KR20030081762A - 플루오로피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

플루오로피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 퀴놀론 모핵의 7-위치에 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산 유도체로서, 피롤리딘 치환체에서 직접 플루오르가 도입된 것이며, 본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 독성이 없고 그람음성균 및 그람양성균에 대해 우수한 항균활성을 갖는 동시에 약동력학적 특성이 증가되어 차세대 항균제로서 유용할 것이다.
(상기 식에서, Q, R, R1, R2, R3, 및 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다.)

Description

플루오로피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법{A QUINOLINE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE WITH FLUOROPYRROLIDINE SUBSTITUENTS AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 퀴놀론 모핵의 7-위치에 플루오르가 도입된 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
화학식 1
(상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, 또는 N이고,
R은 수소, 메틸 또는 NH2이고,
R1은 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 1 개 이상의 플루오르가 치환된 페닐이고,
R2는 수소, C1∼ C5알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필 메틸, C3∼ C6알케닐, C3∼ C6알키닐, 페닐 또는 벤질이고,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼ C3알킬을 나타내거나, 또는 상기 R3및 R4가 수소 또는 C1∼ C3알킬기가 결합된 질소를 포함하는 C3∼ C5헤테로 고리화합물이다.)
퀴놀론계 항균제는 경구용으로 효능이 우수하며 주사용으로도 사용 가능한 합성 항균제로서, 현재 세균성 감염에 의한 질병 치료에 널리 사용되고 있다. 퀴놀론계 항균제는 구조, 약효, 약동력학 (약물의 체내 흡수, 분포의 특성)적 특성에 따라 일반적으로 3 세대로 구분된다[David C. Hooper and John S. Wolfson. Quinolone Antimicrobial Agents;American Society for Microbiology: Washington, D. C., 1993: pp 1-2].
제 1 세대 퀴놀론계 항균제들은 요로 감염증 치료제로 주로 사용되었고 적용 범위가 그람양성균에 대해서는 거의 활성이 없어 그람음성균에 대한 항균제의 용도로 제한되어 왔다.
제 2 세대 퀴놀론계 항균제들로는 사이프로플록사신(ciprofloxacin)과 오플록사신(Ofloxacin)이 있으며, 이러한 항균제들은 그람음성균 뿐만 아니라 그람양성균에 대한 항균력도 어느 정도 진전되고 체내 흡수 및 분포에 대한 약동력학에 있어서도 상당히 향상된 형태이다.
또한, 제 3 세대 퀴놀론계 항균제들은 비교적 최근에 개발되었으며, 그의 일례로서, 로메플록사신(lomefloxacin) 및 플레록사신(fleroxacin)이 있으며 이러한 항균제는 반감기가 길어 1 일 1 회 요법제로 개발되었다. 또 다른 예로서 스파플록사신(sparfloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin) 및 가티플록사신(gartifloxacin)은 약동력학이 우수할 뿐만 아니라 그람양성균에 대한 활성도 향상되었다.
그러나, 종래의 퀴놀론계 항균제들은 여전히 연쇄상구균, 장내구균 및 점증하는 퀴놀론 내성균주에 대해서는 활성이 부족한 상태이다.
종래에 개발되어 있는 퀴놀론계 항균제들은 대부분 퀴놀론 모핵의 7-위치에 피페라진 유도체를 치환한 구조이며, 종래 항균제의 문제점인 그람양성균에 대한 항균력을 높이기 위해, 퀴놀론 모핵의 7-위치에 피롤리딘 유도체를 도입하는 방법이 시도되었다[Sanchez, J. P., et al.,J. Med. Chem., 1988,31, 983].
그러나, 7-위치에 피롤리딘 유도체를 포함하는 퀴놀론계 항균제들은 그람양성균에 대한 활성은 증가하는 반면에 물에 대한 용해도가 낮고 약동력학적 특성이좋지 않아 시험관에서의 항균력보다 체내 항균력이 현저히 떨어지는 문제점이 있다.
상기 7-위치에 피롤리딘 유도체를 포함하는 퀴놀론계 항균제로서, 하기의 화학식 12 및 화학식 13의 화합물이 공지되어 있다[대한민국 등록특허 제222081호, 및 제174373호].
