DE69630772T2

DE69630772T2 - Neue polycyclische aminopyridine als acetylcholinesterase hemmer, verfahren zur herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE69630772T2
Application number: DE69630772T
Authority: DE
Inventors: Pelayo Camps Garcia; Diego Munoz-Torrero Lopez-Ibarra; ROMEU Diana Marina GÖRBIG; Joan Contreras Lascorz; Montserrat Simon Fornell; Jordi Morral Cardoner; Rachid El Achab; Albert2Universitat De Barcelona Badia Sancho; Josep Eladi Banos Diez; Nuria Maria Vivas
Original assignee: Medichem SA
Current assignee: Medichem SA
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2016-10-12
Also published as: NZ319617A; DE69630772D1; EP0796849B1; WO1997013754A1; ES2100129A1; ES2211978T3; JPH11500144A; EP0796849A1; ATE254604T1; AU7217696A; BR9606755A; AU706760B2; US5965569A; ES2100129B1; CA2206446A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft einige neue polyzyklische Aminopyridin-Verbindungen und Ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die Hemmer des Enzyms Acetylcholinesterase sind, mit therapeutischem Nutzen in der Behandlung von Gedächtnisschwächen, wie die senile Demenz oder die Alzheimer Krankheit, in denen Medikamente, die den Grad am Neurotransmitter Acetylcholin im Zentralnervensystem erhöhen können, angezeigt sind.
Stand der Technik
Hershenson et al., J. Med. Chem. 29, 1125–1130 (1986) haben berichtet, dass der Grad an Acetylcholin im Gehirn von Patienten mit Alzheimer Krankheit abnimmt und haben den Nutzen von Pysostigmin, welches ein Hemmer des Enzyms Acetylcholinesterase ist, in der Behandlung besagter Patienten studiert.
W. K. Summers et al. Clin. Toxicol., 16, 269 (1980) haben berichtet, dass der bekannte Acetylcholinesterase-Hemmer mit dem Namen Tacrin, 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin der Formel
wenn intravenös in Kombination mit Lecithin verabreicht, sich als nützlich in der Behandlung der Alzheimer Krankheit erweist, obschon er den Nachteil einer hohen Toxizität aufweist.
Darauf haben G. M. Shutske et al., J. Med. Chem. 32, 1805–1813 (1989), 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-acridinol-Derivate beschrieben, die ebenfalls eine Acetylcholinesterase-hemmende Aktivität aufzeigen, und die Patente oder die publizierten Patentanmeldungen US-A-4546104, EP-A-0268871, US-A-4735953, US-A-4753950, US-A-4762841, EP-A-394950 und JP-A-03002166 beschreiben weitere mit den oben genannten chemischen Strukturen verwandte Verbindungen, die ebenso Acetylcholinesterase-hemmende Aktivität aufzeigen.
Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben ihrerseits in Patentanmeldung WO 93/13100 ein Verfahren zum Erhalten von Bispyridin-Derivaten mit Acetylcholinesterase-hemmender Aktivität beschrieben.
Ein weiterer bekannter Hemmer des obengenannten Enzyms ist das Produkt mit dem Namen Huperzin A, der Formel
In jedem Fall bleibt das Bedürfnis auf alternative, neue Verbindungen, die als Acetylcholinesterase-Hemmer wirksamer sind und die eine stets wirksamere und sichere Behandlung solcher ernsthafter und sozial verheerender Krankheiten wie die Alzheimer Krankheit erlauben.
Die Autoren der vorliegenden Erfindungen haben eine Gruppe neuer polyzyklischer Aminopyridine entdeckt, von denen einige Verbindungen sich in der Acetylcholinesterase-hemmenden Wirkung als viel wirksamer als Tacrin herausgestellt haben.
Gegenstand der Erfindung
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue polyzyklische Aminopyridin-Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit hoher hemmender Wirksamkeit gegen das Enzym Acetylcholinesterase.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der neuen polyzyklischen Aminopyridin-Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in der Herstellung von Medikamenten gegen Gedächtnisstörungen, wie die senile Demenz oder die Alzheimer Krankheit, sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Ein wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Erhalten der obengenannten neuen Verbindungen dar.
Beschreibung der Erfindung
Die neuen Aminopyridin-Verbindungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weisen die allgemeine Formel (I) auf,
in welcher: R Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C7-C9-Aralkyl, oder C2-C5-Acyl ist.
R₁ und R₂ Wasserstoff sind,
m und n unabhängig 1, 2 oder 3 sind.
X ist Methylen, ein mit einem [(E)- oder (Z)-Ethyliden, Sauerstoff] oder zwei Substituenten (Methyl und Methoxy) oder einer o-Phenylengruppe substituiertes Methylen.
Y ist eine Alkenylenverbrückung, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und die einen oder mehrere Substituenten R₃ enthalten kann, die C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl oder Phenyl sein können.
und
ist, worin p, q und r eine ganze Zahl gleich oder höher als 1 ist, und R₄ und R₅ Substituenten sind, die unabhängig Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl sind.
In den vorhergehenden Definitionen:
stellt der Begriff C1-C4 "Alkyl" einen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis vier Kohlenstoffatomen dar, mit linearen, verzweigten, zyklischen oder substituierten zyklischen Ketten, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl usw.
bedeutet der Begriff "C7-C9-Aralkyl" ein Phenylalkyl oder ein Phenyl-substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen. Der Begriff Alkyl in "Phenylalkyl" oder "Phenyl substituiertes Phenylalkyl" bedeutet ein geradkettiges Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen. Das substituierte Phenyl in "Phenyl-substituiertes Phenylalkyl" ist eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, C1-C2-Alkylketten, beispielsweise Methyl, Ethyl und C1-C2-Alkoxy enthaltend eine Alkoxygruppe mit einer oder zwei Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy.
Beispiele solcher Aralkylgruppen beinhalten Benzyl, 3-Phenylpropyl, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl, 2-(2-Methylphenyl)ethyl, 2-(4-Fluorophenyl)ethyl, 3-(4-Chlorophenyl)propyl.
Der Begriff C2-C10-Acyl bedeutet eine Alkylcarbonylgruppe, in welcher die Alkylgruppe die für C1-C4-Alkyl definierten Werte annehmen kann, oder eine Aralkylcarbonylgruppe, in welcher die Aralkylgruppe die oben für C7-C9-Aralkyl definierten Werte annehmen kann.
Die R₃-Gruppen, welche mit der Alkenylenbrücke verbunden sind, können unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkyl oder Alkenyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen oder Phenyl sein. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wenigstens zwei chirale Zentren, das heisst zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, die eine optische Isomerie erzeugen können, betrifft die vorliegende Erfindung sowohl die racemischen Verbindungen als auch alle möglichen Enantiomeren dieser Verbindungen oder die Mischungen davon in verschiedenen Verhältnissen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze können solche mit organischen oder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure unter den anorganischen Säuren und Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure unter den organischen Säuren sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, in der R Wasserstoff ist, können im allgemeinen hergestellt werden, indem die Ketone der allgemeinen Formel (II)
mit den Aminonitrilen der allgemeinen Formel (III) reagiert werden,
wobei in den allgemeinen Formeln (II) und (III) A, R₁, R₂, X, Y, m und n die wie oben definierten Bedeutungen haben, in der Anwesenheit einer Lewis-Säure als Katalysator oder eines Dehydratisierungsagens in einem geeigneten Lösungsmittel. Besagte Reaktion führt direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R Wasserstoff ist, welche mittels konventioneller Verfahren, wie beispielsweise Säulenchromotographie, selektives Auflösen mit verschiedenen Lösungsmitteln oder Kristallisation entweder in der Form freier Basen oder in der Form ihrer Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, gereinigt werden können.
Die Lewis-Säuren, welche in der Kondensation der Ketone (II) mit den Aminonitrilen (III) als Katalysatoren verwendet werden, können unter anderem Aluminiumtrichlorid, Zinkdichlorid, Titantetrachlorid und ähnliches sein, alle davon in anhydrider Form.
Als Reaktionslösungsmittel werden aprotische Lösungsmittel verwendet, beispielsweise Nitrobenzol, 1,2-Dichloroethan, Dichloromethan und Dimethylformamid unter anderen. Die Reaktion wird bei Temperaturen von zwischen 0 und 150°C ausgeführt mit Reaktionszeiten, die zwischen 1 und 48 Stunden variieren, abhängig vom Katalysatortyp und den verwendeten Lösungsmitteln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R nicht gleich Wasserstoff ist, können durch Alkylierung, Aralkylierung oder Acylierung erhalten werden, jene Verbindungen der allgemeinen Struktur (I), in der R Wasserstoff ist, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise denjenigen, welche in Patent US-A-4753950 und in der veröffentlichten Patentanmeldung JP-A-03002166 beschrieben wurden. Alle möglichen Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels konventioneller Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise mittels selektiver oder fraktionierender Kristallisation ihrer diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven, organischen Säuren, durch chromatographische Verfahren, mittels enantionselektiver Synthese und ähnlichem.
Die Reaktionen der Bildung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch konventionelle Verfahren ausgeführt, indem die basische organische Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Alkoholen wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und ähnlichen, oder Ethern, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnlichen, reagiert wird.
Gemäss dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird den Verbindungen der Vorzug gegeben, welche unter denjenigen, die durch die allgemeine Formel (I) erfasst sind, zur allgemeinen Formel
gehören, in der A, X und Y die Bedeutungen haben, die bereits für die allgemeine Formel (I) festgelegt worden sind.
Besagte Verbindungen können erhalten werden, indem die Ketone, welche unter jenen, die von der allgemeinen Formel (II) miterfasst sind, zur allgemeinen Formel
gehören, in welcher X und Y die bereits gegebenen Bedeutungen haben, mit den Aminonitrilen der allgemeinen Formel (III) in der Art und Weise reagiert werden, die bereits zum Erhalten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben worden ist. Unter den Ausgangsketonen (II) zum Erhalten der Verbindungen, die Gegenstand der Erfindung sind, können auf dem Wege spezieller Fälle diejenigen erwähnt werden, die in Tabelle 1 gezeigt sind.
Tabelle 1. Beispiele der Ausgangsketone (II)
Einige der Ketone (II), welche als Ausgangsmaterialien in der Herstellung der Verbindungen (I) verwendet werden, sind Verbindungen, die vorher beschrieben worden sind, und können folglich gemäss der besagten vorhergehenden Beschreibung hergestellt werden. So wurde IIa in J. G. Henkel et al., J. Org. Chem. 48, 3858–3859 (1983); IIb von K. Kimoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 45, 3698–3702 (1972); IIf von H. Quast et al., Liebigs Ann., 725–738 (1995); IIg von T. Momose et al., Chem. Pharm. Bull. 26, 288–295 (1978), IIh von R. S. Henry et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1549–1553 (1976); und IIo von R. Bishop, Aust. J. Chem. 37, 319–325 (1984) beschrieben.
Die Ketone IIc, IId, IIe, Iii, IIj und IIk sowie weitere diesen Verbindungen ähnliche Ketone können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, welches aus der Reaktionssequenz im folgenden Schema besteht:
Die Diketone (VI), in welcher X die bereits gegebene Bedeutung hat, werden mit organometallischen (Organomagnesium- oder Organolithium-) Reagenzien reagiert, um Oxaadamantanole (V) hervorzubringen, welche nach Reaktion mit Methansulfonylchlorid die entsprechenden Methansulfonate (IV) hervorbringen. Die letzteren werden nach Behandlung mit Silikagel zu den entsprechenden Ketonen (II) umgesetzt.
Die Ketone IIl und IIm sowie weitere diesen Verbindungen ähnliche Ketone können gemäss der Reaktionssequenz im folgenden Schema erhalten werden:
das heisst mittels Hydrolyse der Acetalester (VII), deren Herstellung gemäss dem von A. P. Kozikowski et al., Heterocycles 39, 101–116 (1994) beschriebenen Verfahren ausgeführt werden kann, und der Decarboxylierung der entsprechenden Ketosäuren (VIII).
Das Keton IIn wurde aus dem Ketonacetal IX, wie von P. Camps et al., Tetrahedron Lett. 35, 3187–3190 (1994) beschrieben durch Reaktion mit Methyllithium gefolgt von Dehydrierung und Hydrolyse des gebildeten Alkohols X gemäss dem folgenden Schema hergestellt:
Ketone, welche IIn ähnlich sind, können in ähnlicher Weise hergestellt werden. Im allgemeinen können die Ausgangsketone (II) mittels irgendeinem der beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei Variationen, die dem Fachmann naheliegend sind, in Übereinstimmung mit den erwünschten Substituenten eingeführt werden.
Unter den Ausgangs-Aminonitrilen (III) zum Erhalten der Verbindungen, welche Gegenstand der Erfindung sind, können auf dem Wege spezieller Fälle diejenigen erwähnt werden, die in Tabelle 2 gezeigt sind.
