EA026569B1 - Способы получения определенных пиримидиновых соединений и их промежуточные соединения - Google Patents

Способы получения определенных пиримидиновых соединений и их промежуточные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA026569B1
EA026569B1 EA201291235A EA201291235A EA026569B1 EA 026569 B1 EA026569 B1 EA 026569B1 EA 201291235 A EA201291235 A EA 201291235A EA 201291235 A EA201291235 A EA 201291235A EA 026569 B1 EA026569 B1 EA 026569B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
heating
alkali metal
methyl
Prior art date
Application number
EA201291235A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291235A1 (ru
Inventor
Кевин Стюарт Кардуэлл
Клэр Франсес Кроуфорд
Сьюзан Хелен Дэйвис
Чарльз Эдвард Уэйд
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44992024&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026569(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA201291235A1 publication Critical patent/EA201291235A1/ru
Publication of EA026569B1 publication Critical patent/EA026569B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring

Abstract

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) и его промежуточным соединениям. Соединения формулы (I) полезны при лечении сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения определенных пиримидиноновых соединений.
Предшествующий уровень техники
В \νϋ 01/60805 (διηίΙΙιΚΙίηο ВсссНат р1с) раскрывается новый класс пиримидиноновых соединений, в том числе замещенных у N1.
Пиримидиноновые соединения, описанные в νθ 01/60805, являются ингибиторами фермента липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Ьр-РЬА2) и, таким образом, как ожидается, могут быть использованы в терапии, в частности в первичном и вторичном предотвращении острых коронарных приступов, например, вызванных атеросклерозом, в том числе атеросклерозом периферических сосудов и цереброваскулярным атеросклерозом.
Также в νθ 01/60805 раскрываются несколько способов получения таких пиримидиноновых соединений, в том числе алкилирование пиримидинонового ядра. Этот способ, в общем, имеет средние выходы в связи с низкой селективностью, наблюдаемой при алкилировании пиримидинонового ядра. Получение таких соединений также раскрывается в νθ 03/16287. Хотя в этом способе достигается улучшенная селективность, он, в общем, имеет низкий выход, в частности, на описанной региоселективной стадии.
Настоящее изобретение обеспечивает, в частности, до настоящего момента не раскрытые эффективные способы получения некоторых пиримидиноновых соединений, раскрытых в νθ 01/60805.
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где К3 и КЬ вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, к которым они присоединены, образуют циклопентильное кольцо;
К1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1-3 фтор-группами;
К2 представляет собой С1-3алкил, замещенный ΝΚ5Κ6; или
К2 представляет собой Не!-С0-2алкил, где Не! представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, где N может быть замещен С1-6алкилом;
К3 представляет собой фенил;
К4 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный С1-6алкилом или от моно- до перфтор-Сг-6алкилом; и
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой С1-6алкил; включающему проведение одной или более из следующих стадий реакции:
(а) обработка Сщалкил 2-оксоциклопентанкарбоксилата солью щелочного металла глицина с образованием соединения формулы (А)
(Ь) циклизация соединения формулы (А) с образованием гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин1-ил)уксусной кислоты формулы (В)
(ί) тиоцианатной солью и
- 1 026569
a) галоалкилсиланом и источником протона (таким как вода или спирт) с нагреванием или
b) безводной кислотой с нагреванием; либо (и) триметилсилилизотиоцианатом с нагреванием;
(с) образование тио-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[4]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты формулы (С)
где η представляет собой от 0 до 3, обработкой соединения формулы (В) тиоалкилирующим реагентом, который представляет собой производное бензила формулы (Ό) <Р)п ,0) где η представляет собой от 0 до 3 и X представляет собой уходящую группу в присутствии основания щелочного металла и/или карбоната щелочного металла;
(4) обработка альдегида формулы (Е)
амином, катализатором в виде тяжелого металла и водородом с образованием вторичного амина формулы (Р)
(е) образование соединения формулы (I) обработкой соединения формулы (С) карбонилдиимидазолом и вторичным амином формулы (Р) и нагреванием смеси.
Также в рамках этого изобретения находятся несколько промежуточных соединений, используемых в вышеизложенном способе получения соединений формулы (I), и способы получения таких промежуточных соединений, включающие одну или более из вышеуказанных стадий, как показано.