(상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-OCH3, 또는 N이고,
R은 수소, 메틸 또는 아미노이고,
R1은 사이클로프로필, 에틸, 또는 1 개 이상의 불소원자에 의해 치환된 페닐이고,
R2는 수소, C1∼ C5직쇄 또는 측쇄의 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, C3∼ C6알케닐, C3∼ C6알키닐, 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는벤질, 또는 하기 화학식 12a의 화합물이고,
(상기 식에서, n은 0 또는 1이고,
m 은 0, 1 또는 2이며,
X는 메틸렌, O 또는 NH이다.
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼ C3알킬을 나타내거나, R3및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있다.)
(상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-OCH3, 또는 N 이고,
R은 수소, 메틸 또는 아미노이고,
R1은 사이클로프로필, 에틸, 1 개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고,
R2는 수소, C1∼ C5알킬이고,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼ C3알킬이고,
R5는 수소, C1∼ C3알킬 또는 할로알킬을 나타낸다.)
상기 7-위치에 피롤리딘옥심 유도체를 포함하는 퀴놀론계 항균제는 그람양성균에 우수한 항균력을 보이면서, 그람음성균에 대하여는 기존의 퀴놀론계 항균제들과 동등이상의 효과를 보이고 있으나, 약동력학이나 독성면에서 오히려 낮은 효과를 보임으로써, 종래의 사용되고 있는 오플록사신이나 사이프로플록사신보다 오히려 실효성이 떨어진다.
이에 본 발명자들은 선행기술을 바탕으로 항균 활성이 뛰어나고 독성이 적고 약동력학적으로 우수한 항균제를 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 퀴놀론 모핵의 7-위치에 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노 피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하였고, 본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체가 종래의 항균제들과 비교시 항균력이 우수할 뿐만 아니라, 독성 억제 및 약동력학적 측면에서 우수한 결과를 나타냄을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 이의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 이의 용매화물을 제공한다.
화학식 1
(상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, 또는 N이고,
R은 수소, 메틸 또는 NH2이고,
R1은 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 1 개 이상의 플루오르가 치환된 페닐이고,
R2는 수소, C1∼ C5알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필 메틸, C3∼ C6알케닐, C3∼ C6알키닐, 페닐 또는 벤질이고,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼ C3알킬을 나타내거나, 또는 상기 R3및 R4가 수소 또는 C1∼ C3알킬기가 결합된 질소를 포함하는 C3∼ C5헤테로 고리화합물이다.)
상기 화학식 1에서 보는 바와 같이, 본 발명은 7-위치에 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노 피롤리딘으로 치환된 것으로서, 이미 공지된 화학식 12 및 화학식 13의 화합물의 구조에서 상기 피롤리딘 치환체에서 직접 플루오르가 도입된 화합물은 아직까지 보고된 바 없다.
본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체가 바람직하게는 Q가 C-H, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, 또는 N이고, R은 수소, 메틸 또는 NH2이고, R1은 사이클로프로필, 에틸, t-부틸, 2,4-디플루오로페닐, R2는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 페닐 또는 프로파질이고, R3또는 R4는 수소인 것이다. 더욱 바람직하게는 Q가 C-H 또는 N이고, R은 H이고, R1은 사이클로프로필이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3및 R4가 H인 것이다. 또한, 가장 바람직하게는 Q는 N이고, R은 H이고, R1은사이클로프로필, R2는 메틸이고, R3또는 R4는 수소인 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 7-위치에 피롤리딘 치환체 내에 한 개의 이중 결합을 가지고 있으므로 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 형태의 기하 이성질체(geometric isomer)와 R 또는 S의 광학 이성질체(optical isomer)를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체를 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 이의 용매화물을 제공한다.
상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 인산, 황산 등의 무기산 및 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 푸마르산, 만데르산, 글루콘산 등의 유기산을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조 방법을 제공한다. 보다 구체적으로,
1) 화학식 2의 퀴놀론의 모핵 화합물과 화학식 3의 플루오르기를 포함하는 화합물을 용매 존재 하에 염기를 첨가하고 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
2) 상기 화학식 4를 HX로 탈보호하는 것으로 구성된 화학식 1의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하는 것이다.
