KR100227570B1

KR100227570B1 - 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법

Info

Publication number: KR100227570B1
Application number: KR1019910024444A
Authority: KR
Inventors: 김충섭; 안승호; 조성환; 조일환; 신영준; 김제학
Original assignee: 손경식; 제일제당주식회사
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1991-12-26
Publication date: 1999-11-01

Abstract

본 발명은 항균제로 유용한 신규한 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법에 관한 것으로, 특히 우수한 항균 작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 다음 일반식(I)로 표시되는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁은 탄소원자수가 1 내지 4인 알킬, 비닐, 할로겐 알킬 또는 하이드록시 알킬기, 또는 탄소원자수가 3 내지 6인 사이클로 알킬기, 또는 탄소원자수가 6인 방향족, 그리고 할로겐 방향족기 이거나, 그렇지 않으면 A와 함께 구조식또는의 다리를 형성할 수 있다.

R₂는 수소이거나 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 양이온이고, R₃은 수소이거나 할로겐 원자 또는 아미노기이며, A는 C-H, C-F 또는 N이고 R₄, R₅그리고 R₆은 수소, 니트릴, 아미노메틸 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 아미노 메틸기이거나 -NHR, -COR, -CO₂R 니트로기(이때 R은 H 또는 탄소수가 1-5개인 저급알킬기이다)이고, 이들은 서로 같거나 다르다.

Description

항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법

본 발명은 항균제로 유용한 신규한 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법에 관한 것으로, 특히, 우수한 항균 작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 다음 일반식(I)로 표시되는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법에 관한 것이다.

R₂는 수소이거나 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 양이온이고, R₃은 수소이거나 할로겐 원자 또는 아미노기이며, A는 C-H, C-F 또는 N이고 R₄, R₅그리고 R₆은 수소, 니트릴, 아미노메틸 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬 아미노 메틸기이거나 니트로기, -NHR, -COR, -CO₂R(이때 R은 H 또는 탄소수가 1-5개인 저급알킬이다)이고, 이들은 서로 같거나 다르다.

1963년에 최초로 개발된 날리딕식 산을 최초로 한 카르복실산계 항균제들은 호기성 그램 음성균에 대한 우수한 항균작용으로 인해 요로 감염증에 대한 효과적인 치료약으로 사용되어 왔으며 특히 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신 등은 오늘날 임상에 널리 사용되고 있다.

하지만, 기존의 퀴놀린계 항균제들은 그램 음성균에 대한 항균력은 우수한데 반해 그램 양성균에 대한 항균력이 떨어진다는 단점을 갖고 있다. 이에 본 발명에서는 종래의 퀴놀린계 항균제들이 갖고 있는 문제점들을 극복하고자 연구 끝에 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)으로 표시되는 피놀로 피페라진 화합물을 용매중에서 축합 반응시켜서 생성되는 일반식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법을 그 특징으로 한다.

상기 반응식에서, R₁과 R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 A는 상술한 바와 같고, L은 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자이다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 상기 반응은 아세토 니트릴, 테트라히드로퓨란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 피콜린, 물 등과 같은 비반응성 용매 중에서 실시하는 것이 좋으며, 이때 생성되는 산을 중화시킬 목적으로 상기 일반식(III)으로 표시되는 유리 상태의 아민 화합물을 과량으로 사용하거나, 또는 알칼리 금속이나 알칼리토류 금속의 탄산염 또는 중탄산염, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 또는 DBU(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔)를 단독 또는 적절하게 이들을 혼합시켜 사용할 수도 있다.

한편, 이상과 같이 본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 일반식(II)로 표시되는 화합물은 퀴놀린계 항균제 분야에서 공지의 화합물들로서, 문헌 중에 개시된 방법[참고문헌:EP Application 0078362, J. Med. Chem(1988), 31, 983-991, J. Med. Chem(1988), 31,503-506)등에 따라 합성하여 사용할 수 있다.

또한, 상기 일반식(II)의 퀴놀린 모핵의 7번 위치에 도입되는 상기 일반식(III)으로 표시되는 피롤로 피페라진 화합물, 즉 피롤로[2,1-c] 피페라진 화합물 유도체는 J,A,C,S, 77, 6355(1955)의 참고문헌을 이용하여 피롤로[1,2-a] 피라진을 만들고, 이를 메탄올 혹은 에탄올 용매하에 촉매량의 플라티늄옥사이드와 수소환원 반응시켜 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 염기염도 포함하는 바, 여기서 염기염은 알칼리 금속이나 알칼리토류 금속 또는 유기아민을 사용하여 형성시킬 수 있고, 산 부가염은 유기산이나 무기산을 사용하여 형성시킬 수 있다. 이때의 염 형성에 사용되는 적당한 산으로는 염산이나 황산, 인산, 초산, 구연산, 붕산, 말론산, 살리실산, 메탈 술폰산 등이며, 여기서 염은 유리 염기 형태의 상기 일반식(I)의 화합물에다 모노- 또는 디- 등의 염을 형성시킬 수 있는 충분한 양의 산을 접촉시키는 방법으로 제조될 수 있다.

뿐만 아니라, 본 발명에는 유효성분으로서 상기 일반식(I)로 표시되는 퀴놀린계 화합물 또는 그 염을 적어도 1종 이상 함유하고 있는 항균제 조성물도 포함된다.

이상과 같은 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.2g과 피롤로[2,1-c]피페라진 0.2g을 피리딘 10mL에 녹이고 70-80에서 5시간 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 증류수 10mL를 가하고 농염산으로 pH 4.5가 되게 맞춘 후, 생성된 고체를 여과하여 증류수와 이소프로필 알콜 및, 에테르로 세척하여 1-사이클로 카복실산을 120mg 얻었다.

[실시예 2]

1-(2,4-디플루오로 페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.15g(0.4mmol)과 피롤로[2,1-c]피페라진 0.2g(1.6mmol)을 피리딘 10mL에 놓고 70-80에서 6시간 환류시켰다. 반응용액을 1/2부피 될 때까지 감압 증류한 후 증류수 10mL을 넣고 농염산으로 pH 4.5가 되게 맞춘 후, 생성된 고체를 여과하여 증류수와 이소프로필 알콜 및 에테르로 세척했다. 세척한 생성물을 오븐 건조기에서 건조하여 1-(2,4-디플루오로 페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-6,8-디플루오로-7-(피롤로[2,1-c]피페라진)일-3-퀴놀린 카복실산을 130mg 얻었다.

[실시예 3]

1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.2g과 피롤로[2,1-c]피페라진 0.12g을 피리딘 10mL에 넣고 60-70에서 3시간 환류하였다. 반응용액을 완전 농축하여 피리딘 2mL과 증류수 10mL를 넣고 희석한 후 농염산으로 pH 4.5가 되게 맞춘 후 생성된 고체를 여과하였다. 실시예 1에서와 동일한 방법으로 하여 목적한 화합물 1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6-플루오로-7-(피롤로[2,1-c]피페라진)일-3-퀴놀린 카복실산을 160mg 얻었다.

[실시예 4]

5-아미노-1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.2g과 피롤로[2,1-c]피페라진 0.2g을 디메틸 설폭시드 3mL에 넣고 80에서 5시간 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 증류수 10mL을 넣어서 생성된 고체를 여과하였다. 실시예 1에서와 동일한 방법으로 하여 목적한 화합물 5-아미노-사이클로 카복실산을 120mg 얻었다.

[실시예 5]

피롤로[2,1-c]피페라진 5.0g(40.98mmol)을 디클로로메탄 100mL에 녹이고 트리에틸아민 4.47g(40.98mmol)을 적가한 후 디-tert-부틸디카보네이트 8.9g(40.98mmol)을 넣고 실온에서 30분 교반했다. 반응용액에 증류수 250mL을 넣고 매회 디클로로메탄 100mL로 2회 추출하여 무수 탄산 칼륨으로 건조한 후 여과하고 감압하에서 농축하여 목적한 화합물 N-(tert-부톡시카보닐)-피롤로[2,1-c]피페라진 8.7(96% 수율)을 얻었다.

[실시예 6]

실시예 5에서 얻은 화합물 N-(tert-부톡시 카보닐)-피롤로[2,1-c]피페라진 4.2g(18.92mmol)을 아세토니트릴 15mL과 디메틸포름아미드 15mL와의 혼합용액에 넣고 -78에서 클로로설포닐이소시아네이트 2.9(20mmol)을 적가했다. 적가가 끝난 후 실온에서 1시간 교반한 후 포화 중탄산 나트륨 50mL으로 중화하여 매회 에틸아세테이트 100mL로 2회 추출하고 이를 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 이를 여과, 농축하여 목적한 화합물 N-(tert-부톡시 카보닐)-5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진을 4.3g 얻었다.

[실시예 7]

실시예 6에서 얻은 화합물 N-(tert-부톡시 카보닐)-5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진 1.3g을 0에서 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 트리플루오로 아세트산 3mL을 10분 동안 적가했다. 용액을 실온에서 1시간 교반 후 감압 농축했다. 농축한 용액을 피리딘 10mL에 녹인 후 포화 염화나트륨 용액 50mL을 넣고 매회 에틸아세테이트 50mL로 4회 추출하여 무수 탄산 칼륨으로 건조, 여과했다. 이 용액을 감압 농축하여 목적한 화합물 5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진을 0.8g 얻었다.

