DE69911203T2

DE69911203T2 - 3-[(1'-n-methylamino)ethyl-n-benzyl]pyrrolidin-monomethanesulfonat

Info

Publication number: DE69911203T2
Application number: DE69911203T
Authority: DE
Inventors: A. Thomas RUNGE
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1999-05-27
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2019-05-28
Also published as: WO1999061420A1; EP1082300A1; JP2002516308A; ES2207229T3; DK1082300T3; PT1082300E; AU4211799A; DE69911203D1; ATE249432T1; US6127400A; EP1082300B1

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldungen
Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Nutzung der US Provisional Application 60/087 194, eingereicht am 29. Mai 1998 und der US Provisional Application 60/101 848, eingereicht am 25. September 1998, deren jeweilige Offenbarung hier als Bezug aufgenommen ist.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung offenbart ein neues Salz eines Pyrrolidinzwischenprodukts, das bei der Herstellung eines Chinolon-Antibiotikums verwendet wird.
Offenbarte Informationen
David E. Albright Jr., "Purification of 3,5-diaminobenzotrifluoride by selective formation of the hydrochloride salt" US 5130490 , erteilt am 14. Juli 1992, übertragen an Occidental Chemical Corp., USA.
Jackson K. S. Chiou, Ronald E. Jones, "Separation and recovery of secondary alkyl primary amines" US 3927102 , erteilt am 16. Dezember 1975, übertragen an Texaco Inc., USA.
Wesley Cocker, A. C. Pratt, P. V. R. Shannon "Preparation and the configuration of some stereoisomeric caranylamines" Tetrahedron Lett. (1967), Ausgabe 49, S. 5017–5020.
Zdzislaw F. Dudzinski, "Process of Making Aliphatic amines" US 3436420 , erteilt am 1. April 1969, übertragen an Millmaster Onyx Corp., USA.
Domagala et. al., "Individual Stereoisomers of Intermediate of 7-[3-(1-Aminoalkyl)-1-Pyrrolidinyl]-Quinolones and Naphthyridones as Antibacterial Agents", US 5 461 165 , erteilt am 24. Oktober 1995, übertragen an Warner-Lambert Co., USA.
Hayakawa et. al., "3-Pyrrolidine Methanamines Wherein the Alpha-Carbon is Substituted by 1 or 2 Lower Alkyl Groups which are Intermediates for Pyridone-Carboxylic Acid Derivatives", US 5 416 222 , erteilt am 16. Mai 1995, übertragen an Daiichi Seiyaku Co., Japan.
Ori Lerman, Michael Tennenbaum, Erez Gal, Joseph Kaspi, "Process for the purification of (RR,SS)-2-dimethylamino)methyl-l-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol and its salts from the (RS,SR)isomer via acid dehydration and recrystallization". Europäische Patentanmeldung, EP 0778262 A2 , Anmeldung: EP 96-308347.2, veröffentlicht am 11.06.1997, übertragen an Chemagis Ltd., Israel.
William W. McWhorter, Thomas J. Fleck, Bruce, A. Pearlman, "Optically Active 3-(1-(alkylamino)alkyl)pyrrolidines". PCT/US94/04548, siehe WO 94/26708, veröffentlicht am 24. November 1994, übertragen an Pharmacia & Upjohn, Co., USA.
Bernard Pouyet, "Purification of aromatic amines". Univ. Lyon, Lyons, Fr. Purif. Inorg. Org. Mater (1969), 121–4. Hrsg.: Morris Zief, Verlag: Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y. CODEN: 21BVA5. Konferenzbericht in Englisch.
R. Stuart Tipson, "Crystallization and Recrystallization" Kapitel II, insbesondere S. 396–397 von "Technique of Organic Chemistry, Band III, Teil 1, Separation and Purification" Hrsg. Arnold Weissberger, Veröffentlichung 1956 bei Interscience Publishers, einer Abteilung von John Wiley & Sons, London, New York, Sidney, Library of Congress-Katalogkartennr. 49–48584.
Narayan S. Tavare, "Industrial Crystallization, Process Simulation Analysis and Design", S. 1–5. University of Manchester Institute of Science and Technology (UMIST), Manchester, United Kingdom. Veröffentlichung 1995 bei Plenum Press, New York, einer Abteilung der Plenum Publishing Corp., New York, New York, ISBN 0-306-44861-0.
Jacob Zabicky, "Detection, determination and characterisation of amines", Kapitel 3, S. 87–89 von "The Chemistry of the Amino Group" Hrsg. Saul Patai, The Hebrew University, Jerusalem, Israel. Veröffentlichung 1968 bei Interscience Publishers, einer Abteilung von John Wiley & Sons, London, New York, Sidney, Library of Congress, Katalogkarten-Nr. 67-31072, SBN 470 66931 4.
Hintergrund der Erfindung
Strukturen des Chinolontyps sind für ihre antibakteriellen Eigenschaften bekannt, und mehrere Chinolon-Antibiotika (beispielsweise Norfloxacin und Ciprofloxacin) sind auf dem Markt. Chinolon-Antibiotika können als zwei Hauptstrukturkomponenten, den Chinolonring und an den Ring kovalent gebundene Seitenketten, aufweisend betrachtet werden. Die Zusammensetzung der an den Chinolonring gebundenen Seitenkette kontrolliert viele der Eigenschaften des Antibiotikums. Eigenschaften wie die Wirksamkeit des Antibiotikums und Nebenwirkungen können durch die Struktur der Seitenkette stark beeinflusst sein.
Die Herstellung der Seitenkette ist eine kritische Komponente bei der Herstellung des Chinolon-Antibiotikums. Bei einigen Chinolon-Antibiotika kann die Seitenkette unabhängig vom Chinolonring hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung offenbart ein neues Verfahren zur Herstellung eines gereinigten Zwischenprodukts, das dann zu einem Seitenkettenzwischenprodukt, das an einen Chinolonring zur Herstellung eines verwendbaren Antibiotikums gebunden werden kann, verarbeitet werden kann.
Reinigungsstufen sind bei der Herstellung pharmazeutischer Mittel sehr wichtig. Jede Stufe bei der Herstellung eines Arzneimittels erfordert Ausgaben in Form von Personal und Ausrüstung und Protokolle, die sicherstellen, dass das richtige Produkt geschaffen wird. Das Herstellungsverfahren und die Herstellungsbedingungen müssen sowohl einer guten praktischen Durchführung der Herstellung als auch zahlreichen Vorschriften genügen. Wir offenbaren hier eine neue und verwendbare Reinigungsstufe bei der Herstellung eines Diaminpyrrolidinseitenkettenzwischenprodukts eines Chinolon-Antibiotikums für ein Chinolon-Antibiotikum, das die Produktion des Antibiotikums in signifikant größeren Ausbeuten und mit geringeren Kosten, als dies früher möglich war, ermöglicht.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst eine Verbindung mit dem Namen (3R,1'S)-3-[(1'-N-Methylamino)ethyl-N-benzyl]pyrrolidinmonomethansulfonat und jede beliebige der Verbindungen, die aus einem der Diastereomere der Salze der im Folgenden angegebenen Formel:
(Formel A), worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom angibt, ausgewählt ist.
Ebenso umfasst werden beliebige spezifische Diastereomere, die aus einem der möglichen Diastereomere des Salzes der obigen Formel ausgewählt sind, die die 4 im Folgenden angegebenen Diastereomere umfassen.
(Formel A-1)
Ebenfalls offenbart werden spezielle Salze der Formel A-1, die umfassen:
ein Salz mit dem im Folgenden angegebenen Proton(1H)-NMR-Spektrumwerten:
¹H NMR (CDCl₃): 1,3 (d, 3H, J = 6), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,4–2,7 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J = 9), 3,6 (d, 1H, J = 13), 3,7 (d, 1H, J = 13), 7,3 (m, 6H), 7,6 (bs, 1H));
ein Salz der Formel A-1 mit den im Folgenden angegebenen Kohlenstoff-13(¹³C)-NMR-Spektrumwerten:
¹³C-NMR (CDCl₃): 13,69, 30,80, 39,31 (CH₃); 26,33, 53,48, 56,86, 59,89 (CH₂), 40,01, 58,37, 127,11, 128,26, 128,73 (CH), 138,23 (C);
ein Salz der Formel A-1 mit einem Schmelzpunkt zwischen etwa 91°C und etwa 105°C; ein Salz der Formel A-1 mit einem Schmelzpunkt zwischen etwa 91°C und etwa 95°C; und ein Salz der Formel A-1 mit einem Schmelzpunkt zwischen etwa 99°C und etwa 105°C.
Die Erfindung offenbart auch Verfahren zur Herstellung eines Salzes mit der im Folgenden angegebenen Formel,
(Formel A-1)
das die Stufen

a) der Zugabe von McSO3H zu beliebigen Stereoisomeren des im Folgenden angegebenen Diamins
wobei a* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom angibt;
b) der Zugabe von ausreichend Lösemittel, in dem das Salz schlecht löslich ist;
c) der Gewinnung des kristallinen Diamin-MeSO₃H-Salzes umfasst.

