ES2311694T3 - Proceso para preparar sales de acido de gemifloxacina. - Google Patents
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Abstract
Proceso para preparar sales de ácido de Gemifloxacina, representada por la fórmula 1, que comprende los pasos de: a) añadir un compuesto de fórmula 5 al ácido carboxílico naftiridina, de fórmula 2, y sal 3-aminometil-4-etoxiiminopirrolidina, de fórmula 3, en agua, en un disolvente orgánico o en un disolvente mezcla de los mismos, en presencia de una base orgánica, para llevar a cabo una reacción de acoplamiento, y b) añadir un ácido de fórmula HA al compuesto resultante de fórmula 4 en agua, en un disolvente orgánico o en un disolvente mezcla de los mismos, para llevar a cabo al mismo tiempo las reacciones de desprotección y formación de sal: (Ver fórmulas) donde R representa Cl, F, Br, I, metanosulfonilo o para-toluensulfonilo, Me representa metilo, HX representa ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico o ácido sulfúrico, R1 y R2, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalquilo(C 3-C 6) saturado o insaturado o un grupo aromático que no está sustituido o está sustituido con alquilo (C 1-C 6), alcoxi(C 1-C 6), hidroxilo, ciano o halógeno, o R1 y R2, junto con el grupo carbonilo al que están enlazados, forman un anillo, y HA es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.
Description
Proceso para preparar sales de ácido de
gemifloxacina.
Esta invención se refiere a un nuevo proceso
para preparar sales de ácido del ácido quinolona carboxílico, es
decir de ácido
7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(en adelante denominado Gemifloxacina), que tiene una potente
actividad antimicrobiana y se representa por la siguiente fórmula
1:
donde
- Me
- representa metilo,
- HA
- es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.
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La mencionada Gemifloxacina y sus sales son
compuestos descritos en la patente coreana Nº 131999 de los
presentes inventores (Solicitud de patente coreana Nº
94-13604, patentes extranjeras correspondientes a
esta patente: EP 688722 A1, patente JP Nº 41050/1996, patente rusa
Nº 2120940, patente canadiense Nº 2151890, patente china Nº 1114959
y Patente US Nº 5962468, 5869670, 5840916, 5776944, 5698570 y
5633262). Estos compuestos tienen una potente actividad
antimicrobiana y además se pueden utilizar eficazmente como agentes
para tratar al ser humano o a animales infectados por
bacterias.
Los presente inventores habían preparado dichas
sales de ácido de Gemifloxacina mediante un proceso de reacción en
tres pasos, es decir mediante un proceso de síntesis pasando por una
reacción de acoplamiento, formación de una sal y recristalización,
tal como se representa en el siguiente esquema de reacción 1:
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Esquema de reacción
1
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donde
- Me
- representa metilo,
- R
- representa Cl, F, Br, I, metanosulfonilo o para-toluensulfonilo,
- HX
- representa ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico o ácido sulfúrico,
- HA
- es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1
anterior, el compuesto (1) se prepara mediante un proceso de
reacción en tres pasos, esto es: una reacción de acoplamiento,
formación de una sal y recristalización. La razón por la que se
lleva a cabo el proceso de reacción en tres pasos se debe a que se
forma el compuesto (8) como impureza en una cantidad de
aproximadamente el 6-12% debido a una reacción
secundaria a la reacción de acoplamiento y el compuesto (8)
permanece en el compuesto (6) en una cantidad de aproximadamente el
0,3 al 1,0%. Para eliminar la impureza resultante debida a la
reacción de acoplamiento al 0,1% o menos, se debe llevar a cabo el
segundo paso, es decir el proceso de formación de sal. Finalmente,
el disolvente orgánico utilizado en el proceso de formación de la
sal debe ser eliminado en el paso de recristalización.
Por medio del proceso en tres pasos se preparó
una sal de ácido de Gemifloxacina (1) como medicamento bruto de
alta pureza con un rendimiento total del 65% aproximadamente. Como
era difícil eliminar la impureza resultante (8) de la reacción de
acoplamiento del proceso anterior, se tenían que llevar a cabo los
pasos de formación de sal y recristalización para eliminar la
impureza.
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Los presentes inventores han realizado estudios
profundos con el objeto de reducir el proceso de reacción en tres
pasos anterior a un proceso en dos pasos. En consecuencia, han
descubierto que el proceso de preparación que comprende dos pasos
indicados a continuación tiene varias ventajas tales como la
sencillez del proceso de preparación, mejora del rendimiento e
incremento de la producción. Por tanto, han completado la presente
invención.