(상기 식에서, Q, R, R1, 및 R2는 각각 앞에서 정의한 바와 같고, R3또는 R4가 수소이고, P는 수소 또는 아민 보호기이고 X는 F 또는 Cl이다.)
보다 구체적으로, 상기 단계 1에서는 화학식 2의 퀴놀론의 모핵 화합물 및 화학식 3의 플루오르기를 포함하는 화합물을 용매 존재 하에 적당한 염기를 첨가하여 0 ∼ 200℃에서 1 ∼ 24 시간동안 교반하면서 축합 반응시킴으로써, 수소 또는 아민 보호기를 포함하는 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 1에서 출발 물질로 사용되는 화학식 2의 퀴놀론의 모핵 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다[미국특허 제4,382,892호].
또 다른 출발물질인 화학식 3의 플루오르기를 포함하는 화합물은 자유염기, 산, 또는 염 상태로 사용될 수 있다. 이 때, 염의 형태는 염산, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산으로 구성된 군에서 선택되어 사용될 수 있다.
이 때 사용된 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 및 피리딘으로 구성된 군에서 사용되는 것이며, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용하는 것이다.
상기에서 사용된 염기는 산 수용체의 역할을 하며, 무기염기 또는 유기염기 형태가 모두 사용 가능하다. 무기염기는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 및 탄산나트륨로 구성된 군에서 선택되어 사용되는 것이며, 유기염기로는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 루티딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU),1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5-엔(DBN) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)로 구성되는 군에서 선택되는 것이고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민 및 디이소프로필아민를 포함하는 아민계의 유기염기를 사용하는 것이다.
상기 화학식 2의 퀴놀론의 모핵 화합물에 대하여, 화학식 3의 플루오르기를 포함하는 화합물을 과량(1 ∼ 10 몰당량) 사용함으로써, 산 수용체로서의 역할을 최대화시키고 반응효율을 높일 수 있다.
또한, 단계 2는 상기에서 얻은 화학식 4의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 HX로 탈보호하여 화학식 1의 목적화합물을 제조하는 것이다.
탈보호 반응은 화학식 4의 화합물을 산 또는 염기의 존재 하에서, 실온 내지 120℃ 온도로 반응시켜 아민 보호기 P를 탈보호할 수 있다.
상기의 아민 보호기 P는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 것으로서 반응결과 얻어지는 목적화합물의 구조를 파괴하지 않고 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 무방하다. 이에 바람직한 아민 보호기 P는 포르밀, 벤조일, 벤질, 파라메톡시벤질, 트리틸, 에톡시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 및 트리플루오로아세틸로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
탈보호 반응에 사용되는 산은 무기산 또는 유기산 모두 가능하며, 상기 무기산이 염산, 브롬산 및 황산으로 구성된 군에서 선택되는 것이며, 유기산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 및 파라톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
또한, 탈보호 반응에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드 및 소듐아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
이외에도 아민보호기 P가 벤질, 파라메톡시벤질, 메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐기인 경우는 수소 가스 분위기하에서 팔라디움-카본, 라니-니켈, 또는 백금에서 선택하여 5 ∼ 100℃의 온도에서 환원반응하여 탈보호할 수 있다.
이외에도, 본 발명은 출발물질인 동시에 목적화합물의 특징인 플루오르가 고정된 피롤리딘 유도체를 제공하기 위하여, 하기 반응식 2의 방법와 같이 플루오르기를 포함하는 화학식 3의 화합물의 제조방법을 제공한다.
(상기 식에서, R은 앞에서 정의 한 바와 같고; P 와 P'는 아민 보호기로서 앞에서 정의한 바와 같고, 서로 독립적이며; L은 메탄설포닐옥시, 파라톨루엔설포닐옥시, F 또는 Cl이다.)
상기 반응식 2를 구체적으로 살펴보면,
화학식 5의 화합물을 알콕시 아민류와 반응시켜 화학식 6의 알콕시 이미노피롤리딘 유도체 화합물을 제조하는 단계 1;
이때 사용되는 용매는 단일 용매 또는 염기를 포함하는 혼합 용매로 사용될 수 있다. 바람직하게는 단일 용매로서 염기의 역할을 동시에 수행할 수 있는 피리딘을 사용하는 것이고, 염기를 포함하는 혼합 용매는 물, 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴을 포함하는 용매에 소듐하이드라이드, 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트 및 소듐바이카보네이트로 구성된 군에서 선택된 염기를 혼합하여 사용하는 것이다.