Подробное описание изобретения
Для целей настоящего изобретения С1-6алкил (который может быть альтернативно назван (С1-С6)алкилом, в том числе, например, С1-4алкилом или С1-С4-алкилом) относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему указанное число атомов углерода. Например, как используется в данном контексте, термин С1-6алкил относится к алкильной группе, имеющей по меньшей мере 1 и вплоть до 6 атомов углерода. Примеры таких разветвленных или неразветвленных алкильных групп включают, но не ограничиваясь, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил и разветвленные аналоги последних 3 нормальных алканов.
Гало относится к фтор-, бром-, хлор- или йодо-. Там, где такой фрагмент присутствует в алкильной группе, может быть 1 или более из любых этих четырех галогеновых групп или их смеси.
Когда используется термин от моно до перфтор-С1-4алкил, это относится к алкильной группе, имеющей по меньшей мере 1 и вплоть до 4 атомов углерода, которая замещена по меньшей мере одной фтор-группой при любом или всех углеродах, и может иметь до 2η+1 фтор-групп, где п представляет собой число углеродов. Примеры включают, но не ограничиваясь, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-(трифторметил)этил и нонафтор-трет-бутил. Трифторметил является, в частности, подходящей группой, особенно когда присутствует в положении 4 на К4 фенильном кольце.
Что касается фенила К1, если он замещен фтором, то может быть 1-3 фтор-групп на фенильном кольце в любой комбинации положений в кольце. Особенно подходят 4-фторфенильная, 3,4-дифторфенильная, 3,4,5-трифторфенильная или 2,3-дифторфенильная группы, более конкретно 4-фторфенильная, 3,4,5-трифторфенильная или 2,3-дифторфенильная группы.
В отношении К2, подходящие 5-7-членные гетероциклические кольца, содержащие Ν, включают пирролидин, пиперидин и азепан.
С1-6 (например, С1-4) спирты включают разветвленные или неразветвленные алканы, имеющие по меньшей мере 1 и вплоть до 6 углеродов, и замещенные 1, 2 или 3 -ОН группами. Примеры включают, но не ограничиваясь, метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, изобутиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый и н-гексиловый спирты и их разветвленные аналоги.
- 2 026569
В некоторых вариантах способ проводят в соответствии со следующим описанием.
На стадии (а) алкиловые эфиры 2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты являются коммерчески доступными. Метиловый эфир особенно подходит и легко доступен. Соль щелочного металла глицина может быть натриевой, калиевой или литиевой солью, которые коммерческие доступны или их получают ίη ίάιι из глицина и подходящего основания, такого как этоксид натрия. Натриевая соль особенно подходит. Реакцию проводят в полярном растворителе, таком как низкомолекулярный водный спирт (например, С1-4, например, этанол, метанол и/или изопропанол), амидный растворитель (например, Ν-метилпирролидинон) или карбоновая кислота (например, уксусная кислота). Реакционную смесь нагревают, например, до 50-70°С в течение достаточно, как правило, короткого промежутка времени, например, в течение 2 ч или около того, а затем обрабатывают обычными средствами для получения соли щелочного металла ({2-[(метилокси)карбонил]-1-циклопентен-1-ил}амино)метилового эфира или используют в растворе как есть.
Что касается стадии циклизации (Ь), получения гексагидро-1Н-циклопента[6]пиримидин-1ил)уксусной кислоты формулы (В), соль щелочного металла формулы (А) обрабатывают:
(ί) тиоцианатной солью, такой как тиоцианат аммония, или тиоцианатом щелочного металла, таким как тиоцианат натрия или тиоцианат калия, и а) галоалкилсиланом и источником протона, таким как вода или спирт (например, С1-4 спирты, включая, например, метанол), в подходящем растворителе, таком как амидный растворитель (например, Ν-метилпирролидинон) или карбоновая кислота (например, уксусная кислота), в течение достаточного времени, как правило, нескольких часов, при повышенной температуре, такой как 80-120°С; или Ь) безводной кислотой (неорганической или органической), такой как безводная соляная кислота или метансульфоновая кислота, с нагреванием (таким как в (а) выше); либо (ίί) триметилсилилизотиоцианатом с нагреванием (таким как в (ί) выше).
Способы с использованием тиоцианатной соли особенно предпочтительны. В таких способах за обработкой тиоцианатной солью будет, как правило, следовать обработка галоалкилсиланом и источником протона, или безводной кислотой, хотя реагенты могут быть объединены в любом порядке. В любом из способов циклизации после нагревания смеси, как правило, в течение нескольких часов, ее охлаждают и продукт выделяют и очищают обычными средствами.
