ES2406373T3 - Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico - Google Patents

Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico Download PDF

Info

Publication number
ES2406373T3
ES2406373T3 ES04793563T ES04793563T ES2406373T3 ES 2406373 T3 ES2406373 T3 ES 2406373T3 ES 04793563 T ES04793563 T ES 04793563T ES 04793563 T ES04793563 T ES 04793563T ES 2406373 T3 ES2406373 T3 ES 2406373T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
process according
naphthyridine
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04793563T
Other languages
English (en)
Inventor
Hyun-Ik Shin
Jay-Hyok Chang
Kyu-Woong Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Life Sciences Ltd filed Critical LG Life Sciences Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2406373T3 publication Critical patent/ES2406373T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Proceso para preparar un derivado de ácido 1,8-naftiridin-3-carboxílico que comprende: el primer paso a), el compuesto de fórmula (1) **Fórmula** se somete a reacción con dimetilformamida dialquilacetal de fórmula Me2NCH(OR)2 (donde R representa un 5 alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica de 1 a 9 átomos de carbono o bencilo), en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (2) **Fórmula** en el segundo paso b), el compuesto resultante de la fórmula (2) **Fórmula** se somete a reacción con una amina de fórmula YNH2, oscilando la temperatura de reacción entre 0ºC y 50ºC, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (3) **Fórmula** donde Y representa ciclopropilo.

Description

Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico.
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-1,8naftiridin-3-carboxílico. A partir de 3-(2,6-dicloro-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de etilo (1), la presente invención proporciona un ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico (5) de alta pureza utilizando un único disolvente según un método en un solo recipiente, mostrado en el Esquema 1.
Esquema de Reacción 1
donde Y representa ciclopropilo.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La preparación eficiente del compuesto (5) del Esquema de Reacción 1 es crítica para producir de forma económica un antibiótico basado en fluoroquinolona, utilizado para el tratamiento de infecciones microbianas. En un proceso anterior conocido de la JP abierta Hei 3-74231 se prepara el compuesto (5) mediante los siguientes tres pasos:
Paso 1: Se somete a reacción 3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de etilo con ortoformato de trietilo y anhídrido acético para preparar 2-[(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)carbonil]-3-etoxiacrilato de etilo.
Paso 2: El compuesto obtenido se somete a reacción con ciclopropilamina.
Paso 3: La ciclopropilenamina resultante se cicla con hidruro de sodio para preparar un éster de naftiridina.
Sin embargo, en este proceso, en cada paso se separan los productos intermedios, lo que complica la operación completa y conduce a un bajo rendimiento.
En el documento JP Abierto 2002-155081 se describe otro proceso para preparar el compuesto (5). Este proceso mejora el arriba mostrado y descrito en JP Hei 3-74231, ya que se llevan a cabo en los pasos 1 a 3 arriba indicados en el mismo disolvente, sin ningún proceso de aislamiento intermedio. Esta invención se puede ilustrar de forma más detallada mediante los siguientes tres pasos:
Paso 1: El compuesto (1) se somete a reacción con ortoformato de trietilo con calentamiento en presencia de anhídrido acético, retirando al mismo tiempo los subproductos, etanol y ácido acético. Una vez completa la reacción, el ortoformato de trietilo residual se destila por completo bajo presión reducida para evitar la formación de subproductos en el siguiente paso.
Paso 2: El residuo así obtenido se enfría y se disuelve en tolueno. A esta solución se añade gota a gota ciclopropilamina para preparar el compuesto enamina.
Paso 3: Finalmente se añade una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio a la solución del compuesto enamina y después se añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio para la ciclación. El éster naftiridin 3-carboxílico cristalizado se filtra, se lava y se seca, y a continuación se hidroliza, para obtener el compuesto (5) con un rendimiento total de aproximadamente un 85%.
Este proceso resulta ventajoso para preparar el maftiridin éster sin aislar productos intermedios, pero también tiene la siguiente desventaja.