상기에서 얻어진 화학식 6의 화합물과 셀렉트플로{1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(테트라플로로보레이트)}을 상기와 동일 용매 조건 하에서 -50℃ ∼ 100℃에서 반응시켜, 화학식 7의 플루오르가 치환된 화합물을 얻는 단계 2;
상기에서 얻어진 화학식 7의 에스테르 화합물을 환원제가 존재하는 용매에녹이고 0℃ 또는 사용 용매의 환류 온도 조건 하에서 반응시켜 화학식 8의 알코올 화합물을 얻는 단계 3;
이때 사용된 환원제는 소듐보로하이드라이드, 리튬클로라이드 또는 리튬브로마이드에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 8의 화합물을 유기염기 존재 하에 0℃ ∼ 50℃에서 반응시켜 이탈기 (Leaving group; L)로 치환된 화학식 9의 화합물을 얻는 단계 4;
상기 반응은 화학식 8의 화합물에서 하이드록시기를 메탄설포닐 옥시, 파라톨루엔설포닐옥시, 불소 또는 염소 등의 이탈기 L로 전환하기 위한 것이며, 상기 반응에서 사용된 유기염기는 메탄설포닐클로라이드, 파라톨루엔설포닐클로라이드, 트리에틸아민, 또는 피리딘에서 선택하여 사용한다.
상기 단계에서 얻은 화학식 9의 화합물와 소듐아자이드를 용매 하에서 50℃ ∼ 120℃에서 반응시켜 아지도가 치환된 화학식 10의 화합물을 얻는 단계 5;
상기 사용된 용매는 디메틸포름아마이드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)이다.
상기 화학식 10의 화합물과 트리페닐포스핀 또는 트리페닐포스파이트에서 선택된 포스핀 화합물과 환원반응시켜, 아민보호기 P로 아민을 보호하는 화학식 11의 화합물을 얻는 단계 6;
상기 환원이 금속 촉매 또는 불활성 용매를 이용하여 수행되는 것이고, 금속 촉매의 예로는 백금, 팔라디움-카본 또는 라니-니켈이고, 불활성 용매로는 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이다.
상기에서 얻은 화학식 11의 화합물의 아민 보호기 P'를 HX로 탈보호하여, 플루오르기를 포함하는 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계 7로 구성되어, 화학식 3의 화합물을 제조하는 것이다.
상기 탈보호 반응은 반응식 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행된다.
이하 본 발명을 다음의 제조예 및 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 제조예 및 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-플루오로피롤리딘-3-온-메틸옥심의 제조
단계 1: 1-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐피롤리딘-3-온-메틸옥심의 제조
1-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐-3-피롤리돈 10 g을 메탄올 60 ㎖에 용해시킨 후 소듐바이카보네이트 3.75 g을 넣고 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합액을 0 ℃로 냉각시킨 후 메톡실아민 염산염 3.15 g을 넣고 실온에서 1 시간동안 교반시킨 후 감압증류하였다. 그 후 에틸아세테이트 30 ㎖에 용해시켜 증류수 10㎖ 와 소금물 10 ㎖로 각각 2 회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 농축한 여액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:노르말헥산= 1:5)로 정제하여 액상의 목적 화합물 10.01 g (91 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 7.34(5H,m), 5.13(2H,s), 4.15(4H,m), 3.97(1H,m), 3.87(3H,s), 3.71(1H,m), 1.23(3H,m)
단계 2: 1-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-3-온-메틸옥심의 제조
디메틸포름아마이드 25 ㎖에 소듐하이드라이드(60% 미네랄오일) 2.50 g을 넣고 실온에서 30 분동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 후, 단계 1에서 제조한 화합물 10 g을 넣고 30 분동안 교반하였다. 상기 반응액을 -40℃로 냉각시킨 후, 섹렉트플로{1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(테트라플로로보레이트)} 15 g 을 적가한 후, -30℃에서 1 시간동안 교반시킨 다음 디에틸에테르 100 ㎖를 넣고 증류수와 소금물 30 ㎖로 각각 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 목적화합물 9.3 g (88%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 7.36(5H, s), 5.17(2H, s), 4.34(4H, m), 4.11(2H, m), 3.96(3H,s), 1.31(3H,m)
단계 3: 1-벤질옥시카르보닐-4-하이드록시메틸-4-플루오로피롤리딘-3-온-메틸옥심의 제조
단계 2에서 얻은 화합물 9 g을 에탄올 30 ㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 소듐보로하이드라이드 2 g을 서서히 적가한 후 2 시간동안 교반시켰다. 상기 반응액을 3 N-HCl로 중화시키고 여과하여 감압증류 시킨 후 농축된 여액을 에틸아세테이트 50 ㎖에 용해시키고 증류수와 묽은 염산, 소듐바이카보네이트 수용액으로 각각 세척한 후 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:노르말헥산=1:4)을 이용하여 목적화합물 7.25 g(92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 7.34(5H, m), 5.16(2H, s), 4.33(1H, m), 4.29(1H, m), 4.09(2H, m), 4.00(3H,s), 3.75(2H, m), 2.40(1H,bs),
단계 4: 1-벤질옥시카르보닐-4-아지도메틸-4-플루오로피롤리딘-3-온-메틸옥심의 제조
단계 3에서 얻은 화합물 7 g을 35 ㎖의 메틸렌클로라이드에 녹이고, 트리에틸아민 2.4 g을 적가한 후 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 3 g을 서서히 적가하고 30 분동안 교반한 후 상온에서 1 시간동안 반응시켰다. 상기 반응액을 물과 소금물로 각각 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하여 감압농축하였다. 상기 농축된 여액을 디메틸포름아마이드에 녹인 후 소듐아자이드 3 g을 첨가하고 110℃에서 6 시간동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압 농축시킨 후 에틸에테르 50 ㎖로 희석하고 물 30 ㎖ 및 소금물 30 ㎖로 각각 2 회씩 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 감압농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:노르말헥산 = 1:6)를 이용하여 목적화합물 4.26 g(61%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 7.33(5H,m), 5.14(2H,s), 4.32(1H,m), 4.20(1H,m),4.05(1H,m), 3.92(3H,s), 3.85(1H,m),3.69(1H,m), 3.52(1H, m).
단계 5: 1-벤질옥시카르보닐-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-플루오로피롤리딘-3-온-메틸옥심의 제조
단계 4에서 얻은 화합물 4.5 g을 아세토니트릴 30 ㎖에 용해시킨 후 트리페닐포스핀 3.7 g과 증류수 2.2 ㎖를 차례로 적가한 후 65℃에서 24 시간 교반하였다. 상기 반응액을 0℃로 냉각하고 다이-t-부톡시카보네이트 3.1 g을 첨가하고 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 반응액을 감압농축하고 여액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:노르말헥산=1:3)를 이용하여 목적화합물 4.4 g(80%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 7.32(5H,m), 5.12(2H, s), 4.93(1H, bs),4.28(m,1H), 4.17(1H,m), 4.15(1H,m), 3.97(3H,s), 3.68(m,3H), 1.42(9H,s).
단계 6: 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-플루오로피롤리딘-3-온-메틸옥심의 제조
단계 5 에서 얻은 화합물 4.2 g을 메탄올 35 ㎖에 녹이고 10% 팔라듐-카본 1.7 g을 가한 후 수소압력 하에서 4 시간동안 교반하면서 반응시켰다. 상기 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하여 목적 화합물 2.3 g(84 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 4.97(1H,s), 3.88(4H,m), 3.57(3H,m), 3.28(1H,m), 3.03(1H,m), 2.37(1H,br), 1,42(9H, s).
<실시예 1> 7-(4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-메틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
단계 1: 7-{(4-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-메틸옥시이미노피롤리딘-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 1 g, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-나프티리딘카르복실산 0.985 g 및 트리에틸아민 0.63 ㎖을 아세토니트릴 50 ㎖에 순서대로 첨가한 후, 45 ∼ 50℃에서 6 시간동안 교반하면서 축합반응시켰다. 상기 반응물을 여과 후 건조하여 목적 화합물 1.41 g(79 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 8.67(5H, m), 8.03(1H, d,j=12.19), 5.02(1H,s),4.67(2H, m), 4.15(1H,m), 3.97(3H, s), 3.68(m,3H), 1.42(9H, s); m.p.: 203 ∼ 208℃.