La presente invención proporciona un proceso
para preparar sales de ácido de Gemifloxacina, representada por la
fórmula 1, que comprende los pasos de:
- a)
- añadir un compuesto de fórmula 5 al ácido carboxílico naftiridina de fórmula 2 y sal de 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina de fórmula 3 en agua, un disolvente orgánico o un disolvente mezcla de los mismos, en presencia de una base orgánica, para llevar a cabo una reacción de acoplamiento, y
- b)
- añadir un ácido de Fórmula HA al compuesto de fórmula 4 resultante en agua, un disolvente orgánico o un disolvente mezcla de los mismos, para llevar a cabo al mismo tiempo las reacciones de desprotección y formación de sal:
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donde
- R
- representa Cl, F, Br, I, metanosulfonilo o para-toluensulfonilo,
- Me
- representa metilo,
- HX
- representa ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico o ácido sulfúrico,
R1 y R2, independientemente uno de
otro, representan hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) saturado o
insaturado o un grupo aromático que no está sustituido o está
sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, ciano o
halógeno,
o
R1 y R2, junto con el grupo
carbonilo al que están enlazados, forman un anillo,
y
- HA
- es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.
El proceso de preparación de acuerdo con la
presente invención se describe detalladamente en el siguiente
esquema de reacción 2:
Esquema de reacción
2
donde Me, R, R1, R2, HX y HA son
tal como se han definido
anteriormente.
Como se muestra en el esquema de reacción 2
anterior, para reducir los pasos de formación de sal y
recristalización a un solo paso impidiendo la producción de la
impureza (8), se puede añadir al compuesto (3) el compuesto (5),
que tiene un grupo carbonilo, según una reacción de acoplamiento,
para proteger el grupo amino primario del compuesto (3) con el
compuesto (5). Gracias a esta protección se puede impedir
significativamente la producción del subproducto (8) en una
cantidad del 0,1% o inferior. El compuesto resultante (4), que se
prepara a partir del proceso anterior con un rendimiento de
aproximadamente el 90% o más, se trata con un ácido de fórmula HA
para llevar a cabo las reacciones de desprotección y formación de
sal en un solo paso. Por medio del procedimiento anterior, que
omite el paso de reacción de recristalización, se produce una sal de
ácido de Gemifloxacina del compuesto (1) con un rendimiento del 90%
o superior, simplificándose los pasos del proceso de preparación.
De acuerdo con dicha simplificación del proceso de preparación, se
pueden obtener los siguientes efectos: reducción del tiempo de
producción, mejora de la productividad e incremento del
rendimiento.
El proceso de acuerdo con la presente invención
se explica por medio de un ejemplo detallado como sigue:
En primer lugar, el proceso de síntesis del
compuesto (4) (paso a) comprende la disolución del compuesto (3),
del compuesto (5) y de una base orgánica, por ejemplo trietilamina,
en un disolvente de reacción, por ejemplo en un disolvente mezcla
de acetonitrilo y agua, así como adición del compuesto (2), y
después reacción de la mezcla resultante. Las condiciones de
reacción de esta reacción son las siguientes:
- 1)
- Como disolvente de reacción se puede utilizar agua, un disolvente orgánico, como acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), metanol y etanol, o una mezcla de disolventes de un disolvente orgánico con agua. Preferentemente, un disolvente mezcla de acetonitrilo y agua es ventajoso en cuanto a pureza y rendimiento.
- 2)
- Como compuesto (5) se puede utilizar un compuesto cetona o aldehído, tal como formaldehído, acetona, benzaldehído, 1-butanal y similares. Preferentemente, un derivado benzaldehído tal como benzaldehído, 2-hidroxibenzaldehído, 2-clorobenzaldehído y similar es ventajoso en cuanto a pureza y rendimiento. En particular, el benzaldehído es el más ventajoso desde el punto de vista del coste y la estabilidad. Es preferente utilizar benzaldehído en una cantidad molar igual o superior a la cantidad molar del compuesto (2).
- 3)
- Se puede aplicar una temperatura de reacción que se sitúa en el amplio rango de 0ºC a 80ºC. Sin embargo, la temperatura preferente en cuanto a velocidad de reacción, rendimiento y pureza se encuentra en el rango de 20 \sim 30ºC.
- 4)
- Como base orgánica se puede utilizar trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ona), así como diversas otras bases. La base más adecuada en cuanto a coste y rendimiento es la trietilamina. Se utiliza una cantidad de la misma en una cantidad molar de 3 o más con respecto al compuesto (2).
Cuando se lleva a cabo el proceso de reacción
anterior, se puede obtener un alto rendimiento (más del 90%) del
compuesto (4) de alta pureza.