[실시예 8]

1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.1g과 실시예 7에서 수득한 화합물 5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진 0.2g을 피리딘 10mL에 녹인 후 80에서 8시간 환류했다. 반응 용액을 1/2 부피되게 감압 농축한 후 증류수 10mL을 가하고 농염산을 사용하여 pH 4.5로 맞춘 후 생성되는 고체를 여과했다. 이 고체를 다시 증류수, 이소프로필 알콜 및 에테르로 세척하고 건조기에서 건조하여 목적한 화합물 1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,8-디플루오로-7-(5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진)일-3-퀴놀린 카복실산을 30mg 얻었다.

[실시예 9]

1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.1g과 실시예 7에서 수득한 화합물 5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진 0.1g을 피리딘 10mL에 녹인 후 80-90에서 4시간 환류시켰다. 실시예 8에서와 동일한 방법으로 하여 목적한 화합물 1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-8-플루오로-7-(5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진)일-3-퀴놀린 카복실산을 75

mg 수득했다.

[실시예 10]

0에서 테트라히드로퓨란 20mL와 리튬알루미늄 하이드라이드 0.5g의 혼합 용액에 실시예 7에서 수득한 화합물 5-시아노-피롤로[2,1-c]피페라진 1.0g을 테트라히드로퓨란 50mL에 녹여서 30분간 적가한 후 60에서 8시간 동안 환류하였다. 다시 0로 냉각한 후 반응용액에 증류수 0.6mL을 적가한 다음, 이를 여과하면서 에틸아세테이트 50mL와 디클로로메탄 50mL으로 세척하였다. 여과한 용액을 감압 농축하여 목적한 화합물 5-아미노 메틸-피롤로[2,1-c]피페라진을 0.99g 얻었다.

[실시예 11]

1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.15g과 실시예 10에서 수득한 화합물 5-아마노메틸-피롤로[2,1-c]피페라진 0.2g을 피리딘 10mL에 녹인 후 80에서 3시간 환류시켰다. 전체 부피를 5mL되게 감압 농축하고 증류수 5mL을 가한 후 실온으로 냉각하여 농염산으로 pH 6.5가 되게 맞췄다. 생성된 고체를 여과하여 증류수, 이소프로필 알콜 및 에테르로 세척한 후 건조하여 목적한 화합물 1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,8-디플루오로-7-(5-아미노메틸-피롤로[2,1-c]피페라진)일-3-퀴놀린 카복실산을 80

mg 얻었다.

[실시예 12]

1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카복실산 0.15g과 실시예 11에서 수득한 화합물 5-아마노메틸-피롤로[2,1-c]피페라진 0.2g을 피리딘 10mL에 녹인 후 80에서 4시간 환류시켰다. 실시예 11에서와 동일한 방법으로 목적한 화합물 1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6-플루오로-7-(5-아미노-메틸-피롤로[2,1-c]피페라진)일-3-퀴놀린 카복실산을 100mg 얻었다.

본 발명에 따른 실시예의 화합물들의 항균작용은 다음의 생물학적 시험으로 알 수 있다(표 1을 참조하라).

시험관내 시험 활성은 다음의 방법에 따라 최소 억제 농도(MIC)를/mL로 표시하였고, 시험 화합물의 MIC값은 한천 희석법(Agar dilution method)에 따라 결정하였다. 즉 2배 단계 희석한 시험 화합물 1.5mL을 시험관에 분주하고 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton Agar) 13.5mL을 가하여 혼합한 후 멸균된 페트리 접시에 부어서 응고시킨다. 혼합 한천 플레이트상에 시험균 현탁희석액(약 10⁶cfu/mL)을 접종기(Inoculator)를 사용해서 접종한다. 37에서 18시간 배양한 후 시험균의 증식이 완전히 억제된 시험 화합물의 농도를 최소 억제 농도값으로 한다.

[표 1]

Claims

하기 일반식(I)의 퀴놀린 카복실산 유도체와 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염.

상기 식에서, R₁은 탄소원자수가 3 내지 6인 시클로 알킬기, 또는 탄소원자수가 6인 방향족, 그리고 할로겐 방향족기이고, R₂는 수소이며, R₃은 수소이거나 할로겐 원자이고, A는 C-H이며, R₄, R₅그리고 R₆은 수소 또는 아미노 메틸기이고, 이들은 서로 같거나 다르다.
하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 산 인트레이너(entrainer) 존재 중에서 반응시킴을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 화합물 제조방법.

상기 식에서, R₁과 R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 A는 제1항에 상술한 바와 같고, L은 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자이다.