Tabelle 2. Beispiele von Ausgangs-Aminonitrilen (III)
Die Aminonitrile IIIv, IIIw, und IIIx sind auf dem Markt erhältlich. Die übrigen Aminonitrile können gemäss dem von F. Hunziker et al., Eur. J. Med. Chem. 16, 391–398 (1981) und von H. E. Schroeder et al., J. Am. Chem. Soc. 71, 2205–2207 (1949) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Im allgemeinen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bekannt und können durch konventionelle dem Fachmann unmittelbar zugängliche Mittel hergestellt werden.
Unter den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf dem Wege spezieller Fälle diejenigen erwähnt werden, die in Tabelle 3 gezeigt sind. Jede Verbindung wird benannt, indem die römische Zahl I gefolgt von zwei klein geschriebenen Buchstaben verwendet wird, die an erster Stelle jenem entspicht, der in Tabelle 1 dem Ausgangsketon, aus welchem es gebildet wird, zugeordnet ist, und an zweiter Stelle jenem entspricht, der in Tabelle 2 dem Aminonitril, aus welchem es gebildet wird, zugeordnet ist.
Tabelle 3. Beispiele der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die Strukturformel der Verbindungen in Tabelle 3 sind wie folgt:
Der Rest der Produkte der allgemeinen Formel (I) kann durch Reaktion der Ketone (II) mit den Aminonitrilen (III) in der bereits beschriebenen Weise erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form können durch verschiedene Verfahren erhalten werden: Beispielsweise durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von 15 15–25 μm microkristallinem Cellulose-Triacetat (Merck) als chirale stationäre Phase, wie in den Beispielen 37 und 38 beschrieben.
Als Alternative dazu können einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form über enantioselektive Synthesen in Analogie zur Herstellung der entsprechenden racemischen Verbindungen erhalten werden, indem die Ketone, welche unter die allgemeine Formel (II) fallend der allgemeinen Formel
entsprechen, die in einem oder dem anderen der Enantiomere angereichert sind, mit den Aminonitrilen der allgemeinen Formel (III) in der bereits beschriebenen Weise zum Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in racemischer Form reagiert werden.
Das Keton (IIc) (welches der obigen Formel mit X = CH₂, R₈ = CH₂CH₃ entspricht) sowie weitere Ketone, die dieser Verbindung ähnlich sind, können in einer Form, die in einem oder dem anderen der Enantiomeren angereichert sind, über die Reaktionssequenz im folgenden Schema erhalten werden:
Achirale Verbindung (XII), (XIII) und (II): chirale Verbindungen, die in einem der Enantiomeren angereichert sind.
Die Verbindungen (XI), in denen X eine der oben angegebenen Bedeutungen annehmen kann (beispielsweise X = CH₂, Orthophenylen und ähnliches), können durch Acetalisierung der entsprechenden Verbindungen (VI) mit Ethylenglycol oder weiteren geeigneten Reagenzien gemäss dem beschriebenen Verfahren [T. Momose und O. Muroaka, Chem. Pharm. Bull. 26, 288–295 (1978)] erhalten werden und sind die achiralen Ausgangsmaterialien dieser enantioselektiven Synthesesequenz. Die Reaktion des achiralen Ketonacetals (XI) mit einem Lithiumamid, welches von einem chiralen Amin in enantiomerenreiner Form abgeleitet ist, beispielsweise (+) – bis [(R)-1-Phenylethyl]amin, gemäss dem für ähnliche Fälle beschriebenen Verfahren [N. S. Simpkins et al., Tetrahedron 49, 207–218 (1993) und darin zitierte Referenzen] führt zu Enolat-Anionen, die in einem der Enantiomere stark angereichert sind, über enantioselektive Abstraktion eines Protons von einem oder weiteren der α-Carbonyl-Positionen, die nach der Reaktion mit n-Phenyl-bis(trifluoromethylsulphonyl)imid [J. E. McMurry und W. J. Scott, Tetrahedron Lett 24, 979–982 (1983)] oder mit Trifluoromethansulphon-Anhydrid [P. J. Stang und W. Treptow, Synthesis, 283–284 (1980)] die entsprechenden Enol-Trifluoromethansulphonate (XII) ergeben, welche in einem oder dem anderen Enantiomeren, abhängig von der Konfiguration des Ausgangsamins, angereichert sind. Diese Enol-Trifluoromethansulphonate (XII) führen nach Reaktion mit Grignard-Reagenzien in der Anwesenheit von Cu(I)-Komplexen zu den Acetalen (XIII), in welchen R₈ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt mit der oben im Zusammenhang mit R₁ gegebenen Bedeutung, oder eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, wie sie oben im Zusammenhang mit R₄ definiert wurde. Der enantiomere Überschuss der Acetale (XIII) ist im wesentlichen derselbe wie derjenige der Vorläufer (XII), das heisst, diese Reaktion läuft mit wenig oder keiner Epimerisierung ab [für eine ähnliche Reaktion, siehe: J. Kant, J. Org. Chem. 58, 2296–2301 (1993)]. Die Hydrolyse dieser Acetale führt zu den entsprechenden Ketonen (II), wobei das Verfahren unter den in Beispielen 33 und 34 beschriebenen Reaktionsbedingungen ebenso mit geringer oder keiner Epimerisierung abläuft, sodass der enantiomere Überschuss der Ketone (II) jenem der Vorläufer-Acetale (XIII) ähnlich ist.
Die Reaktion dieser Ketone (II), die in einem oder dem anderen der Enantiomere angereichert sind, mit den Aminonitrilen (III) unter den oben beschriebenen Bedingungen ausgehend von den racemischen Ketonen (II) führt zu den Aminochinolinen (I), welche in einem oder dem anderen Enantiomer, abhängig vom verwendeten Keton (II), angereichert sind, obschon der enantiomere Überschuss des erhaltenen Aminochinolins (I) normalerweise kleiner ist als jener des Ausgangsketons (II) aufgrund der Epimerisierung des letzteren vor der Kondensation. Durch fraktionierende Kristallisation dieser Aminochinoline oder ihrer Salze, beispielsweise der entsprechenden Hydrochloride, können die Aminochinoline (I) enantiomerenrein oder stark angereichert in einem oder dem anderen der Enantiomere erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, zeigen eine merkliche hemmende Aktivität gegen das Enzym Acetylcholinesterase auf, wobei einige von ihnen beträchtlich aktiver als Tacrin sind, einem bekannten Hemmer des oben genannten Enzyms, welches bereits als therapeutisches Agens in Fällen von seniler Demenz oder Alzheimer Krankheit verwendet worden ist.
Die Verbindungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, können oral oder parenteral in der Form konventioneller pharmazeutischer Präparate, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirups und Suspensionen, verabreicht werden. Als Alternative dazu können sie parenteral in der Form von Lösungen oder Emulsionen und ähnlichem verabreicht werden. Sie können direkt rektal in der Form von Suppositorien angewandt werden. Die Präparate können Träger, die physiologisch annehmbar sind, Arzneiträger, Aktivatoren, Chelatbildner, Stabilisatoren und ähnliches enthalten. Im Falle von Injektionen können Puffer, die physiologisch annehmbar sind, Solubilisierungsagenzien oder Tonizitätsagenzien eingeführt werden. Die tägliche Dosis kann abhängig von den Symptomen der Krankheit, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, der Verabreichungsart und ähnlichem variieren, und die normale Dosis für eine erwachsene Person kann zwischen 1 und 500 mg täglich sein, unterteilt in einzelne Portionen.
Eine Serie an Beispielen, welche als Veranschaulichungen des Gegenstands der vorliegenden Erfindung interpretiert werden sollen, ist unten beschrieben.
Beispiele
Die Schmelzpunkte der Verbindungen wurden auf einem Gallenkamp-Apparat Modell MFB.595.010M bestimmt. IR-Spektren wurden auf einem Perkin Elmer FT-IR Modell 1600 Spektrophotometer aufgenommen. Dünnschichtchromatographie wurde auf Silikagel 60 F254 (AluGran R sil G/UV254) ausgeführt. Für die Säulenchromatographie wurde Silikagel 60 (Merck, 230–440 mesh) verwendet. Mikroanalysen wurden in der Mikroanalyseabteilung des Centro de Investigación y Desarrollo [Research and Development Centre], C.I.D., Barcelona, Spanien, ausgeführt und stimmen mit den theoretischen Werten mit einem Fehler ±0,3% überein, ausser, dass etwas anderes vermerkt wurde. Im allgemeinen wurden die Verbindungen im Vakuum (1 Torr) bei 80°C während 2 Tagen getrocknet (Standard-Bedingungen).
NMR (¹³C und ¹H)-Spektren wurden auf Varian Gemini 200- und 300- und Varian VXR 500-Spektrometern aufgenommen; chemische Verschiebungen sind in ppm bezüglich TMS angegeben (δ Skala); Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) ausgedrückt und Standard-Abkürzungen wurden verwendet. ¹H/¹H-COSY-Experimente wurden unter Verwendung von Standardverfahren ausgeführt und ¹H/¹³C-Experimente wurden unter Verwendung von HMQC- und HMBC-Pulssequenzen mit einer indirekten Detektionssonde ausgeführt. Tabellen 4(1), 4(2), 5(1), 5(2), 6, 7(1) und 7(2) zeigen die chemischen Verschiebungen und Kopplungskonstanten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in den Beispielen 1–24 erhalten wurden. Die Ringkohlenstoffe werden mit einem klein geschriebenen Buchstaben gemäss den folgenden Ringstrukturen identifiziert, zu welchen alle der in den oben genannten Beispielen erhaltenen Verbindungen zugeordnet werden können. Die enantiomeren Überschüsse der Verbindungen (+)- und (–)-Ibw, (+)- und (–)-Icw und (+)- und (–)-XII (X = CH₂) wurden mittels Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie ("High performance liquid-liquid chromatography"; HPLC) unter Verwendung eines Waters 600 Instruments und der CHIRALCEL OD-H Säule (25 × 0,46 cm) von Daicel Co. Ltd., welche die chirale stationäre Phase Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat) enthält, ermittelt.
Die enantiomeren Überschüsse der Verbindungen (+)- und (–)-XIII (X = CH₂, R₈ = CH₂CH₃) und (+)- und (–)-II (X = CH₂, R₈ = CH₂CH₃) wurden durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (CG) unter Verwendung eine Perkin-Elmer mod. 8600 Instruments mit einer SU PELCO β-DEX 110-Säule (30 m × 0,25 mm) welche β-Cyclodextrin als chirale stationäre Phase enthält, ermittelt. Die Verbindungen (±)-Ibw und (±)-Icw wurden durch Mitteldruck-Flüssigkeits-Chromatographie (medium pressure liquid-liquid chromatography; MPLC) unter Verwendung eines Büchi-Instruments mit einer Säule (23 × 2,6 cm) enthaltend mikrokristallines Cellulose-Triacetat (15–25 μm) von der Firma Merck als chirale stationäre Phase aufgetrennt, wobei mit 96% Ethanol eluiert wurde.
Tabelle 4(1). Chemische Verschiebungen im ¹³C-NMR (δ, ppm) ^{[a, b]} der Hydrochloride der Verbindungen
Tabelle 4(2) Chemische Verschiebungen im ¹³C-NMR (δ, ppm) ^{[a, b]} der Hydrochloride der Verbindungen
Tabelle 5(1). ¹H-NMR-Daten [chemische Verschiebungen (δ, ppm)^[a] und Kopplungskonstanten (J, Hz)] der Hydrochloride der Verbindungen
Tabelle 5(2) ¹H-NMR-Daten [chemische Verschiebungen (δ, ppm)^[a] und Kopplungskonstanten (J, Hz)] der Hydrochloride der Verbindungen
Tabelle 6. Chemische Verschiebungen in ¹³C-NMR (δ, ppm)^{[a, b]} der Hydrochloride der Verbindungen
Tabelle 7(1). Chemische Verschiebungen im ¹H-NMR (δ, ppm) ^{[a, b]} der Hydrochloride der Verbindungen
Tabelle 7(2). Kopplungskonstanten im ¹H-NMR (J, Hz)^{[a, b]} der Hydrochloride der Verbindungen
Beispiel 1
12-Amino-6,7,10,11,-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]-chinolin, Iaw
Eine Suspension aus AlCl₃ (489 mg, 3,67 mmol) und 2-Aminobenzonitril (437 mg, 3,70 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (120 ml) unter Argon hergestellt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung des Ketons IIa (500 mg, 3,67 mmol) in 1,2-Dichloroethan (20 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit einer Mischung aus THF (120 ml) und Wasser (60 ml) behandelt und mit 2 N wässriger NaOH-Lösung alkalisiert, wobei die Mischung für 30 Minuten unter Rühren belassen wurde. Nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels bei erniedrigtem Druck und Filtration der resultierenden Mischung wurde ein gelblicher Feststoff (1,20 g) abgetrennt und einer Säulenchromatographie auf Silikagel (25 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen mit ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Iaw (510 mg, 59% Ausbeute) erhalten.
Iaw·HCl: Konzentrierte HCl (10 ml) wurde zu einer Lösung von Iaw (510 mg) in Methanol (50 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde während 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels zur Trockenheit wurde ein gelblicher Feststoff (520 mg) erhalten, der aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (15 ml) kristallisiert wurde, um nach dem Trocknen bei 80°C/1 Torr während 2 Tagen (Standardbedingungen) Iaw·HCl·1,75H₂O (310 mg, 28% Gesamtausbeute) in der Form eines weissen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 177–179°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3335 und 3176, NH, OH und NH⁺ st), 1652 und 1586 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₆H₁₆N₂·HCl·1,75H₂O.