La reacción del Paso 1 ya es conocida de diversas referencias y se utiliza ampliamente como método general (véase: WO 89/06649, EP 0 160 578 A1). Sin embargo, este paso tiene un par de problemas desde el punto de vista industrial. En primer lugar, una vez completa la reacción, es necesario eliminar el ortoformato de trietilo por completo mediante destilación bajo presión reducida. Este proceso lleva mucho tiempo. En segundo lugar, si el ortoformato de trietilo no se elimina por completo, el ortoformato de trietilo residual reacciona con la ciclopropilamina introducida en el siguiente paso, formando subproductos difíciles de purificar.
El documento FR 2 614 620 describe un proceso donde se preparan derivados de 1,8-naftiridina según un proceso secuencial donde se aísla cada producto intermedio.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han realizado intensos estudios para resolver los problemas del documento JP Abierto 2002-155081 arriba citado. Como resultado, se ha descubierto que el compuesto objeto de la presente invención, el derivado de ácido 1,8-naftiridin-3-carboxílico, se puede preparar con un alto rendimiento y pureza en un ciclo corto de tiempo sin necesidad de realizar operaciones complicadas, utilizando simplemente dimetilformamida dialquilacetal en lugar de ortoformato de trietilo en el primer paso. Así, la preparación de los productos intermedios de (2), (3) y (4) se lleva a cabo siguiendo un método de un solo recipiente utilizando el mismo disolvente y sin ningún proceso de aislamiento de productos intermedios.
A continuación se ilustra la presente invención de forma más detallada.
MEJOR FORMA DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de ácido 1,8-naftiridin-3-carboxílico de la siguiente fórmula (5) en base a una operación en un solo recipiente utilizando un único disolvente y sin aislamiento de productos intermedios:
a)
se somete a reacción con una dimetilformamida dialquilacetal de fórmula Me2NCH(OR)2 (donde R representa un alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica de 1 a 9 átomos de carbono o bencilo) en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (2)
b) en el segundo paso, el compuesto resultante de fórmula (2)
se somete a reacción con una amina de fórmula YNH2, donde la temperatura de reacción oscila entre 0 y 50ºC, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (3)
donde Y representa ciclopropilo,
c)
5 donde Y es como se ha definido, se somete a ciclación en presencia de una sal de amonio cuaternario de fórmula R’4NX (donde R representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono o bencilo); y
i. cuando X es halógeno o HSO4-, una base, o
ii. cuando X es hidroxilo, una base opcional
donde Y tiene el significado arriba definido,
d)
donde Y tiene el significado arriba definido,
siguiente fórmula (5)
donde Y tiene el significado arriba definido. A continuación se describe más detalladamente cada uno de los pasos arriba mostrados. Paso de Proceso a)
En primer lugar, el disolvente utilizado en los pasos de proceso a) a d) es un disolvente haloalcano o un hidrocarburo aromático. Ejemplos de disolventes haloalcano son cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, etc. Ejemplos de disolventes hidrocarburo aromático son benceno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, tolueno, xileno, etc., preferentemente 1,2-diclorobenceno o tolueno. El disolvente se utiliza en una cantidad de 3 a 15 veces (v/p), preferentemente de 4 a 10 veces (v/p) y de forma especialmente preferente 6 veces (v/p) superior a la cantidad de compuesto (1).
Ejemplos específicos de R en dimetilformamida dialquilacetal [Me2NCH(OR)2] utilizado como reactivo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, neopentilo, bencilo, ciclohexilo, etc., preferentemente metilo, etilo, isopropilo, etc. y de forma especialmente preferente metilo. El dimetilformamida dialquilacetal se utiliza en una cantidad de 1 a 3 equivalentes mol, preferentemente de 1 a 1,5 equivalentes mol y de forma especialmente preferente de 1,05 a 1,15 equivalentes mol por mol de compuesto (1).
Ejemplos de catalizadores ácidos son ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, propiónico y butanoico, etc. preferentemente ácido acético. Entre éstos, el ácido acético se utiliza en una cantidad de 0,05 a 0,6 equivalentes mol, preferentemente de 0,1 a 0,4 equivalentes mol y de forma especialmente preferente de 0,2 a 0,3 equivalentes mol por mol de compuesto (1).
En el paso de proceso a), el compuesto (1), el dimetilformamida dialquilacetal, el catalizador ácido y el disolvente se pueden combinar en cualquier orden conveniente para el proceso, ya que dicho orden no influye en la reacción. La temperatura de reacción oscila entre 0 y 50ºC, preferentemente entre 10ºC y 40ºC y de forma especialmente preferente entre 20ºC y 30ºC.
Más específicamente, el paso de proceso a) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo de forma totalmente preferente sometiendo a reacción el compuesto (1) con 1,05 a 1,15 equivalentes mol de dimetilformamida dialquilacetal y 0,2 a 0,3 equivalentes mol de ácido acético, en una cantidad 6 veces mayor (v/p) de tolueno con respecto al compuesto (1), a una temperatura de 20ºC a 30ºC.
La estructura de enamina mostrada para el compuesto (2), formada en el paso de proceso a), puede estar presente en la mezcla en la forma E/Z, incluyendo la presente invención ambas formas.
Paso de Proceso b)
La amina de fórmula YNH2 se añade a la mezcla de reacción bruta del compuesto (2) preparada de acuerdo con el paso de proceso a). En la presente invención, Y es ciclopropilo.
En la preparación del compuesto de fórmula (3) utilizando la amina arriba indicada, la amina de fórmula YNH2 se utiliza en una cantidad de 0,9 a 2 equivalentes mol, preferentemente de 1,0 a 1,5 equivalentes mol, de forma especialmente preferente de 1,1 a 1,3 equivalentes mol y de forma totalmente preferente de 1,1 a 1,2 equivalentes mol, por mol de compuesto (1). En esta reacción, para facilitar la mezcla agitada, se puede añadir el mismo disolvente a la solución de reacción en todos los pasos, siendo la cantidad de disolvente de 0 a 5 veces (v/p) la cantidad de compuesto (1), pero resulta especialmente ventajoso no añadir disolvente en vista de la velocidad de
reacción y del volumen de reacción. En este contexto, la temperatura de reacción oscila entre 0 y 50ºC, preferentemente entre 10ºC y 40ºC y de forma especialmente preferente entre 20ºC y 30ºC.
La solución que contiene el compuesto de fórmula (3) obtenido en la reacción arriba descrita incluye un alcohol como subproducto, YNH2 residual no reaccionado y 2-dimetilamina, liberada del compuesto de fórmula (2). Por consiguiente, es preferible eliminar estos subproductos y sustancias que no han reaccionado. En este contexto se emplea un lavado con una disolución acuosa diluida de un ácido para eliminar los derivados amina y sus sales formadas en la capa acuosa. La solución ácida acuosa aquí utilizada se puede preparar a partir de un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico diluido, ácido clorhídrico diluido, ácido fosfórico diluido o hidrogenosulfato de potasio, etc., o de un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, etc. El pH durante el lavado oscila entre 1 y 6, preferentemente entre 2 y 5, de forma especialmente preferente entre 3 y 4. Como ácido para el lavado son especialmente preferentes ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, etc. Entre éstos, el ácido cítrico es totalmente preferente. Cuando se utiliza ácido cítrico, la concentración de la disolución acuosa oscila preferentemente entre el 3 y el 30%, de forma especialmente preferente entre el 5 y el 20% y de forma particularmente preferente entre el 10 y el 15%. La temperatura de lavado oscila entre 10ºC y 50ºC, preferentemente entre 25ºC y 45ºC y de forma especialmente preferente entre 30ºC y 40ºC. El lavado se puede realizar una o varias veces, pero si se utiliza la concentración preferente del ácido cítrico citada a una temperatura adecuada, un único lavado es suficiente. Después de la separación de capas, la capa orgánica separada se puede lavar otra vez con agua neutra si es necesario.
El compuesto bruto (3) de la capa orgánica separada obtenida en el paso de proceso b) se cicla en presencia de una sal de amonio cuaternario y una base para obtener el compuesto de fórmula (4).