Insbesondere beschreibt die Erfindung ein Verfahren, wobei die Stereoisomere des Diamins in einer Lösung eines wasserfreien organischen Lösemittels vor und während der Zugabe von MeSO₃H gelöst werden; das Lösemittel, in dem das Salz schlecht löslich ist, ebenfalls wasserfrei ist und dessen Volumen größer als das Volumen des ursprünglichen wasserfreien organischen Lösemittels (Stufe a) ist; die Lösung des Salzes und Lö semittels erhitzt und destilliert wird, bis die Volumenverringerung aufgrund der Destillation 20% oder mehr beträgt, wobei die Destillation bei maximal etwa 80°C gehalten wird; das erhitzte und destillierte Gemisch gekühlt wird, wobei die Temperatur auf zwischen etwa 60°C und 20°C verringert wird, zuvor hergestellte Salzkeime zugegeben werden und anschließend die gebildete Salzlösung durch Abkühlen auf zwischen etwa 40 bis unter –20°C weiter abgekühlt wird, die Lösung filtriert wird und die Kristalle gewonnen werden. Kristalle können in kaltem (etwa 5°C bis –10°C) THF gewaschen und erneut getrocknet werden.
Günstiger ist es, wenn das Diamin in CH₂Cl₂-Lösung vor und während der Zugabe von MeSO₃H gelöst werden kann, und das Lösemittel, in dem das Salz schlecht löslich ist, THF, ist, und das Volumen des THF größer als das Volumen des ursprünglichen CH₂Cl₂-Lösemittels ist, und das Maximum der Destillationstemperatur etwa 65°C beträgt, das erhitzte und destillierte Gemisch gekühlt wird, wobei die Temperatur auf etwa 45°C verringert wird, und nach der Zugabe der Salzkeime die gebildete Salzlösung auf zwischen etwa 20°C bis –10°C weiter gekühlt wird und dann filtriert wird und das Filtrat dann in kaltem (etwa 0°C bis –5°C) THF gewaschen wird und erneut filtriert wird.
Noch günstiger ist es, wenn das erhitzte Gemisch etwa 5 bis 10 min auf etwa 45°C gekühlt wird, und nach der Zugabe der Salzkeime die gebildete Salzlösung etwa 5–10 min auf etwa 28°C gekühlt wird, dann etwa 5 min auf etwa 20°C gekühlt wird, etwa 1 h bei 20°C gehalten wird, dann etwa 30 min auf etwa –10 bis –5°C gekühlt wird und filtriert wird und dann mit THF von 0°C gewaschen wird und bei etwa 50°C getrocknet wird.
Weitere Beschreibung der Erfindung und Beschreibung der bevorzugen Ausführungsform(en)
Definitionen
CDCl₃ ist deuteriumsubstituierter Tetrachlorkohlenstoff.
Bn ist Benzyl oder -CH₂-Phenyl.
"Diamin" bezeichnet entweder eine spezielle Verbindung, deren Formel als MeSO₃H-Salz in Formel A angegeben ist, oder es bezeichnet ein beliebiges der Diastereomere, die als benzylierte Vorläuferverbindungen in den Formeln C – G angegeben sind, oder es bezeichnet ein beliebiges spezifisches Isomer dieser Verbindungen. Das bevorzugte Isomer ist in Formel A angegeben und es ist das (3R,1'S)-Diastereomer.
"Diastereomer" bezeichnet eine Verbindung mit einer speziellen Konfiguration. Es ist synonym zu Enantiomer, Stereoisomer, Diastereoisomer, Diastereomer und Diasteriomer, wobei alle diese Ausdrücke austauschbar in diesem Dokument verwendet werden können.
"NMR" oder "nmr" bedeutet Kernresonanzspektroskopie.
"Prädiamin" bezeichnet die Benzylderivatvorläuferverbindung des Diamins oder sie kann eines der in den Formeln C–G angegebenen Diastereomere bezeichnen oder es kann jedes spezielle Isomer dieser Verbindungen bezeichnen.
"THF" bedeutet Tetrahydrofuran.
"XRD" bedeutet Röntgenbeugung oder Pulverröntgenbeugung.
Maßeinheiten

°C bedeutet Celcius-Grade.
g bedeutet Gramm.
Hz bedeutet Hertz.
K_i ist die Gleichgewichtskonstante für den Inhibitor.
l bedeutet Liter.
M bedeutet molar oder Mole pro Liter.
mg bedeutet Milligramm.
min bedeutet Minuten.
MHz bedeutet Millihertz.
ml bedeutet Milliliter.
mM bedeutet millimolar oder Millimole/Liter.
m/z bedeutet Masse pro Ladungseinheit. Negative Zahlen können mit einem Bindestrich oder "–" vor der Zahl angegeben sein.
nm bedeutet Nanometer
ppm bedeutet parts per million
rpm bedeutet Umdrehungen pro Minute
s bedeutet Sekunde
slm bedeutet Standardliter pro Minute
μl oder μL bedeutet Mikroliter
μsec bedeutet Mikrosekunde.

Die verwendeten Maßeinheiten sollten einem Fachmann geläufig sein oder sind in den meisten Nachschlagewerken zu finden.
Details der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Verbesserung der Reinigungsausbeute der Reaktion, die mit einem rohen Prädiamingemisch startet und gereinigtes Diamin er gibt, das im folgenden Reaktionsschema I angegeben ist. Hierbei ist das Diamin das Diaminpyrrolidin-Seitenkettenzwischenprodukt eines Chinolon-Antibiotikums, das an den Chinolon-Ring gekoppelt wird. Das Prädiamin wird durch einen asymmetrischen Prozess, der ein Übergewicht des gewünschten Enantiomers ergibt, hergestellt. Hierbei ist das in Formel A-1 angegebene (3R,1'S)-Enantiomer bevorzugt, doch ist es üblicherweise bei der Herstellung nicht 100% isomerenrein. Ein Verfahren zur Herstellung der Pyrrolidinseitenkette ist bei William W. McWhorter, Thomas J. Fleck, Bruce A. Pearlman "Optically Active 3-(1-(Alkylamino)alkyl)pyrrolidines" PCT/US94/04548, siehe WO 94/26708, veröffentlicht am 24. November 1994, Anmelder Pharmacia & Upjohn Co., USA, offenbart.
Formel A-1 oder Prädiamin-MeSO₃H, das als (3R,1'S)-3-[(1'-N-Methylamino)ethyl-N-benzyl]pyrrolidin-monomethansulfonat bezeichnet werden kann, ist im Folgenden angegeben.
Formel A-1 oder Prädiamin-MeSO₃H
Im folgenden Reaktionsschema I wird das Prädiamin, das als (3R,1'S)-3-[(1'-N-Methylamino)ethyl-N-benzyl]pyrrolidin bezeichnet werden kann, in das Diamin, das als (3R,1'S)-3-[(1'-N-Methylamino)ethyl]pyrrolidin bezeichnet werden kann, umgewandelt.
Reaktionsschema I
Typischerweise hat bei der Herstellung des Diamins die Reinheit des Prädiamins eine große Wirkung auf die Debenzylierungs- und Reinigungsbedingungen, die das gereinigte Diamin ergeben.
Üblicherweise wird bei einem typischen Herstellungsverfahren Prädiamin in einer Lösung erzeugt, die auch Nebenprodukte umfasst oder das Prädiamin kontaminiert. Diese Nebenprodukte umfassen auch verschiedene Olefinnebenprodukte. Ein derartiges Olefinnebenprodukt wird durch die im Folgenden angegebene Formel B beschrieben. Derartige Nebenprodukte unterscheiden sich signifikant hinsichtlich der Struktur und sind deshalb relativ leicht zu reduzieren oder durch Reiniungsverfahren, wie eine Destillation oder pH-Wert-gesteuerte flüssig-flüssig-Extraktion relativ leicht zu entfernen.
Formel B
Das typische Herstellungsverfahren erzeugt auch kleine Mengen unerwünschter isomerer Formen des Prädiamins, die viel schwieriger zu entfernen sind. Diese umfassen das (3S,1'R)-Enantiomer, die (3R,1'R)- und (3S,1'S)-Diastereomere und die 3-(2'-N-Methylamino)-regioisomere, die im Folgenden als die Formeln C–G angegeben sind. Diese isomeren Formen sind hinsichtlich Struktur und Reaktivität dem gewünschten (3R,1'S)-Enantiomer äußerst ähnlich. Wenn sie nicht aus dem Verfahren entfernt werden, können Nebenprodukte dieser Art sowie Nebenprodukte wie Formel B die Reinheit des gebildeten Diamins und letztendlich die Reinheit des gebildeten Chinolon-Antibiotikums signifikant verringern. Daher sind Reinigungsstufen, die effizient das gereinigte Diamin produzieren, notwendig.
Formeln C–G
Es ist bekannt, dass eine Reinigung durch Kristallisation das bevorzugte Verfahren zur Entfernung von geringen Verunreinigungen, die der Hauptkomponente strukturell ähnlich sind, ist. Andere Reinigungsverfahren, wie Destillation oder Chromatographie, können Isomere nicht effizient entfernen, da sie sehr ähnliche Siedepunkte und Retentionseigenschaften aufweisen. Eine Kristallisation trennt derartige Gemische primär auf der Basis der Masse der Komponenten. Eine übersättigte Lösung der Hauptkomponente ist immer hinsichtlich der Nebenkomponenten des Gemischs ungesättigt. Daher sind die gebildeten Kristalle an der Hauptkomponente angereichert und Nebenkomponenten werden in der Lösung zurückgehalten.
Die Schwierigkeit beim Kristallisieren des Diamins besteht darin, dass das Prädiamin und das Diamin nicht in den Formen ihrer freien Base kristallisieren. Frühere Forscher auf diesem Gebiet berichteten über diese Verbindungen und ähnliche Analoga und sie schlugen üblicherweise eine Isolierung der Verbindungen als Öle und eine anschließende Reinigung mit einer ineffizienten Chromatographie vor. Siehe beispielsweise Domagala et. al., in US 5 461 165 und Hayakawa et. al., in US 5 416 222 . Eine Reinigung durch Kristallisation wäre eine große Verbesserung, doch kann eine Reinigung des Diamins durch Kristallisation nicht erfolgen, wenn das Prädiamin nicht in kristalliner Form existiert. Die Ermittlung der Bedingungen und Materialien, die eine Kristallisation des Prädiamins erlauben, war der Schlüssel zur Ermittlung eines Verfahrens zur Herstellung von reinem Diamin. Die Reinigung des Prädiamins durch Kristallisation war nur möglich nach der Herstellung eines Zwischenproduktsalzes mit einer stöchiometrischen Menge Methansulfonsäure (MeSO₃H).
Dieses Reinigungsverfahren war das einzige, das erwiesenermaßen die Konzentrationen von Isomerverunreinigungen, wie das (3R,1'R)-Diastereomer, verringerte. Dies entsprach einer Zunahme der Ausbeute von gereinigtem Diamin sowie gereinigtem Chinolon-Antibiotikum.
Das MeSO₃H-Salz kann für jedes beliebige der Diaminisomere (siehe im Folgenden die Formel A) erzeugt werden, und wenn ein Verfahren geschaffen werden sollte, bei dem ein anderes Diaminisomer favorisiert wird, könnte das MeSO₃H-Salz auch für dieses Isomer unter Verwendung von zu den hier für das (3R,1'5)-Diastereomer beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die im Folgenden angegebene Formel A ist eine Formel, die die zwei asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Prädiamin angibt, und die kovalenten Bindungen sind als durchgezogene Linien angegeben. Die anderen Formeln, beispielsweise Formel A-1 zeigen die Orientierung der relevanten kovalenten Bindungen, wobei eine gestrichelte Linie angibt, dass die Bindung nach unten in das Papier geht, und eine durchgezogene keilförmige Linie angibt, dass die Bindung nach oben aus dem Papier herausgeht. Siehe die weiter unten folgende Formel A-1.
Formel A, oben, wobei ein "*" ein asymmetrisches Kohlenstoffatom angibt.
Kristallformen und Reinheit
Das gereinigte Diamin kann in verschiedenen Kristallformen existieren. Die Form des Kristalls kann in Abhängigkeit von sehr geringen Unterschieden bei der Herstellung variieren. Die Geschwindigkeit des Erhitzens oder Kühlens, das Vorhandensein von Verunreinigungen, die verwendeten Lösemittel, die Temperatur, der Druck, die Luftfeuchtigkeit, selbst die Schwerkraft sowie eine Menge anderer Faktoren können alle die Kristallbildung beeinflussen, Diese Faktoren können auch die Schmelzpunkte der Kristalle beeinflussen. Eine Verunreinigung in einem Kristall und/oder die genaue Form des Kristalls können al-le beeinflussen, bei welcher Temperatur oder welchem Temperaturbereich ein Kristall schmilzt.
Wir erzeugten hierbei mehrere Kristallformen der gewünschten Kristalle und lieferten Daten sowohl zur Angabe der Protonpositionen (NMR-Daten) als auch zur Struktur der Kristallform (XRD-Daten). Diese Beispiele sollen einige der möglichen Kristallformen und möglichen Zusammensetzungen erläutern.
Das folgende Beispiel zeigt ein Verfahren zur Herstellung eines Diasteriomers des Prädiamin-MeSO₃H-Salzes unter Verwendung eines Prädiamins, bei dem die Olefinverunreinigungen (wie in Formel B) durch pH-Wert-gesteuerte Extraktion bereits entfernt wurden. Das Verfahren erwies sich jedoch auch als wirksam, wenn ein typisches rohes Prädiamin verwendet wurde. Dieses Beispiel soll die im Vorhergehenden beschriebene Erfindung erläutern. Einem Fachmann sind offenkundige Variationen und unwesentliche Veränderungen der im Folgenden angegebenen speziellen Bedingungen klar.
Versuchsangaben zur Reinigung des Prädiamins über das MeSO₃H-Salz
Zu einer Lösung eines partiell gereinigten Prädiamins, das über Extraktionen bei einem pH-Wert von 8 und einem pH-Wert von 12 gereinigt wurde (15,0 g, etwa 67,8 mmol, GC 98,7 Flächen-%, 1,0% (3R,1'R-Diastereomer) in CH₂Cl₂ (70 ml) bei 0–2 °C wird langsam MeSO₃H (6,67 g, 4,50 ml, 69,4 mmol, etwa 1,02 eq) gegeben, wobei 1–8°C beibehalten werden (während 7 min). THF (wasserfrei und stabilisiert, 150 ml) wird bei 0– 10°C zugegeben (25 min). Destillation an der Atmosphäre bis zu einem Gesamtvolumen von 90 ml (135 min, maximale Kolbentemperatur 65°C). Abkühlen auf 45°C (10 min) und Beimpfen mit zuvor hergestelltem Salz. 2 min später bilden sich bei 40°C Kristalle. Nach dem Abkühlen auf 28°C (8 min) wird ein kaltes H₂O-Bad angebracht. Nach dem Abkühlen auf 20°C (5 min) wird die Temperatur 1 h gehalten. Nach dem Abkühlen mit einem Eis/Salz-Bad auf –10 bis 0°C (30 min, –8°C) wird filtriert. Nach dem Waschen mit kaltem THF (0°C, 2×22 ml) wird über Nacht in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet, wobei Kristalle erhalten werden (18,95 g, GC 99% mit 0,5% (3R,1'R)-Diastereomer, etwa 89% der Theorie).
Ein Teil des Salzes (18,0 g) wird in CH₂Cl₂ (90 ml) gelöst und mit H₂O (90 ml) gerührt, während eine 50%ige wässrige NaOH-Lösung tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 11,8–12 (2,3 ml von einem pH-Wert von 7,8 bis 11,9) tropfenweise zugegeben wird. Nach dem Auftrennen der Phasen wird die untere CH₂Cl₂-Phase entfernt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (90 ml, pH-Wert immer noch 12) extrahiert. Die zwei CH₂Cl₂-Phasen werden vereinigt und das Lösemittel wird mittels Rotationsverdampfer und Hochvakuumpumpe entfernt, wobei ein Öl erhalten wird (12,3 g, etwa 98% Rückgewinnung). Diese Probe wurde in MeOH gelöst und zum Diamin hydriert (6,89 g, GC 98 Flächen-% mit 0,5% (3R,1'R)-Diastereomer, 99% chemische Ausbeute).
Das gebildete Salz besitzt die Formel von Formel A-1 oder Prädiamin-MeSO₃H, die im Folgenden angegeben ist.
Formel A-1 oder Prädiamin-MeSO₃H (3R,1'S)-3-[(1'-N-Methylamino)ethyl-N-benzyl]pyrrolidin-monomethansulfonat
Die Bildung eines Prädiamin-McSO₃H-Salzes kann ein einfaches Verfahren zur Herstellung großer Mengen von relativ reinem Diamin bereitstellen.
Bestätigung der Struktur von Formel A-1 durch NMR-Spektroskopie
Kernresonanz (NMR)-Spektroskopie wurde zur Bestätigung der Struktur der Formel A verwendet. Sowohl Proton als auch ¹³C-NMR wurde durchgeführt. Die Geräteparameter und die Spektren und eine Interpretation werden hier angegeben.
Die NMR-Daten wurden auf einem Bruker AMX300, das mit 300,13 MHz zur Beobachtung von ¹H und mit 75,40 MHz zur Beobachtung von ¹³C arbeitet, aufgenommen. Die Proben wurden in CDC1₃ gelöst und auf dieses als innerer Standard bezogen (¹H, d = 7,26; ¹³C, d = 77,0). Eindimensionale NMR-Daten wurden als 32k-komplexe Punktdatentabelle mit einer Abtastbreite von 10.600 Hz für Protonen und einer Abtastbreite von 20,800 Hz für Kohlenstoff aufgenommen, Die Zahl der Durchgänge und die verschiedenen Pulsbreiten sind in den entsprechenden Abbildungen angegeben. ¹H-Experimente wurden mit Gauss-Multiplikation und ¹³C-Experimente mit einer 2 Hz-Exponenten-Multiplikation vor der Fourier-Transformation verarbeitet. Die Spektraldaten und die gegebene Interpretation verwenden Standardabkürzungen – d bedeutet Dublett, m bedeutet Multiplett, s bedeutet Singulett, t bedeutet Triplett, H bedeutet Wasserstoff, J bedeutet Kopplungskonstante in Hertz. Die angegebenen Werte sind chemische Verschiebungen in ppm (parts per million) ausgehend vom Referenzpeak.
Proton-NMR
Datenparameter; EXPNO ist 11, PROCNO ist 1.
Aufnahmeparameter: Lösemittel ist CDCl₃, AQ ist 1,3271240 s, FIDRES ist 0,376760 Hz, DW ist 81,0 μs, RG ist 4096, der Kern ist 1H, HL1 ist 1 dB, D1 ist 3,0 s, P1 ist 10,3 μs, DE ist 101,3 μs, SFO1 ist 300,1351620 MHz, SWH ist 6172,84 Hz, TD ist 16384, NS ist 16, DS ist 2.
Verarbeitungsparameter: SI ist 16384, SF ist 300,1333581 MHz, WDW ist GM, SSB ist 0, LB ist –0,30 Hz, GB ist 0,15, PC ist 3, 00.
Proton-NMR-Spektrum und Interpretation;
¹H NMR (CDCl₃): 1,3 (d, 3H, J = 6), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,4–2,7 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J = 9), 3,6 (d, 1H, J = 13), 3,7 (d, 1H, J = 13), 7,3 (m, 6H), 7,6 (bs, 1H);
¹³C-NMR
Datenparameter: EXPNO ist 14, PROCNO ist 1.
Aufnahmeparameter: Lösemittel ist CDCl₃, AQ ist 0,327700 s, FIDRES ist 1,525879 Hz, DW ist 20,0 μs, RG ist 4096, der Kern ist ¹³C, HL1 ist 1 dB, D1 ist 1,0 s, S1 ist 1 dB, P3 ist 9,0 μs, SFO2 ist 300,1346670 MHz, D2 ist 0,0035714 s, P4 ist 18,0 μs, P1 ist 7,0 μs, P2 ist 14,0 μs, S2 ist 22 dB, DE ist 25, 0 μs, SFO1 ist 75,4753020 MHz, SWH ist 25000,00 Hz, TD ist 16384, P31 ist 100,0 μs, NS ist 256, DS ist 4.
Verarbeitungsparameter: S1 ist 16384, SF ist 75,4685977 MHz, WDW ist EM, SSB ist 0, LB ist 2,00 Hz, GB ist 0, PC ist 1,40.
¹³C NMR-Spektrum und Interpretation:
¹³C-NMR (CDCl₃): 13,69, 30,80, 39,31 (CH₃); 26,33, 53,45, 56,86, 59,89, (CH₂), 40,01, 58,37, 127,11, 128,26, 128,73 (CH), 138,23 (C).
Bestätigung der Struktur der Formel A-1 durch XRD-Spektroskopie
Ein Rigaku DMAX-A-Röntgen-Diffraktometer wird zur Aufnahme der Pulver-XRD-Diagramme verwendet. Das Gerät wird mit der Kupfer K-L₃-Strahlung bei 1,5406 Å betrieben. Die Hauptinstrumentenparameter sind wie folgt eingestellt: 40 kV Spannung, 30 mA Strom, Strahlöffnung von 1° und Detektorapertur (Aufnahmeschlitz) 0,30°. Diagramme werden über den Bereich von 28-Winkeln von 3–40° mit einer Abtastrate von 1,5° 28/min (Stufenhöhe 0,05° und Zählzeit von 2 s/Stufe) abgetastet. Die Proben werden zu einem feinen Pulver gemahlen und in eine Alu miniumschale gepackt. Eine vollständige Beschreibung der im Folgenden verwendeten Parameter und Abkürzungen findet sich entweder in dem Bedienungshandbuch für das Rigaku DMAX-A-Röntgendiffraktometer, oder sie findet sich in den meisten XRD-Handbüchern.
Im Folgenden sind Peakdaten für drei unterschiedliche Kristalle angegeben. Der folgende erste Datensatz zeigt das Spektrum für einen Kristall mit einem Schmelzpunkt zwischen etwa 99 und 105°C.
Nummer 1. Flächensumme: 8308,309
Der folgende zweite Datensatz zeigt das Spektrum für einen Kristall mit einem Schmelzpunkt zwischen etwa 99 und 105 °C.
Nummer 2. Flächensumme: 13396, 29
Der folgende dritte Datensatz zeigt das Spektrum für einen Kristall mit einem Schmelzpunkt zwischen etwa 91 und 95 °C.
Nummer 3 . Flächensumme : 9154, 595

Claims

Verbindung mit dem Namen (3R,1'S)-3-[(1'-N-Methylamino)ethyl-N-benzylpyrrolidin-monomethansulfonat.
Verbindung, die aus einem der Diastereomere der Salze der Formel
worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, ausgewählt ist.
Spezielles Diastereomer, das aus einem der vier möglichen Diastereomere des Salzes nach Anspruch 2 ausgewählt ist, wobei die vier möglichen Diastereomere im Folgenden angeeben sind:
Spezielles Diastereomer, das aus den Salzen nach Anspruch 3 ausgewählt ist, wobei das Diastereomer die folgende Formel aufweist:
Salz nach Anspruch 4, wobei das Salz die im Folgenden angegebenen Proton(¹H)-NMR-Spektrumwerte aufweist: ¹H NMR (CDCl₃): 1,3 (d, 3H, J = 6), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,4–2,7 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J = 9), 3,6 (d, 1H, J = 13), 3,7 (d, 1H, J = 13), 7,3 (m, 6H), 7,6 (bs, 1H);
Salz nach Anspruch 4, wobei das Salz die im Folgenden angegebenen Kohlenstoff-13-(¹³C)-NMR-Spektrumwerte aufweist: ¹³C-NMR (CDC1₃) : 13,69, 30,80, 39,31 (CH₃); 26,33, 53,48, 56,86, 59,89 (CH₂), 40,01, 58,37, 127,11, 128,26, 128,73 (CH), 138,23 (C).
Salz nach Anspruch 4, wobei das Salz einen Schmelzpunkt zwischen etwa 91°C und etwa 105°C aufweist.
Salz nach Anspruch 6, wobei das Salz einen Schmelzpunkt zwischen etwa 91°C und etwa 95°C aufweist.
Salz nach Anspruch 6, wobei das Salz einen Schmelzpunkt zwischen etwa 99°C und etwa 105°C aufweist.
Verfahren zur Herstellung des Salzes mit der Formel
das die Stufen a) der Zugabe von MeSO₃H zu beliebigen Stereoisomeren des im Folgenden angegebenen Diamins
wobei a* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom angibt; b) der Zugabe von ausreichend Lösemittel, in dem das Salz schlecht löslich ist; c) der Gewinnung des kristallinen Diamin-MeSO₃H-Salzes umfasst.
Verfahren nach Anspruch 10, das die folgenden Stufen umfasst: a) in Stufe a von Anspruch 10 Lösen der Stereoisomere des Diamins in einer wasserfreien organischen Lösemittellösung vor und während der Zugabe von MeSO₃H; b) in Stufe b von Anspruch 10 ist das Lösemittel, in dem das Salz schlecht löslich ist, wasserfrei und dessen Volumen größer als das Volumen des ursprünglichen wasserfreien organischen Lösemittels (Stufe a des vorliegenden Anspruchs); c) nach Stufe b von Anspruch 10 Erhitzen und Destillieren der Lösung des Salzes und Lösemittels, bis die Volumenverringerung aufgrund der Destillation 20 oder mehr beträgt, und Halten der Destillationstemperatur bis zu einem Maximum von etwa 80°C; d) nach Stufe c des vorliegenden Anspruchs Abkühlen des erhitzten und destillierten Gemischs und Verringern der Temperatur auf zwischen etwa 60°C bis 20°C; und e) nach Stufe d des vorliegenden Anspruchs Zugeben von zuvor hergestellten Salzkeimen und anschließendes weiteres Abkühlen der gebildeten Salzlösung durch Abkühlen auf zwischen etwa 40 bis unter –20°C, Filtrieren der Lösung und Gewinnen der Kristalle.
Verfahren nach Anspruch 11, das nach der Stufe (e) von Anspruch 11 die Stufen des Waschens der Kristalle in kaltem (etwa 5°C bis –10°C) THF nach dem Abfiltrieren der Kristalle und des Trocknens der gewaschenen Kristalle umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei: das Lösemittel, in dem das Diamin vor und während der Zugabe von MeSO₃H gelöst wird, CH₂Cl₂ ist das Lösemittel, in dem das Salz schlecht löslich ist, THF ist, und das Volumen des THF größer als das Volumen des ursprünglichen Lösemittels CH₂Cl₂ ist und das Destillationstemperaturmaximum etwa 65 °C beträgt, wobei das Verfahren die Stufen: des Abkühlens des erhitzten und destillierten Gemischs auf eine Temperatur von etwa 45°C; des weiteren Abkühlens der gebildeten Salzlösung auf zwischen etwa 20°C bis –10°C nach der Zugabe der Salzkeime und des anschließenden Filtrierens der Lösung; und des Waschens der Kristalle nach dem Abfiltrieren der Kristalle in kaltem (etwa 0°C bis –5°C) THF und des anschließenden erneuten Filtrierens der Kristalle umfasst.
Verfahren nach Anspruch 13, das die Stufen: des Abkühlens des erhitzten Gemischs auf etwa 45°C während etwa 5 bis 10 min; der Zugabe der Salzkeime und des Abkühlens der gebildeten Salzlösung auf etwa 28°C während etwa 5– 10 min, des anschließenden Abkühlens der Lösung auf etwa 20°C innerhalb von etwa 5 min, des Haltens der Lösung bei 20°C während etwa 1 h, des anschließenden Abkühlens der Lösung auf etwa –10 bis –5°C innerhalb von etwa 30 min; und des Filtrierens und anschließenden Waschens der Kristalle mit THF von 0°C und des Trocknens der Kristalle bei etwa 50°C umfasst.