단계 2: 7-(4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-메틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
트리플루오로아세트산 8 ㎖를 0 ∼ 5℃로 냉각한 다음 상기 실시예 1의 단계1에서 제조된 화합물 1.41 g을 넣고 약 30 분동안 교반하여 반응시킨 후 -20℃로 냉각시키고 염산가스를 서서히 주입시키면서 15℃에서 1 시간동안 교반하여 반응시켰다. 이소프로필 알코올 15 ㎖를 넣고 여과한 후 아세톤으로 세척하여 목적화합물 1 g (80 %)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 8.60(1H, s), 8.10(1H, d, j=12.43), 4.81(1H, m), 4.65(2H, m), 4.22(1H,m), 4.00((3H, s), 3.75(1H, m), 3.55(2H, m), 2.07(2H, s), 1.27(2H, m), 1.08(2H, m); m.p.: 180℃(dec.)
상기 실시예에서 제조된 퀴놀린 카르복실산 유도체에 대하여, 항균제로서의 유용성을 평가하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
<실험예 1> 시험관내 ( in vitro ) 항균활성 실험
본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 항균 활성을 측정하기 위하여, 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton agar)을 사용하여 2 배수 아가 희석에 의한 한천배지 희석법 (Hoechst 345)에 의거하여 시험 약물들의 최소 성장저해 농도 (MIC; Minimum Inhibitory Concentration, ㎍/㎖)를 측정하였다.
이 때, 대조 약물로는 상용화된 화합물인 사이프로플록사신 및 목시플록사신을 사용하였으며, 공지된 화학식 12 및 화학식 13의 화합물에 대해서 비교 수행하였다. 균의 접종은 약 107균체 형성단위/㎖를 포함하도록 하였다. 균의 성장은 37℃에서 약 18 시간 경과된 후에 관찰하였고, 메티실린 내성균주에 있어서는 30℃에서 약 48 시간 경과된 후에 관찰하였다. 시험 균주는 훽스트 (Hoechst) 표준균주를 사용하였다. 그 결과는표 1에 나타내었다.
시험관내 (in vitro) 항균활성 (㎍/㎖)
균 주 실시예 1 화학식 12 화학식 13 사이프로플록사신 목시플록사신
스타필로코커스 아우레우스6538P 0.015 0.063 0.008 0.125 0.06
스타필로코커스 아우레우스 지오르지오 0.015 0.063 0.008 0.125 0.03
스타필로코커스 아우레우스 77 0.03 0.063 0.008 0.25 0.06
스타필로코커스 아우레우스 241 4 16 0.5 64 8
스타필로코커스 에피더미디스 887E 0.015 0.031 0.008 0.06 0.03
스트렙토코커스 페카리스 29212 0.06 0.25 0.063 16 1
에쉐리키아 콜라이 10536 0.03 0.031 0.008 0.015 0.03
에쉐리키아 콜라이 2639E(TEM9) 0.03 0.13 0.031 0.03 0.06
살모넬라 티파무리움 14028 0.06 0.13 0.063 0.03 0.06
크래브시엘라 뉴모니아 20111 0.125 - - 0.06 0.25
크래브시엘라 에로게네스 1976E 0.25 0.25 0.13 0.25 0.125
프로테우스 불가리스 6059 1 1 - 0.125 0.5
모가넬라 모가니 1375E 0.25 - - 0.5 0.125
시트로박터 펀디 80900 0.125 - - 0.03 0.125
시트로박터 디버서스 2046 0.06 0.13 0.031 0.015 0.125
엔테로박터 클로아케 1194E 0.125 0.13 0.063 0.06 0.125
엔터로박터 클로아케 P99 0.06 0.031 0.005 0.015 0.03
세라치아 마르세네스 1826E 0.5 0.5 - 0.125 0.5
아시네토박터 칼코아세투스 15473 0.06 0.25 0.025 0.25 0.06
마크로박터 카타라리스 C25240 0.5 - - 0.5 0.5
마크로박터 카타라리스 C2431 0.5 - - 0.25 0.5
슈도모나스 아루지노사 1912E 0.06 1 1 0.125 0.06
슈도모나스 아루지노사 6065Y 4 2 1 4 8
상기 표 1에 기재된 균에 대한 최소 성장저해 농도(Minimum Inhibitory Concentration, ㎍/㎖)를 측정한 결과, 실시예 1의 화합물은 종래의 사용되고 있는 항균제인 사이프로플록사신 및 목시플록사신보다 항균 활성이 우수하였고, 공지된 화학식 12의 화합물모다도 우수한 항균효과를 보였다. 또한, 화학식 13의 화합물과는 동등한 항균활성을 확인하였다.
<실험예 2> 약동력학 시험
본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체들의 약물로서의 인체의 유용 가능성을평가하기 위하여, 종래 사용되고 있는 사이프로플록사신과 공지된 화학식 12와 화학식 13의 화합물을 대조약물로 사용하여 체내에서의 동태를 비교하였다.
SD 래트(rat)를 16 시간동안 절식시킨 다음, 실시예 1의 화합물 및 사용된 대조약물 각각을 50 ㎎/5㎖/㎏으로 경구 투여하였고, 대조물질인 화학식 13의 화합물은 40 ㎎/5㎖/㎏으로 경구 투여하였다. 정해진 채혈시간에 안구 채혈을 시행하고, 채혈 후 즉시 혈장을 분리하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 약동력학 변수들을 정량 분석하였다.
약동력학적 실험
실시예 1의 화합물 사이프로플록사신 화학식 12의화합물 화학식 13의화합물
최고혈중농도Cmax(㎍/㎖) 44.89 4.39 ±1.220 6.63 ±0.803 9.06 ±3.327
최고농도시간Tmax(hr) 1.5 0.50 0.83 2.00
반감기t1/2(hr) 3.35 2.07 2.12 4.50
혈중분포면적Total AUC(㎍·h/㎖) 379.33 12.72 25.79 90.82
상기 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 종래 사용되고 있는 사이프로플록사신에 비하여, 경구 흡수도의 증가뿐만 아니라 생체이용율의 지표인 투여 후 최고 혈중농도(Cmax), 반감기(T1/2) 및 총 AUC 값들도 현저히 증가되어 체내흡수율이 개선되었음을 알 수 있었다. 또한, 공지된 화학식 12의 화합물보다도 체내흡수율이 우수하였으며, 특히 상기 표 1의 항균의 결과에서 동등하거나 우수한 활성을 보였던 화학식 13의 공지 화합물에 비해서도, 본 발명의 실시예 1의 화합물을 투여한 경우가 월등히 우수한 약동학적인 결과를 보였다.
따라서, 본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 그람음성균 및 그람양성균에 대해 우수한 항균 활성을 보이는 동시에 약동학적 특성이 크게 향상되어 체내 항균력을 증대시킬 수 있음을 확인하였다.
<실험예 3> 광독성 시험
퀴놀론 모핵의 8-위치에 할로겐 원소가 있을 때에는 흔히 광독성이 관찰된다고 알려진 바, 상기 실시예 1의 화합물에 대한 광독성 실험을 실시하였다.
이 때, 양성 대조군으로서 상용화된 스파플록사신을 사용하였고, 음성 대조군으로서 실시예 1의 화합물을 투여하지 않은 마우스를 사용하였다. CD-1 수컷 마우스를 16 시간동안 절식시킨 후, 실시예 1의 화합물 100 mg/㎏ 과 대조약물인 스파플록사신 50 ㎎/㎏을 각각 마우스에 경구 투여하고 즉시 UVA(자외선) 광원 하에 방치하여 4.5 시간동안 조사하였다. 이때 마우스와 광원과의 거리는 15 ㎝를 유지하였다. UV 조사 완료 후 각각 24 시간 및 48 시간이 경과 후, 광독성 평가의 주요 인자인 마우스 귀의 손상 여부를 측정하였다. 마우스 귀의 두께는 전자식 켈리퍼스를 사용하여 측정하고 그 평균값을 계산하여 부종을 평가하였다. 또한 마우스 귀의 홍반 정도를 관찰하였다.