En la sal de amonio cuaternario (R-NX) utilizada en este proceso, R representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 carbonos o bencilo, etc., pudiendo ser los grupos R iguales o diferentes, y X representa halógeno, HSO4- o un grupo hidroxilo, donde el halógeno es cloro, bromo, yodo, etc. En general, como sal de amonio cuaternario para este paso de proceso c) de acuerdo con la presente invención se puede utilizar una sal de benciltrialquilamonio, de tetrametilamonio, de tetraetilamonio, de tetrabutilamonio, o los productos de nombre comercial Aliquat 336, Adogen 464, etc. Preferentemente se utiliza cloruro, bromuro o yoduro de benciltrietilamonio; cloruro, bromuro o yoduro de tetraetilamonio, o cloruro, bromuro o yoduro de tetrabutilamonio. De forma especialmente preferente se utiliza bromuro de tetrabutilamonio. No obstante, si resulta conveniente, se puede utilizar cualquiera de los tipos de sal de amonio cuaternario arriba mencionados. La sal de amonio cuaternario se puede utilizar en forma sólida o en solución acuosa, utilizándose una cantidad que oscila entre 0,001 y 1 equivalentes mol, preferentemente entre 0,01 y 0,1 equivalentes mol y de forma especialmente preferente de 0,03 a 0,05 equivalentes mol, por mol de compuesto (1).
Si en la sal de amonio cuaternario (R-NX) aquí utilizada X es halógeno o HSO4-, el uso de una base es esencial; mientras que si X es hidroxilo, la propia sal de amonio cuaternario funciona como base, por lo que el uso de una base adicional es opcional. Los tipos de bases a utilizar son disoluciones acuosas de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de amonio cuaternario, etc.; preferentemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Entre éstos, de forma totalmente preferente se utiliza hidróxido de sodio. La cantidad de base utilizada en este paso de proceso oscila entre 0,9 y 1,5 equivalentes mol, preferentemente entre 1,0 y 1,3 equivalentes mol y de forma especialmente preferente de 1,1 a 1,2 equivalentes mol, por mol de compuesto (1).
Por otro lado, en lugar de la mezcla de sal de amonio cuaternario y base también se puede utilizar una disolución acuosa de hidróxido de amonio cuaternario y, en este caso, la disolución acuosa de hidróxido de amonio cuaternario se puede emplear en una cantidad de 0,9 a 1,5 equivalentes mol, preferentemente de 1,0 a 1,3 equivalentes mol y de forma especialmente preferente de 1,05 a 1,15 equivalentes mol, por mol de compuesto (1). La temperatura de reacción oscila entre 10ºC y 60ºC, preferentemente entre 20ºC y 50ºC y de forma especialmente preferente entre 25ºC y 35ºC. En conclusión, la ciclación del producto intermedio (3) para obtener el compuesto (4) se lleva a cabo en poco tiempo, a temperatura ambiente, para lograr un mayor rendimiento y pureza en comparación con las técnicas conocidas.
Paso de Proceso d)
A la mezcla de reacción que contiene el compuesto (4) preparado en el paso de proceso c) se añade una disolución acuosa ácida. La mezcla se calienta para la hidrólisis del grupo éster y el cristal formado se filtra para obtener el compuesto (5).
El tipo de ácido utilizado para la hidrólisis es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, preferentemente ácido clorhídrico concentrado. La cantidad utilizada oscila entre 1,5 y 9 equivalentes mol, preferentemente entre 3 y 6 equivalentes mol y de forma especialmente preferente entre 4 y 5 equivalentes mol, por mol de compuesto (1). En particular, si se utiliza ácido clorhídrico, se puede emplear entre un 10 y un 35% de disolución acuosa de ácido clorhídrico.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 120ºC, preferentemente entre 60ºC y 120ºC y de forma especialmente preferente entre 110ºC y 120ºC. Una vez completa la reacción, la solución de reacción se enfría, el sólido resultante se filtra y se lava con agua y con un disolvente orgánico, y la torta de filtrado resultante se seca, obteniéndose el compuesto (5) con una alta pureza. El rendimiento global de los cuatro pasos es habitualmente del 90% o superior.
Tal como se ilustra en la anterior descripción, la presente invención tiene las siguientes ventajas: todos los pasos de proceso se realizan en un solo recipiente, sin aislar los productos intermedios formados en cada paso y sin ningún cambio o adición de disolvente. Dado que no se requieren operaciones tales como aislamiento, cambio de disolvente, cambio y lavado de reactor, etc., la presente invención proporciona el compuesto (5) de un modo altamente eficaz y simple en lo que respecta al tiempo del proceso y al rendimiento y la calidad del producto.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. No obstante, se ha de entender que estos ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención y no limitan en modo alguno el alcance de la misma.
Ejemplo 1: Preparación de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico [utilizando hidróxido de tetrabutilamonio]
A una solución agitada de 3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de etilo (compuesto (1): 10,0 g, 35,7 mmol) en tolueno (60 ml) se añadieron dimetilformamida dimetilacetal (4,68 g, 39,3 mmol) y ácido acético (0,53 g, 8,9 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de desaparecer por completo el 3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de etilo [compuesto (1)] (controlado por HPLC), se añadió ciclopropilamina (2,24 g, 39,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de desaparecer por completo el compuesto (2) (controlado por HPLC), la mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%. Después de separar las capas, la capa orgánica separada se lavó con agua destilada y a la solución se añadió una disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio al 25% (40 g, 39,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora. Después de desaparecer por completo el compuesto (3) (controlado por HPLC), se añadió ácido clorhídrico concentrado (14,7 ml, 146 mmol) a la solución de reacción y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 10 horas. La solución de reacción se enfrió, se filtró y se lavó sucesivamente con isopropanol, agua destilada e isopropanol y se secó, para obtener el compuesto (5) indicado en el título (9,4 g) en forma de cristales blancos. Rendimiento total: 93,1% Pureza (HPLC): 98,6%
Ejemplo 2: Preparación de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico [utilizando hidróxido de tetrabutilamonio e hidróxido de sodio]
El compuesto (3) se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 a partir de 3-(2,6-dicloro-5fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de etilo (compuesto (1): 10,0 g, 35,7 mmol) en tolueno (70 ml). A la solución del compuesto (3) en tolueno separada se añadió agua destilada (10 ml) y después se añadió una disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% (2,32 g, 3,57 mmol) e hidróxido de sodio 10N (3,93 ml, 39,3 mmol), para someter la solución de reacción a ciclación. Después de 1,3 horas, se añadió ácido clorhídrico concentrado (16,7 ml) a la solución de reacción y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 8 horas para su hidrólisis. La solución de reacción se enfrió y el sólido resultante se filtró, se lavó según el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 y se secó, para obtener el compuesto (5) indicado en el título (9,3 g) en forma de cristales blancos. Rendimiento total: 92,1% Pureza (HPLC): 99,9%
Ejemplo 3: Preparación de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
A una solución agitada de 3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato de etilo (compuesto (1): 85,0 g, 303 mmol) en tolueno (808 kg) se añadieron Me2NCH(OMe)2 (40,8 kg) y ácido acético (4,56 kg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después se añadió ciclopropilamina (22,53 kg) a la mezcla de reacción y 5 ésta se agitó a una temperatura de 25ºC a 35ºC durante 50 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y después con agua. Después de separación de fases, la capa acuosa se desechó y a la capa orgánica separada se añadieron bromuro de tetrabutilamonio (4,88 kg) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 25% (53 kg). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Entonces se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 35% (142 kg) y la mezcla resultante se calentó a reflujo.
10 Aproximadamente 8 horas después, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (aproximadamente 50 kg), entonces se separó la capa acuosa. La solución de reacción se lavó con agua y el compuesto sólido presente en la capa orgánica separada se filtró y se lavó sucesivamente con isopropanol, agua e isopropanol. El sólido resultante se secó bajo vacío para obtener el compuesto indicado en el título (77 kg) en forma de cristales blancos. Rendimiento total: 90%. Pureza (HPLC): 99,9%.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Proceso para preparar un derivado de ácido 1,8-naftiridin-3-carboxílico que comprende:
    el primer paso a), el compuesto de fórmula (1)
    5
    se somete a reacción con dimetilformamida dialquilacetal de fórmula Me2NCH(OR)2 (donde R representa un
    alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica de 1 a 9 átomos de carbono o bencilo), en un disolvente, en
    presencia de un catalizador ácido, para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (2)
    en el segundo paso b), el compuesto resultante de la fórmula (2)
    10
    se somete a reacción con una amina de fórmula YNH2, oscilando la temperatura de reacción entre 0ºC y 50ºC,
    para preparar el compuesto de la siguiente fórmula (3)
    donde Y representa ciclopropilo,
    15
    donde Y tiene el significado arriba definido,
    se somete a ciclación en presencia de una sal de amonio cuaternario de fórmula R’4NX (donde R representa un
    alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono o bencilo); y
    20
    (i) cuando X es halógeno o HSO4 -, una base, o
    (ii) cuando X es hidroxilo, una base opcional
    para preparar un éster de ácido 1,8-naftiridin-3-carboxílico de la siguiente fórmula (4)
    donde Y tiene el significado arriba definido, y
    5 donde Y tiene el significado arriba definido,
    se hidroliza en presencia de un ácido, para preparar el derivado de ácido 1,8-naftiridin-3-carboxílico de la siguiente fórmula (5)
    donde Y tiene el significado arriba definido,
    10 caracterizado porque los pasos de proceso arriba indicados se realizan en una operación en un solo recipiente utilizando un único disolvente y sin aislamiento de productos intermedios.
  2. 2.
    Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa metilo.
  3. 3.
    Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente utilizado es tolueno.
  4. 4.
    Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el dimetilformamida dialquilacetal de fórmula
    15 Me2NCH(OR)2 se emplea en una cantidad de entre 1,05 y 1,15 equivalentes mol por mol de compuesto de fórmula (1).
  5. 5. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el paso a), como catalizador se emplea ácido acético, en una cantidad entre 0,2 y 0,3 equivalentes mol por mol de compuesto de fórmula (1).
  6. 6. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la amina de fórmula YNH2 se emplea en una cantidad 20 entre 1,1 y 1,2 equivalentes mol por mol de compuesto de fórmula (1).
  7. 7.
    Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, después del paso b), la solución de reacción se lava con una disolución acuosa de ácido cítrico.
  8. 8.
    Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el paso c), como base se utiliza una disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio.
    25 9. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el paso d), la solución de reacción se calienta bajo reflujo utilizando ácido clorhídrico acuoso concentrado.
  9. 10. Proceso para preparar un antibiótico basado fluoroquinolina a partir de un compuesto de fórmula (5), caracterizado porque el proceso incluye la preparación del compuesto de fórmula (5) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
ES04793563T 2003-10-29 2004-10-22 Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico Active ES2406373T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020030075962A KR100981351B1 (ko) 2003-10-29 2003-10-29 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법
KR2003075962 2003-10-29
PCT/KR2004/002705 WO2005040164A1 (en) 2003-10-29 2004-10-22 Process for preparing 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2406373T3 true ES2406373T3 (es) 2013-06-06

Family

ID=36569710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04793563T Active ES2406373T3 (es) 2003-10-29 2004-10-22 Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7576214B2 (es)
EP (1) EP1678174B1 (es)
JP (2) JP4680199B2 (es)
KR (1) KR100981351B1 (es)
CN (1) CN100445282C (es)
BR (1) BRPI0415201A (es)
CA (1) CA2541477C (es)
ES (1) ES2406373T3 (es)
IL (1) IL174189A (es)
MX (1) MXPA06004613A (es)
NO (1) NO20062433L (es)
NZ (1) NZ545774A (es)
RU (1) RU2310654C1 (es)
UA (1) UA82127C2 (es)
WO (1) WO2005040164A1 (es)
ZA (1) ZA200603327B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101899044B (zh) * 2010-08-16 2012-07-18 常州市勇毅生物药业有限公司 吉米沙星主环化合物的合成方法
EP3791921B1 (en) 2011-05-13 2024-04-17 Maquet Cardiovascular LLC Portable and modular transportation unit with improved transport capabilities
US10335330B2 (en) 2017-03-02 2019-07-02 Travelsys4u Ltd. Motor-driven chair steered by seat rotation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0160578B1 (en) 1984-02-17 1989-11-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,8-naphthyridine derivatives
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPH0374231A (ja) 1989-08-14 1991-03-28 Nissan Motor Co Ltd 車輌用照明装置
JP3645310B2 (ja) * 1995-04-18 2005-05-11 富山化学工業株式会社 新規なピリドンカルボン酸誘導体またはその塩
HU228567B1 (en) * 1996-02-09 2013-04-29 Toyama Chemical Co Ltd Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
JP4549461B2 (ja) * 1998-08-31 2010-09-22 富山化学工業株式会社 ７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法
US6699989B1 (en) * 2000-08-28 2004-03-02 B. Vithal Shetty Antiviral and antimicrobial guanidine or biguanidine derivatives
JP2002155081A (ja) * 2000-11-17 2002-05-28 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キノロンカルボン酸エステルおよび１，８−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007509138A (ja) 2007-04-12
ZA200603327B (en) 2007-11-28
CN100445282C (zh) 2008-12-24
NZ545774A (en) 2009-06-26
KR20050041056A (ko) 2005-05-04
CA2541477A1 (en) 2005-05-06
CN1863802A (zh) 2006-11-15
NO20062433L (no) 2006-06-16
JP2010280698A (ja) 2010-12-16
MXPA06004613A (es) 2006-06-27
IL174189A0 (en) 2006-08-01
BRPI0415201A (pt) 2006-12-05
CA2541477C (en) 2010-11-30
EP1678174B1 (en) 2013-02-13
US20070021613A1 (en) 2007-01-25
JP4680199B2 (ja) 2011-05-11
US7576214B2 (en) 2009-08-18
RU2310654C1 (ru) 2007-11-20
EP1678174A4 (en) 2008-02-27
EP1678174A1 (en) 2006-07-12
UA82127C2 (uk) 2008-03-11
WO2005040164A1 (en) 2005-05-06
KR100981351B1 (ko) 2010-09-10
IL174189A (en) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2608860T3 (es) Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa
ES2199500T3 (es) Procedimiento para la obtencion de acidos quinolona- y naftiridonacarboxilicos y sus esteres.
ES2406373T3 (es) Proceso para preparar ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
Cravotto et al. Convolutamydine A: the first authenticated absolute configuration and enantioselective synthesis
ES2436658T3 (es) Síntesis de paliperidona
RU2722932C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для получения авибактама
ES2381800T3 (es) Procedimiento para la producción de 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina
JP2005502651A (ja) 高純度セフロキシムアキセチルの製造方法
CA2433067A1 (en) An improved method for preparation of cefuroxime axetil
ES2198362T3 (es) Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas.
ES2202136T3 (es) Nuevo procedimiento para la sintesis de la 17beta-hidroxi-17alfa-metil-2-oxa-5alfa-androstan-3-ona.
JP2001172283A (ja) ピリドベンゾオキサジンの製造方法
WO2002079185A1 (fr) Procede de production de derive d'ester (dioxolenon-4-yl) methyle
NO330042B1 (no) Fremgangsmate til fremstilling av sure salter av gemifloksasin og mellomprodukt for fremstilling av samme.
CN107286074A (zh) 3‑羟基异吲哚‑1‑酮衍生物及其制备方法
HU214086B (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof
CN111574448B (zh) 一种苯基四氢异喹啉的制备方法
JP2000007667A (ja) １，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法
ES2597976B1 (es) Método para la preparación de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-7-[(4as,7as)-octahidro-6h-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- ]-4-oxo-3- quinolincarboxílico
JP5183907B2 (ja) ペリンドプリルの前駆体の製造方法、及び、ペリンドプリルエルブミンの製造方法と精製方法
WO2018191871A1 (zh) 一种异恶唑啉衍生物的制备方法
JP2011026201A (ja) 光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の立体選択的な製造方法
JP2001328993A (ja) 光学活性ホスフィン化合物
JP2010143896A (ja) キノフタロン化合物の製造方法及びその中間体
JP2003055343A (ja) ハロゲノメチルピロール化合物の製造方法及びハロゲノメチルピロール化合物