₆からＣ₁₂の炭化水素を含む炭化水素混合物である。
【００３４】
好ましい溶媒は、トルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼンである。
【００３５】
式（II）のアシルクロライド１モル当たり例えば、３００から１０００ｍｌの溶媒を使用することが可能である。この量は、好ましくは４００から８００ｍｌである。より多い量は、臨界的ではないが、不経済である。
【００３６】
本発明による方法は、中間体を単離をせず、また溶媒交換をせずに３つの反応ステップを行い、従来技術より高収率を得ることができるという利点を有する。得られる収率は、理論の８０％以上、しばしば理論の８５％以上である。このことは、本発明による方法は、第２の溶媒の除去と廃棄または再生及び中間体の単離と乾燥の出費を招かないので、技術的に簡単な方法で、特に効率的に実施することができ、これまでよりも高い収率を得ることが可能であることを意味する。
【００３７】
これまでは、少なくとも環化反応（ステップｃ）には極性溶媒の使用が中心となると考えられていたために、得られる利点は、極めて驚くべきものである。
【００３８】
式（II）、（III）及び（Ｖ）の対応する化合物から本発明による方法により製造される特に好ましい化合物は、次のものである。
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
１−（２−フルオロ）シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
１−シクロプロピル−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸エチル、
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸エチル、
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル及び
９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル。
【００３９】
本発明の特定の側面は、式（VI）
【００４０】
【化１４】

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²は、ハロゲンを表し、
Ｒ³は、ハロゲンを表し、
Ｒ⁴は、水素、ハロゲンまたはニトロを表し、
Ｒ⁶は、ハロゲンを表し、
Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，２−フルオロエチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、イソプロピル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し、そして
Ａは、窒素またはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ）を表す
（ここで、Ｙ及びＲ⁵は、一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−であり、ここで末端のＣＨ₂−またはＣＨ（ＣＨ₃）−基は窒素原子に付いている））
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを塩基の存在の下に環化させ、
式（Ｉ）
【００４１】
【化１５】

（式中、使用記号は、各々式（VI）で定義されたとおりである）
のエステルを形成させる方法であって、
この工程を非極性から若干極性の溶媒の存在下で行うことを特徴とする方法である。
【００４２】
この方法は、上記により詳細に記述されている。
【００４３】
好ましい非極性から若干極性の溶媒は、アルキルベンゼン、ハロゲノベンゼン、ハロゲノアルキルベンゼン、脂環式炭化水素、開鎖炭化水素及びこれらの溶媒の混合物である。
【００４４】
【実施例】
実施例１
７０℃で、１６０ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドを５０分間にわたって３８０ｇのジクロロベンゼン（異性体混合物）、１１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルと７０ｇのトリエチルアミンの溶液に滴下して加えた。引き続き、この混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。室温で、５１ｇの酢酸を添加し、再度混合物を７０℃迄加熱した。７０℃で、４５ｇのシクロプロピルアミンを滴下して加え、引き続き、反応混合物を１００ｍｌの水と混合し、生成した有機相を分別した。１８０から１８４℃で、５９ｇの炭酸カリウムと１９０ｇのジクロロベンゼン（異性体混合物）の混合物中に有機相を計量添加した。遊離した反応水を水分離器で分別した。すべての水を分別した後、混合物を８０℃迄冷却し、４０ミリバールの圧力で、３４０ｍｌのジクロロベンゼンを留去した。次に、８０ｇの３５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液と３５０ｇの水を添加し、残存するジクロロベンゼンを留去した。１８０ｇの酢酸と１００ｇの水の添加後、生成物を吸引で濾別し、単離した固体を各回１５０ｍｌの水で３回、各回２００ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄した。減圧下６０℃で乾燥し、１７３ｇの１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。これは、理論の８７％の収率に相当する。
【００４５】
実施例２
初めに、３８０ｇのキシレン（異性体混合物）、１１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルと７７．４ｇのトリエチルアミンの混合物を供給し、７０℃で、１６０ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドを６０分間にわたって滴下して加えた。引き続き、この混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。室温で、５１ｇの酢酸を添加し、再度混合物を７０℃迄加熱した。次に、７０℃で、４５ｇのシクロプロピルアミンを滴下して加えた。引き続き、１００ｍｌの水を反応混合物に加え、１５分間攪拌し、生成した有機相を分別した。１４０から１４２℃で、８９ｇの炭酸カリウムと１９０ｇのキシレン（異性体混合物）の混合物中に有機相を計量添加した。遊離した反応水を水分離器により分別した。すべての水を濾別した後、混合物を８０℃迄冷却し、４０ミリバールの圧力でキシレンを留去した。８０ｇの４５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液と３５０ｇの水を添加し、残存するキシレンを留去した。１８０ｇの酢酸と１００ｇの水の添加後、生成物を吸引で濾別し、単離した固体を各回１５０ｍｌの水で３回、各回２００ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄した。減圧下６０℃で乾燥し、１７０ｇの１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。これは、理論の８６％の収率に相当する。
【００４６】
実施例３
初めに、３８０ｇのクロロベンゼン、１１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチル及び７７．４ｇのトリエチルアミンの混合物を供給し、７０℃で、１６０ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドを６０分間にわたって滴下して加えた。引き続き、この混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。室温で、５１ｇの酢酸を添加し、再度混合物を７０℃迄加熱した。次に、７０℃で、４５ｇのシクロプロピルアミンを滴下して加えた。引き続き、１００ｍｌの水を反応混合物に加え、１５分間攪拌し、生成した有機相を分別した。５０ｍｌのクロロベンゼンで水相を抽出し、合わせた有機相を１３１℃で、１１９ｇの炭酸カリウム、１ｇのトリブチルアンモニウムブロマイド及び１９０ｇのクロロベンゼンの混合物中に計量添加した。遊離した反応水を水分離器で分別した。
【００４７】
すべての水を濾別した後、混合物を２０℃迄冷却し、沈殿した固体をヌッツェフィルターを用いて吸引濾過した。固体を各回２００ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄した。減圧下６０℃で乾燥し、１８６ｇの１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。これは、理論の８６％の収率に相当する。
【００４８】
実施例４
４５℃で、２８０ｇの２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロライドを６０分間にわたって２７０ｇのトルエン、１８９．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチル及び１４４．２ｇのトリエチルアミンの溶液に滴下して加えた。引き続き、この混合物を５０℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。室温で、９５．２ｇの酢酸を添加し、次に、２０から３０℃で、７５．２ｇのシクロプロピルアミンを滴下して加えた。次に、２００ｍｌの水を反応混合物に加え、生成した有機相を分別した。８２ｇのトルエンで水相を抽出し、合わせた有機相を１１１℃で、１１０ｇの炭酸カリウムと４０４ｇのトルエンの混合物中に計量添加した。遊離した反応水を水分離器で分別した。すべての水を分別した後、混合物を６０℃迄冷却し、１２８０ｇの水を添加した。４０℃の温度と１００ミリバールの圧力で、トルエンを留去した。懸濁液を２０℃迄冷却し、ヌッツェフィルターを用いて吸引濾過した。固体を各回２００ｍｌの水で３回、各回２５０ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄し、引き続き減圧下５０℃で乾燥した。３７４ｇの１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。これは、理論の９１％の収率に相当する。
【００４９】
実施例５
４５℃で、１４０ｇの２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロライドを６０分間にわたって２０２ｇのトルエン、９４．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチル及び７２．１ｇのトリエチルアミンの溶液に滴下して加えた。引き続き、この混合物を４３℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。次に、２０から３０℃で、３７．６ｇのシクロプロピルアミンを滴下して加え、混合物を１時間攪拌した。引き続き、ジメチルアミンを８０ミリバールの圧力で留去した。１００ｍｌの水を反応混合物に加え、生成した有機相を分別した。４１ｇのトルエンで水相を抽出し、合わせた有機相を１１０℃で５５ｇの炭酸カリウムと２０２ｇのトルエンの混合物中に計量添加した。遊離した反応水を水分離器で分別した。すべての水を濾別した後、混合物を６０℃迄冷却し、６４０ｇの水を添加した。４０℃の温度と１００ミリバールの圧力で、トルエンを留去した。懸濁液を２０℃迄冷却し、ヌッツェフィルターを用いて吸引濾過した。得られた固体を各回１５０ｍｌの水で３回、各回１５０ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄し、引き続き減圧下５０℃で乾燥した。１７２ｇの１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。これは、理論の８４％の収率に相当する。
【００５０】
実施例６
キシレンの代わりにイソプロピルベンゼンを使用し、環化を１５６から１５８℃で行ったことを除いて、実施例２を繰り返した。減圧下６０℃で乾燥し、１７７ｇの１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。これは、理論の８９％の収率に相当する。
【００５１】
実施例７
キシレンの代わりにメシチレンを使用し、環化を１６６から１６８℃で行ったことを除いて、実施例２を繰り返した。減圧下６０℃で乾燥し、１７４ｇの１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。これは、理論の８８％の収率に相当する。
【００５２】
実施例８
初めに、２７２ｇのトルエン、１１１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチル及び８５ｇのトリエチルアミンの混合物を供給し、５０から５５℃で、１５６ｇの２，４、５−トリフルオロベンゾイルクロライドを６０分間にわたって滴下して加えた。引き続き、この混合物を５５℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。５６ｇの酢酸とを添加し、次いで４８．６ｇのシクロプロピルアミンを２０から３０℃で滴下して加えた。次に、２５０ｍｌの水を反応混合物に加え、１５分間攪拌し、有機相を分別した。１１０℃で、有機相を６５ｇの炭酸カリウムと２４０ｇのトルエンの混合物中に計量添加した。遊離した反応水を水分離器で分別した。すべての水を分別した後、混合物を３０℃迄冷却し、５００ｍｌの水を加えた。１２０から１８０ミリバールの圧力でトルエンを留去した。引き続き、混合物を２０℃迄冷却し、生成物を吸引濾別した。単離した固体を各回１００ｍｌの水で３回、各回１００ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄した。減圧下５０℃で乾燥し、２０６ｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。これは、理論の８８％の収率に相当する。
【００５３】
本発明の特徴及び実施態様は、以下の通りである。
【００５４】
１．式（Ｉ）
【００５５】
【化１６】

（式中、
Ｒ¹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²は、ハロゲンを表し、
Ｒ³は、ハロゲンを表し、
Ｒ⁴は、水素、ハロゲンまたはニトロを表し、
Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，２−フルオロエチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、イソプロピル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し、そして
Ａは、窒素またはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ）を表す、
（ここで、Ｙ及びＲ⁵は、一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−であることができ、ここで末端のＣＨ₂−またはＣＨ（ＣＨ₃）−基は窒素原子に付いている））
のキノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルを製造する方法であって、
ａ）式（II）
【００５６】
【化１７】

（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、
Ｒ⁶は、ハロゲンを表す）
のベンゾイルクロライド又はニコチノイルクロライドを塩基の存在下、式（III）
【００５７】
【化１８】

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、そして
Ｚ¹及びＺ²は、相互に独立して、各々Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、あるいは結合する窒素原子と共に、場合によっては、Ｏ原子、Ｓ原子及びＳＯ₂基からなる群から選ばれる２個迄の更なるヘテロ基を含む飽和あるいは不飽和の５から６員環を形成する）
のアミノアクリル酸エステルと反応させ、
式（IV）
【００５８】
【化１９】

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、
Ｒ⁶は、式（II）に定義されたとおりであり、そして
Ｚ¹及びＺ²は、各々式（III）に定義されたとおりである）
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを得、
ｂ）式（IV）の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを式（Ｖ）
Ｈ₂Ｎ−Ｙ（Ｖ），
（式中、Ｙは、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
のアミンとアミン交換を行わせ、
式（VI）
【００５９】
【化２０】

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、
Ｒ⁶は、式（II）に定義されたとおりである）
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを得、
ｃ）式（VI）の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを塩基の存在下環化して、式（Ｉ）のキノロンまたはナフチリドンエステル（Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表す）を得、そして
ｄ）式（Ｉ）のキノロンカルボン酸又はナフチリドンカルボン酸（Ｒ¹は、水素を表す）を製造するならば、ステップｃ）後に存在するエステルを加水分解し、酸の添加後、式（Ｉ）の酸（Ｒ¹は、水素を表す）を単離し、
この方法においては、式（IV）と式（VI）の中間体が単離されず、ステップａ）からｃ）が同一の、非極性から若干極性の溶媒の存在下で行われる
ことを特徴とする方法。
【００６０】
２．ステップａ）及びｂ）を行った後で得られる式（IV）及び（VI）の中間体が単離されないことを特徴とする上記１に記載の方法。
【００６１】
３．使用される溶媒がアルキルベンゼン、ハロゲノベンゼン、ハロゲノアルキルベンゼン、脂環式炭化水素、開鎖炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物であることを特徴とする上記１及び２に記載の方法。
【００６２】
４．使用される溶媒がトルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンであることを特徴とする上記１から３に記載の方法。
【００６３】
５．式（II）のアシルクロライド１モル当たり、３００から１０００ｍｌの溶媒が使用されることを特徴とする上記１から４に記載の方法。
【００６４】
６．式（Ｉ）から式（VI）で使用される記号が次の意味
Ｒ¹：それがＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す限り：メチルまたはエチル、
Ｒ²：塩素またはフッ素、
Ｒ³：フッ素、
Ｒ⁴：水素、塩素、フッ素またはニトロ、
Ｒ⁶：フッ素または塩素、
Ａ：Ｃ−Ｒ⁵、ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはシアノまたはＮ、
Ｙ：エチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、２，４−ジフルオロフェニルまたはＲ⁵と一緒になって−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−、及び
Ｚ¹及びＺ²：メチルまたはエチル
を有することを特徴とする上記１から５に記載の方法。
【００６５】
７．ステップａ）が２５から１２０℃で行われ、ステップｂ）が５から１００℃で行われ、またステップｃ）が５０から２００℃で行われることを特徴とする上記１から６に記載の方法。
【００６６】
８．ステップａ）に使用される塩基が第３級アミンであり、ステップｂ）に使用されるアミンがエチルアミン、シクロプロピルアミン、２，４−ジフルオロアニリン、アミノプロパノールまたはフルオロシクロプロピルアミンであり、またステップｃ）に使用される塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔ−ブトキサイドであることを特徴とする上記１から７に記載の方法。
【００６７】
９．式（VI）
【００６８】
【化２１】

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²は、ハロゲンを表し、
Ｒ³は、ハロゲンを表し、
Ｒ⁴は、水素、ハロゲンまたはニトロを表し、
Ｒ⁶は、ハロゲンを表し、
Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，２−フルオロエチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、イソプロピル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し、そして
Ａは、窒素またはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ）を表す、
（ここで、Ｙ及びＲ⁵は、一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−であり、ここで末端のＣＨ₂−またはＣＨ（ＣＨ₃）−基は窒素原子に付いている））
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを塩基の存在の下に環化させ、
式（Ｉ）
【００６９】
【化２２】

（式中、使用記号は、各々式（VI）で定義されたとおりである）
のエステルを生成させる方法であって、
この工程を非極性から若干極性の溶媒の存在下で行うことを特徴とする方法。
【００７０】
１０．使用される溶媒がアルキルベンゼン、ハロゲノベンゼン、ハロゲノアルキルベンゼン、脂環式炭化水素、開鎖炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物であることを特徴とする上記９に記載の方法。

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ｒ¹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²は、ハロゲンを表し、
Ｒ³は、ハロゲンを表し、
Ｒ⁴は、水素、ハロゲンまたはニトロを表し、
Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、イソプロピル、４−フルオロフェニルまたは２,４−ジフルオロフェニルを表し、そして
Ａは、窒素またはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ）を表す、
（ここで、Ｙ及びＲ⁵は、一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−であることができ、ここで末端のＣＨ₂−またはＣＨ（ＣＨ₃）−基は窒素原子に付いている）
のキノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルを製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、
Ｒ⁶は、ハロゲンを表す）
のベンゾイルクロライド又はニコチノイルクロライドを塩基の存在下、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、そして
Ｚ¹及びＺ²は、相互に独立して、各々Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、あるいは結合する窒素原子と共に、場合によっては、Ｏ原子、Ｓ原子及びＳＯ₂基からなる群から選ばれる２個迄の更なるヘテロ基を含む飽和あるいは不飽和の５から６員環を形成する）
のアミノアクリル酸エステルと反応させ、
式（ＩＶ）

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、
Ｒ⁶は、式（ＩＩ）に定義されたとおりであり、そして
Ｚ¹及びＺ²は、各々式（ＩＩＩ）に定義されたとおりである）
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを得、
ｂ）式（ＩＶ）の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを式（Ｖ）
Ｈ₂Ｎ−Ｙ（Ｖ）
（式中、Ｙは、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
のアミンとアミン交換を行わせ、
式（ＶＩ）

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、各々式（Ｉ）に定義されたとおりであり、
Ｒ⁶は、式（ＩＩ）に定義されたとおりである）
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを得、
ｃ）式（ＶＩ）の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを塩基の存在下環化して、式（Ｉ）のキノロンまたはナフチリドンエステル（Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表す）を得、そして
ｄ）式（Ｉ）のキノロンカルボン酸又はナフチリドンカルボン酸（Ｒ¹は、水素を表す）を製造するならば、ステップｃ）後に存在するエステルを加水分解し、酸の添加後、式（Ｉ）の酸（Ｒ¹は、水素を表す）を単離し、
この方法においては、式（ＩＶ）と式（ＶＩ）の中間体が単離されず、ステップａ）からｃ）が同一の、非極性から若干極性の溶媒の存在下で行われ、こゝで非極性から若干極性の溶媒がアルキルベンゼン、ハロゲノベンゼン、ハロゲノアルキルベンゼン、脂環式炭化水素、開鎖炭化水素、又はこれら溶媒の混合物、から成る群から選択される、
ことを特徴とする方法。
式（ＶＩ）

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、
Ｒ²は、ハロゲンを表し、
Ｒ³は、ハロゲンを表し、
Ｒ⁴は、水素、ハロゲンまたはニトロを表し、
Ｒ⁶は、ハロゲンを表し、
Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、イソプロピル、４−フルオロフェニルまたは２,４−ジフルオロフェニルを表し、そして
Ａは、窒素またはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵＝水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ）を表す、
（ここで、Ｙ及びＲ⁵は、一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−であり、ここで末端のＣＨ₂−またはＣＨ（ＣＨ₃）−基は窒素原子に付いている）
の（Ｈｅｔ）−アロイルアクリル酸エステルを塩基の存在の下に環化させ、
式（Ｉ）

（式中、使用記号は、各々式（ＶＩ）で定義されたとおりである）
のエステルを生成させる方法であって、
この工程が非極性から若干極性の溶媒の存在下で行われ、こゝで非極性から若干極性の溶媒がアルキルベンゼン、ハロゲノベンゼン、ハロゲノアルキルベンゼン、脂環式炭化水素、開鎖炭化水素、又はこれら溶媒の混合物、から成る群から選択される、
ことを特徴とする方法。