Beispiel 2
12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Ibw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben wurde, ausgehend von AlCl₃ (1,5 g, 11,2 mmol), 2-Aminobenzonitril (1,15 g, 9,73 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung von Keton IIb (1,5 g, 9,79 mmol) in 1,2-Dichloroethan (20 ml). Der erhaltene gelbliche Feststoffrückstand (2,5 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Ibw (1,48 g, 60% Ausbeute) erhalten.
Ibw·HCl: Dies wurde aus Ibw (1,48 g) in ähnlicher wie die für Iaw·HCl beschriebene Weise hergestellt. Nach der Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene dunkle Feststoff (1,50 g) mit Aktivkohle entfärbt und der resultierende hellbraune Rest (1,20 g) wurde aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (20 ml) kristallisiert, um nach dem Trocknen unter Standardbedingungen, Ibw·HCl·H₂O (980 mg, 33% Gesamtausbeute) in der Form eines weissen Feststoffs zu ergeben; (Smp. 265–268°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3354 und 3202, NH, OH und NH⁺ st), 1640 und 1588 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₇H₁₈N₂·HCl·H₂O.
Beispiel 3
12-Amino-1-fluoro-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Ibx
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (900 mg, 6,75 mmol), 2-Amino-6-fluorobenzonitril (1,00 g, 7,35 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung aus Keton IIb (1,00 g, 6,67 mmol) in 1,2-Dichloroethan (20 ml). Der erhaltene gelbliche Feststoffrückstand (1,80 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Ibx (1,18 g, 66% Ausbeute) erhalten.
Ibx·HCl: Dies wurde aus Ibx (1,18 g) in ähnlicher wie die für Iaw·HCl beschriebene Weise hergestellt. Nach der Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene schwarze Feststoff (1,20 g) mit Aktivkohle entfärbt und der erhaltene Rückstand (1,00 g) wurde aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (30 ml) kristallisiert, um nach dem Trocknen unter Standardbedingungen Ibx·HCl (459 mg, 23% Gesamtausbeute) in der Form eines nassrosa-weissen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 268°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3408 und 3161, NH und NH⁺ st), 1639 und 1595 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereistimmung mit C₁₇H₁₇FN₂·HCl.
Beispiel 4
12-Amino-3-fluoro-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Iby
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jener, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgeführt ausgehend von AlCl₃ (2,8 g, 21,0 mmol), 2-Amino-4-fluorobenzonitril (2,0 g, 14,5 mmol), 1,2-Dichloroethan (20 ml) und einer Lösung an Keton IIb (1,71 g, 11,4 mmol) in 1,2-Dichloroethan (120 ml), wobei die Reaktionmischung während 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste Rückstand (4,45 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (110 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen mit ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 70 : 30 Ethylacetat/Methanol wurde Iby (2,27 g, 74% Ausbeute) erhalten.
Iby·HCl: Eine Lösung von Iby (2,09 g) in Methanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (2,54 g) aus 1 : 3 Methanol/Wasser (20 ml) kristallisiert, um nach dem Trocknen unter Standardbedingungen Iby·HCl·2/3H₂O (1,40 g, 42% Gesamtausbeute) in der Form eines weissen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 220–222°C (Methanol/Wasser); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3334, 3176 und 2926, NH, OH und NH⁺ st), 1638 und 1591 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₇H₁₇FN₂·HCl·2/3H₂O.
Beispiel 5
11-Amino-2,3,5,6,9,10-hexahydro-8-methyl-6,10-methano-1H-cycloocta[e]cyclopenta[b]pyridin, Ibz
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (4,40 g, 33,0 mmol), 2-Amino-1-cyclopentencarbonitril (3,57 g, 33,0 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung von Keton IIb (4,90 g, 33,0 mmol) in 1,2-Dichloroethan (80 ml), wobei die Reaktionsmischung während 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene gelbliche feste Rückstand (6,50 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (100 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Ibz (760 mg, 10% Ausbeute) erhalten.
Ibz·HCl: Dies wurde aus Ibz (760 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach der Verdampfung des sauren Lösungsmittels zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (863 mg) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (30 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter Standardbedingungen Ibz·HCl·3H₂O (410 mg, 4% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 247–250°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3341 und 3187, NH, OH und NH⁺ st), 1655 und 1620 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₆H₂₀N₂·HCl·3H₂O.
Beispiel 6
12-Amino-3-chloro-9-ethyl-6,7,10,11,-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Icv
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehendend von AlCl₃, (3,00 g, 22,5 mmol), 2-Amino-4-chlorobenzonitril (2,33 g, 15,3 mmol), 1,2-Dichloroethan (20 ml) und einer Lösung von Keton IIc (1,80 g, 11,0 mmol) in 1,2-Dichloroethan (115 ml), wobei die Reaktionsmischung während 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste Rückstand (4,2 g wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (125 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 40 : 60 Hexan/Ethylacetat wurde Icv (1,35 g, 41% Ausbeute) erhalten.
Icv·HCl: Eine Lösung an Icv (1,35 g) in Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Methanol angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (1,54 g) aus 3 : 10 Methanol/Wasser (26 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Icv·HCl·2/3H₂O (0,96 g, 25% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 202–206°C (Methanol/Wasser) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3333, 3177, 2816 und 2671, NH, OH, NH⁺ st) 1652, 1634 und 1585 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₈H₁₉ClN₂·HCl·2/3H₂O.
Beispiel 7
12-Amino-9-ethyl-6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Icw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (650 mg, 4,80 mmol), 2-Aminobenzonitril (567 mg, 4,87 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung von Keton IIc (800 mg, 4,87 mmol) in 1,2-Dichloroethan (20 ml). Der erhaltene gelbliche feste Rückstand (1,50 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (25 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Icw (750 mg, 59% Ausbeute) erhalten.
Icw·HCl: Dieses wurde aus Icw (750 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (760 mg) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (25 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Icw·HCl·1,25H₂O (330 mg, 21% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 260–263°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3325 und 3150, NH, OH und NH⁺ st), 1660 und 1587 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₈H₂₀N₂·HCl·1,25H₂O.
Beispiel 8
12-Amino-9-ethyl-1-fluoro-6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Icx
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (1,35 g, 10,1 mmol), 2-Amino-6-fluorobenzonitril (1,06 g, 7,79 mmol), 1,2-Dichloroethan (10 ml) und einer Lösung von Keton IIc (0,85 g, 5,18 mmol) in 1,2-Dichloroethan (40 ml), wobei die Reaktionsmischung während 21 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste Rückstand (3,18 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (95 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 30 : 70 Hexan/Ethylacetat wurde Icx (0,43 g, 29% Ausbeute) erhalten.
Icx·HCl: Eine Lösung an Icx (0,43 g) in Methanol (8 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Methanol angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (0,47 g) aus Acetonitril (5 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Icx·HCl (0,24 g, 15% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 164–166°C (Acetonitril); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3334, 3208, 2867 und 2823, NH, OH, NH⁺ st) 1638 und 1594 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1.
Beispiel 9
12-Amino-9-ethyl-3-fluoro-6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Icy
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (1,30 g, 9,74 mmol), 2-Amino-4-fluorobenzonitril (0,93 g, 6,84 mmol), 1,2-Dichloroethan (10 ml) und einer Lösung von Keton IIc (0,80 g, 4,88 mmol) in 1,2-Dichloroethan (55 ml), wobei die Reaktionsmischung während 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste Rückstand (1,57 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 30 : 70 Hexan/Ethylacetat wurde Icy (0,55 g, 40% Ausbeute) erhalten.
Icy·HCl: Eine Lösung an Icy (0,55 g) in Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Methanol angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (0,65 g) aus Methanol/Wasser (10,5 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Icy·HCl·1/2H₂O (0,45 g, 28% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 202–206°C (Methanol/Wasser) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3332, 3180, 2823 und 2696, NH, OH, NH⁺ st) 1640 und 1591 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₈H₁₉FN₂·HCl·1/2H₂O.
Beispiel 10
12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-propyl-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Idw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jener, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von AlCl₃ (2,75 g, 20,6 mmol), 2-Aminobenzonitril (1,85 g, 15,5 mmol), 1,2-Dichloroethan (20 ml) und einer Lösung von Keton IId (1,84 g, 10,3 mmol) in 1,2-Dichloroethan (120 ml), wobei die Reaktionsmischung während 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste Rückstand (4.32 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (130 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 70 : 30 Ethylacetat/Methanol wurde Idw (2,82 g, 98% Ausbeute) erhalten.
Idw·HCl: Eine Lösung an Idw (2,80 g) in Methanol (15 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (1,87 g) aus 1 : 1 Methanol/Wasser (20 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Idw·HCl (1,20 g, 37% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 331–333°C (Methanol/Wasser) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3320, 3146, 2820, NH und NH⁺ st) 1662 und 1586 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₉H₂₂N₂·HCl.
Beispiel 11
12-Amino-9-butyl-6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Iew
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (2,80 g, 21,0 mmol), 2-Aminobenzonitril (2,00 g, 16,95 mmol), 1,2-Dichloroethan (20 ml) und einer Lösung von Keton IIe (2,20 g, 11,4 mmol) in 1,2-Dichloroethan (120 ml), wobei die Reaktionsmischung während 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste Rückstand (3,86 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (150 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 70 : 30 Ethylacetat/Methanol wurde Iew (2,40 g, 72% Ausbeute) erhalten.
Iew·HCl: Eine Lösung an Iew (2,40 g) in Methanol (15 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (2,66 g) aus 2 : 3 Methanol/Wasser (25 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Iew·HCl (1,08 g, 29% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 328–330°C (Methanol/Wasser) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3316, 3146, 2927, 2823 und 2691, NH und NH⁺ st) 1663 und 1586 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₂₀H₂₄N₂·HCl.
Beispiel 12
12-Amino-9-phenyl-6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Ifw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (627 mg, 4,70 mmol), 2-Aminobenzonitril (554 mg, 4,69 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung von Keton IIf (1,00 g, 4,71 mmol) in 1,2-Dichloroethan (120 ml). Der erhaltene gelbliche feste Rückstand (2,20 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Ifw (730 mg, 50% Ausbeute) erhalten.
Ifw·HCl: Dieses wurde aus Ifw (730 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene rosarote Feststoff (750 mg) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (10 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Ifw·HCl·1,25H₂O (610 mg, 35% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 207°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3330 und 3200, NH, OH und NH⁺ st), 1647 und 1589 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₂₂H₂₀N₂·HCl·1,25H₂O.
Beispiel 13
12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Igw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (964 mg, 7,23 mmol), 2-Aminobenzonitril (856 mg, 7,25 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung von Keton IIg (1,00 g, 4,71 mmol) in 1,2-Dichloroethan (20 ml), wobei die Reaktionsmischung während 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene gelbliche feste Rückstand (2,40 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Igw (430 mg, 25% Ausbeute) erhalten.
Igw·HCl: Dieses wurde aus Igw (430 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (445 mg) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (10 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Igw·HCl·H₂O (310 mg, 15% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 254–256°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3450, 3165 und 2815, NH, OH und NH⁺ st), 1664, 1632 und 1585 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₆H₁₈N₂·HCl·H₂O.
Beispiel 14
12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin-9-exo-ol, Ihw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (430 mg, 3,22 mmol), 2-Aminobenzonitril (382 mg, 3,23 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung von Keton IIh (500 mg, 3,24 mmol) in 1,2-Dichloroethan (20 ml). Der erhaltene gelbliche feste Rückstand (1,10 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit Methanol wurde Ihw (400 mg, 48% Ausbeute) erhalten.
Ihw·HCl: Dieses wurde aus Ihw (400 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene dunkle Feststoff (475 mg) mit Aktivkohle entfärbt, und der resultierende Rückstand (380 mg) wurde aus 1 : 9 Ethylacetat/Methanol (10 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Ihw·HCl·1,5H₂O (200 mg, 19% Gesamtausbeute) in Form eines gelblichen-weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 260°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3342, 3200, NH, OH und NH⁺ st), 1654, 1640 und 1587 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₆H₁₈N₂O·HCl·1,5H₂O.
Beispiel 15
syn-12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9,13-dimethyl-13-methoxy-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Iiw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (488 mg, 3,57 mmol), 2-Aminobenzonitril (422 mg, 3,57 mmol), 1,2-Dichloroethan (40 ml) und einer Lösung von Keton IIi (631 mg, 3,25 mmol) in 1,2-Dichloroethan (80 ml). Der erhaltene bräunliche Rückstand (0,90 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Iiw (470 mg, 49% Ausbeute) erhalten.
Iiw·HCl: Eine Lösung an Iiw (470 mg) in Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene dunkle Feststoff (490 mg) mit Aktivkohle entfärbt, und der resultierende Rückstand (380 mg) wurde aus 10 : 1 Ethylacetat/Methanol (22 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Iiw·HCl (380 mg, 35% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 265–270°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3331, 3144, NH und NH⁺ st), 1659 und 1588 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₉H₂₂N₂O·HCl.
Beispiel 16
anti-12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9,13-dimethyl-13-methoxy-7,11-methanocycloocta[b]chinolin, Ijw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (160 mg, 1,20 mmol), 2- Aminobenzonitril (140 mg, 1,19 mmol), 1,2-Dichloroethan (10 ml) und einer Lösung von Keton IIj (200 mg, 1,03 mmol) in 1,2-Dichloroethan (30 ml), wobei die Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste gelbliche Rückstand (204 mg) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 95 : 5 Ethylacetat/Methanol wurde Ijw (87 mg, 29% Ausbeute) erhalten.
Ijw·HCl: Eine Lösung an Ijw (87 mg) in Methanol (5 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene Feststoff (120 mg) aus 10 : 1 Ethylacetat/Methanol (22 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Ijw·HCl·1,25H₂O (60 mg, 16% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 220°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3338, 3179, NH, OH und NH⁺ st), 1658 und 1587 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₉H₂₂N₂O·HCl·1,25H₂O.
Beispiel 17
12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]chinolin-13-on, Ikw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jener, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von AlCl₃ (0.81 g, 5,94 mmol), 2-Aminobenzonitril (0,7 g, 5,93 mmol), 1,2-Dichloroethan (20 ml) und einer Lösung von Keton IIk (490 mg, 2, 98 mmol) in 1,2-Dichloroethan (30 ml), wobei die Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste, gelbliche Rückstand (1,64 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 95 : 5 Ethylacetat/Methanol wurde Ikw (0,46 g, 58% Ausbeute) erhalten.
12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-13,13-dihydroxy-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]chinolinhydrochlorid (Hydrochlorid der hydratisierten Form entsprechend der Keton-Base), Ikw·HCl: Eine Lösung an Ikw (0.46 g) in Dichloromethan (10 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene gelbliche Feststoff (480 mg) aus 10 : 1 Ethylacetat/Methanol (22 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Ikw·HCl·0,1H₂O (230 mg, 24% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 225°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3355, 3215, NH, OH und NH⁺ st), 1651 und 1588 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₇H₁₈N₂O₂·HCl·0,1H₂O.
Beispiel 18
12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-[l](Z)-propenylidenocycloocta[b]chinolin, Ilw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, ausgehend von AlCl₃ (539 mg, 4,03 mmol), 2-Aminobenzonitril (476 mg, 4,03 mmol), 1,2-Dichloroethan (45 ml) und einer Lösung von Keton IIl (473 mg, 2,69 mmol) in 1,2-Dichloroethan (9 ml), wobei die Reaktionsmischung während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene halbfeste, orangefarbene Rückstand (1,10 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (70 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat wurde Ilw (527 mg, 71% Ausbeute) erhalten.
Ilw·HCl: Eine Lösung an Ilw (527 mg) in Methanol (25 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene orangefarbene Feststoff (645 mg) aus Methanol (2,3 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Ilw·HCl·3/4H₂O (263 mg, 30% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 320°C (Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3334, 3188 und 2905, NH, OH und NH⁺ st), 1640 und 1585 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₉H₂₀N₂·HCl·3/4H₂O.
Beispiel 19
12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-[l](E)-propenylidenocycloocta[b]chinolin, Imw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von AlCl₃ (682 mg, 5,11 mmol), 2-Aminobenzonitril (603 mg, 5.11 mmol), 1,2-Dichloroethan (55 ml) und einer Lösung von Keton IIm, wobei die Reaktionsmischung während 14 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene halbfeste, orangefarbene Rückstand (2,03 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (70 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat wurde Imw (740 mg, 79% Ausbeute) erhalten.
Imw·HCl: Eine Lösung an Imw (740 mg) in Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von HCl in Diethylether angesäuert. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene orangefarbene Feststoff (840 mg) aus Methanol (2,5 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Imw·HCl (420 mg, 39% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 250°C (Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3334, 3160 und 2905, NH und NH⁺ st), 1652, 1627 und 1586 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₉H₂₀N₂·HCl.
Beispiel 20
12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-o-benzenocycloocta[b]chinolin, Inw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von AlCl₃ (125 mg, 0,94 mmol), Aminobenzonitril (111 mg, 0,94 mmol), 1,2-Dichloroethan (20 ml) und einer Lösung von Keton IIn (200 mg, 0, 94 mmol) in 1,2 Dichloroethan (10 ml), wobei die Reaktionsmischung während 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste, gelbliche Rückstand (240 mg) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (15 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Inw (210 mg, 71% Ausbeute) erhalten.
Inw·HCl: Dieses wurde aus Inw (210 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene dunkle Feststoff (215 mg) aus Ethylacetat/Methanol (10 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Inw·HCl·2,25H₂O (160 mg, 44% Gesamtausbeute) in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 263–265°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3326 und 3218, NH, OH und NH⁺ st) 1655, 1635 und 1583 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₂₂H₂₀N₂·HCl·2,25H₂O.
Beispiel 21
12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-7,11-o-benzenocycloocta[b]chinolin, Iow
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene, die für die Herstellung von Iaw beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von AlCl₃ (2,00 g, 15,0 mmol), Aminobenzonitril (1,77 g, 15,0 mmol), 1,2-Dichloroethan (120 ml) und einer Lösung von Keton IIo (3,00 g, 15,0 mmol) in 1,2-Dichloroethan (20 ml), wobei die Reaktionsmischung während 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Der erhaltene feste gelbliche Rückstand (2,9 g) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Methanol-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Ethylacetat/Methanol wurde Iow (1,25 g, 28%. Ausbeute) erhalten.
Iow·HCl: Dieses wurde aus Iow (1,25 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene dunkle Feststoff (1,3 g) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (25 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Iow·HCl·2H₂O (560 mg, 10% Gesamtausbeute) in Form eines gelblich-weissen Feststoffs zu erhalten, Schmelzpunkt 120–122°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3450, 3365 und 3250, NH, OH und NH⁺ st), 1642 und 1570 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₂₁H₂₀N₂·HCl·2H₂O.
Vergleichsbeispiel 22
12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-7,11-o-benzenocycloocta[b]chinolin-9-endo-ol, Iqw
Eine Lösung wurde hergestellt aus 12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-7,11-o-benzenocycloocta[b]chinolin-9-on (200 mg, 0,64 mmol) [Patentanmeldung WO 93/13100] in Methanol (30 ml), und NaBH₄ (100 mg, 2,7 mmol) wurde portionenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde in 2 N NaOH (30 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt und filtriert, wobei der Feststoff mit Wasser gewaschen wurde. Nachdem der Feststoff getrocknet wurde, wurde der Alkohol Iqw (175 mg, 87% Ausbeute) erhalten.
Iqw·HCl: Dieses wurde aus Iqw (175 mg) in ähnlicher Weise hergestellt wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist. Nach Verdampfung des sauren Lösungsmittels bis zur Trockenheit wurde der erhaltene dunkle Feststoff (197 mg) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (10 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter Standardbedingungen Iqw·HCl·2H₂O (130 mg, 53% Gesamtausbeute) in Form eines gelblichen Feststoffs zu ergeben, Smp. 259–261°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3374 und 3225, NH, OH und NH⁺ st), 1637 und 1584 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₂₁H₂₀N₂O·HCl·2H₂O.
Vergleichsbeispiel 23
12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-7,11-methanocycloocta[b]chinolin-9-endo-ol, Irw
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene, die für die Herstellung von Iqw beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von 12-Amino-7,8,10,11-hexahydro-7,11-methano-6H-cycloocta[b]chinolin-9-on (200 mg, 0,79 mmol) [Patentanmeldung WO 93/13100], Methanol (20 ml) und NaBH₄ (60 mg, 1,6 mmol), wobei der verunreinigte Alkohol Irw (180 mg) erhalten wurde.
Irw·HCl: Dieses wurde aus Irw (180 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene braune Feststoff (200 mg) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (12 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Irw·HCl·0,75H₂O (145 mg, 68% Gesamtausbeute) zu ergeben, Smp. 197–198°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.); IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3515, 3463, 3338, 3251 und 3080, NH, OH und NH⁺ st), 1659, 1575 und 1565 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₆H₁₈N₂₀·HCl·0,75H₂O.
Vergleichsbeispiel 24
11-Amino-2,3,5,6,7,8,9,10-octahydro-6,10-methano-1H-cycloocta[e]cyclopenta[b]pyridin-8-endo-ol, Irz
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene durchgeführt, die für die Herstellung von Iqw beschrieben worden ist, ausgehend von 11-Amino-2,3,5,6,7,8,9,10-octahydro-6,10-methano-1H-cycloocta[e]cyclopenta[b]pyridin-8-on (500 mg, 2,06 mmol) [Patentanmeldung WO 93/13100], Methanol, (50 ml) und NaBH₄ (150 mg, 3,96 mmol), wobei der Alkohol Irz (420 mg, 85% Ausbeute) erhalten wurde.
Irz·HCl: Dieses wurde aus Irz (420 mg) in ähnlicher Weise wie jener, die für Iaw·HCl beschrieben worden ist, hergestellt. Nach Verdampfung der sauren Lösung bis zur Trockenheit wurde der erhaltene dunkle Feststoff (440 mg) aus 1 : 1 Ethylacetat/Methanol (20 ml) kristallisiert, um nach der Trocknung unter den Standardbedingungen Irz·HCl·2,5H₂O (330 mg, 50% Gesamtausbeute) zu ergeben, Smp. 162–164°C (Ethylacetat/Methanol) (dek.): IR (KBr) ν: 3700–2000 (Maxima bei 3500 und 3417, NH, OH und NH⁺ st), 1640 (ar-C-C und ar-C-N st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₅H₂₀N₂O·HCl·2,5H₂O.
Beispiel 25
7-Ethylbicyclo[3,3,1]non-5-en-3-on, IIc
a) 3-Ethyl-2-oxa-1-adamantanol, V (X = CH₂-; R = C₂H₅)
Eine Lösung aus Bicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dion (1,00 g, 6,57 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer 22% Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in THF (2,2 ml, 6,5 mmol) hinzugefügt, welches in einem Eisbad gekühlt wurde. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden gerührt und mit 5% wässriger NH₄Cl Lösung behandelt, bis sich das gebildete weisse Präzipitat komplett aufgelöst hat (40 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichloromethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Nach der Sublimation des resultierenden festen Rückstands (1,10 g) bei 100°C/0,1 Torr wurde ein reiner Alkohol V (X = CH₂-; R = C₂H₅) (890 mg, 74% Ausbeute), Smp. 109–110,5°C (sublimiert) erhalten; IR (KBr) ν: 3319 (OH st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₁H₁₈O₂.
b) 3-Ethyl-2-oxa-1-adamantilmethansulfonat, IV (X = -CH₂-; R = -C₂H₅)
Eine Lösung des Alkohols V (X = -CH₂-; R = -C₂H₅) (5,47 g, 30,0 mmol) und wasserfreiem Triethylamin (6,1 ml, 43,8 mmol) in wasserfreiem Dichloromethan (150 ml) wurde hergestellt und auf –10°C abgekühlt. Methansulfonylchlorid (3,6 ml, 31,2 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten gerührt und in eine Mischung von 10% wässriger HCl und Eisstücken (100 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichloromethan (3 × 200 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (50 ml) und mit Sole (50 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Mesylat IV (X = -CH₂-; R = -C₂H₅) (7,0 g, 89% Ausbeute) in Form eines weissen Feststoffs erhalten, Smp. 44–46°C (Dichloromethan), IR (KBr) ν: 1356 und 1178 (S=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₂₀O₄S.
c) 7-Ethylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, IIc
Eine Suspension aus Mesylat IV (X = -CH₂-; R = -C₂H₅) (7,31 g, 28,1 mmol) und Silikagel (7,5 g) in Dichloromethan (75 ml) wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel (75 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von steigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 80 : 20 Hexan/Ethylacetat wurde das Keton IIc (1,94 g, 42% Ausbeute) in Form eines Öls erhalten. Indem die Elution mit 70 : 30 Hexan/Ethylacetat fortgesetzt wurde, wurde Alkohol V (X = -CH₂-; R = C₂H₅) (0,72 g, 14,0% Ausbeute) erhalten.
IIc: IR (NaCl) ν: 1709 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₁H₁₆O·0,1H₂O.