Тиол формулы (С) [стадия (с)] получают обработкой гексагидро-1Н-циклопента[6]пиримидин-1ил)уксусной кислоты тио-алкилирующим агентом, который является незамещенным или замещенным фрагментом бензила формулы (Ό). Формула (Ό) может иметь любую подходящую уходящую группу (X), которая может быть С1, Вг, I или -О8О2К группой, где К представляет собой алкил (например, С1_б), перфторалкил (например, трифторметил) или ароматическую группу (например, фенил). Кислоту (В) перемешивают в подходящем полярном растворителе, например, в воде и низкомолекулярном спирте, а затем обрабатывают органическим или неорганическим основанием. Например, добавляют основание щелочного металла, такое как ΝαΟΗ или КОН, и/или карбонат щелочного металла, такой как №2СО3 или К2СО3. Эту смесь выдерживают или нагревают при низкой температуре, например 20-50°С, и добавляют бензильное производное, и продолжают нагревание в течение подходящего времени, как правило, нескольких часов. Продукт выделяют обычными средствами; добавление низкомолекулярной органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, серной или фосфорной кислоты) может способствовать кристаллизации.
На стадии (6) вторичный амин (Р), необходимый для образования амидной группы в формуле (I), получают из альдегида (Е), обрабатывая альдегид подходящим замещенным амином в присутствии катализатора в виде тяжелого металла, такого как палладий, и газообразного водорода в подходящем растворителе, таком как ароматический растворитель (например, толуол), кетоновый растворитель (например, метилизобутилкетон) или алкилацетатный растворитель (например, изопропилацетат).
Подходящими аминами являются алкилендиамины формулы (Τ'ι-3)ΝΒΥ. где К5 и К6 являются такими, как определено в формуле (I), и формулы Не1-С0-2алкил, в которой Не! представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, и в котором Ν может быть замещен С1-6алкилом. Когда гидрирование завершено, продукт выделяют с помощью обычных средств (он может быть оставлен и использован в растворе).
Последняя стадия, стадия (е), будет обычно включать обработку соединения (С) карбонилдиимидазолом в апротонном растворителе, затем объединение смеси с амином (Р) и нагревание смеси. Таким образом, стадия (е) соответственно осуществляется первой обработкой тиола (С), полученного на стадии (с), карбонилдиимидазолом в подходящем апротонном растворителе, таком как ароматический растворитель (например, толуол), кетоновый растворитель (например, метилизобутилкетон) или С1-6алкилацетатный растворитель (например, изопропилацетат), и нагреванием раствора. Альтернативно, тиол (С) может быть объединен с реагентами в любом порядке. На этой стадии образуется промежуточное соединение имидазола, которое не выделяют, а добавляют как есть в раствор вторичного амина (Р), полученного на стадии (6). Этот раствор нагревают, например, до 80-100°С или около того до тех пор, пока обычные тесты не покажут, что реакция завершилась. Продукт выделяют обычными средствами. В альтернативных вариантах промежуточное соединение имидазола может быть выделено для последующей реакции с амином (Р). Было обнаружено, что совместное использование карбонилдиимидазола и
- 3 026569 амина на этой стадии по желанию уменьшает или удаляет остаточный тиоалкилирующий агент (например, (О)) в тиоле (С) (в некоторых вариантах менее чем до 1 ррт (О)). В некоторых вариантах метанол используют в качестве растворителя при выделении продукта, и может повыситься выход и/или чистота. Настоящее изобретение охватывает метанольный сольват соединений формулы (I), образованный при выделении, включающем использование метанола в качестве растворителя.
В одном аспекте изобретение относится к новым соединениям формулы (А). В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (А), включающему вышеупомянутую стадию (а).
В другом аспекте изобретение относится к новым соединениям формулы (В). В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (В), включающему вышеупомянутые стадии (а) и (Ъ).
В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (С), включающему вышеупомянутые стадии (а)-(с).
В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему вышеупомянутые стадии (а)-(с).
В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему вышеупомянутые стадии (а)-(е).
Все публикации (включая, но не ограничиваясь, опубликованные патентные заявки и патенты), упомянутые в настоящем документе, включены в качестве ссылки в полном объеме.
Примеры
Пример 1. Получение ({2-[(метилокси)карбонил]-1-циклопентен-1-ил}амино)ацетата натрия
Натриевую соль глицина (69,64 г, 1,02 экв.) и промышленный денатурат (ΙΜ8) (800 мл), квалификации денатурированного этанола объединяют и перемешивают. Затем к суспензии добавляют воду (40 мл). Затем добавляют метилоксоциклопентанонкарбоксилат (100 г, 1,00 экв.) и суспензию нагревают до 60±3°С. Спустя 2 ч суспензию охлаждают до 20±3°С в течение 40 мин, выдерживают в течение 30 мин, затем фильтруют. Осадок промывают промышленным денатуратом (2x200 мл), обезвоженным, затем сушат далее при 70°С в сушильном шкафу при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (139,8 г, 89%).
Ή ЯМР (б4 МеОН) δ 1,80 (2Н, квинтет), 2,49 (2Н, т), 2,56 (2Н, т), 3,63 (3Н, с), 3,75 (2Н, с).
Пример 2. Получение (4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1ил)уксусной кислоты
Перемешивают ({2-[(метилокси)карбонил]-1-циклопентен-1-ил}амино)ацетат натрия (60 г) и тиоцианат натрия (26,6 г) в Ν-метилпирролидиноне (240 мл) и воде (2,94 мл) в атмосфере азота. Добавляют хлортриметилсилан (73,8 г) и смесь нагревают до 117±3°С. Спустя 3 ч при этой температуре реакционную смесь охлаждают до 90°С и добавляют воду (480 мл). Смесь охлаждают до 2°С и продукт выделяют фильтрованием. Его промывают водой (2x120 мл), затем ацетоном (2x60 мл) и сушат при 60°С в сушильном шкафу при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде серовато-белого твердого вещества (50,69 г, 83%).
Ή ЯМР (б6 ДМСО) δ 2,00 (2Н, квинтет), 2,60 (2Н, т), 2,87 (2Н, т), 4,95 (2Н, ушир. с), 12,57 (1Н, ушир. с), 13.26 (1Н, ушир. с).
Пример 3. Альтернативный способ получения (4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Нциклопента |б| пиримидин-1 -ил)уксусной кислоты
- 4 026569
Метил-2-оксоциклопентанкарбоксилат (750 г) добавляют к перемешанной суспензии натриевой соли глицина (528 г) в Ν-метилпирролидиноне (4 л) в атмосфере азота при 60±3°С в течение 45 мин. Эфир промывают дополнительной порцией Ν-метилпирролидинона (1,3 л) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до 20±3°С и добавляют тиоцианат натрия (599 г). Добавляют хлортриметилсилан (2,01 кг) через 45 мин и реакционную смесь нагревают с помощью рубашки до повышения температуры до 123°С через 45 мин. Во время этого периода нагревания реакционная смесь становится более крепкой, и некоторые летучие вещества отгоняются. Температура реакционной смеси поднимается до 117±3°С. Эту температуру реакции поддерживают в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 90±3°С. Добавляют воду (10,5 л) и суспензию охлаждают до 2±3°С в течение 4 ч, и продукт собирают фильтрованием. Продукт дважды промывают водой (2x2,3 л) и дважды ацетоном (2x1,2 л) и высушивают в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения в виде серовато-белого твердого вещества (920 г, 77%).
Ή ЯМР (б6 ДМСО) δ 2,00 (2Н, квинтет), 2,60 (2Н, т), 2,87 (2Н, т), 4,95 (2Н, ушир. с), 12,57 (1Н, ушир. с), 13,26 (1Н, ушир. с).
Пример 4. Получение (2-{[(4-фторфенил)метил]тио}-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Нциклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты
Суспендируют (4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусную кислоту (30,0 г, 1,0 экв.) в смеси воды (162 мл) и изопропилового спирта (30 мл). Добавляют раствор КОН (50% водный, 28,3 г, 1,90 экв.) с последующим доведением водой до метки (15 мл) с получением раствора. Затем загружают К2СО3 (2,75 г, 0,15 экв.) и раствор нагревают до 40±3°С. После этого добавляют 4-фторбензилхлорид (18,2 г, 0,95 экв.) с последующим доведением до метки изопропиловым спиртом (18 мл), и реакционную смесь перемешивают при 40±3°С до тех пор, пока реакция не будет признана завершившейся (~2,5 ч). Реакционную смесь охлаждают до 20±3°С и добавляют муравьиную кислоту (3,1 г, 0,5 экв.), что приводит к кристаллизации продукта в течение 30 мин. Вторую загрузку муравьиной кислоты (10,4 г, 1,7 экв.) добавляют в течение 1 ч и суспензию перемешивают при 20±3°С в течение не менее 1 ч. Суспензию фильтруют для выделения продукта, который дважды промывают смесью воды (48 мл) и изопропилового спирта (12 мл), затем изопропиловым спиртом (60 мл), и высушивают в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде серовато-белого твердого вещества (40,6 г, 92%).
Ή ЯМР (б6 ДМСО) δ 1,95 (2Н, м), 2,57 (2Н, т), 2,85 (2Н, т), 4,4 (2Н, с), 4,7 (2Н, с), 7,15 (2Н, дд), 7,45 2Н, дд), 13,6 (1Н, ушир. с).
Пример 5. Получение Х^диэтил-№-{[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}-1,2-этандиамина
Смесь 4'-(трифторметил)-4-бифенилкарбальдегида (43,6 кг, 1,1 экв., см. XV О 01/60805),
Ν,Ν-диэтилэтилендиамина (21,2 кг, 1,15 экв.) и 5% палладий на угле (Педина Е101 Ν/ν, 50% влажная паста, 1,7 кг) в толуоле (138 кг) гидрировали при 20±3°С и 50 ρδί до завершения. Реакционную смесь фильтруют и промывают слой катализатора толуолом (2x36,7 кг). Раствор промывают водой (84,8 кг) и концентрируют при пониженном давлении до приблизительно 85 л. Этот концентрат используют на следующей стадии, пример 6, без дополнительной очистки.
Пример 6. Получение ^[2-(диэтиламино)этил]-2-(2-{[(4-фторфенил)метил]тио}-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)-П-{[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}ацетамида
6а. Перемешанную суспензию карбонилдиимидазола (30,9 кг, 1,2 экв.) в метилизобутилкетоне (255 кг) в атмосфере азота нагревают до 70±3°С. Добавляют порциями (2-{[(4-фторфенил)метил]тио}-4- 5 026569 оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусную кислоту (53,0 кг), и смесь перемешивают при 70±3°С до тех пор, пока не останется исходного материала.
6Ь. Добавляют суспензию промежуточного соединения имидазолида из 6а в раствор ЮЮдиэтил-№-{[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}-1,2-этандиамина (см. пример 5), промывают метилизобутилкетоном (43 кг). Смесь нагревают до 92±3°С до полного превращения в указанное в заголовке соединение. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до приблизительно 240 л и затем охлаждают до 40-45°С перед добавлением метанола (105 кг). Раствор охлаждают до 2025°С с образованием суспензии, которую затем нагревают до 50°С и выдерживают в течение 30 мин. Суспензию охлаждают до 2±3°С при 0,3°С/мин и выдерживают еще 30 мин. Продукт выделяют фильтрованием и промывают холодным метанолом (5±3°С, 2x168 кг) перед сушкой при пониженном давлении при 47±3°С с получением указанного в заголовке соединения средней квалификации в виде сероватобелого твердого вещества (97,4 кг без поправки на метанол; 90,9 кг с поправкой на метанол, 86%).
'Н ЯМР (СИС13, приблизительно 1,9:1 смеси поворотных изомеров) δ 0,99 (6Н, т), 2,10 (2Н, м), 2,50 (4Н, кв), 2,58/2.62 (2Н, 2хт), 2,70/2,82 (2Н, 2хт), 2,86 (2Н, т), 3,28/3,58 (2Н, 2хт), 4,45/4,52 (2Н, 2хс), 4,68/4,70 (2Н, 2хс), 4,61/4,93 (2Н, с), 6,95 (2Н, м), 7,31 (2Н, д), 7,31/7,37 (2Н, 2хм), 7,48/7,52 (2Н, д), 7,65 (2Н, м), 7, 72 (2Н, м).
Пример 7. Альтернативный способ получения (2-{[(4-фторфенил)метил]тио}-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Нциклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты).
