CN1291987C

CN1291987C - 制备吉米沙星酸式盐的方法

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Publication number: CN1291987C
Application number: CNB038095483A
Authority: CN
Inventors: 霍勳; 崔祥喆; 南斗铉; 崔辅斘
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2006-12-27
Anticipated expiration: 2023-04-04
Also published as: DE60322872D1; EA200401328A1; AP2004003148A0; IS7477A; NO20044629L; PL372815A1; ATE404559T1; JP4315815B2; MXPA04009777A; US20050148622A1; CY1108469T1; BRPI0309037B1; HRP20040929A2; HK1074440A1; DK1497290T3; IS2731B; CN1649868A; KR20030080292A; UA77070C2; JP2005529112A

Abstract

本发明涉及一种制备吉米沙星(一种具有强力抗微生物活性的喹诺酮类抗生素)酸式盐的方法。本发明方法通过将传统的三步骤方法简化为两步骤方法而提供了如下优点，例如过程简单、提高产量以及提高产率。

Description

制备吉米沙星酸式盐的方法

技术领域

本发明涉及制备喹诺酮羧酸的酸式盐的新方法，其中该喹诺酮羧酸是7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸(下文称为吉米沙星)，其具有强力抗微生物活性，并表示为下面通式1：

其中

Me代表甲基，

HA是有机酸或无机酸。

背景技术

所述吉米沙星及其盐是本发明作者在韩国专利No.131999(韩国专利申请号No.94-13604，相应于该专利的外国专利有：EP 688722 A1，日本专利No.41050/1996，俄国专利No.2120940，加拿大专利No.2151890，中国专利No.1114959，以及美国专利Nos.5962468，5869670，5840916，5776944，5698570和5633262)中所公开的化合物.这些化合物具有强力抗微生物活性，而且可以有效地用作治疗被细菌感染的人类或动物的试剂。

本发明者已经通过三步骤反应方法制备了所述吉米沙星酸式盐，所述方法为具有偶联反应、盐形成和重结晶步骤的合成方法，以下面反应方案1表示：

(反应方案1)

其中，Me代表甲基，

R代表Cl、F、Br、I、甲磺酰基或对甲苯磺酰基，

HX代表盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或硫酸，

HA是有机酸或无机酸。

如上面反应方案1所示，化合物(1)通过三步骤反应方法而制备，即偶联反应、盐形成和重结晶.使用三步骤反应方法的原因在于化合物(8)作为杂质在偶联反应中通过副反应而形成，其量大约为6-12％，并且化合物(8)以大约0.3-1.0％的量残留在化合物(6)中。为了除去在偶联反应中形成的杂质，使其含量为0.1％或更低，就必须进行第二个步骤，即盐形成步骤。最终，在盐形成步骤中所用的有机溶剂必须通过重结晶步骤除去。

通过三步骤方法，以约65％的总产率制备了高纯度吉米沙星酸式盐(1)，其可以作为药品原料。由于在上述方法的偶联反应中形成的杂质(8)难以除去，因此必须进行盐形成和重结晶步骤以除去该杂质。

发明内容

为了将上述三步骤方法简化为两步骤方法，本发明者进行了大量研究。最终，他们发现下面的两步骤制备方法具有一些优点，例如制备方法简单、提高了产率和提高了产量。因此，他们已经完成了本发明。

本发明提供了通式(1)所示吉米沙星酸式盐的制备方法，该方法包括下列步骤：

a)在有机碱存在下，向水、有机溶剂或其混合有机溶剂中的式2所示萘啶羧酸和式3所示3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷盐加入式5所示化合物，以进行偶联反应；和

b)向水、有机溶剂或其混合有机溶剂中的所形成的式4化合物添加式HA所代表的酸，以同时进行去保护和盐形成反应。

其中：

R代表Cl、F、Br、I、甲磺酰基或对甲苯磺酰基，

Me代表甲基，

R1和R2各自独立地代表氢、直链或支链、饱和或不饱和的C₁-C₆烷基、饱和或不饱和的C₃-C₆环烷基或芳香基团，所述芳香基团未取代或被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、氰基或卤素取代，或者R1、R2与它们所连接的羰基形成环，和

HA是有机酸或无机酸。

本发明的最佳实施方式

本发明方法通过下面反应方案2进行详细说明：

(反应方案2)

其中：

Me、R、R1、R2、HX和HA如上所定义。

如上面反应方案2所示，为了通过阻止杂质(8)的产生而将盐形成和重结晶步骤缩减为一个步骤，可以向偶联反应中的化合物(3)添加具有羰基的化合物(5)，从而用化合物(5)保护化合物(3)的伯氨基团。由于这一保护，副产物(8)的产生可以阻止在0.1％或更低的水平。上述方法以约90％或更高的产率得到了化合物(4)，用式HA所示的酸处理化合物(4)以通过一步完成去保护和盐形成反应。通过省略重结晶步骤的上述方法，以90％或更高的产率生成了化合物(1)的吉米沙星酸式盐，并且所述制备方法的步骤得以简化。由于所述制备方法的这一简化，得到了以下几个效果：减少了生产时间、提高产量和提高产率。

本发明方法以如下步骤作为例子进行详细说明：

首先，化合物(4)的合成方法(步骤a)包括将化合物(3)、化合物(5)和有机碱(例如三乙胺)溶解于反应溶剂(例如乙腈和水的混合溶剂)中，向其中加入化合物(2)，然后使所得到的混合物反应。反应条件如下：

1)作为反应溶剂，可以使用水、有机溶剂(例如乙腈、四氢呋喃(THF)、甲醇和乙醇)或者有机溶剂和水的混合溶剂。考虑到纯度和产率，优选使用乙腈和水的混合溶剂。

2)作为化合物(5)，可以使用酮或醛化合物，例如甲醛、丙酮、苯甲醛、1-丁醛等。考虑到纯度和产率，优选使用苯甲醛衍生物，例如苯甲醛、2-羟基苯甲醛、2-氯苯甲醛等。特别是，考虑到成本和稳定性，苯甲醛是最有利的。优选地，所用苯甲醛的摩尔量等于或大于化合物(2)的摩尔量。

3)反应温度可以处于0℃-80℃的大范围内。但是，考虑到反应速度、纯度和产率，最优选的温度为20℃-30℃。

4)作为有机碱，可以使用三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-酮(non-5-one))以及大量其它碱。考虑到成本和产率，最合适的碱是三乙胺。其所用的量是化合物(2)的摩尔量的3倍或更多。

通过上述反应方法，可以以高产率(超过90％)生成高纯度的化合物(4)。

其次，从化合物(4)制备化合物(1)的方法(步骤(b))包括：将化合物(4)溶于反应溶剂中，例如异丙醇和水的混合溶剂；加热所得混合物；向其中加入式HA所示的酸，例如甲磺酸，以同时进行去保护和盐形成反应；接着冷却反应材料，从而不通过重结晶步骤就制备了化合物(1)。反应条件如下：

1)作为反应溶剂，可以使用水、醇(例如异丙醇、THF、甲醇、乙醇、丁醇等)或醇和水的混合溶剂。考虑到纯度和产率，优选使用异丙醇和水的混合溶剂。

2)作为酸，可以使用HA所代表的一些酸，例如盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、perhydrochloric acid、苦味酸、(+)-樟脑磺酸等。特别地，甲磺酸是最合适的。考虑到纯度和产率，所用摩尔量优选与化合物(4)的摩尔量相等至约20％。优选地，式HA所示酸所用量是式4化合物所用量的80mol％-120mol％。

3)反应温度可以在0℃-100℃的大范围内。但是，考虑到最终化合物(1)的反应速度、产率和纯度，优选加酸时的反应温度为40℃-50℃，加酸后的反应温度为0℃-20℃。

通过上述反应方法，可以以高产率(超过90％)得到高纯度的化合物(4)。

如前文所述，通过使用两步骤的新的合成方法，可以通过将传统合成方法的三个步骤缩减为两个步骤而获得一些优点，例如简化制备方法、增加产率(从约65％到至少80％)、提高产量、降低生产成本等。特别地，还具有一个优点，即该方法可以用于具有与吉米沙星相似结构的喹诺酮类抗生素。

因此，本发明相对于现有技术提供了显著改进的方法。

通过下述实施例详细解释本发明，所述实施例无意限制本发明的范围。

实施例

实施例1

制备7-(3-亚苄基(benzylidine)氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸

将乙腈(1900ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(248.0g)和水(100ml)依次加入反应容器中，并冷却至0-5℃。向反应混合物中依次加入苯甲醛(97.6g)和三乙胺(229.1g)。搅拌混合物0.5h后，向其中加入7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(200.0g)。所得混合物缓慢加热至室温，同时搅拌。通过在室温下搅拌反应混合物大约3h使反应得以进行。对在产生标题化合物中以分散液形式形成的反应材料进行过滤，并用水和乙腈洗涤，然后干燥制备得到320.3g标题化合物(产率：94.8％)。

¹H NMR(δ，CDCl₃)：8.66(s，1H)，8.32(s，1H)，7.98(d，J＝12.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，2H)，7.37(t，J＝7.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.21-4.15(m，2H)，4.00(m，1H)，3.93(s，3H)，3.83(m，1H)，3.56(m，1H)，3.40(m，1H)，1.21(m，2H)，1.00(m，2H)

质量(FAB)：478(M+H)

实施例2

制备7-[3-(2-氯亚苄基)氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸

将乙腈(100ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(12.5g)、2-氯苯甲醛(10.0g)和三乙胺(12.2g)于室温下依次加入反应容器中。搅拌混合物大约0.5h后，向其中加入7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(10.0g)。所得混合物在室温下搅拌大约15h，冷却至0-5℃并搅拌约3h。过滤固体形式的标题化合物，用乙腈洗涤，然后干燥制备得到16.3g标题化合物(产率：90.0％)。

¹H NMR(δ，CDCl₃)：8.74(s，1H)，8.66(s，1H)，7.96(d，J＝12.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.16(m，1H)，4.59(bs，2H)，4.18(m，2H)，4.02(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93(m，1H)，3.59(m，1H)，3.42(m，1H)，1.22(m，2H)，1.01(m，2H)

质量(FAB)：512(M+H)

实施例3

制备7-[3-(2-羟基亚苄基)氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸

将乙腈(100ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(12.5g)、2-羟基苯甲醛(8.6g)和三乙胺(12.2g)于室温下依次加入反应容器中。搅拌混合物大约0.5h后，向其中加入7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(10.0g)。所得混合物在室温下搅拌大约15h，冷却至0-5℃并搅拌约3h。过滤固体形式的标题化合物，用乙腈洗涤，然后干燥制备得到16.0g标题化合物(产率：91.8％)。

¹H NMR(δ，CDCl₃)：8.68(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(d，J＝12.4Hz，1H)，7.30～7.20(m，3H)，6.90～6.82(m，2H)，4.68～4.53(m，2H)，4.32～4.24(m，1H)，4.06(dd，J1＝11.9Hz，J2＝5.5Hz，1H)，4.02～3.85(m，3H)，3.95(s，3H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，1.29～1.21(m，2H)，1.07～1.00(m，2H)

质量(FAB)：494(M+H)

实施例4

制备7-[3-(4-氰基亚苄基)氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸

按照实施例2和3中的步骤和规模，用4-氰基苯甲醛(9.3g)制得了14.6g标题化合物(产率：82.2％)。

¹H NMR(δ，CDCl₃)：8.66(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(d，J＝12.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，4.59(m，2H)，4.30(m，1H)，4.08(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，1.24(m，2H)，1.05(m，2H)

质量(FAB)：503(M+H)

实施例5

制备7-[3-(4-甲氧基亚苄基)氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸

按照实施例2和3中的步骤和规模，用4-甲氧基苯甲醛(9.6g)制得了14.4g标题化合物(产率：80.2％)。

¹H NMR(δ，CDCl₃)：8.66(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96(d，J＝12.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.3Hz，2H)，4.59(m，2H)，4.16(bs，2H)，3.93(s，3H)，3.92(m，1H)，3.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.56(m，1H)，3.38(m，1H)，1.22(m，2H)，1.00(m，2H)

质量(FAB)：508(M+H)

实施例6

制备7-[3-(1-亚萘基(naphthylidine))氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸

将乙腈(100ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(12.5g)和1-萘甲醛(11.1g)于室温依次加入反应容器中，并冷却至0-5℃。向反应混合物中滴加三乙胺(12.2g)。搅拌混合物大约0.5h后，通过添加乙醇(30ml)使反应混合物稀释。向反应混合物中加入7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(10.0g)。将反应温度缓慢提升至室温后，反应混合物搅拌大约15h。过滤固体形式的标题化合物，并用水和乙醇洗涤，然后干燥制备得到15.7g标题化合物(产率：84.4％)。

¹H NMR(δ，CDCl₃)：8.86(m，2H)，8.55(s，1H)，7.82(m，3H)，7.73(m，1H)，7.40(m，3H)，4.60(m，2H)，4.24(m，2H)，4.08(m，1H)，3.99(m，1H)，3.95(s，3H)，3.45(m，2H)，1.13(m，2H)，0.89(m，2H)

质量(FAB)：528(M+H)

实施例7

制备7-(氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸的甲磺酸盐

向反应容器中依次加入水(60ml)，实施例1中合成的化合物(30.0g)和异丙醇(210ml)，加热至40-45℃。向反应混合物中滴加甲磺酸(6.22g)。在40-45℃的温度下搅拌反应混合物大约0.5h后，冷却至27-35℃。向反应混合物中加入化合物(1)(0.03g)。将反应混合物缓慢冷却至室温，并搅拌约17h，以使固体形式的标题化合物沉淀出来。将分散液形式的反应混合物冷却至-1～1℃，搅拌大约3h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥和吸收，从而制得了29.0g标题混合物(产率：95.1％)。

¹H NMR(δ，DMSO-d₆)：8.59(s，1H)，8.06(d，J＝12.4Hz，1H)，4.58(bs，2H)，4.37(m，1H)，3.90(s，3H)，3.83(bs，1H)，3.71(m，1H)，3.40(m，1H)，3.24～3.10(m，2H)，2.32(s，3H)，1.20～1.05(m，2H)，1.03～1.02(m，2H)

质量(FAB)：486(M+H)

实施例8

按照实施例7的步骤以91.7％的产率制备了标题化合物，所不同的是使用了THF(240ml)，而不是异丙醇(210ml)，并且所用甲磺酸的量是6.04g而不是6.22g。

工业利用

如果使用根据本发明的新的两步骤合成法，可以通过将传统三步骤合成法简化为两步骤方法而提供改进的效果，例如简化了制备方法、提高产率、提高产量、降低生产成本等。

Claims

1.制备通式1所示吉米沙星酸式盐的方法，包括以下步骤：

a)在有机碱存在下，向水、有机溶剂或其混合溶剂中的式2所示萘啶羧酸和式3所示3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷盐添加式5所示化合物，以进行偶联反应，其中式5化合物所用量是式2化合物所用量的1-3倍，以及

b)向水、有机溶剂或其混合溶剂中的所形成的式4化合物添加式HA所代表的酸，以同时进行去保护和盐形成反应：

其中：

R代表Cl、F、Br、I、甲磺酰基或对甲苯磺酰基，

Me代表甲基，

HA是有机酸或无机酸。

2.权利要求1的方法，其中步骤a)、步骤b)或者步骤a)和b)在有机溶剂和水的混合溶剂中进行。

3.权利要求1的方法，其中式5化合物选自苯甲醛、2-氯苯甲醛、2-羟基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛和1-萘甲醛。

4.权利要求2的方法，其中步骤a)的有机溶剂是乙腈，步骤b)的有机溶剂是异丙醇或四氢呋喃。

5.权利要求1的方法，其中所述有机碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-酮。

6.权利要求1的方法，其中步骤a)中所述有机碱的用量是式2化合物用量的3-4倍，并且所述反应在0-30℃的反应温度下进行。

7.权利要求6的方法，其中所述有机碱是三乙胺。

8.权利要求1的方法，其中式HA所示酸所用的量是式4化合物所用量的80mol％-120mol％，并且添加酸时的温度在40-50℃范围内，添加酸之后的温度在0-20℃范围内。

9.权利要求1-8中任一项的方法，其中式HA所示酸是甲磺酸。

10.用于制备权利要求1的吉米沙星酸式盐的下面式4所示的中间体：

其中：

Me、R1和R2如权利要求1中所定义。