En segundo lugar, el proceso (paso b) para
preparar el compuesto (1) a partir del compuesto (4) comprende la
disolución del compuesto (4) en un disolvente de reacción, por
ejemplo en un disolvente mezcla de isopropanol y agua,
calentamiento de la mezcla resultante, adición al mismo de un ácido
de fórmula HA, por ejemplo ácido metanosulfónico, para llevar a
cabo al mismo tiempo las reacciones de desprotección y formación de
sal, y luego enfriamiento del material de reacción para preparar el
compuesto (1) sin el paso de recristalización. Las condiciones de
reacción de esta reacción son las siguientes:
- 1)
- Como disolvente de reacción se puede utilizar agua, un alcohol como isopropanol, THF, metanol, etanol, butanol y similares, o un disolvente mezcla de alcohol y agua. Preferentemente, en cuanto a la pureza y el rendimiento, es ventajoso un disolvente mezcla de isopropanol y agua.
- 2)
- Como ácido se pueden utilizar diversos ácidos representados por HA, como ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido perclorhídrico, ácido pícrico, ácido (+)-canforsulfónico y similares. En particular, el ácido metanosulfónico es el más adecuado. Es preferente que la cantidad molar sea igual a la del compuesto (4) hasta aproximadamente un 20% o similar de la cantidad molar igual utilizada en cuanto a pureza y rendimiento.
- 3)
- Se puede aplicar una temperatura de reacción que se sitúa en el amplio rango de 0ºC a 100ºC. Sin embargo, es preferente una temperatura de reacción de 40 \sim 50ºC a la adición del ácido y una temperatura de reacción de 0 \sim 20ºC después de añadir el ácido, en cuanto a la velocidad de reacción del compuesto final (1), rendimiento y pureza.
Cuando se lleva a cabo el proceso de reacción
anterior, se puede obtener un alto rendimiento (más del 90%) para
el compuesto (4) con una alta pureza.
Tal como se ha descrito aquí anteriormente,
cuando se utiliza el nuevo proceso de síntesis en dos pasos, se
puede obtener, reduciendo los tres pasos del proceso de síntesis
convencional a dos pasos, un efecto mejorado, por ejemplo mayor
sencillez del proceso de preparación, aumento del rendimiento (desde
aproximadamente el 65% hasta el 80% como mínimo), mejora de la
productividad, disminución de los costes de fabricación y similares.
En particular, posee la ventaja de que este proceso se puede
aplicar a antibióticos del tipo quinolona que tienen una estructura
similar a la de la Gemifloxacina.
Por tanto, la presente invención proporciona una
técnica notablemente mejorada con respecto a la técnica
anterior.
La presente invención se explica detalladamente
por medio de los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el
alcance de la invención.
Ejemplo
1
En un recipiente de reacción se introdujeron
sucesivamente acetonitrilo (1.900 ml), dimetanosulfonato de
3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina
(248,0 g) y agua (100 ml) y se enfriaron a 0 \sim 5ºC. Se añadió
sucesivamente benzaldehído (97,6 g) y trietilamina (229,1 g) a la
mezcla de reacción. Después de agitar la mezcla durante media hora,
se introdujo en la misma ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(200,0 g). Mientras se agitaba, la mezcla de reacción resultante se
calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después, se llevó a
cabo la reacción agitando la mezcla de reacción durante 3 horas
aproximadamente a temperatura ambiente. El material de reacción que
se formó como solución en dispersión al producir el compuesto del
título, se filtró, se lavó con agua y acetonitrilo y luego se secó
para preparar 320,3 g del compuesto del título (Rendimiento:
94,8%).
^{1}H-NMR (\delta,
CDCl_{3}): 8,66 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,98 (d, J=12,4 Hz, 1H);
7,60 (d, J=7,0 Hz, 2H); 7,37 (t, J=7,4 Hz, 1H); 7,31 (t, J=7,4 Hz,
2H); 4,58 (s, 2H); 4,21 \sim 4,15 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,93 (s,
3H); 3,83 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 1,21 (m, 2H); 1,00
(m, 2H).
Masa (FAB): 478 (M+H)
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de reacción se introdujeron
sucesivamente acetonitrilo (100 ml), dimetanosulfonato de
3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina
(12,5 g), 2-clorobenzaldehído (10,0 g) y
trietilamina (12,2 g) a temperatura ambiente. Después de agitar la
mezcla durante media hora aproximadamente, se introdujo en la misma
ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(10,0 g). La mezcla de reacción resultante se agitó durante
aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0
\sim 5ºC y se agitó durante 3 horas aproximadamente. El compuesto
del título en forma de sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo y
se secó para preparar 16,3 g del compuesto del título (Rendimiento:
90,0%).
^{1}H-NMR (\delta,
CDCl_{3}): 8,74 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 7,96 (d, J=12,4 Hz, 1H);
7,84 (d, J=7,3 Hz, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,16 (m, 1H); 4,59 (bs, 2H);
4,18 (m, 2H); 4,02 (m, 1H), 3,94 (s, 3H); 3,93 (m, 1H); 3,59 (m,
1H); 3,42 (m, 1H); 1,22 (m, 2H); 1,01 (m, 2H).
Masa (FAB): 512 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de reacción se introdujeron
sucesivamente acetonitrilo (100 ml), dimetanosulfonato de
3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina
(12,5 g), 2-hidroxibenzaldehído (8,6 g) y
trietilamina (12,2 g) a temperatura ambiente. Después de agitar la
mezcla durante media hora aproximadamente, se introdujo en la misma
ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(10,0 g). La mezcla de reacción resultante se agitó durante
aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0
\sim 5ºC y se agitó durante 3 horas aproximadamente. El compuesto
del título en forma de sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo y
se secó para preparar 16,0 g del compuesto del título (Rendimiento:
91,8%).
^{1}H-NMR (\delta,
CDCl_{3}): 8,68 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,01 (d, J=12,4 Hz, 1H);
7,30 \sim 7,20 (m, 3H); 6,90 \sim 6,82 (m, 2H); 4,68 \sim 4,53
(m, 2H); 4,32 \sim 4,24 (m, 1H); 4,06 (dd, J1=11,9 Hz, J2=5,5 Hz,
1H); 4,02 \sim 3,85 (m, 3H); 3,95 (s, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,40 (m,
1H); 1,29 \sim 1,21 (m, 2H); 1,07 \sim 1,00 (m, 2H).
Masa (FAB): 494 (M+H)
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento y las
proporciones descritas en los Ejemplos 2 y 3, se prepararon 14,6 g
del compuesto del título utilizando
4-cianobenzaldehído (9,3 g) (Rendimiento:
82,2%).
^{1}H-NMR (\delta,
CDCl_{3}): 8,66 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,99 (d, J=12,4 Hz, 1H);
7,80 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H); 4,59 (m, 2H); 4,30
(m, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,90 (m, 1H); 3,61 (m, 1H);
3,45 (m, 1H); 1,24 (m, 2H); 1,05 (m, 2H).
Masa (FAB): 503 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento y las
proporciones descritas en los Ejemplos 2 y 3, se prepararon 14,4 g
del compuesto del título utilizando
4-metoxibenzaldehído (9,6 g) (Rendimiento:
80,2%).
^{1}H-NMR (\delta,
CDCl_{3}): 8,66 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,96 (d, J=12,4 Hz, 1H);
7,52 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,3 Hz, 2H); 4,59 (m, 2H); 4,16
(bs, 2H); 3,93 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,79 (s, 3H);
3,56 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 1,22 (m, 2H); 1,00 (m, 2H).
Masa (FAB): 508 (M+H)
\newpage
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de reacción se introdujeron
sucesivamente acetonitrilo (100 ml), dimetanosulfonato de
3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina
(12,5 g) y 1-naftaldehído (11,1 g) a temperatura
ambiente y se enfriaron a 0 \sim 5ºC. Se añadió gota a gota a la
mezcla de reacción trietilamina (12,2 g). Después de agitar la
mezcla durante media hora aproximadamente, se diluyó la mezcla de
reacción por adición de etanol (30 ml). Se introdujo en la mezcla de
reacción ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(10,0 g). Después de elevar lentamente la temperatura de reacción
hasta temperatura ambiente, se agitó la mezcla de reacción durante
aproximadamente 15 horas. El compuesto del título en forma de
sólido se filtró, se lavó con agua y etanol y se secó para preparar
15,7 g del compuesto del título (Rendimiento: 84,4%).
^{1}H-NMR (\delta,
CDCl_{3}): 8,86 (m, 2H); 8,55 (s, 1H); 7,82 (m, 3H); 7,73 (m, 1H);
7,40 (m, 3H); 4,60 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,08 (m, 1H); 3,99 (m,
1H); 3,95 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 1,13 (m, 2H); 0,89 (m, 2H).
Masa (FAB): 528 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de reacción se introdujeron
sucesivamente agua (60 ml), el compuesto sintetizado en el Ejemplo
1 (30,0 g) e isopropanol (210 ml) y se calentó a 40 \sim 45ºC. Se
añadió gota a gota a la mezcla de reacción ácido metanosulfónico
(6,22 g). Después de agitar la mezcla de reacción durante
aproximadamente media hora a una temperatura de 40 \sim 45ºC, se
enfrió a 27 \sim 35ºC. Se añadió a la mezcla de reacción el
compuesto (1) (0,03 g). Se enfrió lentamente la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 17
horas para precipitar el compuesto del título en forma de un sólido.
La mezcla de reacción en forma de solución dispersión se enfrió a
-1 \sim 1ºC, se agitó durante aproximadamente 3 horas, se filtró,
se lavó con isopropanol, se secó y se absorbió para preparar 29,0 g
del compuesto del título (Rendimiento: 95,1%).
^{1}H-NMR (\delta,
DMSO-d_{6}): 8,59 (s, 1H); 8,06 (d, J=12,4 Hz,
1H), 4,58 (bs, 2H); 4,37 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,83 (bs, 1H); 3,71
(m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,24 \sim 3,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,20
\sim 1,05 (m, 2H); 1,03 \sim 1,02 (m, 2H).
Masa (FAB): 486 (M+H)
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título con un
rendimiento del 91,7% de acuerdo con el procedimiento descrito en
el Ejemplo 7, salvo que se utilizó THF (240 ml) en lugar de
isopropanol (210 ml) y que se empleó ácido metanosulfónico en una
cantidad de 6,04 g en lugar de 6,22 g.
Cuando se utiliza el nuevo proceso de síntesis
en dos pasos de acuerdo con la presente invención se puede obtener
un efecto mejorado, tal como mayor sencillez del proceso de
preparación, aumento de la producción, mejora del rendimiento,
disminución de los costes de fabricación y similares, mediante la
reducción del proceso de síntesis en tres pasos convencional al
proceso en dos pasos.
Claims (11)
1. Proceso para preparar sales de ácido de
Gemifloxacina, representada por la fórmula 1, que comprende los
pasos de:
- a)
- añadir un compuesto de fórmula 5 al ácido carboxílico naftiridina, de fórmula 2, y sal 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina, de fórmula 3, en agua, en un disolvente orgánico o en un disolvente mezcla de los mismos, en presencia de una base orgánica, para llevar a cabo una reacción de acoplamiento, y
- b)
- añadir un ácido de fórmula HA al compuesto resultante de fórmula 4 en agua, en un disolvente orgánico o en un disolvente mezcla de los mismos, para llevar a cabo al mismo tiempo las reacciones de desprotección y formación de sal:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R
- representa Cl, F, Br, I, metanosulfonilo o para-toluensulfonilo,
- Me
- representa metilo,
- HX
- representa ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidoyodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico o ácido sulfúrico,
R1 y R2, independientemente uno de
otro, representan hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) saturado o
insaturado o un grupo aromático que no está sustituido o está
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, ciano o
halógeno,
o
R1 y R2, junto con el grupo
carbonilo al que están enlazados, forman un anillo,
y
- HA
- es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el paso a), el paso b) o ambos pasos a)
y b) se llevan a cabo en un disolvente mezcla de un disolvente
orgánico y agua.
3. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula 5 se selecciona
de entre el grupo consistente en benzaldehído,
2-clorobenzaldehído,
2-hidroxibenzaldehído,
4-metoxibenzaldehído y
2-metilbenzaldehído.
4. Proceso según la reivindicación 2,
caracterizado porque el disolvente orgánico del paso a) es
acetonitrilo y el del paso b) es isopropanol o tetrahidrofurano
(THF).
5. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la base orgánica se selecciona de entre
el grupo consistente en trietilamina, trimetilamina,
diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ona.
6. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula 5 se utiliza en
una cantidad de 1 a 3 veces la cantidad de compuesto de fórmula
2.
7. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la base orgánica del paso a) se utiliza
en una cantidad de 3 a 4 veces la cantidad de compuesto de fórmula
2 y porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de
reacción de 0 a 30ºC.
8. Proceso según la reivindicación 7,
caracterizado porque la base orgánica es trietilamina.
9. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ácido de fórmula HA se utiliza en una
cantidad del 80% molar al 120% molar con respecto al compuesto de
fórmula 4, porque la temperatura al añadir el ácido se encuentra en
el rango de 40 \sim 50ºC y porque la temperatura después de añadir
el ácido se sitúa en el rango de
0 \sim 20ºC.
0 \sim 20ºC.
10. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el
ácido de fórmula HA es ácido metanosulfónico.
11. Intermedio representado por la siguiente
fórmula 4 para preparar sales de ácido de Gemifloxacina según la
reivindicación 1:
donde Me, R1 y R2 son tal como se
definen en la reivindicación
1.
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