UVA 조사 후 마우스 귀의 두께
투여량(㎎/㎏) 조사 후 귀의 두께 (㎜)
조사 전 24 시간 후 48 시간 후
음성 대조군 0 18.1 ±1.13 20.0 ±0.76 20.5 ±0.76
실시예 1의화합물 100 19.5 ±0.53 20.8 ±0.71 20.6 ±0.74
스파플록사신(양성 대조군) 50 18.1 ±0.64 38.0 ±2.73 46.0 ±4.31
상기의 결과에서 보는 바와 같이, 양성대조군으로 사용된 스파플록사신은 50 ㎎/㎏ 투여시, UV 조사 24 시간 및 48 시간 경과 후, 마우스 귀의 두께 증가는 계속 진행되는 반면에 실시예 1의 화합물은 100 ㎎/㎏로 증가된 투여량에 대해서도 UV 조사 후 시간의 경과에 따라, 마우스 귀의 두께가 일정하게 유지됨으로써 광독성이 없음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 7-위치에 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘기가 치환된 퀴놀린 카르복실산 유도체는 항균활성이 종래의 항균제 및 공지된 화합물보다 우수하고, 약동학적 특성이 월등히 향상되어 체내 항균력을 증대시킬 수 있을 뿐 아니라 광독성에도 안전한 물질로 판명되어 차세대 항균제로 유용할 것이다.
본 발명은 퀴놀론 모핵의 7-위치에 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노 피롤리딘으로 치환된 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 그의 용매화물을 제조하였으며, 본 발명의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 피롤리딘 치환체에서 직접 플루오르가 도입된 것으로서, 종래 사용된 항균제 및 공지된 화합물보다도 그람음성균 및 그람양성균에 대해 우수한 항균활성을 보일뿐 만 아니라, 약물 동력학적인 특성을 향상시켜 체내 항균력을 증대시킬 수 있다. 또한, 퀴놀론 모핵의 8-위치에 할로겐 원소의 존재시, 광독성이 관찰되는 반면에 본 발명의 퀴놀론 카르복실산 유도체는 UV 조사 이후 시간 경과에 대한 독성이 관찰되지 않음으로써, 안전한 물질로 판명되었다. 따라서, 본 발명의 퀴놀론 모핵의 7-위치에 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘으로 치환된 퀴놀린 카르복실산 유도체는 독성이 없고 우수한 항균활성을 갖는 동시에 약동력학적 특성이 증가되어 차세대 항균제로서 매우 유용할 것이다.

Claims (6)

  1. 퀴놀론 모핵의 7-위치에 4-아미노메틸-4-플루오로-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘기가 치환된, 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 이의 용매화물.
    화학식 1
    (상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, 또는 N이고,
    R은 수소, 메틸 또는 NH2이고,
    R1은 에틸, 사이클로프로필, t-부틸, 1 개 이상의 플루오르가 치환된 페닐이고,
    R2는 수소, C1∼ C5알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필 메틸, C3∼ C6알케닐, C3∼ C6알키닐, 페닐 또는 벤질이고,
    R3또는 R4는 독립적으로 수소 또는 C1∼ C3알킬, 또는 상기 R3또는 R4가 수소 또는 C1∼ C3알킬기가 결합된 질소를 포함하는 C3∼ C5헤테로 고리화합물이다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, 또는 N이고, R은 수소, 메틸 또는 NH2이고, R1은 사이클로프로필, 에틸, t-부틸, 2,4-디플루오로페닐, R2는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 페닐 또는 프로파질이고, R3또는 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 이의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 식에서, Q가 C-H 또는 N이고, R은 H이고, R1은 사이클로프로필이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 이의 용매화물.
  4. 1) 화학식 2의 퀴놀론 모핵 화합물 및 화학식 3의 플루오르기를 포함하는 화합물을 용매 존재 하에 염기를 첨가하고 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
    2) 상기 화학식 4을 HX로 탈보호하는 것으로 구성된 화학식 1의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    반응식 1
    (상기 식에서 Q, R, R1, 및 R2는 제 1 항에서 언급한 바와 같고, R3또는 R4가 수소이고, P는 수소 또는 아민 보호기이고 X는 F 또는 Cl이다.)
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 아민 보호기가 포르밀, 벤조일, 벤질, 메톡시벤질, 트리틸, 에톡시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 및 트리플루오로아세틸로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물이 화학식 2의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 몰당량으로 사용한 것을 특징으로 하는 제조방법.
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