ES2207229T3 - Monometanosulfonato de 3-((1'-n-metilamino)etil-n-bencil)pirrolidina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por el nombre monometanosulfonato de (3R, 1¿S)-3-[(1¿-N-metilamino)etil- N-bencilpirrolidina.

Description

Monometanosulfonato de 3-[(1'-N-metilamino)etil-N-bencil]pirrolidina.

Campo de la invención

Esta invención describe una nueva sal de un intermedio de pirrolidina usado en la fabricación de un antibiótico quinolónico.

Información sobre los antecedentes

Albright, David E., Jr., "Purification of 3,5-diaminobenzotrifluoride by selective formation of the hydrochloride salt" documento U.S. 5130490, expedido el 14 de julio de 1992, concedido a Occidental Chemical Corp., Estados Unidos.

Chiou, Jackson K. S., Jones, Ronald E., "Separation and recovery of secondary alkyl primary amines." documento U.S. 3927102, expedido el 16 de diciembre de 1975, concedido a Texaco Inc., Estados Unidos.

Cocker, Wesley; Pratt, A. C.; Shannon, P. V. R., "Preparation and the configuration of some stereoisomeric caranylamines."Tetrahedron Lett. (1967), Número 49, pág. 5017-5020.

Dudzinski, Zdzislaw F., "Process of Making Aliphatic amines." documento U.S. 3436420 expedido el 1 de abril de 1969, concedido a Millmaster Onyx Corp., Estados Unidos.

Domagala y col., "Individual Stereoisomers of Intermediate of 7-[3-(1-Aminoalkyl)-1-Pyrrolidinyl]-Quinolones and Naphthyridones as Antibacterial Agents" documento U.S. 5.461.165, expedido el 24 de octubre de 1995, concedido a Warner-Lambert Co., Estados Unidos.

Hayakawa y col., "3-Pyrrolidine Mathanamines Wherein the Alpha-Carbon is Substituted by 1 or 2 Lower Alkyl Groups which are Intermediates for Pyridone-Carboxilic Acid Derivatives" documento U.S. 5.416.222 expedido el 16 de mayo de 1995, concedido a Daiichi Seiyaku Co., Japón.

Lerman, Ori; Tennenbaum, Michael; Gal, Erez; Kaspi, Joseph, "Process for the purification of (RR,SS)-2-dimethylamino) methyl-1-(3-methoxiphenyl)cyclohexanol and its salts from the (RS,SR) isomer via acid dehydration and recrystallization." Solicitud de Patente Europea EP 0778262 A2. Solicitud EP 96-308647.2, publicada el 11.06.1997, concedida a Chemagis Ltd. Israel.

McWhorter, William W.; Fleck, Thomas J.; Pearlman, Bruce A.; "Optically Active 3-(1-(alkylamino)alkyl)pyrrolidines." documento CT/US94/04548. Véase documento WO 94/26708, publicado el 24 de noviembre de 1994, concedido a Pharmacia & Upjohn, Co., Estados Unidos.

Pouyet, Bernard, "Purification of aromatic amines" Univ. Lyon. Lyons, Fr. Purif. Inorg. Org. Mater (1969), 121-4 Editor(es): Zief, Morrisd Editorial: Marcel Dekker, Inc, Nueva York, N. Y. CODEN. 21BVA5. Conferencia escrita en inglés.

R. Stuart Tipson, "Crystallization and Recrystallization" Capítulo II, especialmente pág. 396- 397 de "Technique of Organic Chemistry, Vol. III, Parte 1, Separation and Purification." Editor Weissberger, Arnold, publicada en 1956 por Interscience Publishers, una división de John Wyley & Sons, Londres, Nueva York, Sydney, número de ficha catalográfica de la Biblioteca del Congreso 49-48584.

Tavare, Narayan S., "Industrial Crystallization, Process Simulation Analysis and Design" pág. 1-5. Instituto de Ciencia y Tecnología de la Universidad de Manchester (UMIST), Manchester, Reino Unido. Publicada en 1995 por Plenum Press, Nueva York, una división de Plenum Publishing Corp., Nueva York, Nueva York, ISBN 0-306-44861-0.

Jacob Zabicky, "Detection, determination and characterisation of amines" Capítulo 3, pág. 87-89 de "The Chemistry of the Amino Group" Editor Patai, Saul, La Universidad Hebrea, Jerusalem, Israel. Publicado en 1968 por Interscience Publishers, una división de John Wiley & Sons, Londres, Nueva York, Sydney, número de ficha catalográfica de la Biblioteca del Congreso 67-31072, SBN 470 66931 4.

Antecedentes de la invención

Las estructuras de tipo quinolónico son conocidas por sus propiedades antibacterianas, y varios antibióticos quinolónicos (por ejemplo norfloxacina y ciprofloxacina) están en el mercado. Se puede considerar que los antibióticos quinolónicos tienen dos componentes estructurales principales, el núcleo quinolónico y cadenas laterales unidas covalentemente a ese núcleo. La composición de la cadena lateral unida al núcleo quinolónico controla muchas de las propiedades del antibiótico. Las propiedades como la potencia del antibiótico y los efectos secundarios pueden estar fuertemente influenciadas por la estructura de la cadena lateral.

La fabricación de la cadena lateral es un componente crítico en la fabricación del antibiótico quinolónico. Con algunos antibióticos quinolónicos la cadena lateral se puede fabricar independientemente del núcleo quinolónico. Esta invención describe un nuevo procedimiento para producir un intermedio purificado que se puede procesar entonces en un intermedio de cadena lateral que se puede unir a un núcleo quinolónico para producir un antibiótico útil.

Las etapas de purificación son muy importantes en la fabricación de fármacos. Cada etapa en la fabricación de un fármaco requiere un gasto en forma de operadores, equipo y protocolos que aseguran que se cree el producto adecuado. El procedimiento y las condiciones de fabricación deben cumplir con buenas prácticas de fabricación y con numerosas regulaciones. Aquí describimos una nueva y útil etapa de purificación en la fabricación de un intermedio de cadena lateral de diamino pirrolidina de un antibiótico quinolónico para un antibiótico quinolónico que permite la producción del antibiótico con rendimientos significativamente mayores y con un coste menor que el que era posible previamente.

Resumen de la invención

Esta invención comprende un compuesto representado por el nombre monometanosulfonato de (3R,1'S)-3-[(1'N-metilamino)etil-N-bencilpirrolidina y cualesquiera de los compuestos seleccionados de cualesquiera de los diastereómeros de las sales representadas por la fórmula siguiente,

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También están incluidos cualesquier diastereómeros específicos seleccionados de cualesquiera de los posibles diastereómeros de la sal de la fórmula anterior, incluyendo los 4 diastereómeros indicados a continuación.

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También se describen sales específicas de fórmula A-1, que incluyen, una sal que tiene los valores del espectro de RMN de protón (1H) mostrados a continuación,

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H, J=6), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,4 - 2,7 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J=9), 3,6 (d, 1H, J=13), 3,7 (d, 1H, J=13), 7,3 (m, 6H), 7,6 (s a, 1H);

Una sal de fórmula A-1 que tiene los valores del espectro de RMN de carbono 13 (13C) mostrados a continuación,

RMN-13C (CDCl_{3}): 13,69, 30,80, 39,31 (CH_{3}); 26,33, 53,48, 56,86, 59,89 (CH_{2}), 40,01, 58,37, 127,11, 128,26, 128,73 (CH), 138,23 (C).

Una sal de fórmula A-1 que tiene un punto de fusión entre aproximadamente 91ºC y aproximadamente 105ºC; una sal de fórmula A-1 que tiene un punto de fusión entre aproximadamente 91ºC y aproximadamente 95ºC; y una sal de fórmula A-1 que tiene un punto de fusión entre aproximadamente 99ºC y aproximadamente 105ºC.

La invención también describe procedimientos para producir una sal que tiene la siguiente fórmula

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que comprende las etapas de

a) añadir MeSO_{3}H a cualesquier esteroisómeros de la diamina que se muestra a continuación,

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donde un * indica un átomo de carbono asimétrico,

b) añadir suficiente disolvente en el que la sal es poco soluble,

c) recolectar la sal de MeSO_{3}H de diamina cristalina.