Beispiel 26
7-Propylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, IId
a) 3-Propyl-2-oxa-1-adamantanol, V (X = -CH₂,-; R = n-C₃H₇)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene, die im vorhergehenden Beispiel beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von einer 2,0 M Lösung an Propylmagnesiumchlorid in Diethylether (74,0 ml, 147.8 mmol) und einer Lösung von Bicyclo[3.3.1.]nonan-3,7-dion (15,0 g, 98,7 mmol) in wasserfreiem THF (300 ml), wobei die Reaktionsmischung während 30 Minuten gerührt wurde. Nach der Sublimation des resultierenden halbfesten Rückstandes (18,8 g) bei 80°C/0,5 Torr wurde reiner Alkohol V (X = CH₂-; R = n-C₃H₇) (7,30 g, 38% Ausbeute), Smp. 66–67°C (sublimiert) erhalten; IR (KBr) ν: 3317 (OH st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₂₀O₂.
b) 3-Propyl-2-oxa-1-adamantilmethansulfonat, IV (X = -CH₂-; R = n-C₃H₇)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt wie jene, die im vorhergehenden Beispiel beschrieben worden ist, ausgehend von 3-Propyl-2-oxa-1-adamantanol V (X = -CH₂-; R = n-C₃H₇) (0,80 g, 4,08 mmol), wasserfreiem Triethylamin (0,83 ml, 5,95 mmol), wasserfreiem Dichloromethan (20 ml) und Methansulphonylchlorid (0,48 ml, 4,23 mmol), wobei das Mesylat IV (X = -CH₂-; R = n-C₃H₇) (1,02 g, 91% Ausbeute) in der Form eines Öls erhalten wird; IR (NaCl) ν: 1357 und 1178 (S=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₂₂O₄S.
c) 7-Propylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, IId
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die für die Herstellung von IIc beschrieben wurde, ausgehend von Mesylat IV (X = -CH₂-; R = n-C₃H₇) (0,88 g, 3.21 mmol), Silikagel (1 g) und Dichloromethan (10 ml). Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (9 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von steigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Hexan/Ethylacetat wurde das Keton IId (0,27 g, 47% Ausbeute) erhalten. Indem die Elution mit 70 : 30 Hexan/Ethylacetat fortgesetzt wurde, wurde Alkohol V (X = -CH₂-; R = n-C₃H₇) (70 mg, 11% Ausbeute) erhalten.
IId: farbloses Öl, IR (NaCl) ν: 1718 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₁₈O.
Beispiel 27
7-Butylbicyclo[3.3.1]non-6-en-3-on, IIe
a) 3-Butyl-2-oxa-1-adamantanol, V (X = -CH₂-; R = n-C₄H₉)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben worden ist, ausgehend von einer 1,6 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan (70,0 ml, 112 mmol) und einer Lösung an Bicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dion (10,0 g, 65,8 mmol) in wasserfreiem THF (200 ml), wobei die Reaktionsmischung während 30 Minuten gerührt wurde. Nach der Sublimation des resultierenden festen Rückstandes (12,8 g) bei 60°C/0,5 Torr wurde reiner Alkohol V ((X = -CH₂-; R = n-C₄H₉) (8,95 g, 65% Ausbeute), Smp. 58–59°C (sublimiert) erhalten; IR (KBr) ν: 3334 (OH st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₂₂O₂.
b) 3-Butyl-2-oxa-1-adamantilmethansulphonat, IV (X = CH₂-; R = n-C₄H₉)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben worden ist, ausgeführt ausgehend von 3-Butyl-2-oxa-1-adamantanol V (X = CH₂-; R = n-C₄H₉) (8,83 g, 42,0 mmol), wasserfreiem Triethylamin (8,5 ml, 61,0 mmol), wasserfreiem Dichloromethan (210 ml) und Methansulphonylchlorid (5,0 ml, 63,0 mmol), wobei das Mesylat IV (X = -CH₂-; R = n-C₄H₉) (10,6 g, 88% Ausbeute) in Form eines Öls erhalten wird; IR (NaCl) ν: 1356 und 1177 (S=O st) cm^–1. Für diese Verbindung konnte eine befriedigende Elementaranalyse nicht ausgeführt werden.
c) 7-Butylbicyclo[3.3.1]non-6-en-3-on, IIe
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie jene, die für die Herstellung von IIc beschrieben worden ist, durchgeführt ausgehend von Mesylat IV (X = -CH₂-; R = n-C₄H₉) (13,6 g, 47,2 mmol), Silikagel (14 g) und Dichloromethan (140 ml). Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (120 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel, unterworfen. Nach der Elution mit 95 : 5 Hexan/Ethylacetat wurde das Keton IIe (3,7 g, 41% Ausbeute) erhalten. Indem die Elution mit 90 : 10 Hexan/Ethylacetat fortgeführt wurde, wurde Alkohol V (X = -CH₂-; R = n-C₄H₉) (2,8 g, 28% Ausbeute) erhalten.
IIe: farbloses Öl, IR (NaCl) ν: 1718 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₂₀O·0,1H₂O.
Beispiel 28
syn-7,9-Dimethyl-9-methoxybicyclo[3.3.1]non-6-en-3-on, IIj und anti-7,9-Dimethyl-9-methoxybicyclo[3.3.1]non-6-en-3-on, IIj
a) 9-Methyl-9-methoxybicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dion, VI (X = -C-(CH₃)(OCH₃)-)
Eine Lösung von Natrium (40 mg, 1,73 mmol) in Methanol (30 ml) wurde hergestellt, und eine Lösung von 4-Methyl-4-methoxy-2,5-cyclohexadienon (2,4 g, 17.4 mmol) in Methanol (60 ml) sowie eine Lösung von Dimethylacetondicarboxylat (6,1 g, 35,0 mmol) in Methanol (60 ml) wurden tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt und zum Abkühlen belassen. Wasser (80 ml) und NaOH (2,0 g, 50,0 mmol) wurden hinzugefügt, die Mischung wurde während 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Die resultierende wässrige Phase wurde mit 2 N HCl (30 ml) angesäuert, während 1 Stunde gerührt und mit Dichloromethan (4 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Nach der Sublimation des resultierenden festen Rückstandes (3,00 g) bei 110°C/1 Torr wurde reines VI (X = -C(CH₃)(OCH₃)-) (2,73 g, 81% Ausbeute) in der Form eines weissen Feststoffes erhalten, Smp. 144°C (Dichloromethan); IR (KBr) ν: 1714 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₁H₁₆O_s.
b) syn-3,6-Dimethyl-6-methoxy-2-oxa-1-adamantanol, V (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = -CH₃) und anti-3,6-Dimethyl-6-methoxy-2-oxa-1-adamantanol, V (X = -C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben worden ist, ausgehend von einer 22% Lösung an Methylmagnesiumchlorid in THF (3,0 ml, 8,82 mmol) und einer Lösung von 9-Methyl-9-methoxybicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dion VI (1,10 g, 5,61 mmol) in wasserfreiem THF (60 ml), wobei die Reaktionsmischung während 30 Minuten gerührt wurde und ein öliges Rohprodukt bestehend aus einer Mischung von syn- und anti-Alkoholen (1,05 g, 88% Ausbeute) im ungefähren Verhältnis 3 : 4 erhalten wurde. Nach der Kristallisation dieses Rohprodukts mit Diethylether wurde V (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = -CH₃) (430 mg, 36% Ausbeute) in Form eines weissen Feststoffes erhalten. Die Kristallisations-Mutterlaugen wurden einer Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von steigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 80 : 20 Hexan/Ethylacetat wurde reines V (X = C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃) (217 mg, 18% Ausbeute) in Form eines Öls erhalten.
V (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = -CH₃): Smp. 124–126°C (Diethylether); IR (KBr) ν: 3361 (OH st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₂₀O₃.
V (X = -C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃): IR (NaCl) ν: 3318 (OH st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₂₀O₃·1/4H₂O.
c.1) syn-3,6-Dimethyl-6-methoxy-2-oxa-1-adamantilmethansulphonat, IV (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = -CH₃)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben wurde, ausgehend vom Alkohol V (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = -CH₃) (530 mg, 2,50 mmol), wasserfreiem Triethylamin (0,69 ml, 4,95 mmol), wasserfreiem Dichloromethan (15 ml) und Methansulphonylchlorid (0,38 ml, 4.89 mmol), wobei das Mesylat IV (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = -CH₃) (630 mg, 87% Ausbeute) in Form eines braunen Öls erhalten wird; IR (NaCl) ν: 1368 und 1173 (S=O st) cm^–1. Für diese Verbindung konnte eine befriedigende Elementaranalyse nicht ausgeführt werden.
d.1) syn-7,9-Dimethyl-9-methoxybicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, IIi
Eine Suspension von Mesylat IV (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = CH₃) (630 mg, 2,17 mmol) und Silikagel (6 g) in Dichloromethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur während 8 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, mit Dichloromethan (3 × 50 ml) und mit Methanol (50 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate und Waschungen wurden unter reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene ölige Rückstand (550 mg) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von steigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Hexan/Ethylacetat wurde das Keton IIi (190 mg, 45% Ausbeute) erhalten. Indem die Elution mit 80 : 20 Hexan/Ethylacetat fortgeführt wurde, wurde Alkohol V (X = -C(CH₃)(syn-OCH₃)-; R = -CH₃), (12 0 mg, 26% Ausbeute) erhalten.
IIi: weisser Feststoff, Smp. 37–38°C (sublimiert bei 100°C/1,5 Torr; IR (KBr) ν: 1711 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₁₈O₂.
c.2) anti-3,6-Dimethyl-6-methoxy-2-oxa-1-adamantilmethansulphonat, IV (X = –C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben worden ist, ausgehend vom Alkohol V (X = -C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃) (560 mg, 2,64 mmol), wasserfreiem Triethylamin (0,73 ml, 5,23 mmol), wasserfreiem Dichloromethan (15 ml) und Methansulphonylchlorid (0,41 ml, 5,30 mmol), wobei das Mesylat V (X = -C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃) (680 mg, 89 Ausbeute) in Form eines braunen Öls erhalten wurde; IR (NaCl) ν: 1369 und 1173 (S=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₂₂O₅S.
d.2) anti-7,9-Dimethyl-9-methoxybicyclo[3.3.1]non-6-en-3-on, IIj
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die für die Herstellung von IIi beschrieben worden ist, ausgehend von Mesylat IV (X = -C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃) (680 mg, 2,34 mmol), Silikagel (6 g) und Dichloromethan (50 ml), wobei die Mischung während 36 Stunden gerührt wurde. Der erhaltene ölige Rückstand (590 mg) wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen. Nach der Elution mit 90 : 10 Hexan/Ethylacetat wurde das Keton IIj (100 mg, 22% Ausbeute) erhalten. Indem die Elution mit 50 : 50 Hexan/Ethylacetat-fortgesetzt wurde, wurde der Alkohol V (X = -C(CH₃)(anti-OCH₃)-; R = -CH₃) (300 mg, 60% Ausbeute) erhalten.
IIj: farbloses Öl, IR (NaCl) ν: 1713 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₁₈O₂.
Beispiel 29
7-Methylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3,9-dion, IIk
a) 3-Methyl-6,6-dimethoxy-2-oxa-1-adamantanol, V (X = -C(OCH₃)₂-; R = -CH₃)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben worden ist, ausgehend von einer 22% Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF (2,91 ml, 8,55 mmol) und einer Lösung von 6,6-Dimethoxybicyclo[3.3.1]-nonan-3,7-dion (1,21 g, 5,70 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml), wobei die Mischung während 30 Minuten gerührt wurde. Nach der Kristallisation des resultierenden festen Rückstands (900 mg) in Diethylether wurde Alkohol V (X = C(OCH₃)₂-; R = -CH₃) (690 mg, 53% Ausbeute) in Form eines weissen Feststoffs erhalten, Smp. 132°C (Diethylether); IR (KBr) ν: 3327 (OH st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₂₀O₄.
b) 3-Methyl-6,6-dimethoxy-2-oxa-1-adamantilmethansulphonat, IV (X = -C(OCH₃)₂-; R = CH₃)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben worden ist, ausgehend vom Alkohol V (X = -C(OCH₃)₂-; R = -CH₃) (440 mg, 1,92 mmol), wasserfreiem Triethylamin (0,40 ml, 2,9 mmol), wasserfreiem Dichloromethan (10 ml) und Methansulphonylchlorid (0,22 ml, 2,8 mmol), wobei das Mesylat IV (X = -C(OCH₃)₂-; R = -CH₃) (580 mg, 98% Ausbeute) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde; IR (NaCl) ν: 1359 und 1173 (S=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₂₂O₆S.
c) 3-Methyl-2-oxa-6-oxo-1-adamantanol, V (X = -CO-; R = -CH₃) und 7-Methylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3,9-dion, IIk
Eine Mischung des Alkohols V (X = -C(OCH₃)₂-; R = -CH₃) (4,79 g, 21,10 mmol) und P₂O₅ (40, 0 g, 282 mmol) in Dichloromethan (200 ml) wurde während 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft, wobei ein dunkles Öl (4,14 g) erhalten wurde. Der feste Filtrationsrückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Dichloromethan (4 × 40 ml) extrahiert. Nach der Verdampfung der kombinierten organischen Extrakte wurde ein schwarzes Öl (330 mg) erhalten, welches mit dem obigen Rohprodukt kombiniert wurde und einer Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen von ansteigender Polarität als Elutionsmittel unterworfen wurde, wobei Keton IIk (690 mg, 20% Ausbeute) und Alkohol V (X = -CO-; R = -CH₃) (1,41 g, 27% Ausbeute) erhalten wurde.