Суспендируют (4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусную кислоту (20,0 г, 1,0 экв.) в смеси воды (112 мл) и изопропилового спирта (20 мл). Добавляют раствор ΝαΟΗ (50,9% водный, 13,82 г, 1,99 экв.) с последующим добавлением воды до метки (10 мл) с получением раствора. Затем загружают №-ьСО3, (1,50 г, 0,16 экв.) и раствор нагревают до 40±3°С. После чего добавляют 4-фторбензилхлорид (13,4 г, 1,05 экв.) с последующим добавлением изопропилового спирта до метки (12 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40±3°С до тех пор, пока реакция не будет признана завершенной (~2,5 ч). Реакционную смесь охлаждают до 20±3°С и добавляют муравьиную кислоту (2,4 г, 0,6 экв.), что приводит к кристаллизации продукта в течение 30 мин. Вторую загрузку муравьиной кислоты (6,9 г, 1,7 экв.) добавляют через 1 ч и суспензию перемешивают при 20±3°С в течение по меньшей мере 1 ч. Суспензию фильтруют, чтобы выделить продукт, который дважды промывают смесью воды (32 мл) и изопропилового спирта (8 мл), затем изопропиловым спиртом (40 мл) и высушивают в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде серовато-белого твердого вещества (28,6 г, 97%).
Ή ЯМР (б6 ДМСО) δ 1,95 (2Н, м), 2,57 (2Н, т), 2,85 (2Н, т), 4,4 (2Н, с), 4.7 (2Н, с), 7,15 (2Н, дд), 7,45 (2Н, дд), ~13,6 (1Н, шир. с).
Эти примеры приведены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его. То, что сохраняют за собой изобретатели, может быть определено ссылкой на формулу изобретения.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I) где К3 и КЬ вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, к которым они присоединены, образуют циклопентильное кольцо;
    К1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1-3 атомами фтора;
    К2 представляет собой С1-3алкил, замещенный ΝΚ5Κ6; или
    К2 представляет собой Не!-С0-2алкил, где Не! представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, где N замещен С1-6алкилом;
    К3 представляет собой фенил;
    К4 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный С1-6алкилом или от моно- до перфтор-С1-4алкилом; и
    К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой С1-6алкил; включающий:
    (а) обработку С1-4алкил 2-оксоциклопентанкарбоксилата солью щелочного металла глицина с образованием соединения формулы (А)
    - 6 026569 (Ь) циклизацию соединения указанной формулы (А) с образованием (гексагидро-1Нциклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты формулы (В) обработкой соединения формулы (А):
    (ϊ) тиоцианатной солью и
    a) галоалкилсиланом и источником протона с нагреванием или
    b) безводной кислотой с нагреванием; либо (ϊϊ) триметилсилилизотиоцианатом с нагреванием;
    (с) образование (тио-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты формулы (С) где η принимает значения от 0 до 3, обработкой соединения указанной формулы (В) тиоалкилирующим реагентом, который представляет собой производное бензила формулы (Ό)
    СУ <Р)п р>
    где η принимает значения от 0 до 3;
    X представляет собой уходящую группу, в присутствии основания щелочного металла и/или карбоната щелочного металла;
    (ά) образование соединения формулы (I) обработкой соединения указанной формулы (С) карбонилдиимидазолом и вторичным амином формулы (Р) и нагреванием смеси.
  2. 2. Соединение формулы (А)
  3. 3. (4-Оксо-2-тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусная кислота формулы (В)
  4. 4. Способ получения соединения формулы (А)
    - 7 026569 включающий обработку метил 2-оксоциклопентанкарбоксилата солью щелочного металла глицина с образованием соединения формулы (А).
  5. 5. Способ получения (4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1ил)уксусной кислоты формулы (В) включающий циклизацию соединения формулы (А) обработкой указанного соединения формулы (А):
    (ί) тиоцианатной солью и
    a) галоалкилсиланом и источником протона с нагреванием или
    b) безводной кислотой с нагреванием; либо (ίί) триметилсилилизотиоцианатом с нагреванием, с образованием соединения формулы (В).
  6. 6. Способ получения соединения формулы (В) по п.5, где указанное соединение формулы (А) обрабатывают тиоцианатной солью, галоалкилсиланом и источником протона с нагреванием, с образованием соединения формулы (В).
  7. 7. Способ получения соединения формулы (С)
    О где η представляет собой от 0 до 3, включающий обработку (4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1ил)уксусной кислоты формулы (В) тиоалкилирующим реагентом, который представляет собой производное бензила формулы (Ό) где η принимает значения от 0 до 3;
    X представляет собой уходящую группу, в присутствии основания щелочного металла и/или карбоната щелочного металла.
    - 8 026569
  8. 8. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой Ы-[2-(диэтиламино)этил]-2-(2{[(4-фторфенил)метил]тио}-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)-М-{[4'(трифторметил)-4-бифенилил] метил } ацетамид.