Más particularmente, la invención describe un procedimiento donde los estereoisómeros de la diamina se disuelven en una solución de un disolvente orgánico anhidro antes de y cuando se añade el MeSO_{3}H; dicho disolvente en el que la sal es poco soluble también es anhidro y su volumen es mayor que el volumen del disolvente orgánico anhidro original (etapa a); la solución de sal y dicho disolvente se calientan y se destilan hasta que la reducción del volumen de la destilación es 20% o más, manteniéndose la temperatura de destilación hasta un máximo de aproximadamente 80ºC, enfriando dicha mezcla calentada y destilada, disminuyéndose la temperatura hasta entre aproximadamente 60ºC y 20ºC, añadiendo la sal iniciadora previamente preparada y enfriando entonces aun más la solución de sal resultante al enfriar entre aproximadamente 40 y por debajo de -20ºC, filtrando dicha solución y recolectando los cristales. Los cristales se pueden lavar en THF frío (entre aproximadamente 5ºC y -10ºC) y secar de nuevo.

Más particularmente, la diamina se puede disolver en solución de CH_{2}Cl_{2} antes de y cuando se añade el MeSO_{3}H, y dicho disolvente en el que la sal es poco soluble es THF y el volumen de THF es mayor que el volumen de disolvente CH_{2}Cl_{2} original, y dicho máximo de temperatura de destilación es aproximadamente 65ºC, dicha mezcla calentada y destilada se enfría, disminuyéndose la temperatura hasta aproximadamente 45ºC, y después de que se añade dicha sal iniciadora la solución de sal resultante se enfría aun más hasta entre aproximadamente 20ºC y -10ºC, y entonces se filtra, y el filtrado se lava entonces en THF frío (entre aproximadamente 0ºC y -5ºC) y se filtra de nuevo.

Incluso más particularmente, la mezcla calentada se puede enfriar hasta aproximadamente 45ºC durante aproximadamente 5 - 10 minutos, y cuando la sal iniciadora se añade la solución de sal resultante se enfría hasta aproximadamente 28ºC durante aproximadamente 5 – 10 minutos, entonces se enfría hasta aproximadamente 20ºC en aproximadamente 5 min, se mantiene a 20ºC durante aproximadamente 1 hora, entonces se enfría hasta entre aproximadamente -10 y -5ºC en aproximadamente 30 min, y se filtra y entonces se lava con THF a 0ºC y se seca a aproximadamente 50ºC.

Descripción adicional de la invención y descripción de la(s) realizacion(es) preferida(s) Definiciones

CDCl_{3} es tetracloruro de carbono sustituido con deuterio.

Bn es bencilo o -CH_{2}-fenilo.

"Diamina" hace referencia a un compuesto específico cuya fórmula se muestra como una sal de MeSO_{3}H en la Fórmula A o puede hacer referencia a cualesquiera de los diastereómeros mostrados como precursores bencilados en las Fórmulas C - G, o puede hacer referencia a cualesquiera de los isómeros específicos de esos compuestos. El isómero preferido se muestra en la Fórmula A y es el diastereómero (3R,1'S).

Diastereómero hace referencia a un compuesto con una configuración particular. Es sinónimo de enantiómero, estereoisómero, diastereoisómero, diastereómero y diasteriómero, pudiéndose usar intercambiablemente todos estos términos en este documento.

"RMN" o "rmn" es Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear.

"Prediamina" hace referencia al precursor derivado de bencilo de la diamina, o puede hacer referencia a cualesquiera de los diastereómeros mostrados en las Fórmulas C - G, o puede hacer referencia a cualesquier isómeros específicos de esos compuestos.

"THF" es tetrahidrofurano.

"DRX" es Difracción de Rayos X o Difracción de Rayos X de polvo.

Unidades de medida

ºC es grado centígrado.

g es gramo.

Hz es Hercio

Ki es la constante de equilibrio para el inhibidor.

l es litro

M es molar o moles por litro.

mg es miligramo.

min es minuto.

mHz es miliHercio.

ml es mililitro.

mM es miliMolar o milimoles/litro.

m/z es masa por unidad de carga.

Los números negativos se pueden indicar con un guión o "-" antes del número.

nm es nanómetros.

ppm es partes por millón.

rpm es revoluciones por minuto.

seg es segundo.

lpm es litros por minuto.

\mul o ul es microlitros.

\museg es microsegundos.

Las unidades de medida usadas deben resultar obvias para alguien experto en la técnica o se pueden encontrar en cualquiera de la mayoría de los libros de referencia.

Detalles de la invención

Esta invención describe un procedimiento para mejorar el rendimiento de la purificación de la reacción que comienza con una mezcla de prediamina bruta y produce diamina purificada, mostrada en el Esquema de reacción 1, más adelante. Aquí, la diamina es el intermedio de cadena lateral de diamino pirrolidina del antibiótico quinolónico, que se uniría al núcleo quinolónico. La prediamina se prepara mediante un procedimiento asimétrico que produce una preponderancia del enantiómero deseado. Aquí se prefiere el enantiómero (3R,1'S), mostrado en la Fórmula A-1, pero normalmente cuando se produce no es 100% isoméricamente puro. Se describe un procedimiento para la preparación de cadena lateral de pirrolidina en McWhorter, William W.; Fleck, Thomas J.; Pearlman, Bruce A; "Optically Active 3-(1-(alkylamino)alkyl)pyrrolidines" PCT/US94/04548, véase documento WO 94/26708, publicado el 24 de noviembre de 1994, el solicitante es Pharmacia & Upjohn Co., Estados Unidos.

La fórmula A-1, o MeSO_{3}H-prediamina, que se puede nombrar, monometanosulfonato de (3R,1'S)-3-[(1'-N-metilamino)etil-N-bencilpirrolidina, se muestra a continuación.

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En el esquema 1 a continuación, la prediamina se puede nombrar, (3R,1'S)-3-[(1'-N-metilamino)etil-N-bencilpirrolidina, se convierte en la diamina que se puede nombrar (3R,1'S)-3-[(1'-N-metilamino)etilpirrolidina.

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Esquema 1

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Normalmente, en la fabricación de diamina, la pureza de la prediamina tiene un gran efecto en las condiciones de desbencilación y purificación que producen diamina purificada.

Generalmente en el procedimiento de fabricación típico, la prediamina se crea en una solución que también incluye productos secundarios o está contaminada con la prediamina. Incluidos entre estos productos secundarios hay varios productos secundarios olefínicos. Uno de tales productos secundarios olefínicos se describe mediante la Fórmula B, a continuación. Tales productos secundarios difieren significativamente en estructura y son, por lo tanto, relativamente fáciles de reducir o eliminar mediante procedimientos de purificación como destilación o extracción líquido-líquido controlada mediante el pH.

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Fórmula B

El procedimiento de fabricación típico también crea pequeñas cantidades de formas isoméricas no deseadas de prediamina, que son mucho más difíciles de eliminar. Estas incluyen el enantiómero (3S,1'R), los diastereómeros (3R,1'R) y (3S,1'S), y los regioisómeros 3-(2'-N-metilamino) mostrados como Fórmulas C - G, más adelante. Estas formas isoméricas son extremadamente similares en estructura y reactividad al enantiómero deseado (3R,1'S). A menos que se eliminen del procedimiento, los productos secundarios de este tipo, así como los productos similares como la Fórmula B, pueden reducir significativamente la pureza de la diamina producida y, finalmente, la pureza del antibiótico quinolónico final. Por lo tanto, se necesitan etapas de purificación que producen de manera eficaz diamina purificada.

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Es bien sabido que la purificación por cristalización es el procedimiento preferido para eliminar contaminantes secundarios que son estructuralmente similares al componente principal. Otros procedimientos de purificación como destilación o cromatografía no pueden eliminar de manera eficaz los isómeros ya que tienen puntos de ebullición y características de retención muy similares. La cristalización separa tales mezclas principalmente en función de la masa de los componentes. Una solución supersaturada del componente principal está casi siempre no saturada de componentes secundarios de la mezcla. De este modo, los cristales formados están enriquecidos en el componente principal y los componentes secundarios se retienen en la solución.

La dificultad para cristalizar la diamina es que la prediamina y la diamina no cristalizan en sus formas de base libre. Los anteriores trabajadores en esta área han informado de estos compuestos y análogos similares y normalmente han sugerido el aislamiento de los compuestos como aceites seguido de purificación con cromatografía ineficaz. Véase por ejemplo, Domagala y col., en el documento US 5.461.165 y Hayakawa, y col., en el documento US 5.416.222. La purificación mediante cristalización sería una gran mejora pero no puede haber purificación de la diamina mediante cristalización si la prediamina no existe en forma cristalina. El descubrimiento de las condiciones y materiales que permiten cristalizar la diamina fue clave para descubrir un procedimiento para producir diamina pura. La purificación de prediamina mediante cristalización sólo fue posible después de preparar una sal intermedia con una cantidad estequiométrica del ácido metanosulfónico (MeSO_{3}H).

Este procedimiento de purificación fue el único mostrado para reducir los niveles de contaminantes isoméricos como el diastereómero (3R,1'R). Esto correspondió a un aumento en el rendimiento de diamina purificada así como antibiótico quinolónico purificado.

La sal de MeSO_{3}H se puede crear a partir de cualesquiera de los isómeros de diamina (véase la Fórmula A, más adelante) y debe crearse un procedimiento donde se favorece un isómero de diamina diferente, entonces la sal de MeSO_{3}H también podría prepararse para ese isómero, usando procedimientos similares a los descritos aquí para el diastereómero (3R,1'S). La Fórmula A, a continuación proporciona una fórmula que muestra los dos átomos de carbono asimétricos en la prediamina y los enlaces covalentes se muestran como líneas continuas. Otras fórmulas, como la fórmula A-1, muestran la orientación de los enlaces covalentes relevantes, con una línea de puntos que indica que el enlace está por debajo del papel y una línea continua en forma de cuña que indica que el enlace está por encima del papel. Véase, Fórmula A-1, más adelante.

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Formas de cristal y pureza

Es posible que la diamina purificada exista en diferentes formas de cristal. La forma del cristal puede variar dependiendo de ligeras diferencias en la fabricación. La velocidad de calentamiento o enfriamiento, la presencia de impurezas, los disolventes usados, temperatura, presión, humedad, incluso gravedad así como un sinfín de distintos factores pueden todos afectar a la formación de cristales. Estos factores también pueden afectar a los puntos de fusión del cristal. Una impureza en un cristal y/o la forma precisa del cristal pueden afectar a qué temperatura o intervalo de temperaturas se fundirá un cristal.

Aquí hemos creado varias formas de cristal de los cristales deseados y hemos proporcionado datos que muestran tanto las disposiciones de protón (datos de RMN) y estructura de la forma del cristal (datos de DRX). Estos ejemplos pretenden ilustrar unas pocas de las formas del cristal posibles y composiciones posibles.

El siguiente ejemplo muestra un procedimiento para fabricar un diastereómero de sal de MeSO_{3}H-Prediamina usando prediamina que ya se ha eliminado los contaminantes olefínicos (como en la Fórmula B) mediante extracción controlada por el pH. Sin embargo, se ha mostrado que el procedimiento también es efectivo cuando se usa prediamina bruta normal. Este ejemplo pretende ilustrar la invención descrita anteriormente. Se espera que un experto en la técnica haga variaciones obvias y cambios insustanciales a partir de las condiciones específicas facilitadas a continuación.

Experimentación para purificación de prediamina mediante sal de MeSO_{3}H

A una solución de prediamina parcialmente purificada, purificada mediante extracciones a pH 8 y pH 12 (15,0 g, aproximadamente 67,8 mmol, CG 98,7% de área, 10% de diastereómero (3R,1'R)), en CH_{2}Cl_{2} (70ml) a 0 - 2ºC, se añaden lentamente MeSO_{3}H 6,67 g, 4,50 ml, 69,4 mmol, aproximadamente 1,02 eq) para mantener a 1 - 8ºC (durante 7 min). Se añade THF (anhidro y estabilizado, 150 ml) a 0 - 10ºC (25 min). Se destila hasta un volumen total de 90 ml atmosféricamente (135 min, temp. pot máx 65ºC). Se enfría hasta 45ºC (10 min) y se siembra con la sal fabricada previamente. Los cristales se forman 2 min después a 40ºC. Se enfría hasta 28ºC (8 min) antes de aplicar un baño de H_{2}O fría. Se enfría a 20ºC (5 min) y se mantiene 1 h. Se enfría con baño de hielo-sal hasta entre -10 y 0ºC (30 min, -8ºC) y se filtra. Se lava con THF frío (0ºC, 2 x 22 ml). Se seca durante la noche en un horno de vacío a 50ºC para proporcionar cristales (18,95 g, CG 99% con 0,5% de diastereómero (3R,1'R), aproximadamente 89% del teórico).

Se disuelve un parte de la sal (18,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) y se agita con H_{2}O (90 ml) mientras se añade NaOH acuoso al 50% gota a gota hasta pH 11,8 - 12 (2,3 ml a partir de pH 7,8 a 11,9). Se deja que las fases se separen, se retira la fase de CH_{2}Cl_{2} inferior, y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (90 ml, pH todavía es 12). Se combinan las dos fases de CH_{2}Cl_{2} y se elimina el disolvente mediante rotavapor y bomba de gran vacío para proporcionar un aceite (12,3 g, aproximadamente 98% de recuperación). Esta muestra se disolvió en MeOH y se hidrogenó hasta diamina (6,89 g, CG 98% de área con 0,5% de diastereómero (3R,1'R), 99% de rendimiento químico).

La sal resultante tiene la fórmula de la Fórmula A-1, o MeSO_{3}H- prediamina, mostrado a continuación.

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Monometanosulfonato de (3R,1'S)-3-[(1'-N-metilamino)etil-N-bencilpirrolidina.

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La formación de una sal de MeSO_{3}H-prediamina puede proporcionar un procedimiento fácil para producir grandes cantidades de diamina relativamente pura.

Confirmación de la estructura de fórmula A-1 mediante espectroscopía de RMN

Se usó la espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) para confirmar la estructura de fórmula A. Se realizaron tanto RMNs de protón como de 13C. Los parámetros y espectros del equipo y la interpretación se proporcionan aquí.

Los datos de RMN registrados en un Bruker AMX300 que opera a 300,13 MHz para la observación de 1H y 75,40 MHz para la observación de 13C. Las muestras se disolvieron en, y se referenciaron internamente con respecto a, CDCl_{3} (1H, d=7,26; 13C, d=77,0). Los datos de RMN unidimensionales se registraron como una tabla de datos de puntos complejos de 32k con un ancho de barrido de 10.600 Hz para protón y un ancho de barrido de 20.800 Hz para carbono. El número de oscilaciones momentáneas y distintas duraciones del impulso se enumeran en las cifras apropiadas. Los experimentos de 1H se procesaron con multiplicación gausiana y los de 13C con una multiplicación exponencial de 2 Hz antes de la transformada de Fourier. Los datos espectrales y la interpretación proporcionados siguen las abreviaturas convencionales: d es doblete, m es multiplete, s es singulete, t es triplete, H es hidrógeno, J es constante de acoplamiento en hercios. Los valores proporcionados son desplazamientos químicos en ppm (partes por millón) a partir del pico de referencia.

RMN de protón

Parámetros de datos EXPNO es 11, PROCNO es 1.

Parámetros de adquisición DISOLVENTE es CDCl_{3}, AQ es 1,3271240 seg, FIDRES es 0,376760 Hz, DW es 81,0 \museg, RG es 4096, NÚCLEO es 1H, HL1 es 1 dB, D1 es 3,0 seg, P1 es 10,3 \museg, DE es 101,3 \museg, SFO1 es 300,1351620 MHz, SWH es 6172,84 Hz, TD es 16384, NS es 16, DS es 2.

Parámetros de procesamiento. SI es 16384, SF es 300,1333581 MHz, WDW es GM, SSB es 0, LB es -0,30 Hz, GB es 0,15, PC es 3,00.

Espectro de RMN de protón e interpretación

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H, J=6), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,4 - 2,7 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J=9), 3,6 (d, 1H, J=13), 3,7 (d, 1H, J=13), 7,3 (m, 6H), 7,6 (s a, 1H).

RMN de 13C

Parámetros de datos EXPNO es 14, PROCNO es 1.

Parámetros de adquisición DISOLVENTE es CDCl_{3}, AQ es 0,327700 seg, FIDRES es 1,525879 Hz, DW es 20,0 \museg, RG es 4096, NÚCLEO es 13C, HL1 es 1 dB, D1 es 1,0 seg, P3 es 9,0 \museg, SFO2 es 300,1346670 MHz, D2 es 0,0035714 seg, P4 es 18,0 \museg, P1 es 7,0 \museg, P2 es 14,0 \museg, S2 es 22 dB, DE es 25 \museg, SF01 es 75,4753020 MHz, SWH es 25000,00 Hz, TD es 16384, P31 es 100,0 \museg, NS es 4.

Parámetros de procesamiento. SI es 16384, SF es 75,4685977 MHz, WDW es EM, SSB es 0, LB es 2,00 Hz, GB es 0, PC es 1,40.

Espectro de RMN de 13C e interpretación

RMN-^{13C} (CDCl_{3}): 13,69, 30,80, 39,31 (CH_{3}); 26,33, 53,48, 56,86, 56,89 (CH_{2}), 40,01, 58,37, 127,11, 128,26, 128,73 (CH), 138,23 (C)

Confirmación de la estructura de la fórmula A-1 mediante espectroscopía de DRX

Se emplea un difractómetro de rayos X Rigaku DMAX-A para la adquisición de los espectros de DRX de polvo. El instrumento se opera con la radiación K-L3 de cobre a 1,5406 \ring{A}. Los parámetros instrumentales principales se fijan del siguiente modo: 40 KV de voltaje, 30 mA de corriente, apertura del haz de 1º y apertura del detector (ranura del receptor) de 0,30º. Los espectros se exploran sobre el intervalo de ángulos dos-theta de 3 - 40º con una velocidad de exploración de dos-theta 1,5º/min (magnitud de paso de 0,05º y tiempo de recuento de 2 segundos/paso). Las muestras se muelen hasta un polvo fino y se envasan en una bandeja de aluminio. La descripción completa de los parámetros y abreviaturas usadas a continuación se pueden encontrar en el manual de operaciones para el difractómetro de rayos X Rigaku DMAX-A, o se pueden encontrar en la mayoría de los manuales para DRX.

Aquí se proporcionan los Informes de Pico para tres cristales diferentes. El primer informe, a continuación, muestra el espectro para un cristal con un punto de fusión entre aproximadamente 99 y 105ºC.

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El segundo informe, a continuación, muestra el espectro para un cristal con un punto de fusión entre aproximadamente 99 y 105ºC.

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El tercer informe, a continuación, muestra el espectro para un cristal con un punto de fusión entre aproximadamente 91 y 95ºC.

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Claims (14)

1. Un compuesto representado por el nombre monometanosulfonato de (3R,1'S)-3-[(1'-N-metilamino)etil-N-bencilpirrolidina.

2. Un compuesto seleccionado de cualquiera de los diastereómeros de las sales representadas mediante la fórmula

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en la que * indica un átomo de carbono asimétrico.

3. Un diastereómero específico seleccionado de cualquiera de los cuatro diastereómeros posibles de la sal de la reivindicación 2, en la que los cuatro diastereómeros posibles se indican a continuación:

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4. Un diastereómero específico seleccionado de las sales de la reivindicación 3, teniendo dicho diastereómero la fórmula

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5. Una sal de la reivindicación 4, teniendo dicha sal los valores del espectro de RMN de protón (^{1}H) mostrados a continuación:

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H, J=6), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,4 - 2,7 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J=9), 3,6 (d, 1H, J=13), 3,7 (d, 1H, J=13), 7,3 (m, 6H), 7,6 (s a, 1H).

6. Una sal de la reivindicación 4, teniendo dicha sal los valores del espectro de RMN de carbono 13 (13C) mostrados a continuación:

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 13,69, 30,80, 39,31 (CH3); 26,33, 53,48, 56,86, 56,89 (CH_{2}), 40,01, 58,37, 127,11, 128,26, 128,73 (CH), 138,23 (C)

7. Una sal de la reivindicación 4, teniendo dicha sal un punto de fusión entre aproximadamente 91ºC y aproximadamente 105ºC.

8. Una sal de la reivindicación 6, teniendo dicha sal un punto de fusión entre aproximadamente 91ºC y aproximadamente 95ºC.

9. Una sal de la reivindicación 6, teniendo dicha sal un punto de fusión entre aproximadamente 99ºC y aproximadamente 105ºC.

10. Un procedimiento para producir la sal que tiene la fórmula

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que comprende las etapas de

a) añadir MeSO_{3}H a cualesquier estereoisómeros de la diamina mostrada a continuación,

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en la que un ^{*} indica un átomo de carbono asimétrico;

b) añadir suficiente disolvente en el que la sal es poco soluble;

c) recolectar la sal de MeSO_{3}H de diamina cristalina.

11. El procedimiento de la reivindicación 10 que comprende las etapas de:

a) en la etapa a de la reivindicación 10, disolver los estereoisómeros de la diamina en una solución de disolvente orgánico anhidro antes de y cuando se añade el MeSO_{3}H;

b) en la etapa b de la reivindicación 10, dicho disolvente en el que la sal es poco soluble es anhidro y su volumen es mayor que el volumen del disolvente orgánico anhidro original (etapa a de la presente reivindicación);

c) después de la etapa b de la reivindicación 10, calentar y destilar la solución de la sal y dicho disolvente hasta que la reducción del volumen de la destilación es 20% o más, y mantener la temperatura de destilación hasta un máximo de aproximadamente 80ºC;

d) después de la etapa c de la presente reivindicación, enfriar dicha mezcla calentada y destilada, y disminuir la temperatura hasta entre aproximadamente 60ºC y 20ºC, y

e) después de la etapa d de la presente reivindicación, añadir la sal iniciadora preparada previamente y enfriar más la solución de sal resultante al enfriar hasta entre aproximadamente 40 y por debajo de -20ºC, filtrar dicha solución, y recolectar los cristales.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, que comprende las etapas, después de la etapa (e) de la reivindicación 11, de lavar los cristales en THF frío (entre aproximadamente 5ºC y -10ºC) después de que los cristales se filtran y secar los cristales lavados.

13. El procedimiento de la reivindicación 12 en el que

dicho disolvente en el que se disuelve la diamina antes de y cuando se añade MeSO_{3}H es CH_{2}Cl_{2};

dicho disolvente en el que la sal es poco soluble es THF y el volumen de THF es mayor que el volumen de disolvente CH_{2}Cl_{2} original; y

dicho máximo de temperatura de destilación es aproximadamente 65ºC,

dicho procedimiento comprende las etapas de:

enfriar dicha mezcla calentada y destilada hasta una temperatura de aproximadamente 45ºC,

después de que se añade dicha sal iniciadora, enfriar más la solución de sal resultante hasta entre aproximadamente 20ºC y -10ºC, y entonces filtrar la solución; y

después de que se filtran los cristales, lavar los cristales en THF frío (entre aproximadamente 0ºC y -5ºC), y entonces filtrar los cristales de nuevo.

14. El procedimiento de la reivindicación 13 que comprende las etapas de:

enfriar dicha mezcla calentada hasta aproximadamente 45ºC durante aproximadamente de 5 a 10 minutos;

añadir dicha sal iniciadora y enfriar la solución de sal resultante hasta aproximadamente 28ºC durante aproximadamente de 5 a 10 minutos, enfriando entonces la solución hasta aproximadamente 20ºC en aproximadamente 5 min., manteniendo la solución a 20ºC durante aproximadamente 1 hora, enfriando entonces la solución hasta aproximadamente entre -10 y -5ºC en aproximadamente 30 min.; y

filtrar y lavar entonces los cristales con THF a 0ºC y secar los cristales a aproximadamente 50ºC.