KR19980076903A

KR19980076903A - 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체

Info

Publication number: KR19980076903A
Application number: KR1019970013806A
Authority: KR
Inventors: 윤성준; 정용호; 이치우; 오윤석; 김남두; 임재경; 진윤호
Original assignee: 황규언; 동화약품공업 주식회사
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1997-04-15
Publication date: 1998-11-16

Abstract

본 발명은 우수하고도 광범위한 항균활성을 갖는 퀴놀론카르복실산 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 다음 화학식 1로 표시되는 7-(3-메톡시이미노-4-메틸-4-아미노메틸)피롤리딘 치환체를 갖는 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체와 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다

[화학식 1]

상기 화학식에서, A는 C-H, C-F 또는 N을 나타내고, Y는 수소를 나타낸다.

Description

신규한 퀴놀론카르복실산 유도체

[화학식 1]

퀴놀론카르복실산 유도체는 합성 항균제로서 강력하고 광범위한 항균력을 나타내어 사람과 동물의 감염질병에 매우 유용하다고 잘 알려져 왔다. 퀴놀론계 항생제로서 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신등이 현재 사람의 질병치료에 매우 유용하게 사용되고 있으며 그 효과를 인정받고 있다. 그러나 이러한 약물들은 그램 음성균에 대해서는 대체로 우수한 항균작용을 나타내나 그램 양성균에 대해서는 그다지 좋은 항균력을 발휘하지 못하는 단점을 안고 있다. 이에 이러한 문제점을 극복하기 위하여 다양한 연구가 진행되고 있으며, 다음 화학식 12와 화학식 13과 같은 퀴놀론계 항균제가 특허출원된 바 있다[한국공개특허 제 96-873 호, 제 96-874 호].

[화학식 12]

[화학식 13]

상기 화학식에서;

Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH, C-OCH₃, 또는 N을 나타내고,

R₁은 사이클로프로필, 에틸, 1개 이상의 불소가 치환된 페닐기를 나타내고,

R₂는 수소, C₁~ C₄의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 페닐, 아릴, 또는 알릴기를 나타내고,

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, C₁~ C₃의 알킬이거나 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있고,

R₅은 수소, 메틸, 또는 아미노기이다.

그러나 이들 화합물들은 메티실린 내성균주 및 기존의 퀴놀론계 항균제의 내성균주들에 그다지 우수한 항균력을 발휘하지 못하고 있다.

본 발명자들은 그램 음성균에 대해서는 물론이고 그램 양성균에 대해서도 우수한 항균력을 나타내면서, 현재 임상에서 문제가 되고 있는 메티실린 내성균에도 탁월한 약효를 발휘하며, 무엇보다 기존의 퀴놀론계 항균제들에 내성이 생긴 균에 대해서도 매우 우수한 항균력을 발휘하는 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체를 개발하고자 지속적인 연구를 수행하였다. 그 결과 C-7위치가 (3-메톡시이미노-4-메틸-4-아미노메틸)피롤리딘 치환체로 치환된 퀴놀론카르복실산 유도체가 그램 음성균과 양성균 모두에 우수한 항균력을 가지면서도 퀴놀론계 항균제의 내성균주에도 우수한 항균력을 지님을 확인하므로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 또는 이의 이성질체와 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법을 제공하는데 또다른 목적이 있다.

또한, 본 발명은 퀴놀론카르복실산 유도체 제조에 유용한 신규 아미노피롤리딘 유도체와 이의 제조방법을 제공하는데 또다른 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체와 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 그 특징으로 한다.

[화학식 1]

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체에 있어서, 바람직하기로는 A가 C-H이고 Y가 수소인 경우이다.

상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체의 대표적인 화합물은 다음과 같다:

또한,본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체는 C-7위치의 치환기인 아미노피롤리딘환의 3-위치에 있는 비대칭탄소로 인해 R 이성질체, S 이성질체 또는 R과 S의 라세믹 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이외에 아미노피롤리딘환의 4-위치에 치환된 이미노옥심으로 인하여 시스- 또는 트랜스- 형태의 기하이성체도 존재할 수 있다. 따라서, 본발명은 이러한 모든 종류의 이성질체도 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용가능한 염으로 제조할 수 있다. 이러한 염의 종류로서 산부가염을 형성할 수도 있는 바, 그 예로는 염산, 인산, 황산등의 무기산염과 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 글루쿠론산등의 유기산염을 들 수 있다. 이밖에도 약제학적으로 허용가능한 염에 사용되는 양이온으로는 나트륨, 칼륨이온등을 들 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 유효 항균효과량 함유되고 여기에 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 다른 부가제가 함유되어 있는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물을 임상적으로 이용시에는 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화할 수 있다. 예를들면 정제, 캅셀제등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말등의 형태인 주사용 제제등이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료등이 사용될 수 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제등이 사용될 수 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제등이 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적 투여 또는 비경구적 투여(예를들면 정맥내, 피하, 복강내, 국소적용)할 수 있다. 또한, 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복시킨 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체의 인체에 대한 유효 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인의 경우 1 일에 약 0.1 내지 500 ㎎/㎏(몸무게), 바람직하게는 약 0.3 내지 50 ㎎/㎏(몸무게)의 양이 투여되도록 한다. 따라서 본 발명의 조성물을 단위투여형으로 제조시에 각각의 단위투여형은 상기 언급된 유효용량 범위를 고려하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 약 0.1 내지 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.3 내지 50 ㎎/㎏을 함유하도록 제형화시킬 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정시간 간격으로 수회, 바람직하게는 1 회 내지 6 회 투여할 수 있다. 투여형태는 약 0.1 내지 99.5 ％/W, 바람직하기로는 약 0.5 내지 95 %/W의 활성성분을 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법을 포함한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조과정은 다음 반응식 1과 같이 다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시킨후 환원하여 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조한다.

[반응식 1]

상기 화학식에서; A 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자이다.

먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용매존재하에 적당한 염기(산 수용체)를 첨가하여 실온 내지 200℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반하면서 반응시키면 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체를 얻는다. 이때, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 미국특허 제 4,382,892 호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 그리고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 자유염기, 산 염의 상태로 사용될 수 있는데, 이 때의 염은 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 산으로 이루어져 있다.

상기 반응에서 사용되는 용매로는 아세토니트릴(CH₃CN), 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 피리딘등이 바람직하며, 염기(산 수용체)로는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨등의 무기염기와, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5(DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO)등의 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다.

이렇게 하여 얻어진 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 적당한 촉매를 사용하여 용매중에서 아지도(-N₃)기를 환원하여 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.

상기 환원반응에서 사용되는 촉매로는 팔라디움, 라니니켈등을 들 수 있고 수소하에서 10 내지 100℃에서 수행한다. 또한, 트리페닐포스핀(PPh₃)을 1 내지 5 당량을 사용하여 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매와 소량의 물의 혼합용매하에서 30 내지 80℃ 에서 가열하여 아지도(-N₃)기를 환원할 수도 있다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 제조시 중간체로 사용되는 다음 화학식 3으로 표시되는 신규한 아미노피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법을 포함한다.

[화학식 3]

상기 화학식 3으로 표시되는 아미노피롤리딘 유도체는 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같은 제조방법에 의해 제조한다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에서; P는 아미노 보호기로서 트리플루오로아세틸, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐를 나타내고, R₉는 메탄술포닐 또는 p-톨루엔술포닐기이다.

상기 반응식 2에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저, 공지되어 있는 화학식 3a로 표시되는 화합물[J. of Hetero. Chem., 6, 507(1967)]을 염기(산 수용체)존재하에 용매중에서 요오드화메탄과 함께 25 내지 100℃에서 반응시켜 상기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 무기염기가 바람직하고, 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있다.

얻어진 화학식 3b로 표시되는 화합물을 5 내지 80℃에서 메톡실아민과 용매중에서 반응시켜 상기 화학식 3c로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 염기로는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기가 있고, 용매로는 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 피리딘 등이 단독 또는 혼합되어 사용될 수 있다.

얻어진 화학식 3c로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올과 같은 용매중에서 소디움보로하이드라이드와 리튬클로라이드를 사용하여 0 내지 100℃에서 환원시켜 상기 화학식 3d로 표시되는 화합물을 제조한다.

얻어진 화학식 3d로 표시되는 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드와 반응시켜 화학식3e로 표시되는 화합물을 제조한다.

얻어진 화학식 3e로 표시되는 화합물을 디메틸포름아마이드 또는 디메틸술폭사이드와 같은 용매중에서 소디움아자이드와 함께 50 내지 150℃에서 반응시켜 화학식3a-6로 표시되는 화합물을 제조한다.

그리고, 마지막 과정으로서 상기 화학식 3e로 표시되는 화합물을 산 또는 염기의 존재 및 용매중에서 실온 내지 120℃에서 반응시켜 아민보호기(P)를 탈보호하여 목적으로 하는 상기 화학식3a로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 산으로는 염산, 브롬산, 황산등의 무기산과 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 등의 유기산 등을 들 수 있다. 또한, 이때 사용되는 염기로는 가성소다, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드 등을 들 수 있고, 용매로는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 1,4-디옥산 등이 단독 또는 혼합되어 사용될 수 있다. 이외에도 아미노보호기(P)가 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐기일 경우는 수소가스하에서 팔라디움, 라니니켈, 백금 등으로 5 내지 100℃에서 환원하여 탈보호할 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: 4-메틸-4-에톡시카르보닐-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온의 제조

4-에톡시카르보닐-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온(20g)과 탄산칼륨(16.1g), 요오드화메탄(24.3㎖)을 아세톤(150㎖)에 넣고 1시간 동안 환류시켰다. 반응 완결 후 실온으로 냉각하여 반응용액을 여과하였다. 여액을 감압농축한 후, 잔사에 물(200㎖)을 넣고 에틸에테르 150㎖씩 3회 추출하였다. 에틸에테르층을 감압농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-핵산:에틸아세테이트=8:1)하여 목적화합물 15.3g(수율 72.5%)을 얻었다.

제조예 2: 4-메틸-4-에톡시카르보닐-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 제조

4-메틸-4-에톡시카르보닐-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온(20g)과 메톡실아민 염산염(6.35g)을 피리딘(70㎖)에 넣고 3시간동안 실온에서 교반시킨 후 감압농축하였다. 농축액을 메틸렌클로라이드(100㎖)에 녹인후 물로 3회 세척한 다음 무수망간으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 목적화합물 19.8g(수율 89.4%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm):δ1.22(t, 3H), 1.44(s, 12H), 3.20∼3.26(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.08∼4.18(m, 5H)

제조예 3: 4-메탄술포닐옥시메틸-4-메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 제조

4-메틸-4-에톡시카르보닐-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(20g)과 소디움보로하이드라이드(5.1g)을 테트라히드로퓨란(70㎖)와 에탄올(140㎖)의 혼합용액에 넣고, 실온에서 교반하면서 리튬클로라이드(5.7g)을 서서히 조금씩 가하였다. 3시간 동안 가온하지 않고 발열된 상태에서 교반한 후 얼음물에 붓고 묽은 염산으로 pH를 5∼6에 맞춘 다음, 에틸에테르 200㎖씩 5회 추출한 후 무수망간으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축한 후 트리에틸아민(12.5㎖)을 메틸렌클로라이드(231㎖)에 넣고 0∼5℃로 냉각한 후 메탄술포닐클로라이드(5.1㎖)를 천천히 적가하였다. 반응 온도를 천천히 실온까지 올린 후 1시간 동안 교반 시킨 다음 소금물(115.5㎖)과 물(115.5㎖)로 세척하였다. 세척된 메틸렌클로라이드층을 무수망간으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 잔사를 에틸에테르와 n-핵산으로 처리하여 결정화한 후 여과하고 건조하여 목적화합물 17.64g(수율 88.0%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm):δ1.27(s, 3H), 1.43(s, 9H), 2.99(s, 3H), 3.30∼3.33(m, 1H), 3.58∼3.64(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.07∼4.12(m, 2H), 4.16(s, 2H)

제조예 4: 4-메틸-4-아지도메틸-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 제조

4-메탄술포닐옥시메틸-4-메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(20g)과 소디움아자이드(9.66g)를 디메틸포름아마이드(100㎖)에 넣고 90∼105℃에서 7시간동안 반응시킨 후, 감압증류하였다. 잔사에 물(100㎖)을 넣고 에틸에테르 100㎖씩 3회 추출한 다음, 무수망간으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-핵산:에틸아세테이트=10:1)한 후 4-메틸-4-아지도메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(160g)을 얻은후 메틸렌클로라이드(80㎖)에 녹이고 트리플루오로아세트산(34.9㎖)을 가한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 10% 수산화나트륨 수용액으로 반응액을 씻어주고 무수망간으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 목적화합물 8.8g(수율 84.6%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm):δ1.20(s, 3H), 2.80(d, 1H), 3.10(d, 1H), 3.33(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.68(s, 2H), 3.82 (s, 3H)

실시예 1:

상기 제조예 4에서 제조한 4-메틸-4-아지도메틸-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(1.61g)과 무수 아세토니트릴(10㎖)에 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응물에 물(16.12㎖)을 넣고 30분 동안 계속 교반한 후 여과하고 건조한 후 10% Pd/C (1.21g)을 메탄올(161.2㎖)에 넣고, 상온 수소 압력하에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하고 여액을 농축하여 목적 화합물 1.21g(수율 94 %)을 얻었다.

m.p. : 196 ~ 197℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm):δ0.96(s, 2H), 1.14(s, 2H), 1.28(s, 3H), 4.55(s, 2H), 7.91(d, 1H), 8.53(s, 1H)

실시예 2:

실시예1과 동일한 방법으로 제조한 디클로로메탄(3 ㎖), 메탄올(6 ㎖)에 녹인 후, 10% Pd/C(126 ㎎)과 수소 압력하에서 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하고 여액을 감압농축하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피하여 목적 화합물 62 ㎎(수율 72.9%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm):δ1.09(2H, bs), 1.28(2H, bs), 1.33(3H, s), 3.08(2H, d), 3.54(1H, d), 3.65(1H, bs), 3.78(1H, m), 3.82(3H, s), 4.30~4.46(2H, q), 7.16(1H, d), 7.80(1H, d), 8.56(1H, s).

실시예 3 :

실시예1과 동일한 방법으로 제조한 ㎎)과 10% Pd/C (195 ㎎)을 사용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 72 ㎎(수율 58.6%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm):δ1.06~1.01(4H, m), 1.26(3H, s), 3.01(2H, s), 3.59(1H, d), 3.77(3H, s), 3.79(1H, m), 3.94(1H, bs), 4.26(1H, d), 4.40(1H, d), 7.70(1H, d), 8.59(1H, s).

실험예1. 시험관내(in vitro) 항균활성 시험

상기 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 퀴놀론카르복실산 유도체들과, 공지화합물인 시프로플록사신, 스파플록사신 및 96-874호 실시예3의 화합물; 화합물A) 각각에 대한 항균작용을 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton agar)을 사용하여 2배수 아가 희석에 의한 한천배지 희석법(Hoechst 345)에 의거하여 최소 성장저해 농도(MIC, ㎍/㎖)를 측정하였다. 이때, 균의 접종은 약 10⁷균체 형성단위/㎖를 포함하며, 균의 성장은 37℃에서 약 18시간 경과된 후에 관찰하였고, 메티실린 내성균주에 있어서는 30℃에서 약 48시간 경과된 후에 관찰하였다. 시험 균주는 훽스트(Hoechst) 표준 균주를 사용하였다. 그 결과는 다음 표 1, 2 및 3에 나타내었다.

[표 1]

시험관내(in vitro) 항균활성

균 주	화합물번호1	화합물번호2	화합물번호3	시프로플록사신	스파플록사신	화합물A
스트렙토코커스 피오겐스 308A(Streptococcus pyogens 308A)	0.098	0.098	0.098	3.125	0.391	0.391
에쉐리키아 콜라이 078(Esherichia coli 078)	0.013	0.013	0.025	0.004	0.004	0.025
슈도모나스 에루기노사 9027(Pseudomonas aeruginosa 9027)	0.781	1.563	1.563	0.195	0.781	0.781
크렙시엘라 옥시토카 1082E(Klebsiella oxytoca 1082E)	0.002	0.002	0.007	0.002	0.002	0.004
(Enter엔터로벡터 크로케 1321Eobacter clocae 1321E)	0.007	0.013	0.013	0.002	0.004	0.013

[표 2]

메티실린 내성 균주에 대한 시험관내(in vitro) 항균력 시험

균 주	화합물번호1	시프로플록사신	스파플록사신	화합물A
스테필로코커스 아우리우스 88E(Staphylococcus aureus 88E)	0.013	0.781	0.098	0.098
스테필로코커스 아우리우스 121E(Staphylococcus aureus 121E)	0.007	0.781	0.098	0.098
스테필로코커스 아우리우스 208E(Staphylococcus aureus 208E)	0.007	0.781	0.098	0.098
스테필로코커스 아우리우스 256E(Staphylococcus aureus 256E)	0.007	0.781	0.098	0.049
스테필로코커스 아우리우스 690E(Staphylococcus aureus 690E)	0.004	0.391	0.049	0.049

[표 3]

오플록사신 내성 균주에 대한 시험관내(in vitro) 항균력 시험

균 주	화합물번호1	오플록사신	스파플록사신	화합물A
스테필로코커스 아우리우스 179(Staphylococcus aureus 179)	0.195	12.500	6.250	3.125
스테필로코커스 아우리우스 241(Staphylococcus aureus 241)	0.195	12.500	6.250	3.125
스테필로코커스 에피더미디스 178(Staphylococcus epidermidis 178)	0.391	50.000	6.250	12.500
스테필로코커스 에피더미디스 291(Staphylococcus epidermidis 291)	0.391	50.000	6.250	6.250
스테필로코커스 에피더미디스 245(Staphylococcus epidermidis 245)	0.781	50.000	12.500	50.000

실험예 2. 급성독성시험

본 발명에 따른 퀴놀론카르복실산 유도체에 대한 급성독성실험에서는 각기 다른 여러 농도의 화합물을 ICR계통의 수컷생쥐에게 몸무게 1Kg당 10㎖의 투여량으로 경구투여하였다. 경구 투여후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하였고, 리츠필드-윌콕손(Litchfield-Wilcoxon)방법에 따라 중등치사량치(LD₅₀, ㎎/㎏)를 계산하였으며, 그 결과는 다음 표4에 나타내었다.

[표 4]

시험화합물	LD_50,㎎/㎏
화합물번호3	3,000

본 발명의 퀴놀론카르복실산 유도체는 독성이 매우 적은 안정한 화합물로서, 그램 양성균에 대해서는 기존의 퀴놀론계 항균제보다 매우 향상된 항균력을 발휘할 뿐만 아니라, 그램 음성균에 대해서도 우수한 항균력을 나타내었으며, 메티실린 내성균주에도 탁월한 효과를 발휘하였고 특히, 기존의 퀴놀론 내성균주에 대해서 매우 우수한 항균력을 발휘하였다.

따라서, 본 발명의 퀴놀론카르복실산 유도체는 항균제로서 매우 유용하다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 1

상기 화학식에서;

A는 C-H, C-F 또는 N을 나타내고,

Y는 수소를 나타낸다.
다음 화학식 1로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것임을 특징으로 하는 항균제 조성물.

화학식 1

상기 화학식에서;

A는 C-H, C-F 또는 N을 나타내고,

Y는 수소를 나타낸다.
다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시킨후 환원하여 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법.

화학식 2

화학식 3

화학식 1

상기 화학식에서;

A는 C-H, C-F 또는 N을 나타내고,

X는 할로겐원자를 나타내고,

Y는 수소를 나타낸다.
다음 화학식 3으로 표시되는 4-메틸-4-아지도메틸-1-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심.

화학식 3
다음 화학식 3a로 표시되는 화합물을 메틸화하여 다음 화학식 3b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정,

상기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 메톡시아민화하여 다음 화학식 3c로 표시되는 화합물을 제조하는 과정,

상기 화학식 3c로 표시되는 화합물에 아지도(-N₃)기를 도입하여 다음 화학식 3f로 표시되는 화합물을 제조하는 과정, 그리고

상기 화학식 3f로 표시되는 화합물을 탈보호하여 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 4-메틸-4-아지도메틸-1-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 제조방법.

[화학식 3a]

[화학식 3b]

[화학식 3c]

[화학식 3f]

화학식 3

상기 화학식들에서;

P는 아미노 보호기로서 트리플루오로아세틸, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐이다.