  9. 9. Способ по п.5 или 6, где тиоцианатная соль представляет собой тиоцианат аммония или тиоцианат щелочного металла.
  10. 10. Способ получения Ы-[2-(диэтиламино)этил]-2-(2-{[(4-фторфенил)метил]тио}-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)-Н-{[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}ацетамида формулы (I) включающий:
    (а) обработку Сщалкил оксоциклопентанонкарбоксилата солью щелочного металла глицина с образованием соединения формулы (А) (Ь) циклизацию соединения формулы (А), как определено на стадии (а), с образованием (4-оксо-2тиоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты формулы (В) путем обработки соединения формулы (А):
    (ί) тиоцианатной солью и
    a) галоалкилсиланом и источником протона с нагреванием или
    b) безводной кислотой с нагреванием; либо (ίί) триметилсилилизотиоцианатом с нагреванием;
    (с) образование (2-{ [(4-фторфенил)метил]тио}-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Нциклопента[б]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты формулы (С) путем обработки соединения формулы (В) тиоалкилирующим реагентом, который представляет собой производное бензила формулы (Ό)
    - 9 026569 где X представляет собой уходящую группу, в присутствии основания щелочного металла и/или карбоната щелочного металла;
    (й) образование соединения формулы (I) обработкой соединения формулы (С) карбонилдиимидазолом и Х,Х-диэтил-№-{[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}-1,2-этандиамином формулы (Р) и нагреванием смеси.
  11. 11. Способ по п.10, где соединение формулы (А) обрабатывают тиоцианатной солью, галоалкилсиланом и источником протона с нагреванием с образованием соединения формулы (В).
  12. 12. Способ по п.10 или 11, где тиоцианатная соль представляет собой тиоцианат аммония или тиоцианат щелочного металла.
  13. 13. Способ по любому из пп.10-12, где соединение формулы (А) представляет собой метил оксоциклопентанонкарбоксилат.
  14. 14. Способ по любому из пп.10-13, где соединение формулы (Ό) представляет собой 4фторбензилхлорид.
  15. 15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где указанное соединение формулы (А) обрабатывают тиоцианатной солью, галоалкилсиланом и источником протона с нагреванием с образованием соединения формулы (В).
  16. 16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или 15, где тиоцианатная соль представляет собой тиоцианат аммония или тиоцианат щелочного металла.
  17. 17. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где в соединении формулы (А) С1-С4-алкил представляет собой метил.
  18. 18. Способ получения соединения формулы (В) по п.5, где в соединении формулы (А) С1-С4-алкил представляет собой метил.
EA201291235A 2010-05-17 2011-05-17 Способы получения определенных пиримидиновых соединений и их промежуточные соединения EA026569B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34522410P 2010-05-17 2010-05-17
PCT/US2011/036821 WO2011146494A1 (en) 2010-05-17 2011-05-17 Novel processes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291235A1 EA201291235A1 (ru) 2013-04-30
EA026569B1 true EA026569B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=44992024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291235A EA026569B1 (ru) 2010-05-17 2011-05-17 Способы получения определенных пиримидиновых соединений и их промежуточные соединения

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9447052B2 (ru)
EP (1) EP2571857B1 (ru)
JP (1) JP6027529B2 (ru)
KR (1) KR20130089157A (ru)
CN (2) CN103003249B (ru)
AR (1) AR081399A1 (ru)
AU (1) AU2011256270B2 (ru)
BR (1) BR112012030532A2 (ru)
CA (1) CA2799520C (ru)
CL (1) CL2012003206A1 (ru)
CO (1) CO6630197A2 (ru)
CR (1) CR20120630A (ru)
DO (1) DOP2012000289A (ru)
EA (1) EA026569B1 (ru)
IL (1) IL223068A0 (ru)
MA (1) MA34301B1 (ru)
MX (1) MX2012013387A (ru)
NZ (1) NZ603672A (ru)
PE (1) PE20130318A1 (ru)
SG (1) SG185559A1 (ru)
TW (1) TW201209043A (ru)
UY (1) UY33388A (ru)
WO (1) WO2011146494A1 (ru)
ZA (1) ZA201208631B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201209043A (en) * 2010-05-17 2012-03-01 Glaxo Group Ltd Novel processes
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2019063634A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) DARAPLADIB RADIOMARQUÉ, ITS ANALOGUES AND THEIR USE AS IMAGING COMPOUNDS
US10866963B2 (en) * 2017-12-28 2020-12-15 Dropbox, Inc. File system authentication

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235776A (en) * 1979-03-15 1980-11-25 Eli Lilly And Company Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles
US4315939A (en) * 1979-10-13 1982-02-16 Basf Aktiengesellschaft Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
US4619941A (en) * 1984-11-19 1986-10-28 American Cyanamid Company N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-1H-indolecarboxamides useful as thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents
US20040097525A1 (en) * 2000-02-16 2004-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1143516B (de) 1961-04-27 1963-02-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Peptiden
US4277465A (en) 1978-08-26 1981-07-07 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Adjuvant for promoting absorption of therapeutically active substances through the digestive tract
JP2001522844A (ja) * 1997-11-06 2001-11-20 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ピリミジノン化合物およびそれを含有する医薬組成物
AU1520300A (en) 1998-11-05 2000-05-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
BR0010220A (pt) * 1999-05-01 2002-05-14 Smithkline Beecham Plc Compostos de pirimidinona
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
TW201209043A (en) * 2010-05-17 2012-03-01 Glaxo Group Ltd Novel processes

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235776A (en) * 1979-03-15 1980-11-25 Eli Lilly And Company Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles
US4315939A (en) * 1979-10-13 1982-02-16 Basf Aktiengesellschaft Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
US4619941A (en) * 1984-11-19 1986-10-28 American Cyanamid Company N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-1H-indolecarboxamides useful as thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20040097525A1 (en) * 2000-02-16 2004-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011146494A1 (en) 2011-11-24
AU2011256270B2 (en) 2015-11-26
AU2011256270A1 (en) 2012-12-20
MX2012013387A (es) 2012-12-10
US9725420B2 (en) 2017-08-08
KR20130089157A (ko) 2013-08-09
US20130060028A1 (en) 2013-03-07
CA2799520A1 (en) 2011-11-24
EP2571857B1 (en) 2017-08-23
NZ603672A (en) 2015-01-30
EA201291235A1 (ru) 2013-04-30
PE20130318A1 (es) 2013-04-11
ZA201208631B (en) 2013-09-25
UY33388A (es) 2011-12-01
CA2799520C (en) 2016-09-13
CR20120630A (es) 2013-02-15
MA34301B1 (fr) 2013-06-01
EP2571857A1 (en) 2013-03-27
EP2571857A4 (en) 2013-11-20
TW201209043A (en) 2012-03-01
CN103003249A (zh) 2013-03-27
IL223068A0 (en) 2013-02-03
CL2012003206A1 (es) 2013-01-25
US20160347720A1 (en) 2016-12-01
DOP2012000289A (es) 2013-04-15
JP2013530948A (ja) 2013-08-01
SG185559A1 (en) 2012-12-28
CN105837520A (zh) 2016-08-10
AR081399A1 (es) 2012-08-29
JP6027529B2 (ja) 2016-11-16
CN103003249B (zh) 2016-04-27
US9447052B2 (en) 2016-09-20
BR112012030532A2 (pt) 2015-09-29
CO6630197A2 (es) 2013-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9725420B2 (en) Processes
ES2585221T3 (es) Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-n-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma
RU2138483C1 (ru) Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты
RU2480461C2 (ru) Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений
HU204258B (en) Process for producing intermediates for producing quinoline derivatives of antibacterial activity
JP4585634B2 (ja) キノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルの製造方法
NZ563636A (en) Preparation of famciclovir and other purine derivatives
JP2004518737A (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
JP2010510253A5 (ru)
JP2009504572A (ja) キノリン誘導体の合成方法
AP1202A (en) Process for preparing eprosartan.
EP0275971A1 (en) Process and intermediates for quinolonecaboxylic acid
JP5113070B2 (ja) ２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類の製造方法
JPH0525162A (ja) キノロン誘導体およびその製造法
JP2010189293A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法
RU2318823C2 (ru) Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона
JP4144223B2 (ja) クロモン誘導体の製造方法
JPH1129540A (ja) エステル誘導体の製造方法
JP4616770B2 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
RU2049783C1 (ru) Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
KR20090125064A (ko) 퀴놀론카르복실산 유도체의 제법
JP2000026384A (ja) 光学活性４―アミノ―３―（ジハロゲノ置換フェニル）酪酸の製造方法
EA008746B1 (ru) Новый промежуточный продукт для получения терапевтически активных имидазопиридинов
JP2004331658A (ja) シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU