DE69013602T2 - Arzneimittel. - Google Patents
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Description
- Erfindungsgemäß wird eine Verbindung deren Solvat oder Salz der Formel (I) bereitgestellt:
- in der RCO ein Acylrest ist, wobei der Rest R einen substituierten oder unsubstituierten, carboxylischen aromatischen oder heterocyclischen, aromatischen Ring enthält und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Akyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloal- kyl- oder C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylreste bedeuten oder zusammen einen verzweigten oder linearen C&sub2;&submin;&sub8;-Polymethylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylenrest bilden;
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe, bedeutet oder R&sub3; zusammen mit R&sub1; eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub3;- oder -(CH&sub2;)&sub4;- bildet;
- R&sub4; und R&sub5; gleich sind und ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten, R&sub6; und R&sub7; gleich sind und ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten;
- R&sub8; und R&sub9;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen Rest -CH&sub2;OR&sub1;&sub0;, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest, eine Thiolgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiorest, einen Rest -O.OCR&sub1;&sub1;, -NHCOR&sub1;&sub2;, -NHSO&sub2;R&sub1;&sub3; oder -CH&sub2;SO&sub2;NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5; bedeuten, wobei R&sub1;&sub0; bis R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander ein Waserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten. Beispiele für Aryl- und Aralkylreste sind die Phenyl- bzw. Benzylgruppe.
- Beispiele von Substituenten sind:
- R&sub4; und R&sub5; bedeuten beide einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyignippe, wenn R&sub6; und R&sub7; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten; R&sub6; und R&sub7; bedeuten beide einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, Vorzugsweise eine Methylgruppe, wenn R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
- Erfindungsgemäß verwendet schließt der Begriff "carboxylischer, aromatischer Rest" einfache oder kondensierte Ringe mit 6 bis 12 Ringkohlenstoffatomen, und der Begriff "heterocyclischer, aromatischer Rest" einfache oder kondensierte Ringe mit 5 bis 12 Ringkohlenstoffatomen ein, die bis zu 4 aus Sauerstoff; Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome in jedem Ring umfassen.
- Ist der carboxylische oder heterocyclische Rest ein kondensiertes Zweiringsystem, können einer oder beide Ringe aromatische Eigenschaften aufweisen.
- Zweckmäßig ist einer der Ringe aromatisch und der andere nicht aromatisch.
- Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste können entweder gerade oder veirzweigte Ketten sein. Beispiele sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl oder n-Hexylgruppen. Bevorzugt sind Methylgruppen.
- Beispiele der C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylreste sind 1- und 2-Propenylgruppen, ein Beispiel eines C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylrestes ist eine Cyclopropylgruppe und ein Beispiel eines C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylrests ist eine Cyclopropylmethylgruppe.
- Bilden R&sub1; und R&sub2; zusammen einen linearen oder verzweigten Polymethylenrest, sind Beispiele Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylengruppen. Bevorzugt sind Butylen- oder 1-Methylbutylengruppen. Ein Alkylenrest R&sub1;-R&sub2; kann typischerweise eine Gruppe -CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;- sein.
- Der Rest R weist vorzugsweise die Formel (II) auf:
- in der n 0, 1 oder 2 ist, m 0, 1 oder 2 ist, m' 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + m' ≤ 3 sind, X eine direkte Bindung, O, S oder NRc bedeutet, wobei Rc ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; Ar einen substituierten oder unsubstituierten carboxylischen oder heterocyclischen, aromatischen Rest bedeutet; Ra und Rb jeweils einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Haloalkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Haloalkinyl-, Phenyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Thiol-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkylthiorest oder ein Halogenatom oder eine Gruppe NO&sub2;, CN, CF&sub3;, -OCF&sub3;, -OCHF&sub2;, -OCF&sub2;CF&sub2;H, -OCCl&sub2;CF&sub3;, -COORd, -CONReRf, -SO&sub3;Rg, -SO&sub2;NRhRk oder -CORm bedeutet, wobei Rd bis Rm unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest bedeuten,
- oder. wenn in 2 und m' 0 ist, zwei Reste Ra einen C&sub2;&submin;&sub6;-Polymethylenrest bilden, und Rp ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Älkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, bedeutet.
- Bevorzugte Halogenatome sind Fluor, Chlor und Brom.
- Bedeutet Ar eine carboxylische, aromatische Gruppe, ist Ar bevorzugt eine Phenylgruppe und Ra und Rb befinden sich bevorzugt in meta- und/oder para-Stellung.
- Weitere Beispiele von Ar sind Thienyl-, Naphthyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydrobenzopiranyl- und 2,3-Dihydrobenzothiopyranylgruppen.
- Ra und Rb sind bevorzugt Brom, Chlor, NO&sub2; oder CF&sub3;, besonders in meta- oder para- Stellung.
- X ist typischerweise Sauerstoff oder eine direkte Bindung und n ist typischerweise 1.
