RU2480461C2 - Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений - Google Patents
Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2480461C2 RU2480461C2 RU2009122692/04A RU2009122692A RU2480461C2 RU 2480461 C2 RU2480461 C2 RU 2480461C2 RU 2009122692/04 A RU2009122692/04 A RU 2009122692/04A RU 2009122692 A RU2009122692 A RU 2009122692A RU 2480461 C2 RU2480461 C2 RU 2480461C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- phenyl
- group
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical class C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title abstract description 14
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title abstract description 14
- -1 4-(hydroxymethyl)phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- YEVCUAOISSDMEW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC(N)=N YEVCUAOISSDMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- APQGYFNHIWMRIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CN=C1 APQGYFNHIWMRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- CAWXTTLKASUACI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methyl-5-nitroanilino)-4-pyridin-3-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C(C(=O)OCC)=CN=C1NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C CAWXTTLKASUACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- SSWKNADLBNTMGX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitroanilino)-6-pyridin-3-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC(=O)C=C(C=2C=NC=CC=2)N1 SSWKNADLBNTMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DZVVYGFPLFAFED-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-6-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC(Cl)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 DZVVYGFPLFAFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- LAZBONZCMJREIQ-UHFFFAOYSA-N ctk7d2096 Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(N)=N LAZBONZCMJREIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRKVXXYFJDHBB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitroanilino)-4-pyridin-3-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC=C(C(O)=O)C(C=2C=NC=CC=2)=N1 SJRKVXXYFJDHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(*c1c(C)ccc(*)c1)c1*(C)c(-c2c*(C)ccc2)ccn1 Chemical compound CC(*c1c(C)ccc(*)c1)c1*(C)c(-c2c*(C)ccc2)ccn1 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHDVYRNIALOKHH-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-methylphenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QHDVYRNIALOKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVCEAWHDUGLQN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1NC(N)=N RCVCEAWHDUGLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHBRXADHIQCLJ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC=CN=C1 UJHBRXADHIQCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- SHIQNXYGDKZPJH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-6-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC(Cl)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 SHIQNXYGDKZPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- AJNIAMJOBVYWFM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(diaminomethylideneamino)-4-methylphenyl]-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC(N)=N)C(C)=CC=2)C=C1 AJNIAMJOBVYWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N phosphorus triiodide Chemical compound IP(I)I PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DJIGMARVBLICGC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(2-methyl-5-nitroanilino)-4-pyridin-3-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC=C(C([O-])=O)C(C=2C=NC=CC=2)=N1 DJIGMARVBLICGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/58—Amidines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина, формулы 1 например, иматиниба: (4-[(4-метил-1-пинеразинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида. Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы 19 для получения соединений формулы 1. Способ получения соединений формулы 1
где R1 представляет собой амино, нитро. галоген, гидрокси, NH(СО)R3, NHR4, R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(С1-С4алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, R4 представляет собой защитную группу для аминогруппы, включает стадии: а) взаимодействие β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида, его соли или его простого енольного эфира формулы 17, где R2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, бензил или сменил, с арилгуанидином формулы 3, с получением соединения формулы 19
и b) циклизация промежуточного соединения формулы 19 в присутствии основания. Способ позволяет упростить и удешевить процесс и получить целевые продукты с высоким выходом. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 15 пр.
Description
Область техники
Предметом настоящего изобретения является способ получения 4-метил-N-3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина и его аналогов, промежуточных соединений, используемых для синтеза иматиниба, или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида.
Существующий уровень техники
Иматиниба мезилат, молекула формулы 9, является важным лекарственным средством, применяемым в лечении хронического миелолейкоза.
Его получение впервые было описано в Европейском патенте ЕР 564409 фирмы Новартис, и обобщенный синтез представлен на следующей схеме. В данном документе не сообщают о выходах с различных рабочих операций.
Схема 1
Однако в Международной публикации WO 2006/071130 было описано, что при использовании указанного способа синтеза общий выход иматиниба не превышал 15%. Кроме того, многие стадии синтеза представляют собой продолжительные и трудновыполнимые операции, и по этой причине они не пригодны для промышленного применения. Кроме того, диметилацеталь N,N-диметилформамида является дорогостоящим реагентом, и поэтому данный способ синтеза не является экономически выгодным. Перечисленные выше проблемы представляются особенно существенными для синтеза промежуточного соединения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина формулы 8.
Поэтому технической задачей, которая должна быть решена с учетом известного уровня техники, является разработка способа получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина и его аналогов, который осуществляется с высокими выходами, является легко выполнимым в промышленном масштабе и экономически выгодным.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к получению 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина и его аналогов, исходя из β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида, его соли или его простого енольного эфира, или из β-оксо-3-пиридинпропионовой кислоты или ее сложного эфира.
Подробное описание изобретения
Неожиданно был найден способ получения соединения формулы 1
В которой R1 представляет собой амино, нитро, галоген, гидрокси, NH(CO)R3, NHR4,
R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, где алкокси означает C1-C4 алкокси, R4 представляет собой защитную группу для аминогруппы,
Способ, включающий стадии
A) взаимодействие β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида, его соли или его енольного простого эфира формулы 17
В которой R2 представляет собой водород, C1-C4 алкил, бензил или фенил,
С арилгуанидином формулы 3
В которой R1 имеет значение, описанное выше,
С получением соединения формулы 19
В которой R1 имеет указанное выше значение,
И b) циклизация соединения формулы 19 в присутствии основания.
R1 предпочтительно представляет собой амино, нитро, NH(CO)R3, NHR4, более предпочтительно амино- или нитрогруппу;
R2 предпочтительно представляет собой водород, изопропил или n-бутил;
R3 предпочтительно представляет собой 4-(хлорметил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил;
R4 предпочтительно представляет собой карбоксамид, сульфонамид или карбамат, более предпочтительно данная группа представляет собой COCH3, (CO)obn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (SO2)(4-Me-Ph)-группу;
Когда R1 означает NH(CO)R3-группу, в которой R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил, где алкокси означает C1-C4 алкокси, описанный выше синтез будет приводить к более перспективному промежуточному соединению в синтезе иматиниба, чем 4-метил-N3- [4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамин, соединение формулы 8; такое промежуточное соединение обладает способностью превращаться в иматиниб способами, известными в литературе (смотреть международную публикацию WO 2004108699, Европейский патент EP 52853, международную публикацию WO 2005005414 или публикацию в Arch. Pharmacal Res., 27(11), 1093-1098 (2004)).
В случае, когда R1 является NH(CO)R3-группой, в которой R3 представляет собой 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, описанный выше синтез прямо приведет к иматинибу. Реакция циклизации b) требует присутствия основания, предпочтительно Выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, C1-C4 алкоголятов натрия, гидроксида калия, карбоната калия, C1-C4 алкоголятов калия, гидроксида лития, карбоната лития, C1-C4 алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, аммиака и 4-диметиламинопиридина, более предпочтительным является гидроксид калия. Основание может отсутствовать на стадии а), или оно может присутствовать даже на стадии а).
Описанный выше способ включает необязательную стадию выделения промежуточного соединения формулы 19 при условии, что стадию а) не осуществляют в присутствии основания, используемого на стадии b); в таком случае промежуточное соединение получают с высоким выходом и чистотой.
Синтез предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, n-бутанола, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола и их смесей, более предпочтительным является изопропанол. Стадию а) предпочтительно осуществляют при температуре, колеблющейся между 0°С и 50°С, и в период времени между 2 и 6 часами, и стадию b) предпочтительно осуществляют при температуре, колеблющейся между 80°С и 140°С, и в период времени между 6 и 24 часами.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения 4-метил-N3-[4-(3- пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина формулы 8
Включающий стадии
А) взаимодействие натриевой соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида формулы 20 (или его таутомера)
С (2-метил-5-аминофенил)гуанидином формулы 21
С получением соединения формулы 22
B) циклизация промежуточного соединения формулы 22 в присутствии основания.
К тому же (2-метил-5-аминофенил)гуанидин взаимодействует с β-оксо-3-пиридинпропионовым альдегидом быстрее, чем (2-метил-5-Нитрофенил)гуанидин.
После добавления кислоты к смеси натриевой соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида формулы 20 и (2-метил-5-аминофенил)гуанидина формулы 21 при комнатной температуре продукт формулы 22 выпадает в осадок, который может быть отфильтрован.
Неочищенный 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамин подходящим образом кристаллизуют из толуола с выходом 80% и чистотой выше 99% (ВЭЖХ). Продукт такого качества используют в синтезе иматиниба, описанном в Европейском патенте ЕР 564409.
β-Оксо-3-пиридинпропионовый альдегид или его енольный простой эфир формулы 17 подходящим образом синтезируют путем добавления кислоты к соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида формулы 18
В которой Z представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл, предпочтительно натрий или калий. В случае, когда R2 в соединениях формулы 17 отличается от водорода, растворителем, используемым для их получения, является спирт формулы R2OH. Кислотой предпочтительно является хлористоводородная кислота или уксусная кислота.
Натриевая соль β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида формулы 20 и ее аналоги формулы 18 могут быть получены согласно Методикам, описанным в патенте Германии DE 2125310, и могут быть выделены или непосредственно использованы.
(2-Метил-5-аминофенил)гуанидин формулы 21 и его аналоги формулы 3 могут быть получены согласно методикам, описанным в Международной публикации WO 2004110452.
Другим предметом настоящего изобретения являются соединения формулы 19
В которой R2 имеет значение, описанное выше.
В особенности, предпочтительным является соединение формулы 22.
Другой аспект настоящего изобретения заключается во втором способе получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина и его аналогов, исходя из β-оксо-3-пиридинпропионовой кислоты или ее сложного эфира.
Неожиданно был найден способ получения соединения формулы 1′
В которой R1 представляет собой нитро, амино, галоген, гидрокси, NH(CO)R3, NHR4,
X представляет собой водород, хлор, бром, йод, гидрокси или OR5,
R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, где алкокси означает C1-C4 алкокси, R4 представляет собой защитную группу для аминогруппы,
R5 представляет собой активирующую группу для гидроксильной группы,
Способ, включающий взаимодействие β-оксо-3-пиридинпропионовой кислоты или ее сложного эфира формулы 2
В которой R2 представляет собой водород, C1-с4алкил, бензил или фенил,
С арилгуанидином формулы 3
В которой R1 имеет значение, описанное выше.
R1 предпочтительно представляет собой нитро, амино, NH(CO)R3, NHR4, более предпочтительно нитро- или аминогруппу;
X предпочтительно представляет собой водород, хлор, бром или гидрокси;
R2 предпочтительно представляет собой метил, этил или Изопропил;
R3 предпочтительно представляет собой 4-(хлорметил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил;
R4 предпочтительно представляет собой карбоксамид, сульфонамид или карбамат, более предпочтительно данная группа представляет собой COCH3, (CO)obn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (SO2)(4-Me-Ph)-группу;
R5 предпочтительно представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты или сульфокислоты, более предпочтительно -CO-алкил(C1-C4) или -SO2R6-группу, в которой R6 выбирают из метила, трифторметила, фенила, 4-метилфенила, 4-нитрофенила, 4-бромфенила.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы 1′
В которой R1 имеет описанное выше значение и Х представляет собой хлор, бром, йод, гидрокси или OR5.
Х предпочтительно представляет собой хлор, бром или гидрокси. В случае, когда Х представляет собой гидроксильную группу, соединение формулы 1′ (указанное выше в енольной форме) может существовать в таутомерной кето-форме.
В особенности предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения 6-гидрокси-N-(2-метил- 5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы 4
Включающий взаимодействие этил β-оксо-3-пиридинпропионата 5
С (2-метил-5-нитрофенил)гуанидином формулы 6
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилформамида, N-метилпирролидона, изопропанола, 2-метоксиэтилового простого эфира, диметилсульфоксида, более предпочтительно N-метилпирролидона, при температуре, предпочтительно колеблющейся между 100°С и 160°С, и в течение периода времени, предпочтительно колеблющегося между 6 и 18 часами.
Реакцию проводят при высоких температурах, что способствует протеканию процессов конденсации и дистилляции спирта, воды и побочных продуктов, которые образуются в течение реакции.
β-Оксо-3-пиридинпропионовую кислоту или ее сложный эфир формулы 2 предпочтительно используют в молярном отношении, колеблющемся между 1,2:1 и 2:1 относительно арилгуанидина формулы 3.
Этил β-оксо-3-пиридинпропионат 5 и, по аналогии, соединения формулы 2 могут быть получены согласно методикам, описанным в Arch. Pharm., 291, 12-22 (1958) и J. Am. Chem. Soc., 63, 490-492 (1941).
Выполняя настоящее изобретение, можно получить 6-гидрокси-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин формулы 4 с выходом выше 70% и с чистотой выше 95%. Такой продукт используют в синтезе 6-хлор-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина, приведенном в описании ниже.
Описанный выше способ включает необязательную стадию галогенирования для получения соединений формулы 1′, в которой Х представляет собой хлор, бром или йод и R1 имеет указанное выше значение, способ, включающий взаимодействие соединений формулы 1′, в которой Х представляет собой гидроксил или OR5 и R5 имеет указанное выше значение, с галогенирующим реагентом.
В особенности предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения 6-хлор-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы 7
Способ, включающий взаимодействие 6-гидрокси-N-(2-метил-5- нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина с галогенирующим реагентом. Галогенирующий реагент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хлорокиси фосфора, треххлористого фосфора, пятихлористого фосфора, тионилхлорида, бромокиси фосфора, трехбромистого фосфора, пятибромистого фосфора и трехиодистого фосфора, более предпочтительным является хлорокись фосфора.
Реакцию активизируют путем использования основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, более предпочтительно карбоната калия, предпочтительно добавленного в количествах 1-3 эквивалента.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из толуола и ксилола, или в отсутствие растворителя, более предпочтительно в отсутствие растворителя. Реакцию предпочтительно проводят при температуре, колеблющейся между 20°С и 100°С, и в период времени между 3 и 18 часами.
Реакцию активизируют путем использования галогенирующего реагента в избытке относительно соединения формулы 1′, предпочтительно в молярном отношении между 8:1 и 20:1; такой избыток реагента способствует развитию реакции, и он может быть впоследствии извлечен путем дистилляции при пониженном давлении.
Соединение формулы 1′, в которой Х представляет собой хлор, бром или йод, может быть очищено кристаллизацией или измельчением из одного или более растворителей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из воды, толуола, ксилола, этилацетата, изопропилацетата и изопропанола, более предпочтительно из воды и толуола.
Выполняя настоящее изобретение, можно получить сырой хлоргидрат 6-хлор-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина с количественным выходом и с чистотой выше 75%. Продукт такого качества используют в синтезе N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина, приведенном в описании ниже.
Описанный выше способ включает необязательную стадию восстановления для получения соединений формулы 1′, в которой Х представляет собой водород, и R1 имеет упомянутое выше значение, способ, включающий взаимодействие соединений формулы 1′, в которой Х представляет собой хлор, бром или йод или -OSO2R6, где R6 имеет упомянутое выше значение, с восстанавливающим реагентом.
В случае, когда R1 представляет собой нитрогруппу, восстановление осуществляется посредством удаления галогена из пиримидинового кольца и сопутствующего восстановления нитрогруппы до аминогруппы бензольного кольца. В особенности предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1, 3-фенилендиамина формулы 8
Включающий взаимодействие 6-хлор-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы 7 с восстанавливающим реагентом.
Восстанавливающий реагент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода, циклогексадиена, муравьинокислого аммония, двухлористого олова, олова, хлористого олова, никеля, литийалюминийгидрида, натрийалюминийгидрида, гидросульфита натрия, более предпочтительным является водород. В случае использования водорода, циклогександиена и муравьинокислого аммония реакцию проводят в присутствии катализатора, предпочтительно основанного на палладии или никеле, более предпочтительно выбранного из группы, состоящей из палладия на угле, палладия на сульфате бария и палладия на карбонате кальция. Катализатор предпочтительно используют в количествах между 0,02 и 0,1 в молях относительно соединения, подвергаемого восстановлению. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина, гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, более предпочтительным является триэтиламин.
Восстановление предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, метанола, изопропанола, этилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана и диметилформамида, более предпочтительно из этанола, реакцию предпочтительно осуществляют при температуре, колеблющейся между 20 и 80°С, и в период времени между 2 и 18 часами.
Соединение формулы 1′, применяемое в качестве реагента, в которой Х представляет собой хлор, бром или йод, может быть Использовано в виде свободного основания или в виде соли. Добавление описанного выше основания приводит к нейтрализации кислоты, которая образуется в течение реакции, и солюбилизации реагента формулы 1′, если он существует в солевой форме.
Соединение формулы 1′, полученное путем восстановления, в которой Х представляет собой водород, соответствующим образом очищают кристаллизацией, предпочтительно из толуола или метанола.
Выполняя настоящее изобретение, можно получить сырой 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамин формулы 8 с высоким выходом и чистотой. Сырой 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамин соответствующим образом очищают перекристаллизацией из толуола или метанола с 80% выходом и чистотой выше 99% (ВЭЖХ). Продукт такого качества используют в синтезе иматиниба, описанном в Европейском патенте ЕР 564409.
В качестве альтернативы, стадию восстановления можно осуществлять до стадии галогенирования. В таком случае описанный выше способ включает необязательную стадию восстановления для получения соединений формулы 1′, в которой R1 представляет собой аминогруппу, и Х представляет собой гидрокси или OR5, и R5 имеет упомянутое выше значение, способ, включающий взаимодействие соединений формулы 1′, в которой R1 представляет собой нитрогруппу, с восстанавливающим реагентом. Однако для получения соединения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина формулы 8 необходимо, чтобы дальнейшая стадия Восстановления следовала за стадией галогенирования, чтобы удалить Х-группу.
В случае, когда R1 представляет собой NHR4-группу, в которой R4 представляет собой защитную группу для аминогруппы, или Х представляет собой OR5-группу, в которой R5 представляет собой активирующую группу для гидроксильной группы, необходимо предусмотреть дальнейшие стадии введения и удаления защитных или активирующих групп для получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиаминового соединения формулы 8. В частности, способ синтеза соединений формулы 1′, в которой Х представляет собой -OSO2R6-группу, и R6 имеет упомянутое выше значение, включает взаимодействие соединений формулы 1′, в которой Х представляет собой гидроксигруппу, с сульфонилирующим реагентом, предпочтительно R6SO2Y, у которого Y представляет собой хлор, бром, йод, -OSO2R6.
В случае, когда R1 является NH(CO)R3-группой, в которой R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил, где алкокси означает C1-C4 алкокси, описанный выше синтез приведет к более перспективному промежуточному соединению в синтезе иматиниба по сравнению с 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиаминовым соединением формулы 8.
В случае, когда R1 является NH(CO)R3-группой, в которой R3 представляет собой 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, описанный выше синтез приведет прямо к иматинибу.
Другой аспект настоящего изобретения заключается в третьем Способе получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина и его аналогов, исходя из β-оксо-3-пиридинпропионовой кислоты или ее сложного эфира.
Неожиданно был найден способ получения соединений формулы 1
В которой R1 представляет собой нитро, амино, галоген, гидрокси, NH(CO)R3, NHR4,
R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, где алкокси означает C1-C4 алкокси,
R4 представляет собой защитную группу для аминогруппы,
Способ, включающий стадии:
А) взаимодействие β-оксо-3-пиридинпропионовой кислоты или ее сложного эфира формулы 2
В которой R2 представляет собой водород, С1-C4 алкил, бензил или фенил,
С ортомуравьиным эфиром формулы HC(OR7)3, в которой R7 представляет собой C1-C4 алкил, бензил или фенил,
С получением енольного эфира формулы 10
В которой R2 и R7 имеют значение, упомянутое выше,
B) взаимодействие енольного эфира формулы 10 с арилгуанидином формулы 3
В которой R1 имеет значение, упомянутое выше,
С получением соединения формулы 11
В которой R1 и R2 имеют значение, упомянутое выше,
С) удаление COOR2-группы.
R1 предпочтительно представляет собой нитро, амино, NH(CO)R3, NHR4, более предпочтительно нитро- или аминогруппу; R2 предпочтительно представляет собой метил, этил или изопропил;
R3 предпочтительно представляет собой 4-(хлорметил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил;
R4 предпочтительно представляет собой карбоксамид, сульфонамид или карбамат, более предпочтительной группой является COCH3, (CO)obn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (SO2)(4-Me-Ph)-группа;
R7 предпочтительно представляет собой метил, этил или фенил.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы 10
В которой R2 и R7 имеют значение, упомянутое выше.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы 11
В которой R1 имеет значение, описанное выше, и R2 представляет собой водород, C1-C4 алкил, бензил или фенил, или щелочной или щелочноземельный металл.
R2 предпочтительно представляет собой водород, метил, этил, изопропил, натрий или калий.
В особенности предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы 13
Способ, включающий стадии:
А) взаимодействие этил β-оксо-3-пиридинпропионата 5
С триэтоксиметаном формулы HC(oet)3 с получением этил α-(этоксиметилен)-β-оксо-3-пиридинпропионата формулы 12
B) взаимодействие соединения формулы 12 с арилгуанидином формулы 6
С получением 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоксилата формулы 14
С) удаление cooet-группы.
В случае, где соединение формулы 2 представляет собой β-оксо-3-пиридинпропионовую кислоту (R2=H), реакцией с ортомуравьиным эфиром формулы HC(OR7)3 можно получить соединение формулы 10, в которой группа R2 является такой же, как и R7. Стадию а) предпочтительно, но необязательно, осуществляют в присутствии ангидрида или кислоты. Ангидридом предпочтительно является уксусный ангидрид, и кислоту предпочтительно выбирают из группы, состоящей из р-толуолсульфоната пиридиния, сухой хлористоводородной кислоты, сухой бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты, трифторметансульфокислоты, бензолсульфокислоты, р-толуолсульфокислоты, более предпочтительной является р-толуолсульфонат пиридиния. Ангидрид предпочтительно используют в количестве, колеблющемся между 1 и 3 эквивалентами, в то время как кислоту предпочтительно используют в количествах, колеблющихся между 0,001 и 0,1 эквивалентами относительно соединения формулы 2.
Ортомуравьиный эфир предпочтительно используют в качестве растворителя, с избытком между 1 и 6 объемами относительно соединения формулы 2, и избыток может быть регенерирован в конце реакции путем дистилляции.
Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре между 100°С и 140°С и в период времени между 1 и 5 часами путем дистилляции спирта R7OH, который образуется в течение конденсации.
Соединение этил α-(этоксиметилен)-β-оксо-3-пиридинпропионат формулы 12 обычно получают с количественным выходом и с чистотой выше 80%. Продукт такого качества используют на стадии b).
Стадию b) предпочтительно осуществляют в высококипящем органическом растворителе, предпочтительно выбранном из группы, состоящей из толуола, ксилола, хлорбензола, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, изопропилацетата, еще более предпочтительно из толуола. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре, колеблющейся между 100°С и 150°С в период времени между 30 минутами и 5 часами, путем отгона спирта и воды, которые образуются в течение реакции.
Соединение формулы 10 предпочтительно используют в молярном избытке относительно арилгуанидина формулы 3.
Соединение формулы 11 может быть выделено в конце реакции путем охлаждения реакционной смеси и фильтрования кристаллизованного продукта. Этил 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоксилат 14 получают с выходом выше 85% и чистотой выше 97% (ВЭЖХ).
Стадия с) предпочтительно включает стадии
С1) гидролиза соединений формулы 11 с получением соединений формулы 15
С2) удаления СООН-группы путем декарбоксилирования.
В особенности предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы 13, включающий стадии:
С1) гидролиз этил 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоксилата формулы 14 с получением 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоновой кислоты формулы 16
С2) удаление СООН-группы путем декарбоксилирования.
Стадия гидролиза с1) может быть осуществлена как в присутствии кислоты, так и в присутствии основания.
Кислотой предпочтительно является неорганическая кислота, предпочтительно выбранная из группы, состоящей из серной, хлористоводородной, бромистоводородной и хлорной кислоты, предпочтительной является хлористоводородная кислота.
Основанием предпочтительно является неорганическое основание, предпочтительно выбранное из карбоната натрия, Гидроксида натрия, карбоната калия, гидроксида калия, карбоната лития, гидроксида лития, более предпочтительно карбоната натрия, и его предпочтительно используют в молярном отношении между 1:1 и 3:1 относительно сложного эфира формулы 11.
Стадию с1) предпочтительно осуществляют в воде или спирте или в их смеси. Спирт предпочтительно выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, более предпочтительным является этанол.
Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре между 80 и 100°С, в период времени между 1 и 18 часами, и в условиях дистилляции, подходящих для завершения реакции.
Соединения формулы 15 могут быть выделены путем охлаждения реакционной смеси и, в случае использования основания для проведения гидролиза, путем подкисления реакционной смеси кислотой, при этом продукт выпадает в осадок в виде кристаллического твердого вещества, которое может быть собрано фильтрацией. Альтернативно, в случае гидролиза в щелочной среде, все соединения формулы 15 можно выделить в виде соответствующих солей.
2-[(2-Метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоновую кислоту формулы 16 получают с выходом выше 95% и чистотой выше 95%.
Стадию декарбоксилирования с2) предпочтительно осуществляют при высокой температуре и в присутствии кислоты, как для стадии с1), или в присутствии катализатора на основе меди, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из металлической меди и окиси меди(II), более предпочтительно окиси меди(II). Катализатор предпочтительно используют в количествах между 0,01 и 0,1 моля относительно реагента формулы 15. Использование меди способствует лучшему протеканию реакции, снижая до минимума побочную реакцию деградации.
Декарбоксилирование предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из хинолина, N-метилпирролидона и сульфолана, еще более предпочтительно N-метилпирролидона. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре между 160 и 200°С и в период времени между 0,5 и 4 часами.
Стадии с1) и с2) могут быть осуществлены в таких же реакционных условиях путем обработки соединений формулы 11 кислотой, предпочтительно хлористоводородной кислотой.
N-(2-Метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин формулы 13 получают после подщелачивания и фильтрации с количественным выходом и чистотой выше 95%. Продукт такого качества используют в синтезе иматиниба и его аналогов, описанном в Европейском патенте ЕР 564409.
Исходя из соединений формулы 1, в которой R1 представляет собой нитрогруппу, можно получить соединения формулы 1, в которой R1 представляет собой аминогруппу, и, в частности, 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамин формулы 8 согласно описанному выше способу восстановления.
И, наконец, настоящее изобретение предоставляет простой способ получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина и его аналогов, имеющий следующие преимущества:
В отличие от Европейского патента ЕР 564409 в способе не Используют диметилацеталь N,N-диметилформамида, дорогостоящий исходный материал;
Описанные методики являются легкими и могут быть легко перенесены в производство;
Регенерация и рециркуляция многих реагентов, используемых в избытке, являются возможными, способствуя, таким образом, увеличению выхода, не влияя на себестоимость продукции;
Синтез 4-метил-N3-[4-(3-пиридил)-2-пиримидил]-1,3-фенилендиамина формулы 8, исходя из соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида 21, приводит к общему выходу, равному или выше 80%, синтез N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы 13, исходя из этил α-(этоксиметилен)-β-оксо-3-пиридинпропионата 12, приводит к общему выходу, равному или выше 70%, и синтез 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина формулы 8, исходя из этил β-оксо-3-пиридинпропионата 5, приводит к общему выходу, равному или выше 60%, таким образом, присоединяя указанные способы к числу самых экономически выгодных среди способов, описанных в литературе.
Следующие характеристики и преимущества способа изобретения будут понятны из представленного ниже описания предпочтительных типичных вариантов осуществления изобретения, которые даны в качестве не ограничивающего примера.
Примеры
Пример 1: 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамин 8
В условиях инертной атмосферы 16 г натриевой соли β-оксо-3-Пиридинпропионового альдегида, с чистотой 99% (A%) по данным ВЭЖХ и 25% содержания соли (остаток при кальцинации), и 11,7 г (2-метил-5-аминофенил)гуанидина суспендировали в 115 мл n-бутанола. Затем добавляли 9 мл уксусной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После этого 6 г гидроксида калия добавляли порциями и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, при этом удалялась вода с помощью аппарата Дина-Старка. Как только реакция завершалась, суспензию охлаждали и органический слой промывали водой. Органический слой концентрировали до небольшого объема и толуол добавляли. Выпавший осадок фильтровали и после сушки получали 15,5 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 99,2% (А%), идентифицированного посредством ЖХ-МС и 1Н-ЯМР.
ЖХ-МС: [М+1]+=278.
ЯМР (300 мгц, ДМСО-д6): 
(ч/млн) 2,02 (с, 3H); 4,85 (с, 2H); 6,31 (д, 1H); 6,76 (с, 1H); 6,84 (д, 1H); 7,33 (д, 1H); 7,50 (м, 1H); 8,38 (д, 1H); 8,43 (д, 1H); 8,66 (шир.с, 1H); 9,22 (с, 1H).
Пример 2: 1-(5-амино-2-метилфенил)-3-[(3-оксо-3-(3-пиридинил-1-проп-1-енил]гуанидин 22
В условиях инертной атмосферы 10 г натриевой соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида, с чистотой 99% (A%) по данным ВЭЖХ и содержанием соли 25% (остаток при кальцинации), суспендировали в 80 мл изопропанола. Затем добавляли 24 мл 15% раствора хлористоводородной кислоты в изопропаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После этого 7 г (2-метил-5-аминофенил)гуанидина добавляли порциями и Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Как только реакция завершалась, выпавший осадок фильтровали, после сушки получали 13,5 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 98% (А%) и содержанием соли 30% (остаток при кальцинации), идентифицированного посредством ЖХ-МС.
ЖХ-МС: [М+1]+=296.
Пример 3: N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридинил)-2-пиримидинамин 1 (R1=NO2)
В условиях инертной атмосферы 5 г натриевой соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида, с чистотой 99% (A%) по данным ВЭЖХ и содержанием соли 25% (остаток при кальцинации), и 8 мл хлористоводородной кислоты в изопропаноле суспендировали в 50 мл толуола. Затем добавляли 3,7 г (2-метил-5-нитрофенил)гуанидина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, при этом удалялась вода с помощью аппарата Дина-Старка. Как только реакция завершалась, суспензию охлаждали до 10°С и выпавший осадок фильтровали; полученный осадок измельчали в теплой воде, после фильтрации и сушки получали 2,5 г продукта с чистотой 96% (А%) по данным ВЭЖХ, идентифицированного посредством ГХ-МС.
МС m/e (относит. Интенсивность): 307 (М+)(100); 292 (76); 260 (63); 246 (38).
Пример 4: этил α-(этоксиметилен)-β-оксо-3-пиридинпропионат 12
В условиях инертной атмосферы 20 г этил β-оксо-3-пиридинпропионата растворяли в 100 мл триэтоксиметана. Затем добавляли 0,2 г р-толуолсульфоната пиридиния и смесь кипятили с Обратным холодильником в течение трех часов, при этом отгонялось 13 мл побочных продуктов. По окончании реакции смесь охлаждали при комнатной температуре и триэтоксиметан отгоняли при пониженном давлении. Остаток брали в 80 мл толуола и смесь обрабатывали обесцвечивающим углем. Раствор концентрировали при пониженном давлении до остатка, получая 26 г продукта в виде темного масла с концентрацией 80% по данным ВЭЖХ (А%). Продукт идентифицировали посредством ГХ-МС.
МС m/e (относит. Интенсивность): 249 (M+) (8); 204 (28); 192 (22); 174 (30); 159 (100); 115 (38); 106 (100).
Пример 5: этил 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоксилат 14
В условиях инертной атмосферы 19 г этил α- (этоксиметилен)-β-оксо-3-пиридинпропионата и 14,8 г (2-метил-5-нитрофенил)гуанидина (полученного из соответствующей соли нитрата путем обработки водным раствором соды в ТГФ) растворяли в 200 мл толуола и раствор кипятили с обратным холодильником, отгоняя около 25 мл легких фракций. По окончании реакции горячий раствор обрабатывали обесцвечивающим углем, охлаждали до 0°С и выпавший осадок фильтровали. После сушки получали 25,5 г продукта с чистотой 97% по данным ВЭЖХ (А%), идентифицированного посредством ГХ-МС и 1Н-ЯМР.
МС m/e (относит. Интенсивность): 379 (M+) (100); 364 (37); 350 (60); 332 (23); 304 (18).
1H ЯМР (300 мгц, cdcl3): 
(ч/млн)=1,20 (т, J=7,1, 3H); 2,47 (с, 3H); 4,25 (кв., J=7,1, 2H); 7,37 (са, 1H); 7,40 (с, 1H); 7,46 (м, 1H); 7,90 (дд, J=8,4, J=2,4, 2H); 8,05 (м, 1H); 8,71 (дд, J=4,8, J=1,6, 1H); 9,01 (с, 1H); 9,27 (д, J=2,2, 1H).
Т.пл.=125-130°С.
Пример 6: 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоновая кислота 16
Этил 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоксилат в количестве 23 г и 19 г карбоната натрия суспендировали в смеси, состоящей из 150 мл воды и 150 мл этанола. Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение трех часов, при этом отгонялся этанол, и потеря объема компенсировалась водой. По окончании реакции реакционную смесь охлаждали до 50°С, и рн доводили до 6 уксусной кислотой. Суспензию фильтровали, получали после сушки 20 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 95% (А%), который идентифицировали посредством 1Н-ЯМР.
1H ЯМР (300 мгц, cdcl3): 
(ч/млн)=2,42 (с, 3H); 3,3 (са, 2H) 7,49 (м, 1H); 7,55 (м, 1H); 7,98 (м, 2H); 8,57 (м, 1H); 8,65 (дд, J=4,6, J=1,5, 1H); 8,73 (д, J=1,7, 1H) 8,96 (с, 1H).
Т.пл.=299,5-302,0°С с выделением газа.
Пример 7: N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин 13
К 25 мл N-метилпирролидона добавляли 5,0 г 2-[(2-метил-5- нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и 0,2 г окиси меди. Смесь нагревали до 180°С в течение 2 часов, затем охлаждали до 60°С и добавляли 1 мл 30%-ного водного раствора аммиака и 50 мл воды. Смесь охлаждали до 25°С и выпавший осадок фильтровали, после сушки получали 4,3 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 97% (А%), который идентифицировали Посредством ГХ-МС.
МС m/e (относит. Интенсивность): 307 (М+) (100); 292 (76); 260 (63); 246 (38).
Пример 8: N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридинил)-2-пиримидинамин 13
Этил 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоксилат в количестве 140 г и 109 г карбоната калия суспендировали в смеси, состоящей из 1050 мл воды и 560 мл этанола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем 700 мл растворителя медленно отгоняли. По окончании реакции смесь охлаждали до 80°С и доводили рн до 7,95 мл уксусной кислоты. Затем добавляли 560 мл N-метилпирролидона и 0,9 г cuo. Воду отгоняли при пониженном давлении и смесь нагревали до 175-180°С в течение 2 часов. По окончании реакции смесь охлаждали до 80-90°С. Медленно добавляли 1000 мл воды и 5 г ЭДТА, смесь перемешивали при комнатной температуре, продукт фильтровали и промывали водой. После сушки 108 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 95% (А%) получали. Продукт перекристаллизовывали из 10 объемов смеси ксилол/N-метилпирролидон 95:5 с получением продукта с чистотой 98% (А%) и выходом 80%.
Пример 9: натрия 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоксилат
Этил 2-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-4-(3-пиридинил)пиримидин-5-карбоксилат в количестве 1,0 г и 0,8 г карбоната натрия суспендировали в 20 мл этанола и 4 мл воды. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, Отгоняя этанол и компенсируя водой потери объема. Смесь охлаждали при комнатной температуре и выпавший осадок фильтровали с получением 0,84 г продукта.
Т. Пл.=363°С с разложением.
Пример 10: этил α-(этоксиметилен)-β-оксо-3-пиридинпропионат 12
В условиях инертной атмосферы 100 г этил β-оксо-3-пиридинпропионата растворяли в 130 г триэтоксиметана и 400 мл ксилола. Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение приблизительно 6 часов, при этом отгонялись легкие фракции. По окончании реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток триэтоксиметана отгоняли при пониженном давлении. Остаток брали в 50 мл ксилола и смесь концентрировали при пониженном давлении до образования остатка с получением 129 г продукта в виде масла с концентрацией 85% по данным ВЭЖХ (А%).
Пример 11: 6-гидрокси-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин 4
(2-Метил-5-нитрофенил)гуанидин в количестве 40 г растворяли в 160 мл N-метилпирролидона. Смесь нагревали до 150°С и этил β-оксо-3-пиридинпропионат добавляли порциями, всего 50 г, в период времени 5 часов, при этом отгоняли приблизительно 15 г побочных продуктов в атмосфере азота. По окончании реакции смесь охлаждали и разбавляли этанолом. Осадок фильтровали, после сушки получали 46,4 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 99% (А%), идентифицированного посредством ЖХ-МС и 1Н-ЯМР.
ЖХ-МС: [М+1]+=324.
1H ЯМР (300 мгц, cdcl3): (ч/млн)=2,37 (с, 3H); 6,59 (с, 1H); 7,47 (м, 2H); 7,85 (дд, 1H); 8,36 (дт, 1H); 8,40 (С, 1H); 8,63 (дд, 1H); 9,20 (д, 1H); 9,30 (с, 1H).
Пример 12: 6-хлор-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин 7
В условиях инертной атмосферы, 27 г 6-гидрокси-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина суспендировали в 125 мл хлорокиси фосфора и 11,5 г карбоната калия добавляли порциями. Смесь нагревали до 50°С в течение 6 часов при перемешивании. По окончании реакции суспензию концентрировали с образованием остатка, его разбавляли водой, охлаждали и осадок фильтровали. После сушки получали 26,6 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 80% (А%), идентифицированного посредством ЖХ-МС и 1Н-ЯМР. Такой неочищенный продукт также содержит побочный продукт в количестве приблизительно 15% (А%), который в течение последующей реакции восстановления дает желаемый продукт (4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2- пиримидинил]-1,3-фенилендиамин). Поэтому неочищенный материал использовали в Примере 13.
ЖХ-МС: [M+1]+=342; [M+2+1]+=344.
1H ЯМР (300 мгц, cdcl3): (ч/млн)=2,37 (с, 3H); 7,49 (д, 1H); 7,83 (м, 2H); 7,92 (дд, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,75 (д, 1H); 8,84 (с, 1H); 9,36 (с, 1H); 9,80 (с, 1H).
Пример 13: 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамин 8
В автоклав загружали 5 г 6-хлор-N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина, 0,5 г палладия на угле 5% влажного с 50% воды, 50 мл этанола и 5 мл триэтиламина. Смесь подвергали гидрированию при 5 бар и комнатной температуре в течение 40 Часов. По окончании реакции катализатор отфильтровывали и фильтраты концентрировали в вакууме. Остаток брали в изопропилацетате и водном растворе карбоната. Слои разделял и органический слой концентрировали с получением после сушки 3 г продукта с чистотой по данным ВЭЖХ 85% (А%), который идентифицировали посредством ЖХ-МС и 1Н-ЯМР.
ЖХ-МС: [M+1]+=278.
1H ЯМР (300 мгц, cdcl3): (ч/млн) 2,02 (с, 3H); 4,85 (с, 2H); 6,31 (д, 1H); 6,76 (с, 1H); 6,84 (д, 1H); 7,33 (д, 1H); 7,50 (м, 1H); 8,38 (д, 1H); 8,43 (д, 1H); 8,66 (шир.с, 1H); 9,22 (с, 1H).
Пример 14
Получение иматиниба в виде свободного основания
В инертной атмосфере 16 г натриевой соли β-оксо-3-пиридинпропаналя хромотографической чистоты 99% и содержанием соли 25% (остаток после отжига) и 28,6 г N-(3-гуанидино-4-метилфенил)-4-(метилпиперазин-1-ил-метил)бензамида (изготовленного в соответствии с методом, раскрытым в WO 2003066613) суспендируют в 150 мл н-бутанола. Добавляют 9 мл уксусной кислоты и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение часа. Порциями добавляют 6 г гидроксида калия и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 18 часов, удаляя воду при помощи насадки Дина-Старка. После окончания превращения суспензию охлаждают и органический слой промывают водой. Органический слой затем концентрируют до малого объема и добавляют толуол. Выпавший осадок дает после сушки 27,5 основания иматиниба, структура продукта подтверждена LC-MS и
1
H ЯМР.
Пример 15
Получение N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина
Следуют методике примера 14, однако используют 13,2 г 1-(5-хлор-2-метилфенил)гуанидина, который получают в виде свободного основания из мезилатной соли, которую заказывают в Life chemicals Building Block, номер F2158-0728), вместо N-(3-гуанидино-4-метилфенил)-4-(метилпиперазин-1-ил-метил)бензамида. Получают 15.6 г N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина.
Claims (13)
1. Способ получения соединения формулы 1
в которой R1 представляет собой амино, нитро, галоген, гидрокси, NH(СО)R3, NHR4,
R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, где алкокси означает С1-С4 алкокси, R4 представляет собой защитную группу для аминогруппы, включающий стадии:
а) взаимодействие β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида, его соли или его простого енольного эфира формулы 17
в которой R2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, бензил или фенил, с арилгуанидином формулы 3
где R1 имеет значение, описанное выше, с получением соединения формулы 19
в которой R1 имеет указанное выше значение, и b) циклизация промежуточного соединения формулы 19 в присутствии основания.
в которой R1 представляет собой амино, нитро, галоген, гидрокси, NH(СО)R3, NHR4,
R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, где алкокси означает С1-С4 алкокси, R4 представляет собой защитную группу для аминогруппы, включающий стадии:
а) взаимодействие β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида, его соли или его простого енольного эфира формулы 17
в которой R2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, бензил или фенил, с арилгуанидином формулы 3
где R1 имеет значение, описанное выше, с получением соединения формулы 19
в которой R1 имеет указанное выше значение, и b) циклизация промежуточного соединения формулы 19 в присутствии основания.
2. Способ по п.1, где R1 представляет собой амино или нитро, предпочтительно аминогруппу.
3. Способ по пп.1 и 2, где R2 представляет собой водород, изопропил или n-бутил.
4. Способ по пп.1 и 2, где R3 представляет собой 4-(хлорметил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил.
5. Способ по пп.1 и 2, где R4 представляет собой СОСН3, (СО)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (SO2)(4-Me-Ph)-группу.
6. Способ по пп.1 и 2, где основание, используемое на стадии b), выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, C1-C4 алкоголятов натрия, гидроксида калия, карбоната калия, С1-С4алкоголятов калия, гидроксида лития, карбоната лития, С1-С4алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, аммиака и 4-диметиламинопиридина, предпочтительным является гидроксид калия.
7. Способ по пп.1 и 2, где указанное выше основание также присутствует на стадии а).
8. Способ по пп.1 и 2, где указанное выше основание отсутствует на стадии а), и включающий стадию выделения промежуточного соединения формулы 19.
9. Способ по пп.1 и 2, где синтез осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, n-бутанола, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола и их смесей, предпочтительно изопропанола.
10. Способ получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина формулы 8
включающий стадии
а) взаимодействие натриевой соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида формулы 20 (или его таутомера)
с (2-метил-5-аминофенил)гуанидином формулы 21
с получением соединения формулы 22
b) циклизация промежуточного соединения формулы 22 в присутствии основания.
включающий стадии
а) взаимодействие натриевой соли β-оксо-3-пиридинпропионового альдегида формулы 20 (или его таутомера)
с (2-метил-5-аминофенил)гуанидином формулы 21
с получением соединения формулы 22
b) циклизация промежуточного соединения формулы 22 в присутствии основания.
11. Соединения формулы 19
где R1 представляет собой амино, нитро, галоген, гидрокси, NH(CO)R3, NHR4,
R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, где алкокси означает С1-С4алкокси, и R4 представляет собой СОСН3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (SO2)-(4-Me-Ph)-группу.
где R1 представляет собой амино, нитро, галоген, гидрокси, NH(CO)R3, NHR4,
R3 представляет собой 4-(галогенметил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-((4-метилпиперазинил)карбонил)фенил, 4-(алкоксикарбонил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил, где алкокси означает С1-С4алкокси, и R4 представляет собой СОСН3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (SO2)-(4-Me-Ph)-группу.
12. Соединения по п.11, где R1 представляет собой амино или нитро, более предпочтительно аминогруппу.
13. Соединения по пп.11 и 12, где R3 представляет собой 4-(хлорметил)фенил или 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2006A002208 | 2006-11-16 | ||
| ITMI20062208 ITMI20062208A1 (it) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi |
| ITMI20070942 ITMI20070942A1 (it) | 2007-05-09 | 2007-05-09 | Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi |
| ITMI2007A000942 | 2007-05-09 | ||
| PCT/IT2007/000804 WO2008059551A2 (en) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009122692A RU2009122692A (ru) | 2010-12-27 |
| RU2480461C2 true RU2480461C2 (ru) | 2013-04-27 |
Family
ID=39301633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009122692/04A RU2480461C2 (ru) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8168787B2 (ru) |
| EP (1) | EP2074095B1 (ru) |
| JP (1) | JP5265562B2 (ru) |
| KR (1) | KR101420892B1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0718812A2 (ru) |
| ES (1) | ES2496592T3 (ru) |
| IL (1) | IL197954A (ru) |
| RU (1) | RU2480461C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008059551A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008059551A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof |
| PL215042B1 (pl) * | 2008-08-01 | 2013-10-31 | Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób wytwarzania imatinibu |
| SI2582689T1 (sl) | 2010-06-18 | 2017-05-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Nova polimorfna oblika imatinib baze in priprava njenih soli |
| ITMI20111309A1 (it) | 2011-07-14 | 2013-01-15 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione di imatinib mesilato |
| WO2013120852A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Grindeks, A Joint Stock Company | Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors |
| CA2871694A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Solvay Sa | Manufacture of 1-substituted methylidene compounds |
| WO2014015157A2 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Philadelphia Health & Education Corporation | Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same |
| US9630944B2 (en) | 2014-04-04 | 2017-04-25 | F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing Imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity F |
| CN104003944B (zh) * | 2014-05-29 | 2016-08-24 | 西北师范大学 | 一种嘧菌胺的制备方法 |
| WO2019089902A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985757A (en) * | 1975-09-17 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolopyridine ketones |
| RU2125992C1 (ru) * | 1992-04-03 | 1999-02-10 | Новартис Аг | Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2125310A1 (en) | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
| EP0052853A1 (de) | 1980-11-24 | 1982-06-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bis-Aminomethyl-anthrachinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003242988A1 (en) | 2003-06-06 | 2005-01-04 | Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao | Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues |
| US20060293340A1 (en) | 2003-06-13 | 2006-12-28 | Novartis Ag | 2-Aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors |
| US20050032869A1 (en) | 2003-07-08 | 2005-02-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| ATE481398T1 (de) * | 2004-12-30 | 2010-10-15 | Inst Farmaceutyczny | Verfahren zur herstellung von imatinib-base |
| WO2008059551A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof |
-
2007
- 2007-11-15 WO PCT/IT2007/000804 patent/WO2008059551A2/en active Application Filing
- 2007-11-15 JP JP2009536868A patent/JP5265562B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-15 US US12/515,105 patent/US8168787B2/en active Active
- 2007-11-15 BR BRPI0718812-9A2A patent/BRPI0718812A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-15 ES ES07849757.5T patent/ES2496592T3/es active Active
- 2007-11-15 KR KR1020097011914A patent/KR101420892B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-15 RU RU2009122692/04A patent/RU2480461C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-15 EP EP07849757.5A patent/EP2074095B1/en not_active Not-in-force
-
2009
- 2009-04-05 IL IL197954A patent/IL197954A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-05-20 US US12/784,366 patent/US8334381B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985757A (en) * | 1975-09-17 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolopyridine ketones |
| RU2125992C1 (ru) * | 1992-04-03 | 1999-02-10 | Новартис Аг | Производные n-фенил-2-пиримидинамина или их соли и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противоопухолевой активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5265562B2 (ja) | 2013-08-14 |
| RU2009122692A (ru) | 2010-12-27 |
| US20100076189A1 (en) | 2010-03-25 |
| KR101420892B1 (ko) | 2014-07-17 |
| EP2074095B1 (en) | 2014-07-02 |
| WO2008059551A2 (en) | 2008-05-22 |
| US20100234598A1 (en) | 2010-09-16 |
| BRPI0718812A2 (pt) | 2013-12-03 |
| US8334381B2 (en) | 2012-12-18 |
| IL197954A (en) | 2013-08-29 |
| KR20090083455A (ko) | 2009-08-03 |
| ES2496592T3 (es) | 2014-09-19 |
| EP2074095A2 (en) | 2009-07-01 |
| WO2008059551A3 (en) | 2008-12-31 |
| US8168787B2 (en) | 2012-05-01 |
| IL197954A0 (en) | 2009-12-24 |
| JP2010510203A (ja) | 2010-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2480461C2 (ru) | Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений | |
| KR20090079189A (ko) | Ｃｍｈｔｐ 및 이의 중간체의 합성 방법 | |
| CN101528700B (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
| EP0461403B1 (en) | Process for the preparation of dialkyl pyridine-2,3-dicarboxylate and derivatives thereof from dialkyl dichlorosucciante | |
| US7820816B2 (en) | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof | |
| HU211772B (en) | Process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboxylate derivatives | |
| JPH11116570A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| EP3292112B1 (en) | Process for the preparation of alogliptin | |
| JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
| JPH07215975A (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| JP2848165B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JPH0517214B2 (ru) | ||
| JP6341939B2 (ja) | 置換された（ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸（変種）及びそのエステル、調製のための方法並びに使用 | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| JP2816855B2 (ja) | ピリジン―２，３―ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPWO2006083010A1 (ja) | ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶 | |
| JP4144223B2 (ja) | クロモン誘導体の製造方法 | |
| JPH04247074A (ja) | ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP2992033B2 (ja) | オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| JP2000327629A (ja) | フェニル酢酸誘導体、ベンゾニトリル誘導体、およびその製造方法 | |
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 | |
| JP2000327622A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| JPH06211796A (ja) | ３−置換キノリン−５−カルボン酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201116 |