CN100503571C - 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉衍生物(I)、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为κ-阿片受体激动剂在镇痛上的用途。通式(I)中R1、R2、R3、R4的定义见说明书。

Description

四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为κ-阿片受体激动剂在镇痛上的用途。
背景技术
κ-受体与μ-、δ-、σ、和ORL-1受体同属于阿片受体家族。以吗啡为代表的μ-受体激动剂药物有着很强的镇痛效力，但是由于依赖性、成瘾性等副作用使其在临床上的应用受到很大的限制。中枢选择性κ-受体激动剂不仅可以用于镇痛且免除吗啡样副作用。它可用于镇痛、消炎镇痛、抗痛觉过敏、治疗分娩疼痛；用作利水剂、止痒剂；以及用于抗惊厥治疗、抗高血压、神经保护、治疗HIV感染和用于可卡因、吗啡成瘾的戒断等。因此，开发选择性κ-受体激动剂药物具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明公开了一系列新的四氢异喹啉衍生物。经放射性配体结合实验和初步的动物体内镇痛试验显示，本发明化合物对κ-受体具有很高的亲和性和选择性，在小鼠热板镇痛试验研究当中，显示出了较强的镇痛活性。
本发明的化合物通式I如下：
Figure C200610088349D00041
其中R1代表：
Figure C200610088349D00051
R2代表：氢、氟、氯、溴、C1～C4烷烃、OR5、NR6R7、5，6-亚甲二氧基、6，7-亚甲二氧基或7，8-亚甲二氧基；
R3、R4代表：氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1～C4烷基、OR5、NR8R9、4，5-亚甲二氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基。即R3和R4可以代表上述相同或不同的基团。
R5代表：氢、C1～C4烷烃、烯丙基、环丙基、环丁基或环戊基；
R6、R7代表：氢、C1～C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基或乙磺酰基。即R6和R7可以代表上述相同或不同的基团。
R8、R9代表：氢、C1～C4烷基、烯丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基；即R8和R9可以代表上述相同或不同的基团。
或R8与R9一起，与氮原子共同形成环状基团。
通式I化合物较优选的是：
R1代表：
Figure C200610088349D00052
或
Figure C200610088349D00053
R2代表：氢、氟、氯、甲基、甲氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基；
R3、R4代表：氢、氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、4，5-亚甲二氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基。
更优选的化合物是：
R1代表
Figure C200610088349D00054
或
Figure C200610088349D00055
R2代表氢、氟、氯或甲氧基；R3、R4代表氢、氟、氯或甲氧基。
进一步优选的化合物是：
R1代表
Figure C200610088349D00056
R2代表氢，R3代表氢，R4代表氯。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或精氨酸。
本发明部分化合物是：
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-1)
1-(3-甲基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-2)
1-(3-羟基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-3)
1-(3-氧代-四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-4)
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-5)
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-6)
1-(3-羟基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-7)
1-(3-甲基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-8)
1-(3-氧代-四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-9)
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-10)
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-11)
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(4-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-12)
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-13)
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-14)
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-15)
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-16)
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-17)
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-18)
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-19)
7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-20)
7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-21)
7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-22)
7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-23)
7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-24)
7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-25)
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-26)
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-27)
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-28)
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-29)
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-30)
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-31)
本发明通式(I)化合物的制备方法如下：
Figure C200610088349D00071
其中a代表反应条件：缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺
盐酸盐(EDCI)；
催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；
溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉系列中间体(VI)以(取代)β-苯乙胺(通式II)为原料，制备方法如下：
2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸系列中间体(XI)以(取代)苯甲醛(通式VII)为原料，制备方法如下：
Figure C200610088349D00082
注：当原料为苯甲醛时采用路线A，当原料为取代苯甲醛时采用路线B。
Figure C200610088349D00083
Figure C200610088349D00091
放射性配体结合实验结果表明，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐对κ-受体具有很高的选择性和亲和力，而对μ-受体的选择性和亲和力低或极低。在小鼠热板试验研究中显示出了很强的镇痛活性。
部分化合物的药理活性测试方法如下：
放射性配体受体结合实验
实验分总结合管和非特异结合管，另设几组样品管加不同浓度竞争配体。总结合管加相当于20μg的表达的膜受体蛋白和[3H]diprenorphine(0.5nM)(1.44Pbq.mol-1广谱阿片拮抗剂，Amersham公司)，相对应的非特异结合管另加1μM的纳络酮(广谱阿片拮抗剂，Sigma公司)，样品管加不同浓度待筛选的化合物，用50mM Tris(Amresco公司)-HCl(pH7.4)调节至终体积100μl。在30℃孵育30min，然后置冰水中终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)冲洗三次，每次4ml，滤纸烘干后，置于0.5ml Eppendorff管，加0.5ml亲脂闪烁液(上海试剂一厂)，Beckman LS 6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度，计算抑制率，每一浓度为三复管，每一次独立实验3-4次。
计算方法：
IC50值用Prism 4.0软件计算。
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)，([L]为所加标记配体的浓度，Kd为放射性配体的平衡解离参数)。
部分化合物药理测试结果如下：
表1.本发明部分化合物与κ-受体竞争结合实验数据
Figure C200610088349D00092
Figure C200610088349D00101
a表示化合物在1×10-5M时的抑制率。
表2.本发明部分化合物对κ-阿片受体的亲和力(Ki)和竞争结合(IC50)值
Figure C200610088349D00102
表3.本发明部分化合物对μ-阿片受体的亲和力(Ki)和竞争结合(IC50)值及受体选择性μKi/κKi值
Figure C200610088349D00103
a表示药物在1×10-6M时的抑制率。
小鼠热板镇痛筛选：
正常小鼠(昆明种小鼠，雌性，18～22g)挑选：实验室温度控制在22℃左右，测痛仪(型号GJ-8402，浙江宁海白石电子医药仪器厂)热板温度调节至55℃，记录小鼠自投入热板至出现舔后足时间作为该小鼠的痛域值，共测2次，每次间隔20分钟，以平均值不超过30秒为合格小鼠。
实验组小鼠：将合格小鼠随机分组，每组10只。皮下给予化合物I-6。各组均在给药后5，15，30，5，60分钟测定小鼠痛反应时间一次，超过1分钟认为该药有效。
上述动物镇痛实验方法依据经典的小鼠热板法(徐叔云主编.药理实验方法学(第二版)[M].人民卫生出版社，1991.)
化合物I-6的小鼠热板镇痛试验结果：ED50＝25.0ug/kg(s.c)。
由上可知，本发明的化合物可用于预防或治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病，如一般镇痛、消炎镇痛、抗痛觉过敏、治疗分娩疼痛；或用于抗惊厥治疗、抗高血压、神经保护、治疗HIV感染；或用于可卡因、吗啡成瘾的戒断，或用作利水剂、止痒剂。较优选的是用于治疗外科手术或癌症疼痛。
本发明还公开了一种治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
具体实施方式
部分活性化合物的制备实例如下：
RY-1型熔点管；Nicolet Impact 410型红外光谱仪，KBr压片；1H-NMR用BRUKER AM-500型核磁共振仪，内标TMS；HP1100型质谱仪；Agilent 1100系列LC/MSD Trap SL；元素分析仪为Carlo Erba 1106型。
实施例1
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-1)的制备N-(2-苯乙基)-2-氯乙酰胺(III-1)
在500ml三颈瓶中加入β-苯乙胺36.3g(0.3mol)，碳酸钠31.8g(0.3mol)，二氯甲烷300ml，冰浴控温0℃，搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯40.68g(0.36mol)，约1h滴毕，再于10℃搅拌反应2h，生成白色浊液，慢慢加入冰水150ml，分出有机层。有机层依次用10％稀盐酸溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残余物以甲醇—水重结晶，过滤，干燥得白色针状晶体III-136g，收率61％，mp.61～63℃(文献值：60～63℃)。
1-氯甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(IV-1)
在500ml三颈瓶中，加入二甲苯300ml，五氧化二磷28.4g(0.2mol)，机械搅拌升温至140℃，氮气保护下分批添加化合物III-19.48g(0.048mol)，反应液立即变黄，回流反应3h。冷却，倾倒出二甲苯。在冰水浴冷却下向固体残余物中小心加入冰水450ml，溶液搅拌0.5h，用50％NaOH调节pH＝11，乙醚萃取，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，滤液在冰浴中通入干燥的HCl气体，溶液先浑浊后澄清，瓶壁有黄色固体析出，倾倒出溶剂，烘干得IV-15.3g，收率51％，mp.161～163℃(文献值：163～164℃)。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-3，4-二氢异喹啉(V-1)
在100ml三颈瓶中，加入甲醇40ml，四氢吡咯3.55g(0.05mol)，氮气保护，冰浴控温0℃，搅拌下缓慢滴加化合物IV-12.66g(0.0123mol)的甲醇溶液。滴毕，反应液升至室温，反应过夜，得V-1红色透明液，直接用于下步反应。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI-1)
冰浴控温0℃，向上步化合物V-1溶液中分批添加NaBH41.68g(0.025mol)，放出氢气，反应液成黄色浊液。3h后反应液升至室温，蒸去溶剂，剩余物用NaOH处理后以乙醚提取。醚层用无水Na2SO4干燥过夜。过滤，蒸去溶剂后得桔黄色油状VI-1粗产物1.46g，收率55％，直接投下步反应。
2-苯甲基丙二酸二乙酯(VIII-a)
在250ml茄形瓶中，加入苯甲醛21.2g(0.2mol)，丙二酸二乙酯32g(0.2mol)，哌啶1.2ml，苯甲酸0.6g，苯60ml，升温至剧烈回流，分水器分水，反应18小时。减压蒸去苯，用氯仿—水萃取，有机层依次用水、1mol/L盐酸以及饱和碳酸氢钠溶液洗，无水NaSO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得桔红色油状物VIII-a42.5g，收率80％，直接投下步反应。(纯酯可以由蒸馏获得，b.p.140-142°/4mm)。
β-苯基-β-氰基丙酸乙酯(IX-a)
在1L三颈瓶中，加入化合物VIII-a 50g(0.2025mol)，KCN 14g(0.215mol)的水溶液20ml，C2H5OH500ml，升温至65～75℃，搅拌反应18h。反应毕，冷却至15℃，过滤除去KHCO3，滤饼以20ml乙醇洗，与滤液合并。小心用5ml稀盐酸酸化，减压浓缩成半固态。冷却，乙醚—水萃取，有机层以无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得红色油状物IX-a27g，收率66％，直接投下步反应。(纯酯可以由蒸馏获得，b.p.161-164°/8mm)。
苯丁二酸(X-1)
在250ml茄瓶中，加入化合物IX-a 35g(0.172mol)，浓盐酸125ml，加热回流18h，有桔红色固体析出，以水重结晶，活性炭脱色，得浅桔色液体，冷冻，析出白色固体X-127.5g，收率70％，mp.163～164℃(文献值：163-164℃)。
2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-1)
在25ml三颈瓶中，加入化合物X-1粗品3g(0.017mol)，SOCl23ml，机械搅拌，升温回流0.5h，稍冷后加入无水硝基苯6ml，无水AlCl33g(0.0225mmol)，80℃反应1.5h。倒入75ml冰水中，水蒸汽蒸馏除去所有硝基苯，蒸毕，加入活性炭1.5g脱色，热滤，并迅速振摇冷却，得白色含水酸，mp.84℃。经干燥，最终得无水酸XI-11.2g，收率61％，mp.119～120℃，(文献值：120℃)。
在50ml三颈瓶中，加入化合物VI-10.97g(4.5mmol)，化合物XI-10.95g(5.4m mol)，DMAP催化量，CH2Cl2 20ml，冰浴控温0℃搅拌0.5小时，缓慢滴加DCC1.3g(6.3mmol)溶于10mlCH2Cl2所得的溶液，氮气保护室温反应过夜。反应液成桔红色浊液，过滤除去DCU。石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝4:1:0.1柱层析，得白色固体I-10.67g，收率40％，mp.120～122℃。
Figure C200610088349D00131
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74～7.78(2H，m，ArH19，19 )，7.60(1H，m，ArH 20 )，7.15～7.43(12H，m，ArH20，21，21，22，7，7，8，8，5，5，6，6 )，6.99～7.01(1H，d，H 22 )，5.81/5.46～5.49(2H，dd/dd，H1，1)，4. 99～5.01/4.68(2H，dd/dd，H 16，16)，4.77～4.80/4.27～4.31(2H，m/m，H 3，3)，3.92～3.98(1H，m，H9)，3.32～3.37(1H，m，H 3’ )，2.45～3.17(20H，m，H3’，9，9’，9’ H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’，H14，14，14’，14’ )，1.67～1.81(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
(注：①由于分子中含有两个手性碳，产物含两对非对映异构体，即：RR/SS和RS/SR，因此
1H-NMR谱显示出两组氢，此种情况文献也有报道(Charles B K，Willem A L，Joseph P M.
Tetrahedron，2003，59：8337-8345.)，下划线“_”表示含量较多的异构体，下同)IR(cm-1)：3415，2962，2929，2790，1712(C＝O)，1641(C＝O)，1604，1434，1284，1238，1043，761MS(ESI(+)70V，m/z)：375.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.forC24H26N2O2：C76.98，H7.00，N7.48；Found：C76.88，H7.07，N7.43
实施例2
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-5)α-氰基-β-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(VIII-b-2)
在250ml茄瓶中，加入3，4-二甲氧基苯甲醛26g(0.16mol)，氰乙酸乙酯18g(0.16mol)，哌啶0.8ml，冰醋酸2.4g，苯60ml，升温至120-130℃剧烈回流，分水器分水，反应12小时。减压蒸去苯，向反应液中倒入冰水，黄色固体析出，过滤，干燥得浅黄色晶体VIII-b-241g(收率几乎定量)，mp.154～156℃(文献值：156℃)。
α，β-二氰-β-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(IX-b-2)
在250ml三颈瓶中，加入化合物VIII-b-252.2g(0.2mol)，KCN14.3g(0.22mol)的水溶液15ml，C2H5OH180ml，搅拌回流反应40min。冷却，小心加入稀盐酸酸化，室温搅拌过夜。过滤，干燥，得白色固体。滤液放入冰箱，再次析出固体，以氯仿—水萃取，减压蒸去氯仿，共得白色固体IX-b-235g，收率60％，mp.92～94℃(文献值：93～95℃)。
3，4-二甲氧基苯丁二酸(X-2)
化合物IX-b-2经同X-1操作，加热回流8h，粗品以水重结晶，活性炭脱色，得白色固体X-2，收率75％，mp.173～174℃(文献值：172-174℃)。
5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-2)
在25ml三颈瓶中，加入PPA30g(反应物重量15倍)，机械搅拌升温至70℃，加入化合物X-22g(8.47mmol)，反应体系颜色由灰白渐变黄，至深红色，氮气保护70℃反应4h，倒入冰水中，以氯仿萃取，蒸干得浅黄色固体。以水重结晶，得白色固体XI-21.3g，收率70％。mp.190～190.5℃，(文献值：190～191℃)。
化合物VI-1和化合物X-2经同I-1操作，得白色固体I-5，收率35％，mp.124～125℃。1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.95～7.27(10H，m，ArH19，19，7，7，8，8，6，6，5，5 )，6.30/6.95(2H，s/s，22，22 )，5.80～5.82/5.51～5.53(2H，dd/dd，H1，1 )，4.85～4.88/4.55～4.57(2H，dd，H 16，16)，4.82～4.83/4.21～4.25(2H，m，H 3，3)，3.09，3.84，3.91，3.95(12H，s，OCH3，OCH3)，3.38～3.48(1H，m，H 3’ )，3.13～3.17(1H，m，H 9 )，2.45～3.07(20H，m，H3’，H9，9’，9’ ，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’ ，H14，14，14’，14 )，1.62～1.81(8H，m，H12， 12，12’，12’ ，H13，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3493，2961，2924，2805，2794，1673(C＝O)，1635(C＝O)，1594，1503，
1442，1311(C-O-C)，1266，1218，1191，1119，1044(C-O-C)，854，771
MS(ESI(+)70V，m/z)：435.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C26H30N2O4·H2O：C 69.01，H 7.13，N 6.19；Found：C 68.94，H 7.08，N 6.14
实施例3
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-6)
α-氰基-β-(3-氯苯基)-丙烯酸乙酯(VIII-b-3)
以3-氯苯甲醛为原料，操作同VIII-b-2，得黄色晶体VIII-b-3，收率几乎定量，mp.100～101℃(文献值：101℃)。
α，β-二氰-β-(3-氯苯基)丙酸乙酯(IX-b-3)
在500ml三颈瓶中，加入化合物VIII-b-353g(0.225mol)，KCN 15.5g(0.237mol)的水溶液16ml，C2H5OH 330ml，室温搅拌反应18h。小心加入稀盐酸酸化，过滤除去固体不溶物。减压浓缩，以氯仿—水萃取。减压蒸去氯仿，得棕色油状物IX-b-336g，收率62％。
3-氯苯丁二酸(X-3)
化合物IX-b-3经同X-1操作，加热回流8h，粗品以乙醚—石油醚重结晶，活性炭脱色，得白色固体X-3，收率70％，mp.158～160℃(文献值：161～162℃)。
6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-3)/4-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-4)
化合物X-3经同化合物XI-1操作，得肉色固体XI-3与XI-4的混合物。柱层析分离，得白色固体XI-3收率50％，mp.146～148℃(文献值：148～151℃)；另白色固体XI-4收率10％，mp171～174℃(文献值：171～174℃)。
化合物VI-1和化合物XI-3经同I-1操作得白色固体I-6，收率38％，mp.120℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.66～7.70(2H，m，ArH20，20 )，7.60/6.97(2H，s/s，
ArH 22，22)，7.40～7.42/7.31～7.33(2H，dd/dd，ArH 19，19)，7.14～7.29(8H，d，ArH7，7，8，8，5，5，6，6 )，5.80～5.83/5.37～5.39(2H，dd/dd，H 1，1)，4.91～4.93/4.63～4.66(2H，dd/dd，H16，16 )，4.74～4.78/4.25～4.28(2H，m/m，H3，3 )，3.94～4.00(1H，m，H 9 )，3.29～3.33/3.22～3.26(2H，m/m，H3’，3’ )，2.44～3.20(15H，m，H9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.42～2.45/2.59～2.62(4H，m，H 11，11’，H 14， 14’ )，1.54～1.79(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
13C-NMR  (500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：77.2/58.1(C-1)，55.4(C-3)，28.6(C-4)，132.9/126.9(C-4a)，124.9～129.4(C-5，C-6，C-7，C-8，C-19，C-20，C-22)，154.9(C-8a)，61.6/54.8(C-9)，
41.6/40.6(C-11)，24.0(C-12)，23.7(C-13)，40.9(C-14)，179.9/171.4(C-15)，40.5/40.4(C-16)，36.0/29.6(C-17)，203.9(C-18)，134.8/134.2(C-18a)，141.3(C-21)，135.4/135.2(C-22a)
IR(cm-1)：3471，3413，2964，2929，2790，1716(C＝O)，1639(C＝O)，1596，1440，
825，744
MS(ESI(+)70V，m/z)：409.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C24H25ClN2O2：C 70.49，H 6.16，N 6.85；Found：C 70.63，H 6.31，N 6.74
将化合物I-63g(7.35mmol)以丙酮溶解，在冰浴中通入干燥的HCl气体，有白色固体析出，得到I-6HCl2.9g，收率90％，mp.281～282℃。
Anal.Calcd.for C24H27Cl2N2O2.5：C 63.44，H 5.99，N 6.16；Found：C 63.56，H 6.24，N 6.09
实施例4
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(4-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-12)
化合物VI-1和化合物XI-4经同I-1操作，得白色固体I-12，收率40％，mp.135～136℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.14～7.70(14H，m，ArH)，5.71/5.13～5.15(2H，dd/dd，H1，1 )，4.80～4.83/4.53(2H，dd/dd，H 16，16)，4.75～4.79/4.02(2H，m/m，H3，3 )，2.44～3.17(22H，m，H3’，3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’，H14，14，14’，14’ )，1.54～1.87(8H，m，H12，12，12’，12’，H1 3，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3446，3425，2956，2925，2854，1724(C＝O)，1618(C＝O)，1460，1272，
1122，1068，821，779，754
MS(ESI(+)70V，m/z)：409.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C24H25ClN2O2：C 70.49，H 6.16，N 6.85；Found：C 70.42，H 6.93，N 6.56
实施例5
1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-13)α-氰基-β-(3-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(VIII-b-4)
以3-甲氧基苯甲醛为原料，操作同VIII-b-2，得桔黄色油状物VIII-b-4，收率几乎定量，直接投下步反应。
α，β-二氰-β-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(IX-b-4)
在500ml三颈瓶中，加入化合物VIII-b-4 69.3g(0.3mol)，KCN 25.35g(0.39mol)的水溶液25ml，C2H5OH 480ml，室温搅拌反应18h。小心加入稀盐酸酸化，冷冻，过滤，干燥得土黄色固体，乙醇—水重结晶，得白色固体IX-b-4 46.44g，收率60％，mp.73℃。
3-甲氧基苯丁二酸(X-4)
化合物IX-b-4经同X-1操作，加热回流8h，粗品用丙酮重结晶，活性炭脱色，得白色固体X-4，收率78％。mp.174～175℃(文献值：174～175℃)。
6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-5)
化合物X-4经同化合物XI-2操作，得白色固体XI-5，收率75％，mp.186～187.5℃，(文献值：186～187.5℃)。
化合物VI-1和化合物XI-5经同化合物I-1操作，得白色固体I-13，收率37％，mp.143～144℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.66～7.67/7.62～7.63(2H，d/d，ArH19，19 )，7.12～7.25(8H，m，ArH20，20，7，7，8，8，5，5 )，7.02/6.35(2H，s/s，ArH22，22 )，6.94～6.95/6.81～6.83(2H，dd/dd，ArH6，6 )，5.78/5. 46～5.49(2H，dd/dd，H1，1 )，4.89～4.91/4.57(2H，dd/dd，H 16，16)，4.80～4.84/4.20～4.22(2H，m，H 3，3)，3.20，3.87(6H，s，OCH3，OCH 3 )，3.36～3.40/3.17(2H，m/m，H 3’，3’)，2.66～3.04(16H，m，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4 4，H 11，11’，H 14，14’ )，2.45～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.60～1.94(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )IR(cm-1)：3463，3419，2931，2819，1701(C＝O)，1643(C＝O)，1596，1433，1286，
1244(C-O-C)，1087(C-O-C)，831，748
MS(ESI(+)70V，m/z)：405.1([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C25H28N2O3：C 74.23，H 6.98，N 6.93；Found：C 73.73，H 7.41，N 7.35
实施例6
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-14)
N-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-2-氯乙酰胺(III-2)
以4-甲氧基苯乙胺为原料，操作同III-1，得白色晶体III-2，收率72％，mp.99～100℃(文献值：99～100℃)。
1-氯甲基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(IV-2)
化合物III-2经同IV-1操作，得到黄色固体IV-2，收率64％，mp.138～141℃(文献值：138～141℃)。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V-2)
化合物IV-2经同V-1操作，得V-2棕黄色透明液，直接做下步反应。1-(四氢吡咯-1-甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI-2)
化合物V-2经同VI-1操作，得桔黄色油状VI-2粗产物，收率60％，直接投下步反应。
化合物VI-2和化合物XI-1经同I-1操作，得白色固体I-14，收率42％，mp.135～136℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.59～7.77(4H，m，ArH19，19，20，20 )，7.33～7.44，7.12～7.14(4H，m，ArH21，21，22，22 )，7.05～7.06/7.00～7.02(2H，d/d，ArH5，5 )，6.83～6.85，6.73～6.78(4H，m，ArH 6，6，8，8)，5.79/5.42～5.44(2H，dd/dd，H 1，1)，4.97～5.00/4.74～4.76(2H，dd/dd，H 16，16)，4.77～4.78/4.26～4.30(2H，m/m，H3，3 )，3.88～3.94/3.121～3.129(2H，m，H 9，9)，3.78，3.83(6H，s，OCH3，OCH3)，3.32～3.36(1H，m，H 3’ )，2.52～3.01(19H，m，H3’，H9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’，H14，14，14’，14’ )，1.69～1.81(8H，m，H12，12，12’，12’，H1 3，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3456，3417，2929，2806，1714(C＝O)，1639(C＝O)，1610，1502，1442，
1249(C-O-C)，1153，1037(C-O-C)，765，811，765
MS(ESI(+)70V，m/z)：405.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C25H28N2O3：C 74.23，H 6.98，N 6.93；Found：C 74.13，H 6.88，N 6.89
实施例7
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-15)
化合物VI-2和化合物XI-2经同I-1操作，得白色固体I-15，收率39％，mp.122～124℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.20/7.15(2H，s/s，ArH19，19 )，7.11～7.13/7.03～7.05
(2H，dd/dd，ArH 5，5)，6.94/6.33(2H，s/s，ArH22，22 )，6.80～6.82(2H，m，ArH 6，8 )，6.763～6.768(2H，m，ArH6，8)，5.76～5.79/5.46～5.48(2H，dd/dd，H1，1 )，4.84～4.86/4.54～4.57(2H，dd，H 16，16)，4.80～4.83/4.21～4.24(2H，m/m，H 3，3)，3.17，3.78，3.80，3.85，3.93，3.95(18H，s，OCH3，OCH3)，3.38～3.42(1H，m，H 3’ )，2.65～3.14(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H 11，11’，H14，14’ )，2.44～2.62(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.63～1.80(8H，m，H12 ，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3460，2960，2794，1701(C＝O)，1639(C＝O)，1500，1440，1296
(C-O-C)，1253，1215，1039(C-O-C)，856，819
MS(ESI(+)70V，m/z)：465.5([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C27H32N2O5·1/2 H2O)：C 68.48，H 7.02，N 5.92；Found：C 68.95，H 7.15，N 5.46
实施例8
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-18)
化合物VI-2和化合物XI-3经同I-1操作，得白色固体I-18，收率40％，mp.151～153℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.65～7.69(2H，d/d，ArH20，20 )，7.58/6.99(2H，s/s，ArH 22，22)，7.39～7.40/7.30～7.32(2H，dd/dd，ArH 19，19)，7.12～7.14/7.03～7.04(2H，d/dd，ArH5，5 )，6.83～6.86，6.74～6.77(4H，m，ArH6，6，8，8 )，5.76/5.31～5.32(2H，dd/dd，H 1，1)，4.89/4.62(2H，dd/dd，H16，16 )，4.69～4.73/4 .21～4.24(2H，m/m，H3，3 )，3.90～3.96(1H，m，H9)，3.78，3.82(6H，s，OCH3，OCH 3 )，3.28～3.32(1H，m，H3’)，2.65～3.03(16H，m，H 3’ ，H 9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)， 2.46～2.59(4H，m，H 11，11’，H 14，14’ )，1.64～1.77(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13， 13’，13’ )
IR(cm-1)：3469，3411，2956，2794，1708(C＝O)，1641(C＝O)，1600，1436，1311
(C-O-C)，1242，1161，1035(C-O-C)，881，835，806
MS(ESI(+)70V，m/z)：439.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C25H27ClN2O3：C 68.41，H 6.20，N 6.38；Found：C 68.08，H 6.32，N 6.11
实施例9
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-19)
化合物VI-2和化合物XI-5经同I-1操作，得白色固体I-19，收率34％，mp.144～145℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.71～7.72/7.63～7.64(2H，d/d，ArH19，19 )，7.12，7.13
(1H，d/d，ArH 5 )，7.03～7.05(2H，m，ArH5，22)，6.94～6.96(1H，dd/dd，ArH 20 )，6.76～6.84/6.82～6.84(5H，m，ArH20，6，6，8，8，)，6.36～6.37(1H，s，ArH 22 )，5.75～5.78/5.43～5.45(2H，dd/dd，H1，1 )，4.88～4.90/4.58～4.60(2H，dd/dd，H 16，16)，4.80～4.83/4.21～4.25(2H，m/m，H 3，3)，3.24，3.78，3.81，3.87，(12H，s，OCH3，OCH 3 )，3.37～3.42(1H，m，H 3’ )，2.64～3.17(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H 11，11’，H 14，14’ )，2.45～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.60～1.80(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3475，3415，2960，2921，2804，1704(C＝O)，1645(C＝O)，1598，1498，
1436，1284，1249(C-O-C)，1037(C-O-C)，827，775
MS(ESI(+)70V，m/z)：435.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C26H30N2O4·1/2H2O)：C 70.41，H 7.04，N 6.32；Found：C 70.71，H 7.04，N 6.62
实施例10
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-26)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-2-氯乙酰胺(III-3)
以3，4-二甲氧基苯乙胺为原料，操作同III-1，得白色晶体III-3，收率62％，mp.94～95℃(文献值：94～95℃)。
1-氯甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(IV-3)
化合物III-3经同IV-1操作，得到黄色固体IV-3，收率57％，mp.194～196℃(文献值：196℃)。
1-(四氢异喹啉-1-甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V-3)
化合物IV-3经同V-1操作，得V-3棕黄色透明液，直接做下步反应。
1-(四氢异喹啉-1-甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI-3)
化合物V-3经同VI-1操作，得桔黄色油状VI-3粗产物，收率55％，直接投下步反应。
化合物VI-3和化合物XI-1经同I-1操作，得白色固体I-26，收率42％，mp.174～175℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74～7.78(2H，m，ArH 19，20 )，7.58/7.61(2H，m，
ArH19，20)，7.34～7.45(3H，m，ArH 21，21，22)，7.00，7.01(1H，d/d，H 22 )，6.74，6.70(2H，s/s，ArH8，8 )，6.68～6.70，6. 61(2H，s/s，ArH5，5 )，5.71/5.37～5.40(2H，dd/dd，H1，1 )，4.96～4.99/4.66(2H，dd/dd，H 16，16)，4.78～4.82/4.27～4.31(2H，m/m，H 3，3)，3.85，3.90(12H，s，OCH3，OCH 3 )，3.34～ 3.38(1H，m，H 3’ )，2.66～3.14(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.47～2.56(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.65～1.78(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3448，3406，2958，2790，1708(C＝O)，1639(C＝O)，1515，1436，1257，
1234(C-O-C)，1120，1024(C-O-C)，883，837，775
MS(ESI(+)70V，m/z)：435.5([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C26H30N2O4：C 71.87，H 6.96，N 6.45；Found：C 72.19，H 6.87，N 6.38
实施例11
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-27)
化合物VI-3和化合物XI-2经同I-1操作，得白色固体I-27，收率33％，mp.125℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.19/7.15(2H，s/s，ArH19，19 )，6.94/6.75(2H，s/s，
ArH22，22 )，6.73/6.67(2H，s/s，ArH8，8 )，6.59/6.36(2H，s/s，ArH5，5 )，5.70～5.73/5.40～5.43(2H，dd/dd，H1，1 )，4. 84～4.85，4.54～4.56(2H，dd，H 16，16)，4.81～4.83，4.20～4.25(2H，m/m，H 3，3)，
3.20，3.85～3.95(24H，s，OCH3，OCH 3 )，3.37～3.42(1H，m，H 3’ )，2.65～3.13(17H，m，H3’，H9，9， 9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H 11，11’，H 14，14’ )，2.47～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.58～1.80(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3415，2947，2800，1695(C＝O)，1633(C＝O)，1500，1442，1307
(C-O-C)，1269，1251，1215，1116，1043(C-O-C)，864，775
MS(ESI(+)70V，m/z)：495.5([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C28H34N2O6·H2O：C 65.61，H 7.08，N 5.47；Found：C 65.79，H 6.86，N 5.23
实施例12
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-30)
化合物VI-3和化合物XI-3经同I-1操作，得白色固体I-30，收率35％，mp.178～179℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.66～7.70(2H，d/d，ArH20，20 )，7.59/7.00(2H，s/s，
ArH 22，22)，7.40～7.42/7.32～7.33(2H，dd/dd，ArH 19，19)，6.69，6.61(4H，s/s，ArH5，8，8，5)，5.72/5.28～5.31(2H，dd/dd，H 1，1)，4.90～4.92/4.64(2H，dd/dd，H16，16 )，4.73～4.77/4.24～4.28(2H，m/m，H3，3 )，3.86，3.90(12H，s，OCH3，OCH3)，3.30～3.34(1H，m，H 3’ )，2.65～3.03(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.46～2.59(4H，m，H 11，11’ ，H 14，14’ )，1.64～1.79(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3456，3413，3328，2927，2796，1712(C＝O)，1637(C＝O)，1591，1517，
1438，1313(C-O-C)，1261，1238，1118(C-O-C)，887，840，777
MS(ESI(+)70V，m/z)：469.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C26H29ClN2O4：C 66.59，H 6.23，N 5.97；Found：C 66.48，H 6.67，N 5.93
实施例13
6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-31)
化合物VI-3和化合物XI-5经同I-1操作，得白色固体I-31，收率44％，mp.193～195℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.70～7.72/7.63～7.64(2H，d/d，ArH19，19 )，7.02～7.03/6.38～6.39(2H，m/m，ArH22，22 )，6.94～6.96/6.82～6.84(2H，dd/dd，ArH20，20 )，6.73/6.67(2H，s/s，ArH8，8 )，6. 67/6.60(2H，s/s，ArH 5，5)，5.69～5.72/5.37～5.40(2H，dd/dd，H1，1 )，4.87～4.90/4.57～4.60(2H，dd/dd，H 16，16)，4.81～4.84/4.22～4.26(2H，m/m，H 3，3)，3.28，3.85～3.88(18H，s，OCH3，OCH 3 )，3.36～3.41(1H，m，H 3’ )，2.64～3.13(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H 11，11’，H 14，14’ )，2.46～2.58(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.61～1.79(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’ )
IR(cm-1)：3446，2960，2933，2796，1701(C＝O)，1637(C＝O)，1596，1515，1442，
1282，1253(C-O-C)，1114，1022(C-O-C)，837，775
MS(ESI(+)70V，m/z)：465.2([M+H]+，base peak)
Anal.Calcd.for C27H32N2O5：C 69.81，H 6.94，N 6.03；Found：C 70.04，H 6.96，N 5.90
实施例14
片剂
取实施例3制得的化合物I-610mg与淀粉50mg，糊精50mg混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，常规方法制粒，加入适量硬脂酸镁混合，制成片剂。

Claims (9)

1、通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200610088349C00021
其中R1代表：
Figure C200610088349C00022
R2代表：氢或OR5；
R3、R4代表：氢、氟、氯、溴或OR5；
R5代表：氢或C1～C4烷烃。
2、权利要求1的化合物，其中R1代表
Figure C200610088349C00023
R2代表氢或甲氧基；R3、R4代表氢、氟、氯或甲氧基。
3、权利要求2的化合物，其中R1代表
Figure C200610088349C00024
R2代表氢，R3代表氢，R4代表氯。
4、权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐为化合物I与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或精氨酸。
5、权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure C200610088349C00025
其中a代表反应条件：缩合剂为二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
催化剂为4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑；
溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
R1、R2、R3、R4的定义同权利要求1。
6、一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。
7、权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于预防或治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病的药物中的用途。
8、权利要求7的用途，其中用于预防或治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病的药物可用作一般镇痛、消炎镇痛、抗痛觉过敏或治疗分娩疼痛药物；或用作抗惊厥治疗、抗高血压、神经保护或治疗HIV感染药物；或用作可卡因、吗啡成瘾的戒断药物，或用作利水剂、止痒剂。
9、权利要求8的用途，其中与κ-阿片受体激动剂有关的疾病是外科手术或癌症疼痛。
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