- Einzelne Beispiele des Rests R sind:
- Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher und im wesentlichen reiner Form vor. "Pharmazeutisch verträgliche Form" bedeutet, inter alia, einen pharmazeutisch verträglichen Grad von Reinheit, wobei normale pharmazeutische Additive, wie Verdünnungsmittel und Träger, ausgeschlossen sind und keine bei normalen Dosierungsgraden als toxisch erachteten Stoffe eingeschlossen sind.
- Eine im wesentlichen reine Form wird im allgemeinen mindestens 50 % (ausgeschlossen normale pharmazeutische Additive), vorzugsweise 75 %, stärker bevorzugt 90 % und noch stärker bevorzugt 95 % der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes oder Sohnes enthalten. Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer derartigen Form in einem Arzneimittel. Im Fall von Salzen und Solvaten müssen die zusätzlichen ionischen Gruppen und Lösungsmittel ebenfalls ungiftig sein.
- Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindung der Formel (I) schließen Säureadditionssalze mit üblichen pharmazeutischen Säuren, beispielsweise Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure ein.
- Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Solvaten der Verbindung der Formel (I) schließen Hydrate ein.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens ein Asymmetriezentrum auf und kommen daher in mehr als einer stereoisomeren Form vor. Die Erfindung erstreckt sich auf alle derartigen Formen und deren Gemische, einschließlich Racematen.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfaßend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
- in der R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' den für Formel (I) definierten Resten R&sub1; bis R&sub9; entsprechen oder jeweils einen in R&sub1; bis R&sub9; umwandelbaren Rest oder Atom bedeuten, mit einer Verbindung der Formel R'CO.OH oder deren aktiven Derivat in der R'die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat oder ein in R umwandelbarer Rest ist, wobei eine Verbindung der Formel (Ia):
- entsteht,
- und gegebenenfalls anschließend das Ausführen eines der folgenden Schritte:
- a) wenn R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;', verschieden von R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; sind, die Umwandlungvon R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' in R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9;, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird,
- b) wenn R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;',R&sub6;',R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; sind, die Umwandlung eines Rests R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; in einen anderen Rest R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9;, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird,
- c) Bildung eines Salzes oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
- Geeignete aktive Derivate RCO.OH sind Säurechloride und Säureanhydride. Weitere geeignete Derivate sind gemischte Anhydride, die sich aus der Säure und einem Alkychlorformat bilden In dem Fachmann wohlbekannten Standardverfahren kann die Verbindung der Formel (III) beispielsweise gekuppelt werden:
- a) mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base,
- b) mit der Säure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, N-Dimethylaminopropyl-N'- ethylcarbodiimid oder Carbonyldiinidazol,
- c) mit einem in situ aus der Säure und einem Alkyl(beispielsweise Ethyl)chlorformat erzeugten, gemischten Anhydrid.
- Es ist klar, daß durch Umwandlung geeigneter Substituenten eine Verbindung der Formel (Ia) in eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann. Daher sind gewisse Verbindungen der Formel (I) und (Ia) nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer erfindungsgemaßer Verbindungen.
- Beispielsweise können R&sub1;' und R&sub2;' Alkylreste bedeuten und zu R&sub1; und R&sub2; mit der Bedeutung Wasserstoffatom durch übliche Amindealkylierung umgewandelt werden. Bedeuten R&sub1;' und R&sub2;' eine Benzylgmppe oder substituierte Benzylgruppe, können sie zu R&sub1; und R&sub2; mit der Bedeutung Wasserstoffatom durch katalytische Hydrierung oder ein anderes Hydrierungsverfahren umgewandeft werden. R&sub1;' und R&sub2;' mit der Bedeutung Wasserstoffatom können zu R&sub1; und R&sub2; mit der Bedeutung Alkyfrest durch übliche Aminalkylierung oder durch Acylierung mit nachfolgender Reduktion umgewandelt werden. R&sub1;' und R&sub2;' bedeuten vorzugsweise R&sub1; bzw. R&sub2;
- Das vorstehend beschriebene Verfahren kann ein diastereomeres Gemisch bereitstellen, das nachfolgend durch Säulenchromatographie in die Isomeren getrennt werden kann.
- Die Verbindung der Formel R'CO.OH ist typischerweise eine Verbindung der Formel (IIa):
- in der Ra und Rb den für Formel (II) definierten Resten Ra und Rb entsprechen oder einen zu Ra oder Rb umwandelbaren Rest oder Atom bedeuten und die anderen Variablen die für Formel (II) gegebenen Bedeutungen haben.
- Umwandlungen der Substituenten Ra' und Rb' am aromatischen Rest Ar, um Ra und Rb zu erhalten, sind allgemein auf dem Gebiet der Aromatenchemie bekannt. Ra' bedeutet vorzugsweise Ra und Rb' vorzugsweise Rb.
- Ein bevorzugtes Reagenz ist das äquivalente Säurehalogenid der Formel (IIb):
- in der Hal ein Halogenatom, typischerweise Chlor oder Brom, bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionnssalze umgewandelt werden.
- Solvate der Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisation oder Umkristallisation aus dem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Hydrate können beispielsweise durch Kristallisation oder Umkristallisation in wäßrigen Lösungen oder Wasser enthaltenden, organischen Lösungsmitteln hergestellt werden.
- Salze oder Solvate von Verbindungen der Formel (I), die nicht pharmazeutisch verträglich sind, können auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten nützlich sein. Daher sind auch derartige Salze oder Solvate Teil dieser Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I) und deren Zwischenprodukte existieren in mehr als einer stereoisomeren Form. Durch die erfindungsgemäßen Verfahren werden Gemische davon hergestellt. Die einzelnen Enantiomeren können durch Trennung der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure, oder durch Trennung der Diaminzwischenprodukte der Formel (III) unter Verwendung eines optisch aktiven Säurechlorids, wie S-(-)-Camphansäurechlorid, erhalten werden.
- Altemativ kann eine asymmetrische Synthese einen Weg zu den einzelnen Enantiomeren eröffnen.
- Die Verbindungen der Formel (III) können aus einer 3,4-Dihydroisochinolinverbindung der Formel (IV), in der R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' die für Formel (III) gegebenen Bedeutungen haben, durch Behandlung mit einem Amin der Formel NHR&sub1;' R&sub2;' (wobei R&sub1;' und R&sub2;' die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben), nachfolgend durch Umsetzung der gebildeten Verbindung der Formel (V) mit NaBH&sub4; oder mit Wasserstoff in Gegenwart von 5 % Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
- Die Verbindungen der Formel (IV) können ihrerseits durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI)
- in der R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' die fig Formel (III) gegebenen Bedeutungen haben, mit Phosphorpentoxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Xylol, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise DE-A-1934918, Chemical Abstracts, Vol. 72 (1970) 100322m, Acta Phamia. Svecica 7 (5) (1970) 543-550, Chemical Ahstracts 74 (1971) 64032x).
- Die Verbindungen der Formel (III) können in ihre reinen Enantiomeren getrennt werden, indem man zunächst die NH-Gruppe mit einem Alkyl- oder Benzylchlorformat schützt, die derart gebidete Verbindung unter Verwendung einer aktiven Säure, wie O,O'-Di-p-toluoylweinsäure, aufspaltet und nachfolgend die Schutzgruppen der optisch akiven Alkyl- oder Benzylcarbamate nach Standardverfahren abspaltet.
- Altemativ können die Verbindungen der Formel (III) mit einem optisch aktiven Säurechlorid, wie S-(-)-Camphansäurechlorid, behandelt werden und die reinen Enantiomeren durch Hydrolyse der getrennten, diastereomeren Amide erhalten werden.
- Die Zwischenproduktverbindungen der vorstehenden Formel (III) sind neue Verbindungen und bilden als soche einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) in Standardtestse zeigt, daß sie von potentiller therapeutischer Nützlichkeit bei der Behandlung von Schmerz, hyponatriämischen Krankheitszuständen oder zerebraler Ischämie sind.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat zur Verwendung als wirksamen therapeutischen Stoff bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Mittel bereit, umfaßend eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder derem pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, hyponatriämischen Krankheitszuständen oder zerebraler Ischämie vor.
- Ein derartiges Medikament und ein erfindungsgemäßes Arzneimittel können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geigneten Träger hergestellt werden. Sie können ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Auflösungsmittel, einen Geschmacksstoff, ein Färbemittel, ein Schmiermittel oder Konservierungsmittel in der üblichen Weise enthalten.
- Die üblichen Arzneistoffträger können beispielsweise wie bei der Herstellung von Arzneimitteln bekannter Analgetika oder Diuretika oder Mitteln zur Behandlung von zerebraler Ischämie verwendet werden.
- Bevorzugt liegt das erfindungsgemaße Arzneimittel in Form einer Einheitsdosierung und in einer an die Verwendung auf mediznischen oder veterinärmedizinischen Gebiet angepaßten Form vor. Beispielsweise sollten derartige Präparate in einer Verpackungsform vorliegen, der geschriebene oder gedruckte Anweisungen zur Verwendung als Mittel bei der Behandlung von Schmerz, hyponatriämischen Krankheitszuständen oder zerebraler Ischämie beiliegen.
- Der geeignete Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der verwendeten Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er hängt auch inter alia von der Beziehung des Wirkpotentials zur Absorptionsfähigkeit und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.
- Die erfindungsgemäße Verbindung oder das Mittel kann für die Verabreichung nach jedem beliebigen Weg formuliert werden, und liegt bevorzugt in Form einer Einheitsdosierung oder in einer Form, in der ein menschlicher Patient sie sich selbst in einer einzelnen Dosierung verabreichen kann, vor. Vorteilhaft ist das Arzneimittel für orale, rektale, topicale, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Präparate können so konzipiert sein, daß sie den Wirkstoff langsam freisetzen.
- Die Arzneimittel können beispielsweise in Form von Tabletten Kapseln, Plastikfläschen, Glasfläschen, Pulvem, Körnchen, Pillen, rückbildbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, oder Zäpfchen vorliegen.
- Die Arzneinmittel, beispielsweise für orale Verabreichung geeignete, können geeignete Arzneimittelträgerstoffe, wie Bindemittel, beispielsweise Syrup, Gummi arabicum, Gelatine Sorbitol, Traganthgummi oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zukker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin: Tablettenschmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat; Auflösungsmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidin, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Abbindemittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
- Feste Mittel können nach üblichen Verfahren durch Mischen, Füllen oder Tablettieren erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden um den Wirkstoff innerhalb dieser Arzneimittel zu verteilen, wenn große Mengen Füllstoffe verwendet werden. Werden die Arzneimittel in Form von Tabletten, Pulver oder Pillen verwendet, kann jeder für die Formulierung fester Mittel geeignete Träger verwendet werden. Beispiele sind Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Sucrose, Reismehl und Kalk. Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Verfahren beschichtet werden insbesondere mit einer Magersaft-resistenten Beschichtung. Die Mittel können auch in Form einer einnehmbaren Kapsel, beispielsweise einer Gelatine enthaltenden Verbindung, falls erwünscht mit einem Träger oder anderen Arzneistoffträgern vorliegen.
- Mittel zur oralen Verabreichung als Flüssigkeiten können beispielsweise in Form von Emulsionen, Syrupen oder Elixieren vorliegen, oder können als trockenes Produkt zur Wiederauflösung mit Wasser oder anderen geigneten Trägem vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Arzneimittel können übliche Additive, wie Suspendierungsmittel, beispielsweise Sorbitol, Syrup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, eßbare Öle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölartige Ester, beispielsweise Ester von Glycerin oder Propylenglykol, oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale Saline; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls erwünscht übliche Geschmacks- oder Färbemittel einschließen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf nicht-oralem Weg verabreicht werden. Gemäß pharmazeutischen Routineverfahren können die Mittel, beispielsweise zur rektalen Verabreichung, als Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch zur Darreichung in einer injektizierbaren Form in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, beispielsweise sterilen, Pyrogen-freien Wasser oder parenteral verträglichem Öl oder einem Lösungsmittelgemisch, formuliert werden. Das Lösungsmittel kann bakteriostatische Mittel, Antioxidantien oder andere Konserrierungsmittel, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten. Derartige Formen werden in Form von Einheitsdosen, wie Ampullen oder Einweginjektionsapparaten oder in Form von Mehrfachdosen, wie einer Flasche, aus der die geignete Dosis entnommen werden kann, in fester Form oder als Konzentrat, das verwendet werden kann, um eine injektizierbare Formulierung herzustellen dargereicht.
- Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der einzelnen, verwendeten Verbindung, dem Zustand des Patienten und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis wird im algemeinen 20 bis 1000 mg, vorzugsweise 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250. 300, 350, 400, 450 oder 500 mg enthalten. Die Arzneimittel können ein- oder mehr- am Tag, beispielsweise ein-, zwei-, dreioder viermal am Tag, verabreicht werden und die tägliche Gesamtdosis flir einen 70 kg schweren Erwachsenen wird normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. Alternativ wird die Einheitsdosis 2 bis 20 mg Wirkstoff enthalten und falls erwünscht mehrfach verabreicht, um die vorstehende tägliche Dosis zu erreichen.
- Innerhalb des vorstehend genannten Dosierungsbereichs wurden keine ungünstigen toxikologischen Wirkungen der erfindungsgemaßen Verbindungen beobachtet.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahem zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, hyponaträmischen Krankheitszuständen oder zerebraler Ischämie in Säugetieren, insbesondere Menschen, bereit, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder derem pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats an ein Säugetier, das eine derartige Behandlung und/oder Prophylaxe benötigte umfaßt.
- Die erfindungsgemaßen Verbindungen und ihre Herstellung sind in den folgenden Beispielen aufgezeigt während die Beschreibungen die Herstellung von Zwischenprodukten aufzeigen. Die Verbindungen der Beschreibungen sind in den Tabellen I und II und die Verbindungen der Beispiele in Tabelle III zusammengefaßt. Beispiele 5, 6 und 7 liegen nicht im Bereich der Erfindung und sind nur zu Vergleichszwecken aufgeführt.
- 1-Chlormethyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-Hydrochlorid
- 11,0 g (48,73 mmol) N-(2-Phenyl-2-methyl)propyl-2-chloracetamid [DE-A-1934918, Chemical Abstracts, Vol. 72 (1970) 100322m, Acta Pharma. Svecica 7 (5) (1970) 543- 550, Chemical Abstracts, Vol. 74 (1971) 64032x] wurden bei 140 ºC porrionsweise unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Aufschlämmung von 43 g Phosphorpentoxid in 200 ml Xylol gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde refluxiert und 3 h heftig gerührt. Das Xylol wurde abdekantiert und der feste Rückstand vorsichtig mit 700 ml kaltem Wasser in einem Eisbad behandelt Die erhaltene Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, mit HCl/Diethylether auf einen basischen pH-Wert gebracht und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der rohe Feststoff wurde in 70 ml Ethylacetat trituriert, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 10,1 g (84 %) der Titelverbindung ergaben.
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;ClN * HCl
- Schmp.: 176-178ºC
- MG: 244,162
- In analoger Weise wurden die folgenden, in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt. Tabelle I Summenformel Ausbeute *1,1,2,2-Tetrachlorethan wurde bei der Umsetzung als Lösungsmittel verwendet. **Die Umsetzung wurde in Toluol unter zweistündigem Erwärmen auf 70ºC ausgeführt.
- 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
- 3,0 g (12,29 mmol) 1-Chlormethyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-Hydrochlorid werden portionsweise unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerhrten, auf unter -5 ºC gekühlten Lösung von 5 ml Pyrrolidin in 60 ml Methanol gegeben. Es wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und die ganze Zeit die Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Die Lösung wurde anschließend auf 0 ºC gekühlt und 1,0 g (125 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach 3 h wurden 2 ml konz. Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeennt, um einen Rückstand zu ergeben, der mit konz. Natriumhydroxidlösung behandelt und ausgiebig mit Dietylether extrahiert wurde. Die etherische Lösung wurde über Kieselgur filtriert, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene abgedainft, wobei sich 3,0 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;
- Sdp. (0,2mmHg): 115- 120ºC
- MG: 244,368
- In analoger Weise wurden die folgenden, in Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt. Tabelle II Summenformel Ausbeute (Diastereomerengemisch) *für die nachfolgende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
- 2,98 g (12,19 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 60 ml trockenem Chloroform gelöst. 3,6 g (26,08 mmol) trockenes Kaliumcarbonat wurden zugegeben und die Lösung auf -5 ºC gekühlt. 3,2 g (14,31 mmol) in 10 ml Chloroform gelöstes 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid wurden tropfenweise zugegeben, die Lösung wurde auf Raumtemperamr erwärmen lassen und über Nacht stehen lassen.
- 20 ml Wasser wurden zugegeben und die zweiphasige Lösung 0,5 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 5 %-iger Natriumhydroxid1ösung und anschließend mit Wasser gewaschen und mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockene abgedamft und der Rückstand in 70 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 4,2 g der Titelverbindung ergaben
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O * HCl
- Schmp.: 270 - 273 ºC
- MG: 467,859
- Elementaranalyse: Ber. C 61,61 H 6,25 N 5,99 Cl 22,74
- Gef. C 61,44 H 6,26 N 5,95 Cl 22,46
- IR (KBr): 1625 (s); 1440 (s) cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;; 80 MHz): 11,80 (s (breit), 1 H), 6,90 - 7,50 (m, 7 H), 6,10 (dd, 1 H), 4,02 (AB-System, J = 16,2 Hz, 2 H), 3,40-4,30 (m, 5 H), 2,50 - 3,30 (m, 3 H), 1,80 - 2,40 (m, 4 H), 1,40 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H).
- Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 2,44 g (10,0 mmol) 1-(Pyrrolidin-1- yl)methyl-4,4-dimethyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 3,04 g (22,0 mmol) trockenem Kaliumcarbonat und 2,45 g (11,01 mmol) 4-Trifluormethylphenylacetylchlorid in 40 ml trockenem Chloroform hergestellt. Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1. Die rohe, freie Base wurde aus 100 mi Hexan umkristallisiert, wobei sich 2,4 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O
- Schmp.: 108 - 109 ºC
- MG: 430,498
- Elementaranalyse: Ber. C 69,75 H 6,79 N 6,51 F 13,24
- Gef. C 69,86 H 6,81 N 6,47 F 13,22
- 1,10 g (4,51 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1,03 g (5,42 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-ylessigsäure wurden in 40 ml trockenem Chloroform gelöst. 2,0 g (9,75 mmol) in 10 ml Chloroform gelöstes Dicyclohexylcarbodiimid wurden bei -5 ºC tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwämen lassen, 6 h gerührt und über Nacht stehen lassen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene abgedamft. Das erhaltene Öl wurde einer Blitzchromatographie auf 230 - 400 mesh Silicagel unterzogen, wobei mit Hexan/Ethylacetat 1 : 1, das 0,25 % NH&sub4;OH enthielt, eluiert wurde, um 1 g der freien Base zu erhalten, die in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 900 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O
- Schmp.: 215-217ºC
- MG: 453,049
- Elementaranalyse: Ber. C 74,23 H 8, 23 N 6,18 Cl 7,83
- Gef. C 74,24 H 8,25 N 6,14 Cl 7,76
- IR (KBr): 1630 (s); 1440 (m) cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;; 80 MHz): 11,80 (s (breit), 1 H), 6,85 - 7,40 (m, 7 H), 6, 15 (dd, 1 H), 3,98 (AB-System, J = 16,2 Hz, 2 H), 3,88 (s 2 H), 3,40 - 4,30 (m, 3H), 2,45 - 3,15 (m, 7 H), 1,90 - 2,40 (m, 4 H), 1,55 - 1,85 (m, 4 H), 1,35 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H).
- Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 2,47 g (10,11 mmol) 1-(Pyrrolidin-1- yl)methyl-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 3,07 g (22,24 mmol) trockenem Kaliumcarbonat und 2,48 g (11,10 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt. Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1. Der Rückstand wurde in 70 ml Aceton gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,1 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O * HCl
- Schmp.: 219 - 221 ºC
- MG: 467,859
- Elementaranalyse: Ber. C 61,61 H 6,25 N 5,99 F 22,74
- Gef. C 61,35 H 6,25 N 5,98 F 22,59
- IR (KBr): 1630 (s); 1435 (s) cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;): 12,90 (s (breit), 1 H), 7,00 - 7,70 (m, 7 H), 5,95 (dd, 1 H), 3,60 - 4,20 (m, 3H), 2,40 - 3,30 (m, 7 H), 1,50 - 2,10 (m, 4H), 1,70 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H).
- Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 4,0 g (17,52 mmol) 3-(Pyrrolidin-1- yl)methyl-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cycloprop[c]isochinolin (Gemisch der diastereomeren Diamine), 4,83 g (35,00 mmol) trockenem Kaliumcarbonat und 4,07 g (18,21 mmol) 3,4- Dichlorphenylacetylchlorid in 90 ml trockenem Chloroform hergestellt. Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf 230 - 400 mesh ASTM Silicagel unterwgen, wobei mit Ethylacetat, das 1 % NH&sub4;OH enthielt, eluiert wurde, wobei sich 180 mg des am wenigsten polaren Produkts ergaben, das in 15 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 130 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O * HCl
- Schmp.: 173 - 177 ºC
- MG: 451,817
- IR(KBr): 1630 (s) cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;): 11,70 (s (breit), 1 H), 7,00 - 7,50 (m, 7 H), 6,10 (d (breit), 1 H), 1,80 - 4,50 (m, 14 H), 1,20 - 1,60 (m, 1 H), 0,80 - 1,15 (m, 1 H).
- Bei der weiteren Elution der in Beispiel 5 beschriebenen Chromatographiesäule, wurde ein zweites Produkt erhalten und als freie Base aus Hexan umristallisiert, wobei sich 6,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp.: 119-120ºC
- MG: 415,352
- Elementaranalyse: Ber. C 66,51 H 5,82 N 6,75 Cl 17,07
- Gef. C 66,82 H 5,83 N 6,74 Cl 17,05
- IR (KBr): 1645 (s); 1415 (s), 760 (m) cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, 80 MHz): δ 7,10 - 7,50 (m, 7 H), 5,45 (dd, 1 H), 3,90 (AB-System, J = 15,5Hz, 2 H), 2,15 - 3,15 (m, 8 H), 1,55 - 1,85 (m,4 H), 1,25 - 1,55 (m, 1 H), 0,55 - 0,80 (m, 1 H).
- Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 2,70 g (11,15 mmol) rohem 1-(Pyrrolidin- 1-yl)methyl-2-spiro[1,2dihydroisochinolin-4(3H), 1'-cyclopropan], 3,08 g (22,32 mmol) trockenem Kaliumcarbonat und 2,74 g (12,25 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf 230 - 400 mesh ASTM Silicagel unterzogen, wobei mit Ethylacetat/Hexan/32 % NH&sub4;OH im Verhältnis 35 : 15 : 0,4 eluiert wurde um 1,2 g der freien Base zu erhalten, die in 60 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert und aus 25 ml kaltem Methanol umkristallisiert, wobei sich 900 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O * HCl * 1/2 H&sub2;O
- Schmp.: 230 - 232 ºC
- MG: 474,851
- Elementaranalyse: Ber. C 60,70 H 5,94 N 5,90 Cl 22,40
- Gef. C 60,58 H 5,89 N 5,86 Cl 22,41
- IR (KBr): 1635 (s), 1440 (s) cm&supmin;¹.
- NMR(CDCl&sub3;, 80MHz): δ 11,80 (s (breit), 1 H), 6,95 - 7,50 (m 6 H), 6,70 - 6,90 (m, 1 H), 6,12 (dd, 1 H), 3,30 - 4,45 (in, 7 H), 2,45 - 3,25 (m, 3 H), 1,80 - 2,40 (m, 4 H), 0,75 - 1,30 (m, 4 H).
- Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 6,20 g (25,37 mmol) der Verbindung von Beschreibung 2, 6,40 g (46,37 mmol) trockenem Kaliumcarbonat und 5,00 g (23,07 mmol) (S)-(-)-Camphansäurechlorid in 100 ml trockenem Chloroform hergestellt. Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf 230 - 400 mesh ASTM Silicagel unterzogen, wobei mit Ethylacetat/Hexan/25 % NH&sub4;OH im Verhältnis 40 : 10 : 0,15 eluiert wurde, wobei sich 4,3 g der Titelverbindung ergaben, die das am wenigsten polare Produkt war.
- C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;
- MG: 424,564
- IR (rein): 1790 (s), 1620 (s), 1445 (s), 1100 (s) cm&supmin;¹.
- [α]D²&sup0; = +3,4 (c = 1, CHCl&sub3;)
- Bei der weiteren Elution der Chromatographiesäule der Beschreibung 3, wurden 4,8 g der Titelverbindung als zweites Produkt erhalten.
- C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;
- MG: 424,564
- IR(rein): 1790(s), 1645(s), 1440(s), 1100(s)cm&supmin;¹
- [α]D²&sup0; = -65,4 (c = 1, CHCl&sub3;)
- 4,3 g der Verbindung von Beschreibung 3 (Diastereomer A) wurden in 150 ml Essigsaure gelöst und mit 100 ml 48 %-igen HBr 7 Tage bei 130 ºC behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst. Die saure Lösung wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und anschließend vorsichtig bei 0 ºC mit konz. NH&sub4;OH-Lösung behandelt Die basische Lösung wurde erschöpfend mit Diethylether extrahiert, der über NaSO&sub4; getrocknet wurde, und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene eingedampft, um 1,3 g rohes Produkt zu erhalten. Die Silicagel- Blitzchromatographie, bei der mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/32 % NH&sub4;OH im Verhältnis 94: 5 : 0,5 eluiert wurde, ergab 700 mg der Titelverbindung.
- C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;
- MG: 244,368
- [α]D²&sup0; = -36,6 (c = 1, CHCl&sub3;)
- 4,8 g der Verbindung von Beschreibung 4 (Diastereomer B) wurden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beschreibung 5 umgesetzt Die Silicagel- Blitzchromatographie ergab 1,42 g der Titelverbindung.
- C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;
- MG: 244,368
- [α]D²&sup0; +37,2 (c = 1, CHCl&sub3;)
- Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 700 mg (2,86 mmol) (-)-1-(Pyrrolidin-1- yl)methyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 790 mg (5,72 mmol) trockenem Kaliumcarbonat und 740 mg (3,31 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid in 40 ml trockenem Chloroform hergestellt Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1. Der Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet wobei sich 650 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O * HCl
- Schmp.: 248 - 249 ºC
- MG: 467,859
- [α]D²&sup0; = +14,00 (c = 1, MeOH)
- IR- und NMR-Spekten waren identisch mit den für das Racemat erhaltenen Spektren.
- Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 1,42 g (5,81 mmol) (+)-1-(Pyrrolidin-1- yl)methyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,6 g (11,59 mmol) trockenem Kaliumcarbonat und 1,5 g (6,71 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid in 60 ml trockenem Chloroform hergestellt. Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1. Das rohe Produkt wurde in 60 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,3 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O * HCl
- Schmp.: 248-249ºC
- MG: 467,859
- [α]D²&sup0; = -13,95 (c = 1, MeOH)
- IR- und NMR-Spekten waren identisch mit den fig das Racemat erhaltenen Spektren.
- Die Beispiele sind in Tabelle III zusammengefaßt. Tabelle III Beispiel-Nr. Summenformel
- Die pharmalogische Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen wird durch verschiedene in vitro- und in-vivo-Modelle unter Verwendung der folgenden Testverfahren veranschaulicht, wobei der Mausschwanzbewegungstest die analgetische Wirksamkeit anzeigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle (IV) zusammengefaßt.
- Die verwendete Verfahrensweise beruht auf der von Sigmund et al. in Proc Soc. Exptl. Biol. 95 (1957) 729 beschriebenen Verfahrensweise, die gemnß Milne und Twomey, Agents and Actions, 10 (1980) 31 modifiziert wurde.
- Männliche Charles-River-Mäuse (Swisstyp), 25 - 36 g Körpergewicht, wurden verwendet. Die Tiere durften Nahrung und Wasser ad libitum aufnehmen und wurden vor dem Test wahllos in Zehnergruppen eingeteilt. Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser plus 0,1 M AMS gelöst, und auf subkutanen Weg in einem Endvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten 10 ml/kg des passenden Arzneistoffträgers allein. Nach einer Vorbehandlungszeitspanne von 20 Minuten wurde den Mäusen intraperitonal p- Phenylchinon, 2 mg/kg bei 37 ºC in einem Endvolumen von 10 mg/kg, injiziert. Anschließend wurden die Tiere in Dreiergruppen in abgetrennte Beobachtungskäfige getan, die auf Raumtemperatur gehalten wurden, und während eines Zeitraums von 8 Minuten beobachtet. Während dieses Zeitraums wurde die Anzahl der Bauchdeckenkrümmungsreaktionen pro Tier aufgezeichnet wobei die Krümmungen aus einer interrnittierenden Kontraktion der Bauchdecke verbunden mit Hinterbeinstrecken bestanden. Der Grad des antinociceptischen Schutzes durch die Testverbindungen wurde aus dem Mittelwert der in der behandelten Gruppe (T) beobachteten Krümmungsreaktionen, ausgedrückt in Prozent des Mittelwertes der Krünnungsreaktionen in der Kontrollgruppe (C), nach der folgenden Formel ermittelt:
- [1-(T/C)]*100 % = % abgestufter Schutz
- Die verwendete Verfahrensweise beruht auf der von D'Amour und Smith in J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941) 74 beschriebenen Verfahrensweise.
- Männliche Charies-River-Mäuse (Swisstyp), 22 - 34 g Körpergewicht, wurden verwendet. Die Tiere durften Nahrung und Wasser ad libitum aufnehmen und wurden vor dem Test wahllos in Zehnergruppen eingeteilt. Vor Verabreichung der Testverbindung wurde die Reaktionszeit eines jeden Tieres bestimmt, indem ein Lichtstrahl auf den Schwanz focussiert und mit einer gewissen Verzögerung eine refiexartige Wegnahme beobachtet wurde. Nur Mäuse mit einer Verzögerungsrate von 3 - 8 Sekunden wurden nachfolgend bei der Bewertung der Arzneimittelwirkung verwendet. Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser plus 0,1 M AMS gelöst, und auf subkutanen Weg in einem Endvolumen von 10 ml/kg verabreicht Die Kontrolltiere erhielten 10 ml/kg des passenden Arzneistoffträgers allein. Nach einer Vorbehandlungszeitspanne von 30 Minuten wurden die Mäuse emeut der Hitzequelle ausgesetzt und nochmals die Reaktionszeit bestimmt Der Prozentanteil des Schutzes wurde aus der Anzahl der Mäuse, bei denen sich die Reaktionszeit im Vergleich zu den vorher bestimmten Werten verdoppelte, ausgedrückt in Prozent der Gesamtzahl der Mäuse in der Gruppe, ermittelt. Tabelle IV Beispiel-Nr. Mauskrümmungsreaktionen ED&sup5;&sup0; mg/kg Mausschwanzbewegung ED&sup5;&sup0; mg/kg SUBCUTAN * *berechnet für die freie Base.
Claims (12)
1. Verbindung, deren Solvat oder Salz der Formel (I):
in der RCO ein Acylrest ist, wobei der Rest R einen substituierten oder
unsubstituierten, carboxylischen, aromatischen oder heterocyclischen aromatischen
Ring enthält, und R&sub1; und R&sub2; unabhgngig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylreste bedeuten
oder zusammen einen verzweigten oder linearen C&sub2;&submin;&sub8;-Polymethylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-
Alkenylenrest bilden,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-
oder Phenylgruppe, bedeutet oder R&sub3; zusammen mit R&sub1; eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub3;- oder
-(CH&sub2;)&sub4;- bildet;
R&sub4; und R&sub5; gleich sind und ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten,
R&sub6; und R&sub7; gleich sind und ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten,
mit der Maßgabe, daß R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom
bedeuten;
R&sub8; und R&sub9;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom,
einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen Rest -CH&sub2;OR&sub1;&sub0;, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest, eine Thiolgruppe oder einen
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, einen Rest -O.OCR&sub1;&sub1;, -NHCOR&sub1;&sub2;, -NHSO&sub2;R&sub1;&sub3; oder
-CH&sub2;SO&sub2;NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5; bedeuten, wobei R&sub1;&sub0; bis R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methyl-, Ethyl-,
Propyl, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Propylen-, Butylen-,
Pentylen- oder Hexylengruppe oder eine Gruppe -CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;- bilden.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R die Formel (II) aufweist:
in der n 0,1 oder 2 ist, in 0, 1 oder 2 ist, m' 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m
+m' ≤ 3 sind, X eine direkte Bindung, O, S oder NRc bedeutet, wobei Rc ein
Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;
Ar einen substituierten oder unsubstituierten, carboxylischen oder heterocyclischen,
aromatischen Rest bedeutet;
Ra und Rb jeweils einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Haloalkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Haloalkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Haloalkinyl-, Phenyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-,
Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Thiol-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-
Haloalkylthiorest oder ein Halogenatom oder eine Gruppe NO&sub2;, CN, CF&sub3;, -OCF&sub3;,
-OCHF&sub2;, -OCF&sub2;CF&sub2;H, -OCCl&sub2;CF&sub3;. -COORd, -CONReRf, SO&sub3;Rg, -SO&sub2;NRhRk
oder -CORm bedeutet, wobei Rd bis Rm jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest
bedeuten,
oder, wenn in 2 und m' 0 ist, zwei Reste Ra einen C&sub2;&submin;&sub6;-Polymethylenrest bilden,
und Rp ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyrest bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Ar eine Phenylgruppe bedeutet.
6. Verbindung, die aus
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(4-trifluormethyl-
phenyl)-acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-
2-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-acetyl, 4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetyl-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (+
)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetyl-4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und
(-)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ausgewählt ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
umfaßend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' den für Formel (I) definierten
Resten R&sub1; bis R&sub9; entsprechen oder jeweils einen in R&sub1; bis R&sub9; umwandelbaren Rest
oer Atom bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel R'CO.OH oder derem aktiven Derivat, in der R'
die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat oder ein in R umwandelbarer Rest ist,
wobein eine Verbindung der Formel (Ia):
ensteht,
und gegebenenfalls anschließend das Ausführen einer der folgenden Schritte:
a) wenn R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' verschieden von R, R&sub1;,
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; sind, die Umwandlung von R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;',
R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' in R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9;,
wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird,
b) wenn R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;,
R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; sind, die Umwandlung ines Rests R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;,
R&sub6;,
R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; in einen anderen Rest R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und
R&sub9;, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird,
c) Bildung eines Salzes oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
8. Verbindung der Formel (III):
in der R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub7;', R&sub8;' und R&sub9;' die in Anspruch 7 gegebene
Bedeutung haben.
9. Arzneimittel, umfaßend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als therapeutisch
wirksamer Stoff.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung
von Schmerz, hyponatriämischen Krankheitszuständen oder zerebraler Ischämie.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Schmerz, hyponatriämischen Krankheitszuständen
oder zerebraler Ischämie.
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