IIk: Smp. 66–67°C (sublimiert bei 60°C/0.5 Torr); IR (NaCl) ν: 1731 und 1710 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₀H₁₂O₂.
V (X = CO-; R = -CH₃): Smp. 136–139°C (Diethylether); IR (KBr) ν: 3334 (OH st) und 1727 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₀H₁₄O₃.
d) 3-Methyl-2-oxa-6-oxo-1-adamantilmethansulphonat, IV (X = -CO-; R = -CH₃)
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben wurde, ausgehend vom Alkohol V (X = -CO-; R = -CH₃) (1,19 g, 6,53 mmol), wasserfreiem Triethylamin (1,36 ml, 9,80 mmol), wasserfreiem Dichloromethan (33 ml) und Methansulphonylchlorid (0,76 ml, 9,80 mmol), wobei das Mesylat IV (X = -CO-; R = -CH₃) (1,64 g, 96% Ausbeute) in Form eines gelblichen Feststoffes erhalten wurde, Smp. 106–107°C (Diethylether); IR (KBr) ν: 1732 (C=O st), 1358 und 1183 (S=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₁H₁₆O₅S.
e) 7-Methylbicyclo[3.3.3]non-6-en-3,9-dion, IIk
Eine Lösung von Mesylat IV (X = -CO-; R = -CH₃) (400 mg, 1,53 mmol) und H₂SO₄ (0, 2 ml, 2.0 mmol) in Dichloromethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur während 4 Tagen gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck einer Verdampfung unterzogen. Nach der Destillation des resultierenden braunen Öls (250 mg) bei 125°C/1 Torr, wurde das Keton IIk (60 mg, 24% Ausbeute) erhalten.
Beispiel 30
(E)-9-Ethyliden-7-methylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, IIl
a) (Z)-9-Ethyliden-3-methyl-7-oxobicyclo[3.3.1.]non-3-en-1-carbonsäure, VIII (R = H; R' = Me)
Eine Mischung von Methyl (Z)-7,7-Ethylendioxy-9-ethyliden-3-methylbicyclo[3.3.1.]non-3-en-1-carboxylat VII (R = H; R' = Me) (4,33 g, 15,6 mmol) [A. P. Kozikowski et al. Heterocycles 39, 101–116 (1994)], 20% wässriger NaOH-Lösung (325 ml, 1,63 mol), THF (325 ml) und Methanol (325 ml) wurde während 48 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und die resultierende wässrige Phase wurde mit Dichloromethan (2 × 50 ml) gewaschen, mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Dichloromethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole (100 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde ein gallertartiger, gelber Rückstand (3,38 g) erhalten, welcher in Dioxan (40 ml) aufgelöst wurde und mit 2 N HCl (40 ml) bei Raumtemperatur während 4 Stunden behandelt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Dicholormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extakte wurden mit Sole (50 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die Säure VIII (R = H; R' = Me) (2,92 g, 85% Ausbeute) in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten, Smp. 134–136°C (Ethanol); IR (KBr) ν: 2972 (COO-H st), 1724 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₁₆O₃.
b) (E)-9-Ethyliden-7-methylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, IIl
Eine Suspension der Säure VIII (R = H; R' = Me) (1,25 g, 5,68 mmol) und Thionylchlorid (1,65 ml, 20,4 mmol) in wasserfreiem Toluol (185 ml) wurde auf 80°C während 4 Stunden erhitzt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde in wasserfreiem Toluol (15 ml) aufgelöst und zweimal unter reduziertem Druck verdampft, um das Thionylchlorid zu entfernen, wobei ein öliger, gelber Rückstand (1,35 g) erhalten wurde. Getrennt dazu wurde eine Suspension von 2-Thiopyridon-N-oxid-Natriumsalz (1,13 g, 7,58 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (75,5 mg, 0,62 mmol) und tert-Butylmercaptan (3,44 ml, 30,6 mmol) in wasserfreiem Toluol (60 ml) zum Rückfluss erhitzt, und eine Lösung des obigen Säurechlorid in wasserfreiem Toluol (30 ml) wurde während 15 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 14 Stunden zum Rückfluss erhitzt, mit Wasser (2 × 30 ml) und mit Sole (30 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde ein öliger, brauner Rückstand (2,22 g) erhalten, welcher in Hexan (15 ml) aufgelöst, mit 3 N HCl (3 × 2, 5 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet wurde. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde ein orangefarbenes Öl (1,15 g) erhalten, welches auf einer Silikagelsäule (75 g) unter Verwendung einer 99 : 1 Hexan/Ethylacetat-Mischung als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei reines Keton IIl (770 mg, 77% Ausbeute) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde; IR (CHCl₃) ν: 1706 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₁₆O.
Beispiel 31
(Z)-9-Ethyliden-7-methylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, IIm
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die für die Herstellung von IIl beschrieben worden ist, ausgehend von Säure VIII (R = Me; R' = H) (1,00 g, 4,54 mmol) [A. P. Kozikowski et al., Heterocycles 39, 101–116 (1994)], Thionylchlorid (1,10 ml, 13,6 mmol) und wasserfreiem Toluol (150 ml) für die Herstellung des Säurechlorids, und aus 2-Thiopyridon-N-oxid (0,82 g, 5,50 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (55,0 mg, 0,45 mmol), tert-Butylmercaptan (2,50 ml, 22,2 mmol) und wasserfreiem Toluol (50 ml), wobei während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde, um die Decarboxylierung durchzuführen. Der erhaltene ölige braune Rückstand (1,34 g) wurde in Hexan (15 ml) aufgelöst, mit 3 N HCl (3 × 2,5 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Keton IIm (614 mg, 77% Ausbeute) in Form eines farblosen Öls erhalten. Die sauren Waschlaugen wurden kombiniert und mit Toluol (2 × 10 ml) und mit Hexan (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden einer Verdampfung unterzogen und die erhaltenen Rückstände (419 mg) wurden in Hexan (10 ml) aufgelöst, mit 2 N HCl (8 × 2 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck einer Verdampfung unterzogen, wobei mehr Keton IIm (35 mg, 4% von 81% Gesamtausbeute) erhalten wurde; IR (KBr) ν: 1705 (C=O st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₁₆O.
Beispiel 32
5,6,8,9-Tetrahydro-11-methyl-5,9-[1]propano-5H-benzocyclohepten-7-on, IIn
a) 11,11-Ethylendioxy-6,7,8,9-tetrahydro-7-exo-methyl-5,9-propano-5H-benzocyclohepten-7-endo-ol, X
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die in Beispiel 25 beschrieben worden ist, ausgehend von einer 5% Lösung von Methyllithium in Diethylether (15 ml, 24,0 mmol) und einer Lösung von 11,11-Ethylendioxy-6,7,8,9,-tetrahydro-5,9-propano-5H-benzocycloethen-7-on IX (2,00 g, 7,74 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml). Nach der Kristallisation des resultierenden festen Rückstands (1,90 g, 89% Ausbeute) in Chloroform (15 ml) wurde reiner Alkohol X (1,20 g, 56% Ausbeute) in Form eines weissen Feststoffs erhalten, Smp. 146–148°C (Chloroform): IR (KBr) ν: 3462 (OH st) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₇H₂₂O₃.
b) 5,6,8,9-Tetrahydro-11-methyl-5,9-[1]propeno-5H-benzocyclohepten-7-on, IIn
Methansulphonylchlorid (0,5 ml, 6,45 mmol) wurde tropfenweise zu einer Mischung von Alkohol X (1,20 g, 4,37 mmol) und wasserfreiem Pyridin (10 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden gerührt und in eine Mischung von 2 N HCl (60 ml) und Eisstücken (20 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (60 ml) und mit Sole (60 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde ein Rückstand (1,5 g) erhalten, der einer Säulenchromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat-Mischungen mit ansteigender Polarität als Elutionsmittel, unterworfen wurde. Nach der Elution mit 80 : 20 Hexan/Ethylacetat wurde das Keton IIn (320 mg, 34% Ausbeute) in Form eines farblosen Öls erhalten; IR (NaCl) ν: 1695 (C=O set) cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₅H₁₆O.
Beispiel 33
Erhalten von (–)-7-Ethylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, (–)-IIc
a) (–)-7,7-Ethylendioxy-3-(trifluoromethylsulphonyloxy)bicyclo[3.3.1.]non-2-en, (–)-XII (X = CH₂)
(+)-Bis[(R)-1-phenylethyl]amin [2.76 g, 12,2 mmol, [α]_D ²⁰ = + 165 (c = 1,10, CHCl₃)] und wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) (110 ml) wurden in einen 250 ml Dreihals-Rundkolben gegeben, in welchem ein innerer Thermometer, eine inerte Atmosphäre und ein magnetischer Rührer vorgesehen ist. Die Lösung wurde in einem Aceton/CO₂-Bad bis auf –78°C abgekühlt, eine 1,6 M Lösung von N-Butyllithium in Hexan (7,65 ml, 12,2 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Mischung wurde bei dieser Temperatur während 5 Minuten gerührt, und nachfolgend liess man sie über 1 Stunde hinweg auf Raumtemperatur aufwärmen. Die Lösung wurde wieder auf –78°C abgekühlt, eine Lösung von Lithiumchlorid (87,0 mg, 2,04 mmol) in wasserfreiem THF (9,50 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt (2 Min.), und eine Lösung des Ketons XI (X = CH₂) (2,0 g, 10,2 mmol) in wasserfreiem THF (12 ml) wurde daraufhin tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur während 15 Minuten gerührt und eine Lösung von N-Phenyl-bis(trifluoromethylsulphonyl)imid (5.46 g, 15,3 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde darauf tropfenweise hinzugefügt (10 ml). Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck auf ein ungefähres Volumen von 10 ml konzentriert, und Ethylacetat (10 ml), Hexan (220 ml) und Wasser (50 ml) wurden hinzugefügt. Die wässrige Phase wurde nach dem Absetzen abgetrennt und die organische Phase wurde sukzessive mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (2 × 50 ml), 2 N wässriger Salzsäure-Lösung (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 55 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde ein gelber Rückstand (4,08 g) erhalten, der auf einer Silikagelsäule chromatographiert wurde (60–200 μm, 150 g), wobei mit einer 97,5 : 2,5 Hexan/Ethylacetat-Mischung eluiert wurde, wodurch (–)-XII (X = CH₂) (2,15 g, 64% Ausbeute), Siedepunkt 65°C/1 Torr, [α]_D ²⁰ = 45,6 (c = 1,02, CHCl₃), ee = 81% erhalten wurde.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ: 1.61 (dt, J = 12.5 Hz, J' = 3.0 Hz, 1H, 9-H_anti), 1.72 (dm, J = 12.5 Hz, 1H, 9-H_syn), 1.77 (dd, J = 14.0 Hz, J' = 4.5 Hz, 1H, 8-H_exo), 1.80–1.85 (komplex abs., 3H, 8-H_endo, 6-H_exo and 6-H_endo), 2.27 (d, J = 17.5 Hz, 1H, 4-H_endo), 2.43 (m, 1H, 5-H), 2.57 (dd, J = 17.5 Hz, J' = 7.5 Hz, 1H, 4-H_exo), 2.65 (breit s, 1H, 1-H), 3.78 (m, 2H) and 3.91 (m, 2H) (O-CH₂-CH₂-O), 5.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H, 2-H).
¹³C NMR (75.4 MHz, CDCl₃), δ: 28.2 (CH, C5), 29.2 (CH, C1), 30.0 (CH₂, C9), 33.3 (CH₂, C4), 38.0 (CH₂, C8), 41.5 (CH₂, C6), 63.1 and 64.8 (CH₂, O-CH₂-CH₂-O), 107.7 (C, C7), 118.5 (C, q, J = 320 Hz, CF₃), 120.9 (CH, C2), 149.8 (C, C3).
IR (CHCl₃), ν: 2928, 1414, 1244, 1143, 1092, 1075, 1050, 1024, 978, 964, 875 cm^–1.
Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₁₅F₃O₅S.
b) (–)-7,7-Ethylendioxy-3-ethylbicyclo[3.3.1.]non-2-en, (–)-XIII (X = CH₂, R = CH₂CH₃)
CuBr·Me₂S-Komplex (4,71 g, 22,9 mmol) und wasserfreies THF (20 ml) wurden in einen 250 ml-Dreihalsrundkolben gegeben, in dem eine inerte Atmosphäre und ein Magnetrührer vorlag. Die gräuliche Suspension wurde in einem Aceton/CO₂-Bad auf –78°C gekühlt und eine 1 M Lösung an Ethylmagnesiumbromid in wasserfreiem THF (41,1 ml, 41,1 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Das Bad wurde entfernt und die Mischung wurde gerührt, bis sie schwarz wurde (bei nahezu vollständiger Addition wurde eine gräuliche Paste gebildet, die flüssig wurde, wenn das Bad entfernt wurde). Nach Ablauf von ca. 15 Minuten wurde die Mischung wieder auf –78°C gekühlt und eine Lösung an (–)-XII (X = CH₂) [1,50 g, 4, 57 mmol, [α]_D ²⁰ = –45,6 (C = 1,02, CHCl₃), ee = 81%] in wasserfreiem THF (20 ml) wurde hinzugefügt. Die schwarze Mischung wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt, während 10 Minuten zur Sedimentation belassen und filtriert, wobei der schwarze, feste Rückstand mit Hexan (35 ml) gewaschen wurde. Nach Verdampfung des Lösungsmittels vom Filtrat unter reduziertem Druck wurde ein gallertartiger, gelblicher Rückstand (1,05 g) erhalten, welcher durch neutrales Aluminiumoxid (300 g) chromatographiert wurde, wobei mit einer 98 : 2 Hexan/Ethylacetat-Mischung eluiert wurde und (–)-XIII (X = CH₂, R = CH₂CH₃) in Form eines gelblichen Öls (616 mg) erhalten wurde. Die analytische Probe wurde erhalten, indem unter reduziertem Druck destilliert wurde, Sdp. 60°C/0,5 Torr, [α]_D ²⁰ = –82,6 (c = 1,08, CHCl₃).
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ: 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H CH₂-CH ₃), 1.55 (broad d, J = 12.0 Hz, 1H, 9-H_anti), 1.65 (breit d, J = 12.0 Hz, 1H, 9-H_syn), 1.73 (m, 2H, 8-H_exo and 8-H_endo), 1.76 (m, 2H, 6-H_exo and 6-H_endo), 1.88 (d, J = 17.0 Hz, 1H, 4-H_endo), 1.93 (m, 2H, CH ₂-CH₃), 2.21 (complex abs., 1H, 4-H_exo), 2.23 (breit s, 1H, 5-H), 2.38 (breit s, 1H, 1-H), 3.71–3.97 (komplex abs., 4H, O-CH₂-CH₂-O), 5.44 (dm, J = 6.5 Hz, 1H, 2-H).
¹³C NMR (75.4 MHz, CDCl₃), δ: 12.3 (CH₃, CH₂-CH₃), 27.6 (CH, C5), 29.1 (CH, C1), 30.1 (CH₂, CH₂-CH₃), 31.2 (CH₂, C9), 34.4 (CH₂, C4), 39.1 (CH₂, C8), 41.7 (CH₂, C6), 62.7 and 64.4 (CH₂, O-CH₂-CH₂-O), 109.0 (C, C7), 122.6 (CH, C2), 139.6 (C, C3).
IR (CHCl₃), ν: 2925, 1453, 1428, 1365, 1263, 1245, 1227, 1190, 1143, 1081, 1022, 947, 860 cm^–1.
Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₂₀O₂.
c) (–)-7-Ethylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, (–)-IIc
(–)-XIII (X = CH₂, R = CH₂CH₃) [494 mg, 3,37 mmol, [α]_D ²⁰ = –82,6 (c = 1,08, CHCl₃)], Silikagel (40–60 μm, 4,5 g) und CH₂Cl₂ (15 ml) wurden in einen 50 ml-Einhalsrundkolben gegeben, der mit einem magnetischen Rührer versehen war, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 27 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel (60–200 μm, 15 g), unterworfen, wobei mit einer 97 : 3 Mischung von Hexan und Ethylacetat eluiert wurde, wodurch (–)-II (X = CH₂, R = CH₂CH₃) [179 mg, 30% Ausbeute basierend auf (–)-XII (X = CH₂)], Sdp. 45°C/0,4 Torr, [α]_D ²⁰ = –85 (c = 0.93, CHCl₃), ee = 81% erhalten wurde.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ: 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH₂-CH ₃), 1.80 (breit d, J = 18.0 Hz, 1H, 8-H_endo), 1.86 (breit q, J = 7.5 Hz, 2H, CH ₂-CH₃), 1.92 (dm, J = 12.5 Hz, 1H, 9-H_anti), 1.98 (dm, J = 12.5 Hz, 1H, 9-H_syn), 2.23 (dq, J = 15.5 Hz, J' = 2.0 Hz, 1H, 2-H_endo), 2,29 (dq, J = 14.5 Hz, J' = 2.0 Hz, 1H, 4-H_endo), 2.33 (breit dd, J = 18.0 Hz, J' = 6.0 Hz, 1H, 8-H_exo), 2.41 (dd, J = 14.5 Hz, J' = 4.0 Hz, 1H, 4-H_exo), 2.47 (ddt, J = 15.5 Hz, J' = 6.5 Hz, J'' = 1.0 Hz, 1H, 2-H_exo), 2.56 (m, 1H, 1-H), 2.65 (breit s, 1H, 5-H), 5.40 (dm, J = 6.0 Hz, 1H, 6-H).
¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃), δ: 12.3 (CH₃, CH₂-CH₃), 29.8 (CH₂, CH₂-CH₃), 30.2 (CH, C1), 30.5 (CH₂, C9), 30.9 (CH, C5), 35.7 (CH₂, C8), 46.7 (CH₂, C4), 49.1 (CH₂, C2), 123.0 (CH, C6), 138.3 (C, C7), 212.3 (C, C3).
IR (NaCl), ν: 1709 cm^–1.
Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₁H₁₆O.
Beispiel 34
Erhalten von (+)-7-Ethylbicyclo[3.3.1.]non-6-en-3-on, (+)-IIc
a) (+)-7,7,-Ethylendioxy-3-(trifluoromethylsulphonyloxy)bicyclo[3.3.1.]non-2-en, (+)-XII (X = CH₂)
(–)-Bis[(S)-1-phenylethyl]amin [2.07 g, 9,18 mmol, [α]_D ²⁰ = –167 (c = 1.02, CHCl₃)] und wasserfreies THF (80 ml) wurden in einen 250 ml-Dreihals-Rundkolben gegeben, in welchem ein innerer Thermometer, eine inerte Atmosphäre und ein magnetischer Rührer vorlag. Die Lösung wurde auf –78°C in einem Aceton/CO₂-Bad gekühlt, eine 1,6 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan (5,74 ml, 9,16 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur während 5 Minuten gerührt und dann während einer Stunde bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wurde erneut auf –78°C gekühlt, eine Lösung von Lithiumchlorid (65,0 mg, 1.53 mmol) in wasserfreiem THF (7,0 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt (2 Min.), und eine Lösung von XI (X = CH₂) (1, 5 g, 7, 65 mmol) in THF (9, 0 ml) wurde daraufhin tropfenweise hinzugefügt (2 Min.). Die Mischung wurde bei dieser Temperatur während 15 Minuten gerührt und eine Lösung an N-Phenylbis(trifluoromethylsulphonyl)imid (4,10 g, 11,5 mmol) in wasserfreiem THF (8 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt (10 Min.). Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck auf ein ungefähres Volumen von 8 ml auf konzentriert, Ethylacetat (5 ml), Hexan (165 ml) und Wasser (40 ml) wurden hinzugefügt und die wässrige Phase wurde abgetrennt, nachdem das Absetzen stattgefunden hatte. Die organische Phase wurde sukzessive mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (2 × 40 ml), 2 N wässriger Salzsäurelösung (2 × 40 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und filtriert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde ein gelber Rückstand erhalten, welcher eine Mischung eines Öls und eines kristallinen Feststoffs (3,23 g) war, die auf einer Silikagelsäule chromatographiert wurde (60–200 μm, 140 g), wobei mit einer 97,5 : 2,5 Hexan/Ethylacetat-Mischung eluiert wurde, wodurch (+)-XII (X = CH₂) in Form eines gelblichen Öls (1,99 g, 79% Ausbeute), Sdp. 65°C/1 Torr, [α]_D ²⁰ = +43 (c = 1,08, CHCl₃), ee = 80% erhalten wurde. Die ¹H- und ¹³C-NMR-Daten stimmen mit denjenigen für (–)-XII (X = CH₂) überein, und die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₂H₁₅F₃O₅S.
b) (+)-7,7-Ethylendioxy-3-ethylbicyclo[3.3.1]non-2-en, (+)-XIII (X = CH₂, R = CH₂CH₃)
CuBr·Me₂S-Komplex (4,71 g, 22,9 mmol) und wasserfreies THF (20 ml) wurden in einen 250 ml-Dreihals-Rundkolben gegeben, in welchem ein Thermometer, eine inerte Atmosphäre und ein magnetischer Rührer vorlag. Die gräuliche Suspension wurde in einem Aceton/CO₂-Bad auf –78°C gekühlt und eine 1 M Lösung an Ethylmagnesiumbromid in THF (41,1 ml, 41,1 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Das Bad wurde entfernt und die Mischung wurde gerührt, bis sie schwarz wurde (bei nahezu vollständiger Addition bildete sich eine gräuliche Paste, welche flüssig wurde, als das Bad entfernt wurde). Nach Ablauf von 15 Minuten wurde die Mischung erneut auf –78°C gekühlt (Wiederverfestigung), und eine Lösung an (+)-XII (X = CH₂) [1,50 g, 4,57 mmol, [α]_D ²⁰ = +43 (c = 1,08, CHCl₃), ee = 80%] in wasserfreiem THF (20 ml) wurde hinzugefügt. Die schwarze Mischung wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt, während 10 Minuten zur Sedimentation belassen und filtriert, wobei der schwarze, feste Rückstand mit Hexan (30 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde bei tiefer Temperatur und unter reduziertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 25 ml konzentriert und erneut filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck vom Filtrat abgedampft, wobei ein gallertartiger, gelblicher Rückstand (0,94 g) erhalten wurde, der durch neutrales Aluminiumoxid (300 g) chromatographiert wurde, wobei mit einer 98 : 2 Mischung von Hexan und Ethylacetat eluiert wurde, wodurch (+)-XIII (X = CH₂, R = CH₂CH₃) in Form eines gelblichen Öls erhalten wurde (687 mg, 72% Ausbeute), Sdp. 60°C/0.5 Torr, [α]_D ²⁰ = 187.2 (c = 1,03, CHCl₃). Die ¹H- und ¹³C-NMR Daten fallen mit denjenigen für (–)-XIII (X = CH₂, R = CH₂CH₃) zusammen und die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₃H₂₀O₂.
c) (+)-7-Ethylbicyclo[3.3.1]non-6-en-3-on, (+)-IIc (+) XIII (X = CH₂, R = CH₂CH₃) [530 mg, 2,55 mmol, [α]_D ²⁰ = +87,2 (c = 1,03, CHCl₃)], Silikagel, (40–60 μm, 6,5, g), und CH₂Cl₂ (15 ml) wurden in einen 50 ml-Einhals-Rundkolben gegeben, welcher mit einem magnetischen Rührer versehen war, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 27 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule (60–200 μm, 15 g) chromatographiert, wobei mit einer 97 : 3 Mischung von Hexan und Ethylacetat eluiert wurde, wodurch (+)-IIc in Form eines gelblichen Öls erhalten wurde (340 mg, 81% Ausbeute), Siedepunkt 45°C/0,4 Torr [α]_D ²⁰ = +81 (c = 0,96, CHCl₃), ee = 80%.
Die ¹H- und ¹³C-NMR-Daten stimmen mit denjenigen für (–)-IIc überein und die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₁H₁₆O.
Beispiel 35
(+)-12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-ethyl-7,11-methanocycloocteno[b]chinolinhydrochlorid, (+)-Icw·HCl
Wasserfreies AlCl₃, (81,0 mg, 0,61 mmol), 2-Aminobenzonitril (54 mg, 0,46 mmol), und 1,2-Dichloroethan (2,5 ml) wurden in einen 25 ml-Zweihals-Rundkolben gegeben, in dem ein Rückflusskühler, eine inerte Atmosphäre und ein magnetischer Rührer vorlag. Eine Lösung an (–)-IIc [50 mg, 0,30 mmol, [α]_D ²⁰ = –85, ee = 81%] in 1,2-Dichloroethan (0,75 ml) wurde daraufhin tropfenweise über 10 Minuten hinweg hinzugefügt und die Mischung wurde während 14 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man liess sie abkühlen, Wasser (2 ml) und THF (2 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde mit 5 N wässriger NaOH-Lösung (1 ml) alkalisiert und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert und die resultierende wässrige Suspension enthaltend einen viskosen orangefarbenen Feststoff wurde filtriert, wobei der Rückstand mit Wasser (5 ml) gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in Methanol (3 ml) aufgelöst und die Lösung wurde unter reduziertem Druck einer Verdampfung unterzogen, was einen orangefarbenen, wachsartigen Rückstand (105 mg) ergab, der auf einer Silikagelsäule (60 – 200 μm, 40 g) chromatographiert wurde, wobei zuerst mit Hexan, Hexan/Ethylacetat-Mischungen, Ethylacetat und schliesslich Ethylacetat/Methanol-Mischungen eluiert wurde, wodurch (+)-Icw nach der Elution mit Ethylacetat/Methanol-Mischungen (64 mg, 80% Ausbeute, ee = 50%) erhalten wurde. (+)-Icw wurde durch Auflösen in Methanol (2 ml) und Hinzufügen einer 0,38 N Lösung an HCl in Ethylether (3 ml) in sein Hydrochlorid umgewandelt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde (+)-Icw·HCl (90 mg) erhalten.
(+)-Icw·HCl (544 mg, ee = 53%), welches durch eine ähnlich dem oben beschriebenen Ablauf erhalten wurde, wurde in Ethylacetat (5 ml) und Methanol (2,5 ml) kristallisiert, wobei (+)-Icw·HCl (188 mg, ee = 99%), [α]²⁰ _D = +353 (c = 0,95, MeOH), Schmelzpunkt 320°C (mit bei 225°C beginnender Zersetzung) erhalten wurde. Die ¹H- und ¹³C-NMR Daten fallen mit jenen für (±)-Icw zusammen. IR (KBr) ν: 3328, 3178, 2880, 2819, 1667, 1650, 1638, 1585, 1496, 1463, 1412, 1373, 1183, 1158, 852, 771 cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₈H₂₀N₂·HCl.
Beispiel 36
(–)-12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-ethyl-7,11-methanocycloocteno[b]chinolinhydrochlorid, (–)-Icw·HCl
Diese Reaktion wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie jene, die im vorhergehenden Beispiel für (+)-Icw·HCl beschrieben worden ist. Ausgehend von wasserfreiem AlCl₃ (252 mg, 1,89 mmol), 2-Aminobenzonitril (168 mg, 1,42 mmol) und 1,2-Dichloroethan (7 ml) und einer Lösung an (+)–IIc [155 mg, 0,94 mmol, [α]²⁰ _D = +81 (c = 0,96, CHCl₃), ee = 81%] in 1,2-Dichloroethan (1,5 ml), wurde (–)-Icw (199 mg, 80% Ausbeute, ee = 57%) erhalten.
Nach der Kristallisation von (–)-Icw·HCl (242 mg, 22% ee), welches durch andere Abläufe als den obigen erhalten wurde, in welchem das Ausgangsmaterial ein Keton (+)-IIc mit einem geringeren Enantiomerenüberschuss gewesen ist, in Ethylacetat (5 ml) und Methanol (2 ml) wurde (–)-Icw·HCl (45 mg, >99% ee), [α]²⁰ _D = –345 (c = 0,99, MeOH), Schmelzpunkt 310°C (mit bei 240°C beginnender Zersetzung) erhalten. Die ¹H- und ¹³C-NMR Daten fallen mit denjenigen für (±)-Icw zusammen. IR (KBr), ν: 3329, 3180, 2930, 2886, 2821, 1672, 1650, 1628, 1528, 1494, 1461, 1412, 1373, 1184, 1162, 852, 763 cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung C₁₈H₂₀N₂·HCl·2/3H₂O.
Beispiel 37
Chromatographische Auftrennung der racemischen Mischung (±)-12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-ethyl-7,11-methanocyloocteno[b]chinolin, (±)-Icw
Die chromatographische Auftrennung von (±)-Icw wurde unter Verwendung eines Mitteldruck-Flüssigkeits-Chromatographie ("medium pressure liquid chromatography"; MPLC)-Systems bestehend aus einer Pumpe, einer Säule mit einer chiralen stationären Phase und einem UV-Detektor durchgeführt. Die chirale stationäre Phase ist Cellulose-Triacetat (Merck 16362) mit einer Teilchengrösse von 15–25 μm. Im Verfahren wurde (±)-Icw-Base viermal eingeführt, jedes Mal 135 mg, wobei 96% Ethanol als Elutionsmittel, eine Flussrate von 1,8–2,0 ml/Minute und ein Druck von 8–12 bar verwendet wurde. Insgesamt wurde (–)-Icw (269 mg) mit einem ee > 90% und (+)-Icw (241 mg) mit einem ee > 85% erhalten.
(–)-Icw (269 mg) wurde in MeOH (10 ml) aufgelöst und eine 0,38 N Lösung an HCl in Ehtylether (8 ml) wurde hinzugefügt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft, wobei (–)-Icw·HCl (307 mg) erhalten wurde, das in einer Mischung von Ethylacetat (3 ml) und Methanol (2,2 ml) kristallisiert wurde, wobei ein brauner kristalliner Feststoff, der (–)-Icw·HCl (130 mg, 99% ee), [α]²⁰ _D = –345 (c = 0.95, MeOH) entsprach, erhalten wurde.
(+)-Icw (241 mg) wurde in MeOH (8 ml) aufgelöst und eine 0,38 N Lösung an HCl in Ethylether (7 ml) wurde hinzugefügt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft, wobei (+)-Icw·HCl (275 mg) erhalten wurde, das in einer Mischung von Ethylacetat (2,5 ml) und Methanol (1,8 ml) kristallisiert wurde, wobei ein brauner kristalliner Feststoff, der (+)-Icw·HCl (85 mg, > 99% ee), [α]²⁰ _D = +350 (c = 0,99, MeOH) entsprach, erhalten wurde.
Bemerkung: Die ee-Werte wurden in beiden Fällen an einer Probe der (+)- oder (–)-Icw-Base bestimmt, die von ihrem Hydrochlorid befreit wurde.
Beispiel 38
Chromatographische Auftrennung der racemischen Mischung (±)-12-Amino-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocteno[b]chinolin, (±)-Ibw
Die chromatographische Auftrennung von (±)-Ibw wurde unter Verwendung des in Beispiel 37 beschriebenen Systems durchgeführt. Im Verfahren wurde (±)-Ibw in basischer Form viermal eingeführt (1 × 100 mg + 3 × 150 mg), wobei 96% Ethanol, eine Flussrate von 2,0–2,5 ml/Minute und ein Druck von 8–12 bar verwendet wurde. Insgesamt wurde (–)-Ibw (189 mg, ee > 90%) und (+)-Ibw (140 mg, ee > 80%) erhalten.
(–)-Ibw wurde in MeOH (10 ml) aufgelöst und eine 0,38 N Lösung an HCl in Ethylether (10 ml) wurde hinzugefügt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft, wobei (–)-Ibw·HCl (264 mg) erhalten wurde, welches in MeOH (0,25 ml) aufgelöst wurde, und Ethylacetat (1,5 ml) wurde hinzugefügt. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, wobei (–)-Ibw·HCl (124 mg, ee = 90%) in Form eines feinpulvrigen, braunen Feststoffes erhalten wurde, Schmelzpunkt 295°C (mit bei 240°C beginnender Zersetzung), [α]²⁰ _D = –328 (c = 1,0, MeOH). Die ¹H- und ¹³C-NMR Daten fallen mit jenen für (±)-Ibw zusammen. IR (KBr) ν: 3338, 3182, 2918, 2874, 2852, 2811, 1666, 1650, 1634, 1585, 1495, 1457, 1414, 1374, 1187, 1160, 874, 841, 764 cm^–1.
Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung C₁₇H₁₉N₂·HCl·1/2H₂O.
(+)-Ibw (140 mg, ee > 80%) wurde in MeOH (7 ml) aufgelöst und eine 0,38 N Lösung an HCl in Ethylether (8 ml) wurde hinzugefügt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft, wobei (+)-Ibw·HCl (201 mg) erhalten wurde, welches in MeOH (0,20 ml) aufgelöst wurde, Ethylacetat (1,2 ml) wurde hinzugefügt und das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, wobei (+)-Ibw·HCl (114 mg, ee = 87%) in Form eines feinpulvrigen, braunen Feststoffs erhalten wurde, Schmelzpunkt 300°C (mit bei 250°C beginnender Zersetzung), [α]²⁰ _D = +309 (c = 1,0, MeOH). Die ¹H- und ¹³C-NMR Daten fallen mit denjenigen für (±)-Ibw zusammen. IR (KBr) ν: 3319, 3178, 2925, 2892, 2870, 2810, 1666, 1646, 1636, 1600, 1584, 1490, 1457, 1414, 1373, 1181, 1159, 878, 845, 768 cm^–1. Die Elementaranalyse war in Übereinstimmung mit C₁₇H₁₈N₂·HCl·2/3H₂O.
Bemerkung: Die ee-Werte wurden in beiden Fällen an einer Probe der (+)- oder (–)-Ibw-Base bestimmt, die von ihrem Hydrochlorid befreit worden ist.
Beispiel 39
Acetylcholinesterase-hemmende Fähigkeit
Die Fähigkeit der in Beispielen 1 bis 24 und 35 bis 38 erhaltenen Verbindungen zur Acetylcholinesterase-Hemmung wurde mittels der von Ellman et al., Biochem. Pharmacol., 7, 88–95 (1961) beschriebenen colorimetrischen Methode bestimmt.
Alle Verbindungen zeigten hemmende Wirkung gegen das Enzym Acetylcholinesterase und einige von ihnen eine Aktivität, die klar grösser war als jene von Tacrin. Wie ersichtlich ist, zeigen die zwei Enantiomere derselben Verbindung signifikante Unterschiede in der Aktivität, wobei die linksdrehenden Enantiomere (–)-Ibw und (–)-Icw viel aktiver als deren Enantiomere (+)-Ibw beziehungsweise (+)-Icw sind.
Tabelle 8 zeigt die inhibitorische Aktivität einiger der erhaltenen Verbindungen gegen das Enzym in Beziehung zu der von Tacrin unter denselben Bedingungen gezeigten, ausgedrückt als Verhältnis des IC₅₀ von Tacrin (Konzentration, welche 50% des Enzyms hemmt) zum IC₅₀ jeder Verbindung.
Tabelle 8: Acetycholinesterase-hemmende Wirkung der Verbindungen Ibw, Ibx, Iby, Icw, Ifw, (+)-Ibw (87% ee), (–)-Ibw (90% ee), (+)-Icw (99% ee) und (–)-Icw (> 99% ee) im Vergleich mit Tacrin

Claims

Polycyclische Aminopyridinverbindungen der allgemeinen Formel I
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, in denen: R Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C7-C9-Aralkyl oder C2-C10-Acyl ist; R₁ und R₂ Wasserstoff sind, m und n unabhängig 1, 2 oder 3 sind; X Methylen, ein mit einem [(E)- oder (Z)-Ethyliden, Sauerstoff] oder zwei Substituenten (Methyl und Methoxy) oder einer o-Phenylengruppe substituiertes Methylen ist; Y eine Alkenylenverbrückung, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, ist und die einen oder mehrere Substituenten R₃ enthalten kann, die C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl oder Phenyl sein können und
ist, worin p = 3 ist, q und r eine ganze Zahl gleich oder größer als 1 sind; und R₄ und R₅ Substituenten sind, die einzeln Wasserstoff, Halogen, niederes C1-C4-Alkoxy oder niederes C1-C4-Alkyl sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R = Wasserstoff ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen beide m und n = 1 sind.
Verbindungen nach den Ansprüchen 2 und 3 der allge meinen Formel
in denen A, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen besitzen.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in denen
ist, wobei R₅ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und r die Werte 1 oder 2 hat.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in denen Y eine Alkenylenverbrückung, die 3 Kohlenstoffatome enthält, ist, deren zentralen Kohlenstoffatom mit einer Gruppe R₃ substituiert sein kann, welche die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
Verbindungen nach den Ansprüche 4 bis 6 der allgemeinen Formel
in der R₄ Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sein kann, und R₇ Wasserstoff oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame, Acetylcholinesterase hemmende Menge von wenigstens einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung von Arzneimitteln gegen Gedächtnisschwäche wie Senildemenz oder Alzheimer-Krankheit.
Verfahren zum Erhalt der polycyclischen Aminopyridinverbindungen von Anspruch 1, wiedergegeben durch die allgemeine Formel I
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, in denen: R Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C7-C9-Aralkyl oder C2-C10-Acyl ist; R₁ und R₂ Wasserstoff sind, m und n unabhängig 1, 2 oder 3 sind; X Methylen, ein mit einem [(E)- oder (Z)-Ethyliden, Sauerstoff] oder zwei Substituenten (Methyl und Methoxy) oder einer o-Phenylengruppe substituiertes Methylen ist; Y eine Alkenylenverbrückung, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, ist und die einen oder mehrere Substituenten R₃ enthalten kann, die C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl oder Phenyl sein können, und
ist, worin p, q und r eine ganze Zahl gleich oder größer als 1 sind; und R₄ und R₅ Substituenten sind, die einzeln Wasserstoff, Halogen, niederes C1-C4-Alkoxy oder niederes C1-C4-Alkyl sind, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Ketone der allgemeinen Formel (II)
mit den Aminonitrilen der allgemeinen Formel (III)
umgesetzt werden, in deren allgemeinen Formeln (II) und (III) A, R₁, R₂, X, Y, m und n die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, und falls erforderlich, wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R verschieden von Wasserstoff ist, die Verbindungen mit der allgemeinen Struktur (I), in denen R Wasserstoff ist, alkyliert, aralkyliert oder acyliert werden, und dann, falls gewünscht, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz mit einer geeigneten Säure gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsketone (II) der allgemeinen Formel entsprechen
in der X und Y die in Anspruch 10 angegebene Bedeutungen besitzen.
Verfahren nach den Ansprüchen 10 und 11, bei welchem die Reaktion zwischen den Ketonen (II) und den Aminonitrilen (III) in Anwesenheit einer Lewissäure als Katalysator oder eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird.