NO330042B1 - Fremgangsmate til fremstilling av sure salter av gemifloksasin og mellomprodukt for fremstilling av samme. - Google Patents
Fremgangsmate til fremstilling av sure salter av gemifloksasin og mellomprodukt for fremstilling av samme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330042B1 NO330042B1 NO20044629A NO20044629A NO330042B1 NO 330042 B1 NO330042 B1 NO 330042B1 NO 20044629 A NO20044629 A NO 20044629A NO 20044629 A NO20044629 A NO 20044629A NO 330042 B1 NO330042 B1 NO 330042B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- stated
- procedure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical class C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZBFISOEIGOFAF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyiminopyrrolidin-3-yl)methanamine Chemical class CON=C1CNCC1CN YZBFISOEIGOFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- KXEUZTMWHRLTAQ-UHFFFAOYSA-N C1C(=NOC)CC(CN)N1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 Chemical compound C1C(=NOC)CC(CN)N1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 KXEUZTMWHRLTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PQXMKYVZAQIFBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;(4-methoxyiminopyrrolidin-3-yl)methanamine Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CON=C1CNCC1CN PQXMKYVZAQIFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyimino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical group C1C(CN)C(=NOC)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 aldehyde compound Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til å fremstille salter av gemifloksasin, et kinolon type antiblotisk middel som har kraftig antimikrobiell aktivitet. Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringe fordeler så som enkel fremgangsmåte, forbedring av produktivitet og forbedring av utbytte og liknende ved å redusere den konvensjonelle tretrinns fremgangsmåten til en totrinns fremgangsmåte.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til å fremstille sure salter av kinolonkarboksylsyre, det er 7-(3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidin-l-yl)-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (heri referert til som gemifloksasin), som har en kraftig antimikrobiell aktivitet og er representert ved følgende formel 1:
hvori
Me representerer metyl,
HA er en organisk syre eller en uorganisk syre.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også et mellomprodukt, representert ved følgende formel 4 for fremstilling av sure salter av gemifloksasin ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved formel 4:
hvori
Me, RI og R2 er som definert ifølge oppfinnelsen.
Nevnte gemifloksasin og dens salter er forbindelser beskrevet i koreansk patent nr. 131999 (foreliggende oppfinnelse) (koreansk patentsøknad nr. 94-13604, tilsvarende utenlandske patenter: EP 688722 Al, JP patent nr. 41050/1996, russisk patent nr. 2120940, kanadisk patent nr. 2151890, kinesisk patent nr. 1114959, og US patent nr. 5 962 468, 5 869 670, 5 840 916, 5 776 944, 5 698 570 og 5 633 262). Disse forbindelser har en kraftig antimikrobiell aktivitet og kan videre effektivt benyttes som middel til å behandle mennesker eller dyr som er infisert av bakterier.
De foreliggende oppfinnere hadde fremstilt sure salter av gemifloksasin ved en tretrinns reaksjonsprosess, dvs. en synteseprosess gjennom en koblingsreaksjon, en saltdannelse og en rekrystallisering som representert ved det følgende reaksjonsskjema 1:
Reaksjonsskjema 1
hvori
Me representerer metyl,
R representerer Cl, F, Br, I, metansulfonyl eller paratoluensulfonyl,
HX representerer saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, paratoluensulfonsyre eller svovelsyre,
HA er en organisk syre eller en uorganisk syre.
Som vist i ovennevnte reaksjonsskjema 1 blir forbindelse (1) fremtilt gjennom en tretrinns reaksjonsprosess, dvs. en koblingsreaksjon, en saltdannelse og rekrystallisering. Grunnen til at tretrinns reaksjonsprosessen blir utført er fordi forbindelse (8) blir dannet som en urenhet i en mengde på ca. 6-12 % ved en sidereaksjon under koblingsreaksjonen og forbindelsen (8) forblir i forbindelsen (6) i en mengde på ca. 0,3-1,0 %. For å fjerne den resulterende urenhet gjennom koblingsreaksjonen på 0,1 % eller mindre må det andre trinn, som er en saltdannelsesprosess, utføres. Avslutningsvis måtte det organiske oppløsningsmidlet brukt til saltdannelsesfremgangsmåten fjernes fra trinnet ved rekrystallisering.
Gjennom tretrinnsprosessen ble et surt salt av gemifloksasin (1) som en rå medisin med høy renhet, fremstilt med ca. 65 % totalt utbytte. Siden den resulterende urenhet (8) fra koblingsreaksjonen i ovennevnte fremgangsmåte var vanskelig å fjerne måtte saltdannelsen og rekrystalliseringstrinnet for å fjerne urenheten utføres. De foreliggende oppfinnere har utført intensive undersøkelser med hensikt på å redusere den ovenfor nevnte tretrinns reaksjonsprosess til en totrinns prosess. Som et resultat har de funnet at fremstillingsprosessen som omfatter to trinn nedenfor har flere fordeler, så som en enkel fremstillingsprosess, forbedring av produktivitet og økning av utbytte. Derfor har de fullført foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte til å fremstille sure salter av gemifloksasin representert ved formel 1, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene: a) å tilsette en forbindelse med formel 5 til naftyridinkarboksylsyre med formel 2 og 3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidinsalt med formel 3 i vann, et organisk oppløsningsmiddel som er valgt fra acetonitril, tetrahydrofuran (THF), metanol og etanol, eller et blandet oppløsningsmiddel derav i nærvær av en organisk base for å utføre en koblingsreaksjon, og b) å tilsette en syre med formel HA til den resulterende forbindelse med formel 4 i vann, et organisk oppløsningsmiddel som er valgt fra isopropanol, tetrahydrofuran (THF), metanol, etanol og butanol, eller et blandet oppløsningsmiddel derav for å utføre avbeskyttelses- og saltdannelsesreaksjoner samtidig:
hvori
R representerer Cl, F, Br, I, metansulfonyl eller paratoluensulfonyl,
Me representerer metyl,
HX representerer saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, paratoluensulfonsyre eller svovelsyre,
RI og R2 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, en rett eller forgrenet, mettet eller umettet C1-C6 alkylgruppe, en mettet eller umettet C3-C6 sykloalkylgruppe, eller en aromatisk gruppe som er usubstituert eller substituert med C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoksy, hydroksy, cyano eller halogen, og HA er en organisk syre eller en uorganisk syre.
Fremstillingsprosessen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj som følgende reaksjonsskjema 2:
Reaksjonsskjema 2
hvori
Me, R, RI, R2, HX og HA er som definert ovenfor.
Som vist i ovennevnte reaksjonsskjema 2 kan, for å redusere trinnene med saltdannelse og rekrystallisering til ett trinn ved å forhindre produksjon av urenhet (8), forbindelsen (5) som har en karbonylgruppe tilsettes forbindelsen (3) under en koblingsreaksjon for å beskytte en primær aminogruppe i forbindelsen (3) med forbindelsen (5). På grunn av denne beskyttelsen kan produksjonen av biprodukt (8) bli bemerkelsesverdig forhindret i en mengde på 0,1 % eller mindre. Den resulterende forbindelse (4), som er fremstilt fra ovennevnte fremgangsmåte med et utbytte på ca. 90 % eller mer, blir behandlet med en syre med formel HA for å utføre avbeskyttelses- og saltdannelsesreaksjonene i ett trinn. Ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte som unngår trinnet med rekrystalliseringsreaksjon, blir et surt salt av gemifloksasin med forbindelse (1) fremstilt med et utbytte på 90 % eller mer, og trinnene i fremstillingsprosessen er forenklet. I henhold til en slik forenkling av fremstillingsprosessen kan følgende flere virkninger oppnås: redusert produksjonstid, forbedret produktivitet og øket utbytte.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse blir forklart som et detaljert eksempel som nedenfor: Først omfatter synteseprosessen til forbindelse (4) (trinn a) å oppløse forbindelsen (3), forbindelsen (5) og en organisk base, f.eks. trietylamin i et reaksjonsoppløsningsmiddel, f.eks. et blandet oppløsningsmiddel av acetonitril med vann, og tilsetting av forbindelse 2 dertil, og deretter reaksjon av den resulterende blanding. Reaksjonsbetingelsene for denne reaksjonen er som følger: 1) Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan vann, et organisk oppløsningsmiddel, så som acetonitril, tetrahydrofuran (THF), metanol og etanol eller et blandet oppløsningsmiddel av et organisk oppløsningsmiddel med vann anvendes. Fortrinnsvis er det fordelaktig med et blandet oppløsningsmiddel av acetonitril med vann i lys av renhet og utbytte. 2) Som forbindelse (5), kan keton eller aldehydforbindelse, så som formaldehyd, aceton, benzaldehyd, 1 -butylaldehyd og liknende anvendes. Fortrinnsvis benyttes benzaldehydderivat, så som benzaldehyd, 2-hydroksybenzaldehyd, 2-klorbenzaldehyd og liknende i lys av renhet og utbytte. Særlig er benzaldehyd mest fordelaktig i lys av kostnader og stabilitet. Det er foretrukket at benzaldehyd blir brukt i en mengde på den molare mengden lik eller mer til den molare mengden av forbindelse (2). 3) En reaksjonstemperatur som anvendes kan være i området fra 0°C til 80°C. Den mest foretrukne temperaturen er imidlertid i området fra 20-30°C i lys av reaksjonshastighet, utbytte og renhet. 4) Som organisk base kan trietylamin, trimetylamin, diisopropyletylamin, DBU (l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en), DBN (l,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-on), så vel som et antall andre baser anvendes. Den mest egnede base er trietylamin i lys av kostnader og utbytte. Mengden derav blir brukt i tre eller mer molar mengde relativ til forbindelsen (2).
Ved å utføre ovennevnte reaksjonsprosess kan forbindelsen (4) som har høy renhet fremstilles med høyt utbytte (mer enn 90 %).
For det andre omfatter fremgangsmåten (trinn b) for å fremstille forbindelse (1) fra forbindelsen (4) å oppløse forbindelsen (4) i et reaksjonsoppløsningsmiddel, f.eks. et blandet oppløsningsmiddel av isopropanol med vann, å oppvarme den resulterende blanding, tilsette en syre med formel HA, f.eks. metansulfonsyre dertil for å utføre avbeskyttelses- og saltdannelsesreaksjonen samtidig, og deretter avkjøle reaksjonsmaterialet for å fremstille forbindelsen (1) uten rekrystalliseringstrinnet. Reaksjonsbetingelsene for denne reaksjonen er som følger: 1) Som et reaksjonsoppløsningsmiddel kan vann, alkohol, så som isopropanol, THF, metanol, etanol, butanol og liknende, eller et blandet oppløsningsmiddel av alkohol med vann anvendes. Fortrinnsvis er et blandet oppløsningsmiddel av isopropanol med vann fordelaktig i lys av renhet og utbytte. 2) Som en syre kan et antall syrer som representerer HA, så som saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, tartarsyre, perhydroklorsyre (pikrinsyre, (+)-kamfersulfonsyre og liknende anvendes. Særlig er metansulfonsyre mest egnet. Det er foretrukket at den molare mengde er lik den til forbindelse (4) eller ca. 20 % eller liknende av den tilsvarende molare mengde som blir brukt i lys av renhet og utbytte. 3) En reaksjonstemperatur kan anvendes dertil i området fra 0°C til 100°C.
Reaksjonstemperaturen er imidlertid foretrukket mellom 40-50°C ved tilsetting av en syre og reaksjonstemperaturen på 0-20°C etter tilsetting av syren, i lys av reaksjonshastighet til den avsluttende forbindelse (1), utbytte og renhet.
Ved å utføre ovennevnte reaksjonsprosess kan forbindelsen (4) som har høy renhet produseres med høyt utbytte (mer enn 90 %).
Som beskrevet heri tidligere hvis en ny syntesefremgangsmåte med to trinn blir anvendt kan den forbedrede virkning så som enkelthet i fremstillingsprosessen, økning av utbyttet (fra ca. 65 % til minst 80 %), forbedring av produktivitet, reduksjon av fremstillingskostnader og liknende oppnås ved å redusere den tretrinns konvensjonelle syntesefremgangsmåte til to trinn. Spesifikt har den den fordel at denne fremgangsmåte kan anvendes til kinolon type antibiotika som har en liknende struktur som gemifloksasin.
Derfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en enestående forbedret teknikk over den kjente teknikk.
Den foreliggende oppfinnelse er forklart i detalj ved hjelp av følgende eksempler, som ikke er ment å begrense oppfinnelsens område.
EKSEMPLER
Eksempel 1.
Fremstilling av 7-(3-benzylidinaminometyl-4-metoksyimino-l-pyrrolidinyl)-l-syklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Acetonitril (1900 ml), 3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidindimetansulfonat (248,0 g) og vann (100 ml) ble etter tur innført i et reaksjonskar og avkjølt til 0-5°C. Benzaldehyd (97,6 g) og trietylamin (229,1 g) ble etter tur tilsatt reaksjonsblandingen. Etter omrøring ble i løpet av 0,5 timer 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (200,0 g) innført dertil. Den resulterende reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur under omrøring. Deretter ble reaksjonen utført ved å omrøre reaksjonsblandingen i ca. 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmaterialet som ble dannet i form av en dispersjonsoppløsning ved å fremstille forbindelsen i tittelen, ble filtrert, vasket med vann og acetonitril, deretter tørket for å fremstille 320,3 g av forbindelsen i tittelen (utbytte: 94,8 %).
'HNMR ( 8, CDC13): 8,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, J=12,4Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,0Hz,
2H), 7,37 (t, J=7,4Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,4Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,21-4,15 (m, 2H)34,00
(m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 1,00 (m, 2H)
Masse (FAB): 478 (M+H)
Eksempel 2.
Fremstilling av 7-[3-(2-klorbenzylidin)aminometyl-4-metoksyimino-1 - pyrrolidinyl]-l-syklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Acetonitril (100 ml), 3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidindimetylsulfonat (12,5
g), 2-klorbenzaldehyd (10,0 g) og trietylamin (12,2 g) ble etter tur innført i et reaksjonskar ved romtemperatur. Etter omrøring av blandingen ble i løpet av ca. 0,5
timer, 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (10,0 g) innført dertil. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 15 timer ved romtemperatur, avkjølt til 0-5°C, og omrørt i ca. 3 timer. Tittelforbindelsen i form av et faststoff ble filtrert, vasket med acetonitril og tørket for å fremstille 16,3 g av tittelforbindelsen (utbytte: 90,0 %).
'H NMR ( 6, CDC13): 8,74 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,96 (d, J=12,4Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,3Hz,
1H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,59 (bs, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,93 (ni,1H), 3.59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,01 (m, 2H)
Masse (FAB): 512 (M+H)
Eksempel 3.
Fremstilling av 7-[3-(2-hydroksybenzylidin)aminometyl-4-metoksyimino-l-pyrrolidinyl]-1 -syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3 - karboksylsyre
Acetonitril (100 ml), 3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidindimetansulfonat (12,5
g), 2-hydroksybenzaldehyd (8,6 g) og trietylamin (12,2 g) ble etter tur innført i et reaksjonskar ved romtemperatur. Etter omrøring av blandingen i ca. 0,5 timer, ble
7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (10,0 g) innført dertil. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i ca. 15 timer ved romtemperatur, avkjølt til 0-5°C, og omrørt i ca. 3 timer. Tittelforbindelsen i
form av et faststoff ble filtrert, vasket med acetonitril, og tørket for å fremstille 16,0 g av tittelforbindelsen (Utbytte: 91,8 %).
<J>H NMR ( 6, CDC13): 8,68 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (d, J=12,4Hz, 1H), 7,30-7,20 (m,
3H), 6,90-6,82 (m, 2H), 4,68-4,53 (m, 2H), 4,32 -4,24 (m, 1H), 4,06 (dd, Jl=ll,9Hz,
J2=5.5Hz, 1H), 4,02-3,85 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (rn, 1H), 1,29-1,21
(m, 2H), 1,07 -1,00 (m,2H)
Masse (FAB): 494 (M+H)
Eksempel 4.
Fremstilling av 7-[3-(4-cyanobenzylidin)aminometyl-4-metoksyimino-l - pyrrolidinyl]-1 -syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3 - karboksyl syre
I henhold til fremgangsmåten og skala som beskrevet i eksempel 2 og 3 ble 14,6 g av tittelforbindelsen fremstilt ved å bruke 4-cyanobenzaldehyd (9,3 g) (utbytte: 82,2<%>)<.>
'H NMR ( 6, CDCI3): 8,66 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 (d, J=12,4Hz. 1H), 7,80 (d. J=8,3Hz,
2H), 7,67 (d, J=8,3Hz, 2H), 4,59 (m, 2H)S4,30 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (s; 3H), 3,90
(m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 1,05 (m, 2H)
M (FAB): 503 (M+H)
Eksempel 5.
Fremstilling av 7-[3-(4-metoksybenzylidin)aminometyl-4-metoksylimino-l-pyrrolidinyl] -1 -syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3 - karboksyl syre
I henhold til fremgangsmåten og skala som beskrevet i eksempel 2 og 3, ble 14,4 g av tittelforbindelsen fremstilt ved å bruke 4-metoksybenzaldehyd (9,6 g) (utbytte: 80,2 %).
'H NMR (6, CDCb): 8,66 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J=12,4Hz ,.1H), 7,52 (d, J=8,7Hz,
2H), 6,79 (d, J=8,3Hz, 2H), 4,59 (rn, 2H), 4,16 (bs;2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (hl lH), 3.83
(m, 1H), 3,79 (s, 3B), 3,56 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,00 (m, 2H)
Masse (FAB): 508 (M+H)
Eksempel 6.
Fremstilling av 7-[3-(1 -naftylidin)aminometyl-4-metoksyimino-1 -pyrrolidinyl]-1 - syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-2-karboksylsyre
Acetonitril (100 ml), 3-aminometyl-4-metoksyiminipyrrolidindimetansulfonat (12,5
g) og 1-naftaldehyd (11,1 g) ble etter tur innført i et reaksjonskar ved romtemperatur og avkjølt til 0-5°C. Trietylamin (12,2 g) ble dråpevis tilsatt til
reaksjonsblandingen. Etter omrøring av blandingen i ca. 0,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet ved å tilsette etanol (30 ml). 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (10,0 g) ble innført i reaksjonsblandingen. Etter langsom heving av reaksjonstemperaturen til romtemperatur ble reaksjonsblandingen omrørt i ca. 15 timer. Tittelforbindelsen i form av et faststoff ble filtrert, vasket med vann og etanol og tørket for å fremstille 15,7 g av tittelforbindelsen (utbytte: 84,4 %).
<l>H NMR (6, CDC13): 8.86 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (m,
3H), 4.60 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.99 (m, lH), 3.95 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)
Masse (FAB): 528 (M+H)
Eksempel 7.
Fremstilling av metansulfonsyresalt av 7-(aminometyl-4-metoksyimino-l-pyrrolidinyl)-1 -syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3 - karboksyl syre
Vann (60 ml), forbindelsen (30,0 g) syntetisert i eksempel 1 og isopropanol (210 ml) ble etter tur innført i et reaksjonskar og oppvarmet til 40-45°C. Metansulfonsyre (6,22 g) ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i ca. 0,5 timer ved en temperatur på 40-45°C ble den avkjølt til 27-35°C. Forbindelsen (1) (0,03 g) ble tilsatt reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt til romtemperatur og omrørt i ca. 17 timer for å utfelle tittelforbindelsen i form av et fast stoff. Reaksjonsblandingen i form av dispersjonsoppløsning ble avkjølt til -1-1°C, omrørt i ca. 3 timer, filtrert, vasket med isopropanol, tørket og absorbert for å fremstille 29,0 g av tittelforbindelsen (utbytte: 95,1 %).
'HNMR ( 8, DMSO-ds): 8.59 (s, 1H), 8,06 (d, J=12.4Hz, 1H), 4,58 (bs, 2H), 4,37 (m, 1H),
3.90 (s, 3H),' 3,83 (bs, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1.20-1,05 (m, 2H), 1,03-1,02 (m, 2H)
Masse (FAB): 486 (M+H)
Eksempel 8.
Fremstilling av metansulfonsyresalt av 7-(aminometyl-4-metoksyimino-l-pyrrolidinyl)-l-syklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt med et utbytte på 91,7 % i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, med unntagelse av at THF (240 ml) ble brukt istedenfor isopropanol (210 ml), og metansulfonsyre ble brukt i en mengde på 6,04 g istedenfor 6,22 g.
Industriell anvendbarhet
Dersom den nye synteseprosessen med to trinn i henhold til foreliggende oppfinnelse blir anvendt kan forbedret virking så som fremstillingsprosessens enkelthet, økning av utbytte, forbedring av produktivitet, reduksjon av fremstillingskostnader og liknende oppnås ved å redusere den konvensjonelle tretrinns synteseprosessen til totrinnsprosess.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte til å fremstille sure salter av gemifloksasin representert ved formel 1,
karakterisert vedat den omfatter trinnene: a) å tilsette en forbindelse med formel 5 til naftyridinkarboksylsyre med formel 2 og 3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidinsalt med formel 3 i vann, et organisk oppløsningsmiddel som er valgt fra acetonitril, tetrahydrofuran (THF), metanol og etanol, eller et blandet oppløsningsmiddel derav i nærvær av en organisk base for å utføre en koblingsreaksjon, og b) å tilsette en syre med formel HA til den resulterende forbindelse med formel 4 i vann, et organisk oppløsningsmiddel som er valgt fra isopropanol, tetrahydrofuran (THF), metanol, etanol og butanol, eller et blandet oppløsningsmiddel derav for å utføre avbeskyttelses- og saltdannelsesreaksjoner samtidig:
hvori
R representerer Cl, F, Br, I, metansulfonyl eller paratoluensulfonyl,
Me representerer metyl,
HX representerer saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, paratoluensulfonsyre eller svovelsyre,
RI og R2 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, en rett eller forgrenet, mettet eller umettet C1-C6 alkylgruppe, en mettet eller umettet C3-C6 sykloalkylgruppe, eller en aromatisk gruppe som er usubstituert eller substituert med C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoksy, hydroksy, cyano eller halogen, og HA er en organisk syre eller en uorganisk syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat trinn a), trinn b) eller begge trinn a) og b) blir utført i et blandet oppløsningsmiddel av nevnte organisk oppløsningsmiddel med vann.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat forbindelsen med formel 5 er valgt fra gruppen som består av benzaldehyd, 2-klorbenzaldehyd, 2-hydroksybenzaldehyd, 4-metoksybenzaldehyd og 2-metylbenzaldehyd.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,
karakterisert vedat det organiske oppløsningsmiddel i trinn a) er acetonitril, og det i trinn b) er isopropanol eller tetrahydrofuran (THF).
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat den organiske base er valgt fra gruppen som består av trietylamin, trimetylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en, og l,5-diazabizyklo[4.3.0]non-5-on.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat forbindelsen med formel 5 blir brukt i en mengde på 1-3 ganger den av forbindelsen med formel 2.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat den organiske base i trinn a) blir brukt i en mengde på 3-4 ganger den for forbindelsen med formel 2, og reaksjonen ble utført ved en reaksjonstemperatur på 0-30°C.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7,
karakterisert vedat den organiske base er trietylamin.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat syren med formel HA blir brukt i en mengde på 80 mol% til 120 mol% i forhold til forbindelsen med formel 4, hvor temperaturen ved tilsetting av syren er i området fra 40-5 0°C, og temperaturen etter tilsetting av syren er i området fra 0-20°C.
10. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-9,
karakterisert vedat syren med formel HA er metansulfonsyre.
11. Mellomprodukt, representert ved følgende formel 4 for fremstilling av sure salter av gemifloksasin som angitt i krav 1,
karakterisert vedformel 4:
hvori
Me, RI og R2 er som definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2002-0018847A KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2002-04-08 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| PCT/KR2003/000683 WO2003087100A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-04-04 | Process for preparing acid salts of gemifloxacin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20044629L NO20044629L (no) | 2004-10-27 |
| NO330042B1 true NO330042B1 (no) | 2011-02-07 |
Family
ID=36241771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20044629A NO330042B1 (no) | 2002-04-08 | 2004-10-27 | Fremgangsmate til fremstilling av sure salter av gemifloksasin og mellomprodukt for fremstilling av samme. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361762B2 (no) |
| EP (1) | EP1497290B1 (no) |
| JP (1) | JP4315815B2 (no) |
| KR (1) | KR100517638B1 (no) |
| CN (1) | CN1291987C (no) |
| AP (1) | AP1786A (no) |
| AT (1) | ATE404559T1 (no) |
| AU (1) | AU2003219581B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0309037B8 (no) |
| CA (1) | CA2481217C (no) |
| CO (1) | CO5611198A2 (no) |
| CY (1) | CY1108469T1 (no) |
| DE (1) | DE60322872D1 (no) |
| DK (1) | DK1497290T3 (no) |
| EA (1) | EA007222B1 (no) |
| ES (1) | ES2311694T3 (no) |
| GE (1) | GEP20074025B (no) |
| HK (1) | HK1074440A1 (no) |
| HR (1) | HRP20040929B1 (no) |
| IL (1) | IL164328A (no) |
| IS (1) | IS2731B (no) |
| MA (1) | MA26408A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04009777A (no) |
| NO (1) | NO330042B1 (no) |
| NZ (1) | NZ536174A (no) |
| OA (1) | OA12801A (no) |
| PL (1) | PL372815A1 (no) |
| PT (1) | PT1497290E (no) |
| SI (1) | SI1497290T1 (no) |
| UA (1) | UA77070C2 (no) |
| WO (1) | WO2003087100A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200408088B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60229255D1 (de) * | 2001-08-02 | 2008-11-20 | Lg Life Sciences Ltd | Verfahren zur herstellung von amino-geschützten 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-on-derivaten, gemifloxacin und deren salze |
| WO2006134431A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-12-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formate salt of gemifloxacin |
| US7834027B2 (en) * | 2005-06-15 | 2010-11-16 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin process and polymorphs |
| CN101500564B (zh) * | 2006-03-07 | 2012-07-25 | 沃克哈特有限公司 | 苯并喹嗪-2-羧酸的前药 |
| US20100076193A1 (en) * | 2006-10-31 | 2010-03-25 | Chandrasekaran Ramasubbu | process for the preparation of gemifloxacin |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57134482A (en) | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
| IN162769B (no) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
| NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
| JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPH0356479A (ja) | 1989-07-24 | 1991-03-12 | Takeshi Yokota | 水溶性キノロン誘導体のｐ‐トルエンスルホン酸塩 |
| WO1991002526A1 (en) | 1989-08-16 | 1991-03-07 | Pfizer Inc. | Azabicyclo quinolone carboxylic acids |
| US5137892A (en) | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
| JPH0673056A (ja) | 1992-08-26 | 1994-03-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| EP0688772B1 (en) * | 1994-06-16 | 1999-05-06 | LG Chemical Limited | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation |
| US5776944A (en) | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
| JP3449658B2 (ja) | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| EP0789697B1 (en) | 1995-06-06 | 1998-06-17 | Pfizer Inc. | CRYSTAL FORM OF ANHYDROUS 7-((1a,5a, 6a)-6-AMINO-3-AZABICYCLO ( 3.1. 0]HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID, METHANESULFONIC ACID SALT |
| DK0843661T3 (da) | 1995-08-11 | 2002-07-22 | Pfizer | (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat |
| AU726694B2 (en) | 1996-03-29 | 2000-11-16 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
| MA24500A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| KR100286874B1 (ko) | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| ES2207229T3 (es) | 1998-05-29 | 2004-05-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Monometanosulfonato de 3-((1'-n-metilamino)etil-n-bencil)pirrolidina. |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| ES2299430T3 (es) | 1999-06-29 | 2008-06-01 | Lg Life Sciences, Ltd. | Utilizacion de compuestos de gemifloxacina contra bacterias. |
| JP2004507440A (ja) | 1999-09-01 | 2004-03-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 細菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
| GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| EP1242079A4 (en) | 1999-09-22 | 2003-01-22 | Smithkline Beecham | Methods of anti-bacterial use of fluoroquinolonic compounds |
| KR20010091379A (ko) | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
| KR20020018560A (ko) | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
-
2002
- 2002-04-08 KR KR10-2002-0018847A patent/KR100517638B1/ko active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-04 US US10/510,514 patent/US7361762B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 CN CNB038095483A patent/CN1291987C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 UA UA20041008144A patent/UA77070C2/uk unknown
- 2003-04-04 SI SI200331341T patent/SI1497290T1/sl unknown
- 2003-04-04 AT AT03715805T patent/ATE404559T1/de active
- 2003-04-04 EP EP03715805A patent/EP1497290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 CA CA2481217A patent/CA2481217C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 MX MXPA04009777A patent/MXPA04009777A/es active IP Right Grant
- 2003-04-04 PL PL03372815A patent/PL372815A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 EA EA200401328A patent/EA007222B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 WO PCT/KR2003/000683 patent/WO2003087100A1/en active Application Filing
- 2003-04-04 ES ES03715805T patent/ES2311694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 AU AU2003219581A patent/AU2003219581B2/en not_active Ceased
- 2003-04-04 PT PT03715805T patent/PT1497290E/pt unknown
- 2003-04-04 GE GEAP8436A patent/GEP20074025B/en unknown
- 2003-04-04 OA OA1200400271A patent/OA12801A/en unknown
- 2003-04-04 DE DE60322872T patent/DE60322872D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 AP APAP/P/2004/003148A patent/AP1786A/en active
- 2003-04-04 DK DK03715805T patent/DK1497290T3/da active
- 2003-04-04 NZ NZ536174A patent/NZ536174A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 BR BRPI0309037A patent/BRPI0309037B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 JP JP2003584056A patent/JP4315815B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-30 IS IS7477A patent/IS2731B/is unknown
- 2004-10-05 CO CO04099283A patent/CO5611198A2/es active IP Right Grant
- 2004-10-07 HR HRP20040929AA patent/HRP20040929B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-10-07 ZA ZA200408088A patent/ZA200408088B/xx unknown
- 2004-10-07 MA MA27894A patent/MA26408A1/fr unknown
- 2004-10-21 IL IL164328A patent/IL164328A/en unknown
- 2004-10-27 NO NO20044629A patent/NO330042B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-29 HK HK05105460.5A patent/HK1074440A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 CY CY20081101234T patent/CY1108469T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102026059B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| NZ554119A (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| JP2018522012A (ja) | Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および多形形態ｃを調製する方法 | |
| JP2018008985A (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| JP4330836B2 (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| NO330042B1 (no) | Fremgangsmate til fremstilling av sure salter av gemifloksasin og mellomprodukt for fremstilling av samme. | |
| US7342035B2 (en) | Process for preparing zolmitriptan compounds | |
| EP0622367A1 (en) | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| US20080269495A1 (en) | Process for Preparation of Piperidine Carboxylic Acid | |
| TWI443100B (zh) | 培美曲塞鹽的製法 | |
| IL174189A (en) | A process for preparing derivatives of 8, 1-naphthyridine-3-carboxylic acid | |
| CA3097628A1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| TW483890B (en) | A process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| US20100076193A1 (en) | process for the preparation of gemifloxacin | |
| KR20070090937A (ko) | 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체 | |
| WO2010082111A1 (en) | Preparation of 3-(2-hydroxy ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-one or its acid addition salt | |
| NZ626732B2 (en) | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters | |
| KR20030063905A (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |