BR112016006865B1

BR112016006865B1 - Berberinas substituídas e suas sínteses

Info

Publication number: BR112016006865B1
Application number: BR112016006865-3A
Authority: BR
Inventors: Christopher W. Grote
Original assignee: SpecGx LLC
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2014-10-02
Publication date: 2023-05-09
Also published as: BR112016006865A2; CA2923760A1; EP3055307B1; CA2923760C; JP2016533396A; WO2015051106A1; ES2774775T3; EP3055307A1; PL3055307T3; MX2016003240A; AU2014329531A1; EP3055307A4; AU2014329531B2; JP6654568B2

Abstract

BERBERINAS SUBSTITUÍDAS E SUAS SÍNTESES. A presente invenção refere-se a berberinas substituídas, processos para a síntese de compostos de berberina substituídos, preferencialmente, por meio de uma ciclização de Bischler-Napieralski seguida de redução, bem como de intermediários utilizados na síntese dos compostos de berberina substituída. O precursor de amida para a reação de Bischler-Napieralski poderia ser obtido pelo tratamento de amina livre haletos de ácido, fontes de formato ou aldeídos. São providos também métodos para a utilização de berberinas substituídas para inibir o crescimento de células cancerosas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se geralmente a berberinas substituídas, processos para a síntese de berberinas substituídas, compostos intermediários utilizados na preparação de berberinas substituídas, e métodos de utilização berberinas substituídas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A classe berberina dos compostos heterocíclicos é estruturalmente relacionada com a berberina da planta alcaloide. Compostos de berberina foram referidos como tendo numerosos efeitos terapêuticos. Por exemplo, eles foram encontrados a ter antibacterianos, anti- fúngicos, antiparasitários, antipiréticos, anti-hipertensivos, antidepres- sivos, antiemético, tranquilizantes, e atividades analgésicas. Por causa do potencial do valor terapêutico dos compostos de berberina e seus derivados, existe uma necessidade de novos derivados que podem ser mais potentes e/ou eficazes. Além disso, existe uma necessidade de processos de síntese eficiente para a preparação de preparações puras de enantiômeros específicos destas berberinas substituídas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0003] Entre os vários aspectos da presente invenção é um composto que compreende a Fórmula (V-1):

em que: R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados e formam um anel que compreende {-}O(CH2)nO{-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; desde que pelo menos dois de R6, R7, e R8 são diferentes de metóxi; R9, R10, R11, e R12 são independentemente hidrogênio, hi- drocarbila, ou hidrocarbila substituído; R21, R22, R23, R24, e R25 são independentemente hidrogênio, halogênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R15 e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; m é um número inteiro de 0 ou superior; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[0004] Outro aspecto da descrição engloba um processo para a preparação de um composto que compreende a Fórmula (V). O processo compreende o contato de um composto que compreende a Fórmula (II) com um agente de ciclização para formar um composto compreendendo a Fórmula (IV) e fazer contatar o composto que compreende a Fórmula (IV) com um agente redutor para formar o composto que compreende a Fórmula (V) de acordo com o seguinte esquema da reação:

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {- }O (CH2)nO{-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; R9, R10, R11, R12, R15, e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; n é um inteiro de 1 a 3; X é halogênio, {-}OSO2R18, ou {-}OCOR18, em que R18 é hi- drocarbila ou hidrocarbila substituída; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[0005] Um outro aspecto da presente invenção proporciona um método para inibir o crescimento de uma célula de câncer. O método consiste em fazer contatar a célula do câncer com uma quantidade eficaz de um composto que compreende a Fórmula (V):

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R1 R2, R3, E R4 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; R5, R6, R7, e R8 independentemente, são hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; R9, R10, R11, R12, R15, e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[0006] Outros aspectos e características da invenção serão em parte evidentes e em parte assinalados adiante.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0007] A presente invenção proporciona novos compostos de ber- berina substituídas e processos para a preparação de berberinas substituídas, bem como compostos intermediários para uso na preparação de berberinas substituídas. Os processos aqui descritos permitem a síntese regioquímica e estereoquímica de berberinas substituídas. Por exemplo, os diastereômeros sin podem ser preparados utilizando os processos aqui descritos. Além disso, os processos aqui revelados são mais eficientes, mais específicos, e proporcionam maiores rendimentos do que processos da síntese disponível atualmente. Além disso, descobriu-se que os compostos de berberina substituídas inibem o crescimento de células de câncer.

[0008] Para facilidade de discussão, os átomos de anel dos compostos de berberina são numerados como esquematizado abaixo.

[0009] Compostos de berberina substituídas podem ter pelo menos dois átomos de carbono quirais, isto é, C-14 e C-8, tal como indicado acima com asteriscos.

(1) COMPOSTOS (a) Compostos que compreendem a Fórmula (III)

[00010] Um aspecto da presente invenção compreende compostos que podem ser utilizados como intermediários na preparação de compostos de berberina substituídas. Em geral, os compostos intermédios compreendem a Fórmula (III):

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituído; R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituído, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {- }O (CH2)nO{-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; R9, R10, R11, R12, R15, e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; n é um inteiro de 1 a 3; X é halogênio, {-}OSO2R18, ou {-}OCOR18, em que R18 é hi- drocarbila ou hidrocarbila substituída; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[00011] Em algumas modalidades, R pode ser hidrogênio, alquila, heterocíclico, arila, heteroarila, alquila substituída, heterocíclico substituído, arila substituída, ou heteroarila substituída. Em várias iterações, R pode ser um grupo alquila inferior, que é aqui definido como C1-C6, e pode ser linear ou cíclico. Em outras iterações, R pode ser morfolinila, piperizinila, fenila, benzila, piridila, piridazinila, piranila, oxazinila, pipe- ronila, etc. Qualquer um dos anteriores pode ser substituído com, pelo menos, uma alquila, alquenila, alquinila, arila, halogênio, oxo, ceto, hi- dróxi, acila, acilóxi, alcóxi, alcenóxi, alcinóxi, arilóxi, nitro, amino, amina, amida, tiol, ciano, cetal, acetal, éster ou éter.

[00012] Em várias modalidades R2 e R3 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, alquil ou em conjunto R2 e R3 podem formar {-}O-CH2-O{-}. Em outras modalidades, R5 e R8 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ou alquila. Em outrasEm outras modalidades, R6 e R7 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, arilóxi, ariloxi substituído, nitro, amino, amina ou amida. Em outras modalidades, cada um de R9, R10, R11, e R12 pode ser hidrogênio. Em várias modalidades, o anel que contém as linhas tracejadas pode ter uma, duas, ou três ligações duplas. Em certas modalidades, X pode ser cloreto, brometo, {-}OSO2-trifluorometano, {-}OSO2-metano, ou {-} OSO2-tolueno. A configuração de C-14 pode ser R ou S.

[00013] Em modalidades específicas, R pode ser um heterociclo, heterociclo substituído, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída. Em algumas modalidades, R pode ser fenila, fenila substituída, benzila, ou benzila substituída. Por exemplo, a fenila substituída ou benzila substituída pode ter pelo menos um substituinte escolhido de entre halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, nitro, amino ou amina.

[00014] Em uma alternativa desta modalidade, o composto que compreende a Fórmula (III) pode ser um composto compreendendo Fórmula (IlIa):

em que: R é hidrogênio, alquila, alquila substituída, heterociclo, he- terociclo substituído, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; R2 representa um grupo hidróxi ou R3 e alquioxi é hidrogênio, ou em conjunto R2 e R3 forma {-}O-CH2-O{-} R5 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alcóxi, ou alquila; R6 e R7 independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, arilóxi alquila, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou ami- da; e X é halogênio, {-}OSO2R18, ou {-}OCOR18, em que R18 é hi- drocarbila ou hidrocarbila substituída; e

[00015] Em outra alternativa desta modalidade, o composto compreendendo a Fórmula (III) pode ser um composto compreendendo a Fórmula (lllb):

em que: R é hidrogênio, alquila, alquila substituída, heterociclo, he- terociclo substituído, arila, arila, heteroarila, ou heteroarila substituída; R2 é hidróxi ou alquióxi e R3 é hidrogênio, ou juntamente R2 e R3 forma {-}O-CH2-O{-} R5 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alcóxi, ou alquila; R6 e R7 independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, arilóxi alquila, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou ami- da; e X é halogênio, {-}OSO2R18, ou {-}OCOR18, em que R18 é hi- drocarbila ou hidrocarbila substituído; e (b) Compostos compreendendo a Fórmula (IV)

[00016] Outro aspecto da presente invenção proporciona um composto compreendendo a fórmula (IV):

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substi-tuída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; R9, R10, R11 , R12, R15, e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[00017] Em algumas modalidades, R pode ser hidrogênio, alquila, heterocíclico, arila, heteroarila, alquila substituída, heterocíclico substituído, arila substituída, ou heteroarila substituída. Em várias iterações, R pode ser um grupo alquila inferior, que é aqui definido como C1-C6, e pode ser linear ou cíclico. Em outras iterações, R pode ser morfolinila, piperizinila, fenila, benzila, piridila, piridazinila, piranila, oxazinila, pipe- ronila, etc. Qualquer um dos anteriores pode ser substituído com, pelo menos, uma alquila, alquenila, alquinila, arila, halogênio, oxo, ceto, hi- dróxi, acila, acilóxi, alcóxi, alcenóxi, alcinóxi, arilóxi, nitro, amino, amina, amida, tiol, ciano, cetal, acetal, éster ou éter.

[00018] Em várias modalidades R2 e R3 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, alquila ou em conjunto R2 e R3 pode formar {-}O-CH2-O{-}. Em outras modalidades, R5 e R8 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ou alquila. Em outras modalidades, R6 e R7 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, arilóxi, ariloxi substituído, nitro, amino, amina ou amida. Em outras modalidades, cada um de R9, R10, R11 , e R12 pode ser hidrogênio. Em várias modalidades, o anel que contém as linhas tracejadas pode ter uma, duas, ou três ligações duplas. A configuração de C-14 pode ser R ou S.

[00019] Em modalidades específicas, R pode ser um heterociclo, heterociclo substituído, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroari- la substituída. Em algumas modalidades, R pode ser fenila, fenila substituída, benzila, ou benzila substituída. Por exemplo, a fenila subs- tituída ou benzila substituída pode ter pelo menos um substituinte escolhido de entre halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, nitro, amino ou amina.

[00020] Em uma alternativa desta modalidade, o composto que compreende a Fórmula (IV) pode ser um composto compreendendo a Fórmula (IVa):

em que: R é hidrogênio, alquila, alquila substituída, heterociclo, he- terociclo substituído, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; R2 é hidróxi ou alquióxi e R3 é hidrogênio, ou juntamente R2 e R3 forma {-}O-CH2-O{-} R5 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alcóxi, ou alquila; R6 e R7 independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, ariloxi alquila, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou ami- da; e

[00021] Em outra alternativa desta modalidade, o composto que compreende a Fórmula (IV) pode ser um composto compreendendo a Fórmula (IVb):

em que: R é hidrogênio, alquila, alquila substituída, heterociclo, he- terociclo substituído, arila, arila substituída, heteroaril ou heteroaril substituído; R2é hidróxi ou alquióxi e R3 é hidrogênio, ou em conjunto R2 e R3 forma {-}O-CH2-O{-} R5 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alcóxi, ou alquila; R6 e R7 independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, arilóxi alquila, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou ami- da; e (c) Compostos compreendendo a Fórmula (V-1)

[00022] Ainda um outro aspecto da presente invenção proporciona um composto compreendendo a fórmula (V-1):

em que: R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {- }O (CH2)nO{-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-}O (CH2)nO{-}; desde que pelo menos dois de R6, R7, e R8 são diferentes de metóxi; R9, R10, R11, e R12 são independentemente hidrogênio, hi- drocarbila, ou hidrocarbila substituído; R21, R22, R23, R24, e R25 são independentemente hidrogênio, halogênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R15 e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; m é um número inteiro de 0 ou superior; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[00023] Em alguns casos, R2 e R3 podem ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, alquila ou em conjunto R2 e R3 podem formar {-} O-CH2-O {-}. Em outras modalidades, R5 e R8 podem ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ou alquil. Em outras modalidades, R6 e R7 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, arilóxi, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou amida. Em ainda outras modalidades, R21, R22, R23, R24, e R25pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alcóxi, alquila, nitro, amino ou amina. Nas modalidades adicionais, cada um de R9, R10, R11, e R12 pode ser hidrogênio. Em várias modalidades, o anel que contém as linhas tracejadas pode ter uma, duas, ou três ligações duplas. A configuração de cada um dos C-14 e C-8 pode ser R ou S. Em modalidades exemplares, C-14 e C-8 têm uma estereoquímica sin.

[00024] Em algumas modalidades, o composto que compreende a Fórmula (V-1) pode ser um composto com a Fórmula crescente (V-1a):

em que: R2 é hidróxi ou alquióxi e R3 é hidrogênio, ou juntamente R2 e R3 forma {-}O-CH2-O{-} R5 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alcóxi, ou alquila; R6 e R7 independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, arilóxi alquila, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou amida; R20 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, nitro, amino ou amina; e m é 0 ou 1.

[00025] Em outras modalidades, o composto que compreende a Fórmula (V-1) pode compreender o composto da Fórmula (V-1 b):

em que: R2 é hidróxi ou alquióxi e R3 é hidrogênio, ou juntamente R2 e R3 forma {-}O-CH2-O{-} R5 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alcóxi, ou alquila; R6 e R7 independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, ariloxi alquila, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou amida; R20 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, nitro, amino ou amina; e m é 0 ou 1.

[00026] Exemplos de compostos compreendendo a Fórmula (V-1a) são apresentados abaixo:

em que: R2 é hidróxi ou alquióxi e R3 é hidrogênio, ou juntamente R2 e R3 forma {-}O-CH2-O{-} R14 é hidrogênio ou alquila C2-C6 R15 é hidrogênio ou alquila C1-C6 ; e Y e Z são independentemente hidrogênio, halogênio, hidró- xi, alcóxi, alquila, nitro, amino ou amina.

[00027] Os versados na técnica entendem que o grupo fenila em C8 pode ser substituído com um grupo benzila. Além disso, os compostos que compreendem a Fórmula (V-1 b) têm compostos exemplares semelhantes.

(II) PROCESSOS PARA REPARAR OS COMPOSTOS COMPREEN-DENDO A FÓRMULA (V)

[00028] Outro aspecto da presente invenção proporciona processos para a preparação de compostos berberina substituídas. Em geral, o processo envolve a formação de um novo anel de um composto assimétrico. O processo compreende o contato de um composto que compreende a Fórmula (II) com um agente de ciclização para formar um composto compreendendo a Fórmula (III), que é submetido à cicliza- ção para formar um composto que compreende a Fórmula (IV). O pro-cesso ainda compreende o contato do composto que compreende a Fórmula (IV) com um agente redutor para formar um composto de be- berina que compreende a Fórmula (V). Para fins de ilustração, o Es-quema de Reação 1 ilustra a síntese do composto que compreende a Fórmula (V) de acordo com este aspecto da descrição: Esquema de Reação 1:

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituído; R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituído, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substi- tuído, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R9, R10, R11, R12, R15, e R16 independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituído; n é um inteiro de 1 a 3; X é halogênio, {-}OSO2R18, ou {-}OCOR18, em que R18 é hi- drocarbila ou hidrocarbila substituído; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[00029] Em algumas modalidades, um composto que compreende a Fórmula (Va) pode ser preparado pelo processo representado no Es-quema de Reação 1a: Esquema de Reação 1A:

[00030] Em outra modalidade, um composto que compreende a Fórmula (Vb) podem ser preparados pelo processo ilustrado no Esquema de Reação 1 b: Esquema de Reação 1b:

em que as outras variáveis são definidas acima.

[00031] Em algumas modalidades, R pode ser hidrogênio, alquila, heterocíclico, arila, heteroarila, alquila substituída, heterocíclico substi-tuído, arila substituída, ou heteroarila substituída. Em várias iterações, R pode ser um grupo alquila inferior, que é aqui definido como C1-C6, e pode ser linear ou cíclico. Em outras iterações, R pode ser morfolinila, piperizinila, fenila, benzila, piridila, piridazinila, piranila, oxazinila, pipe- ronila, etc. Qualquer um dos anteriores pode ser substituído com, pelo menos, uma alquila, alquenila, alquinila, arila, halogênio, oxo, ceto, hi- dróxi, acila, acilóxi, alcóxi, alcenóxi, alcinóxi, arilóxi, nitro, amino, ami- na, amida, tiol, ciano, cetal, acetal, éster ou éter.

[00032] Em várias modalidades R2 e R3 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, alquila ou em conjunto R2 e R3 pode formar {-}O-CH2-O{-}. Em outras modalidades, R5 e R8 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ou alquila. Em outras modalidades, R6 e R7 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, arilóxi, arilóxi substituído, nitro, amino, amina ou amida. Em outras modalidades, cada um de R9, R10, R11, e R12 pode ser hidrogênio. Em várias modalidades, o anel que contém as linhas tracejadas pode ter uma, duas, ou três ligações duplas. Em certas modalidades, X pode ser cloreto, brometo, {-}OSO2- trifluorometano, {-}OSO2-metano, ou {-} OSO2-tolueno. A configuração de C-14 pode ser R ou S.

(a) Etapa A - mistura de reação

[00033] Etapa A do processo compreende o contato de um composto que compreende a Fórmula (II) com um agente de ciclização para formar um composto compreendendo a fórmula (IV). Esta etapa do processo começa com a formação de uma mistura de reação. A mistura de reação compreende um composto que compreende a Fórmula (II), como detalhado acima.

(i) agente de ciclização

[00034] A mistura de reação compreende ainda um agente de cicli- zação. O agente de ciclização pode ser um óxi-halogeneto de fósforo ou um anidrido de ácido. O óxi-halogeneto de fósforo pode ser oxiclo- reto de fósforo (POCI3), oxibrometo fosforoso (POBr3), ou oxifluoreto de fósforo (POF3). O agente de ciclização pode ser um anidrido de ácido inorgânico, por exemplo, trióxido de enxofre, soluções em ácido sulfúrico (isto é, ácido sulfúrico fumante ou oleums), pentóxido de fósforo ou misturas de pentóxido de fósforo em ácido fosfórico (isto é, ácido polifosfórico). O anidrido de ácido pode também ser um anidrido de alquila ou um anidrido de arila. Exemplos não limitativos de anidri- dos de ácidos adequados incluem anidrido trifluorometanosulfônico, anidrido metanossulfônico, anidrido p-toluenossulfônico, anidrido triflu- oroacético, anidrido acético, anidrido fórmico acético, anidrido benzoi- co, anidrido butírico, anidrido cloroftico, anidrido ciclopropilcarboxílico, anidrido ciclobutilcarboxílico, anidrido etilenotetracarboxílico, anidrido fórmico, anidrido 2-furônico, anidrido gloxílico, anidrido maleico, anidri- do malônico, anidrido metacrílico, anidrido nicotínico, anidrido oxálico, anidrido ftálico, anidrido propiônico, anidrido succínico, anidrido toluico, e suas combinações. Em uma modalidade, o anidrido de ácido pode ser anidrido trifluorometanossulfônico.

[00035] A quantidade do agente de ciclização adicionou-se à mistura de reação pode e vai variar. Em geral, a razão molar entre o composto que compreende a Fórmula (II) ao agente redutor pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:3. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (II) com o agente de ciclização pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:1 de cerca de 1:1 a cerca de 1:1.5 de cerca de 1:1.5 a cerca de 1:2, de cerca de 1:2 a cerca de 1:2.5, ou de cerca de 1 :2.5 a cerca de 1 :3. Nas modalidades exemplares, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (II) com o agente de ciclização pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:2.

(ii) solvente

[00036] A mistura de reação geralmente compreende ainda um solvente. O solvente pode ser um solvente polar aprótico, um solvente polar prótico, um solvente não polar, ou suas combinações. Os solventes apróticos adequados incluem, sem limite, acetonitrila, dietoximetano, N, N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), N,N-dimetil- propionamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimeto- ximetano, cloreto de bis (2-metoxietil) éter, N,N-dimetilacetamida (DMAC), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), 1,4-dioxano, acetato de etila, hexametilfosforamida, acetato de metila, cloreto de metileno, metoxi- etano, nitrobenzeno, nitrometano, propionitrila, acetatos de propila, sul- folano, tetra-hidrofurano (THF), 2-metil tetra-hidrofurano, tetra-hidropi- rano, triclorometano, e suas combinações. Exemplos não limitativos de solventes próticos polares adequados incluem dióis tais como propile- no glicol, etileno glicol, propanodiol, e assim por diante; amidas como acetamida, benzamida e semelhantes; e combinações de qualquer um dos acima. Exemplos não limitativos de solventes não polares adequados incluem benzeno, acetato de butila, éter metil terc-butila, clo- robenzeno, clorofórmio, clorometano, ciclo-hexano, diclorometano, di- cloroetano, éter di-terc-butila, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico, diglima, éter di-isopropílico, acetato de éter de terc-butila, óxido de etileno, fluorobenzeno, heptano, hexano, éter metil terc-butila, tolueno, e suas combinações. Nas modalidades exemplificativas, o solvente pode ser acetonitrila.

[00037] Em geral, a razão de volume para massa do solvente para o composto que compreende a Fórmula (II) varia de cerca de 0,5: 1 a cerca de 100: 1. Em várias modalidades, a razão de volume para massa do solvente para o composto que compreende a Fórmula (II) pode variar de 0,5: 1 até cerca de 5: 1, a partir de cerca de 5: 1 a cerca de 25: 1, ou a partir de 25: 1 a cerca de 100 : 1. Em modalidades exemplares, a razão de volume para massa do solvente para o composto compreendendo a Fórmula (II) pode variar de cerca de 5:1 a cerca de 20:1.

(b) Etapa A - condições reacionais

[00038] Em geral, a reação é conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C até cerca de 120°C. Em vária s modalidades, a reação pode ser conduzida a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 20°C, a partir de cerca de 20°C até cerca de 40°C, a partir de cerca de 40°C até cerca de 60°C, a partir de cerca de 60°C a cerca de 80°C, a partir de cerca de 80°C até cerca de 100°C, ou entre cerca de 100°C a cerca de 120°C. A reação pode ser conduzida a uma primeira temperatura e, em seguida, uma segunda temperatura. Nas modalidades exemplares, a temperatura da reação pode variar entre cerca de 20°C até cerca de 60°C. A reação geralmente é reali zada à pressão ambiente.

[00039] Tipicamente, a reação é deixada prosseguir durante um período de tempo suficiente até que a reação esteja completa, como determinado por cromatografia (por exemplo, HPLC) ou outro método apropriado. Neste contexto, uma "reação completada" geralmente significa que a mistura reacional contém uma quantidade significativamente diminuída do composto que compreende a Fórmula (II), e um aumento significativo da quantidade do composto que compreende a Fórmula (IV) em comparação com as quantidades de cada um presente no início da reação. Tipicamente, a quantidade do composto que compreende a Fórmula (II), que permanece na mistura de reação após a reação estar completa pode ser menos do que cerca de 3%, ou menos do que cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir por cerca de 2 horas a cerca de 24 horas. Em determinadas modalidades, a reação pode ser deixada para continuar durante cerca de um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 4 horas, desde cerca de 4 horas até cerca de 8 horas, desde cerca de 8 horas até cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas. Nas modalidades exemplares, a reação pode ser deixada continuar durante cerca de 10 horas a cerca de 20 horas.

[00040] Em geral, o composto que compreende a Fórmula (IV) não é isolado a partir da mistura de reação. Assim, a etapa (b) do processo pode prosseguir no mesmo vaso de reação ou reator. Em algumas modalidades, entretanto, o composto que compreende a Fórmula (IV) pode ser isolado a partir da mistura de reação usando técnicas conhe-cidas dos versados na técnica. Exemplos não limitantes de técnicas adequadas incluem precipitação, extração, evaporação, destilação, cromatografia e cristalização.

[00041] O rendimento do composto que compreende a Fórmula (IV) pode variar e vai variar. Tipicamente, o rendimento do composto que compreende a Fórmula (IV) será de pelo menos cerca de 40% em peso. Em determinadas modalidades, o rendimento do composto com-preendendo a Fórmula (IV) pode ser pelo menos de 50%, pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70%, pelo menos de cerca de 80%, pelo menos de cerca de 90%, ou pelo menos de cerca de 95%.

(c) Etapa B - mistura de reação

[00042] Etapa B do processo compreende o contato do composto que compreende a Fórmula (IV) com um agente redutor para formar um composto que compreende a Fórmula (V).

[00043] Umas variedades de agentes redutores podem ser utilizadas nesta etapa do processo. O agente de redução pode ser quiral ou aquiral. Exemplos não limitativos de agentes redutores adequados para utilização na redução química incluem hidretos (por exemplo, boro- hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de di-isobutilalumínio, iodeto de hidrogênio, sulfureto de hidrogênio, e semelhantes), fosfitos, hipofosfitos, sulfitos, e combinações de um metal (por exemplo, estanho, zinco ou ferro) ou de um composto metálico (por exemplo, cloreto de crômio, acetato de crômio, e similares) com um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossul- fônico, ácido clorídrico, e outros semelhantes). Nas modalidades exemplares, o agente redutor pode ser boro-hidreto de sódio contra o cia- noborohidreto de sódio.

[00044] A quantidade de agente redutor utilizada nesta etapa do processo pode e vai variar. Em geral, a razão molar entre o composto que compreende a Fórmula (II) ao agente de redução pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:3. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (II) com o agente de redução pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:1 de cerca de 1:1 a cerca de 1:1.5 de cerca de 1:1.5 a cerca de 1:2, de cerca de 1:2 a cerca de 1:2.5, ou de cerca de 1 :2.5 a cerca de 1 :3. Nas modalidades exemplares, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (II) com o agente de redução pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:2.

[00045] A reação de redução é conduzida geralmente na presença de um solvente. Os solventes adequados e as razões do solvente e do substrato de partida estão listados acima na seção (I)(a)(ii). O solvente pode ser o mesmo que o solvente utilizado na etapa A do processo. Por exemplo, o solvente pode ser realizado a partir da etapa A e/ou solvente adicional pode ser adicionado à mistura de reação antes da etapa B do processo. Em alternativa, o solvente utilizado durante a etapa B do processo pode ser diferente do que é utilizado na etapa A do processo. Em uma modalidade, o solvente utilizado durante a etapa B podem ser acetonitrila. Em outra modalidade, o solvente utilizado durante a etapa B pode ser metanol ou uma mistura de metanol e água.

(d) Etapa B - condições de reações

[00046] A temperatura à qual a reação de redução é realizada pode variar. Em geral, a temperatura da reação varia entre cerca de 0°C até cerca de 120°C. Em várias modalidades, a reação pod e ser conduzida a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 20°C, a partir de cerca de 20°C até cerca de 40°C, a partir de cerca de 40°C até cerca de 60°C, a partir de cerca de 60°C a cerca de 80°C, a partir de cerca de 80°C até cerca de 100°C, ou entre cerca de 100°C a cerca de 120°C. Nas modalidades exemplares, a temperatura da reação pode variar entre cerca de 20°C até cerca de 60°C. Por exemplo, a reação pode ser conduzida à temperatura ambiente. A reação geralmente é realizada à pressão ambiente.

[00047] Tipicamente, foi permitido que a reação prosseguisse por um período de tempo suficiente até que a reação estivesse completa, conforme detalhado acima. Em uma reação concluída, a quantidade do composto que compreende a Fórmula (IV) que permanece na mistura da reação pode ser inferior a cerca de 3%, ou inferior a cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 0.5 hora até cerca de 72 horas. Em algumas modalidades, a reação pode prosseguir durante cerca de 0.5 hora até cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas até cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas até cerca de 24 horas, de cerca de 24 horas até cerca de 48 horas, ou de cerca de 48 horas até cerca de 72 horas.

[00048] O composto que compreende a Fórmula (V) pode ser isolado a partir da mistura de reação usando técnicas conhecidas dos peritos na técnica. Exemplos não limitantes de técnicas adequadas incluem precipitação, extração, evaporação, destilação, cromatografia e cristalização.

[00049] Tipicamente, o rendimento do composto que compreende a Fórmula (V) será de pelo menos cerca de 40% em peso. Em determi-nadas modalidades, o rendimento do composto compreendendo a Fórmula (V) pode ser pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70%, pelo menos de cerca de 80%, pelo menos de cerca de 90%, ou pelo menos de cerca de 95%.

[00050] Cada átomo de carbono quiral nos compostos descritos acima podem ter uma configuração R ou uma configuração S. Isto é, em C-14 que compreendem os compostos de Fórmulas (II), (III) e (IV) pode ter um R ou uma configuração S. A configuração de C-8 e C-14 no composto compreendendo a Fórmula (V) podem ser RR, RS, SR, ou SS. Nas modalidades particulares, as posições C-8 e C-14 do composto compreendendo a Fórmula (V) tem uma estereoquímica sin.

(e) Medidas adicionais opcionais

[00051] Após a formação do composto que compreende a Fórmula (V), o composto que compreende de Fórmula (V) pode ser submetido a reações adicionais. Por exemplo, o grupo R7(R6 ou) pode ser convertido num éter, uma amina, ou uma amida.

(I) síntese de éteres ou aminas

[00052] Nas modalidades em que R7 o composto compreendendo a Fórmula (V) é halogênio, o composto que compreende a Fórmula (V) pode ser contatado com R19OH ou R19NH2 para formar um composto que compreende Fórmula (Via) ou (Vib), respectivamente, como mostrado no Esquema de Reação 2 que se segue: Esquema de Reação 2

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R1 R2, R3, e R4 são, independentemente, hidrogênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R5, R6, E R8 são, independentemente, hidrogênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R9, R10, R11, R12, R15, e R16 independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R19 é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[00053] Uma reação semelhante pode ser utilizada para gerar compostos em que R6 é o éter ou amina. Em tais modalidades, R6 no composto compreendendo a Fórmula (V) e R7 é halogênio é hidrogênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.

[00054] Mistura de Reação A reação inicia-se com a formação de uma mistura de reação compreendendo o composto que compreende: (V) na qual R7 é halogênio (por exemplo, cloro, bromo ou iodo) e um álcool (isto é, R19OH) ou uma amina (ou seja, R19NH2). Em algumas modalidades, R19 pode ser alquila, cidoalquila, alcenila, alcinila, arila, heteroarila, alquila substituída, cidoalquila substituída, alcenila substituída, alcinila substituída, arila substituída, ou heteroarila substituída. Em outras modalidades, R19pode ser alquila C1-C6, que pode ser substituído, de cadeia linear ou cíclica. Em ainda outras modalidades, R19 pode ser arila ou arila substituída com halogênio, nitro, hidroxila, ceto ou oxo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, ou alquenila C1-C6. Os grupos arila adequados incluem fenila, benzila, piridila, pirimidila, pirrolila, e imi- dazolila.

[00055] A quantidade de R19 OH ou R19NH2 adicionou-se à mistura de reação pode e vai variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (V) para R19 OH ou R19NH2 pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:20. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (II) para R19OH ou R19NH2 com o agente pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:1 de cerca de 1:1 a cerca de 1:2, de cerca de 1:2 a cerca de 1:5, ou de cerca de 1 :5 a cerca de 1:10, ou de 1:10 a cerca de 1: 20. Nas modalidades exemplificativas, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (II) R19OH ou R19NH2 pode ser desde cerca de 1: 1 a cerca de 1: 5.

[00056] A mistura de reação compreende ainda um catalisador de metal de transição. Tal como aqui utilizado, o termo "catalisador de metal de transição" refere-se a um elemento de metal de transição, de sal de metal de transição, ou um complexo de metal de transição. Em geral, o metal de transição pode ser qualquer metal de transição. Em algumas modalidades, o metal de transição pode ser irídio, ferro, níquel, ósmio, paládio, platina, rutênio e ródio. Em uma modalidade exemplar, o metal de transição pode ser o rutênio, irídio ou ródio. Um versado na técnica compreende que o estado de oxidação do metal de transição pode variar, e pode ser, por exemplo, (0), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) ou ( VII). Por exemplo, os exemplos não limitativos de metais de transição adequados incluem rutênio(0), rutênio (II), rutênio(III), ru- tênio(IV), ródio(0), ródio(I), ródio(III), irídio(0), irídio(III), irídio(IV), palá- dio(0), paládio(II), paládio(IV), platina(0), platina(II), platina(IV), e ní- quel(0).

[00057] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transição pode ser o próprio elemento de metal de transição. Por exemplo, o elemento de metal de transição pode ser um pó ou uma esponja, tal como, por exemplo, rutênio em pó, ródio em pó, esponja de rutênio, esponja de ródio, esponja de paládio, e assim por diante. Em alternativa, o elemento de metal de transição pode ser negro de ródio, negro de rutênio, negro de paládio, etc. Em ainda outras modalidades, o elemento de metal de transição pode ser imobilizado em uma superfície sólida ou suporte. Os exemplos adequados incluem, mas não estão limitados ao rutênio sobre carvão, ródio sobre carbono, paládio sobre carvão, rutênio sobre alumina, ródio sobre alumina, platina sobre alumina, paládio sobre alumina, ródio sobre sílica, paládio sobre sílica, paládio sobre carvão, paládio sobre pedra-pome, e assim por diante. Nas modalidades exemplificativas, o catalisador de metal de transição pode ser paládio suportado em carbono.

[00058] Em outras modalidades, o catalisador de metal de transição pode ser um sal de metal de transição. Exemplos não limitativos de sais apropriados incluem acetatos, aceti-acetonatos, alcóxidos, butira- tos, carbonilos, dióxidos, halogenetos, hexonatos, hidretos, mesilatos, octanatos, nitratos, halogenetos de nitrosila, nitratos de nitrosilo, sulfa-tos, sulfuretos, sulfonatos, fosfatos, trifluorometanossulfonatos, trimeti- lacetatos, tosilatos, e suas combinações. O sal de metal de transição pode ser solúvel (isto é, homogêneo). Alternativamente, o sal de metal de transição pode ser imobilizado num suporte sólido (isto é, heterogêneo). O sal de metal de transição pode ser imobilizado no suporte sólido através de ligações não covalentes ou covalentes. Em algumas modalidades, o suporte sólido pode ser um material inorgânico. Materiais inorgânicos adequados incluem sílicas, alumina, titânia, zircônia, carbonódio, carvão ativado, zeólitos, argilas, polímeros, cerâmicas, e carbono ativado. Sílicas adequadas incluem dióxido de silício, sílica amorfa, e sílicas microporosas ou mesoporosas. Em outras modalidades, o suporte sólido pode ser um polímero. O polímero pode ser um polímero natural, um polímero sintético, um polímero semissintético, ou um copolímero. Exemplos não limitantes de polímeros incluem aga-rose, celulose, nitrocelulose, celulose de metila, poliacrílico, poliacrila- mida, poliacrilonitrilo, poliamida, poliéter, poliéster, polietileno, poliesti-reno, polissulfona, cloreto de polivinila, polivinilideno, copolímero de metacrilato, e copolímero de cloreto de vinil-poliestireno.

[00059] Em modalidades adicionais, o catalisador de metal de transição pode ser um complexo de metal de transição. Em geral, um complexo de metal de transição compreende o metal de transição e 4, 5, ou 6 de espécies coordenadas com estados de oxidação que variam de 0 a 8. Os complexos podem ser iônicos, ou os complexos podem compreender ligantes de ligação covalente e contraíons. Alternativamente, os complexos podem compreender uma mistura de ligações iônicas e covalentes entre o metal, ligando(s), e / ou contraíon(s). O ligante pode ser monodentado ou polidentado. Exemplos não limitativos de ligantes adequados incluem ligantes de areno, ligantes de ole- fina, ligantes de alcino, ligantes de heterocicloalquila, ligantes de hete- roarila, ligantes de alquila, ligantes de ciclopentadienila, ligantes de hidreto, ligantes de amina, ligantes de carbonila, ligantes doadores de nitrogênio, ligantes dadores de fósforo, ligantes doadores de oxigênio, e assim por diante. O ligando também pode ser um solvente tal como, por exemplo, DMSO, metanol, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, acetona, etanol, piridina, ou um composto de tetra-alquilamônia. Con- traíons adequados incluem, mas não estão limitados a, halogenetos, BF4, PF6, CIO4, CHO2, CF3SO3, CH3CO2, ArCO2, CH3SO3, p-tolilSO3, HSO4, H2PO4e aniões de hidrocarbila. Numerosos complexos de metais de transição estão detalhados em "Transposition of Allylic Alcohols into Carbonyl Compounds Mediated by Transition Metal Complexes" por Uma et al., Chem. Rev. 103: 27-51 (2003).

[00060] Nas modalidades exemplificativas, o catalisador de metal de transição pode compreender paládio. Os exemplos não limitativos de catalisadores de paládio incluem Pd(acac)2, [Pd(allyl)CI]2, Pd(MeCN)2CI2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, Pd2(dba)3 CHCI3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(PCy3)2 CI2, Pd(PPh3)2CI2, Pd[P(o-tol)3]2CI2, Pd(amphos)CI2, Pd(dppf)CI2, Pd(dtpf)CI2, Pd(MeCN)4(BF4)2, PdBr2, PdCI2, cloreto de feniletilamina (SPhos) Pd(ll), cloreto de feniletilamina (XPhos) Pd(ll), cloreto de feni- letilamina (RuPhos) Pd(ll), cloreto de feniletilamina (t-BuXPhos) Pd(ll), e cloreto de feniletilamina (BrettPhos) Pd(ll).

[00061] A quantidade de catalisador de metal de transição adicionado à mistura de reação pode variar e vai variar. Em geral, a quantidade de catalisador de metal de transição adicionado à mistura de reação pode variar desde cerca de 0,005% a cerca de 10% em peso. Em várias modalidades, a quantidade de catalisador de metal de transição adicionado à mistura de reação pode variar de cerca de 0,005% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,05% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,5% a cerca de 2%, ou de cerca de 2% a cerca de 10% em peso. Em determinadas modalidades, a quantidade de catalisador de metal de transição adicionado à mistura de reação pode variar desde cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso.

[00062] A mistura reacional compreende ainda um aceptor de prótons. Os aceptores de prótons apropriados incluem sais de borato (tal como, por exemplo, NaBO3), sais de fosfato de di- e tribásicos (tais como, por exemplo, Na2HPO4 e Na3PO4, e afins), sais de bicarbonato (como, por exemplo, NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, e assim por diante), sais de carbonato (tais como, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, e afins), butóxidos (tais como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, terc- butóxido de potássio), bases orgânicas (tais como, por exemplo, piridi- na, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, N, N-dimetila- minopiridina), e suas misturas. Em modalidades exemplificativas, o aceptor de prótons pode ser terc-butóxido de sódio, K2CO3, ou trietila- mina.

[00063] A quantidade de aceptor de prótons adicionado à mistura de reação pode variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (V) e o aceptor de prótons pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:10. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (V) e o aceptor de próton pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:2, de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 ou de cerca de 1:5 a cerca de 1:10. Em modalidades exemplificativas, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (V) e o aceptor de prótons pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:4.

[00064] A mistura de reação também compreende um solvente. Os solventes adequados incluem solventes apróticos polares, solventes não polares, ou suas combinações. Exemplos de solventes apróticos polares e solventes não polares são apresentados acima na seção (ll) (a) (ii). Nas modalidades exemplificativas, o solvente pode ser tolueno, tetra-hidrofurano (THF), N, N-dimetilformamida (DMF), ou, N, N-dime- tilacetamida (DMAC),

[00065] Em geral, a razão de volume para massa do solvente para o composto que compreende a Fórmula (V) pode variar de cerca de 0,5:1 a cerca de 100:1. Em várias modalidades, a razão de volume para massa do solvente para o composto que compreende a Fórmula (V) pode variar de 0,5:1 até cerca de 5:1, a partir de cerca de 5:1 a cerca de 25:1, ou a partir de 25:1 a cerca de 100:1. Em modalidades exemplares, a razão de volume para massa do solvente para o composto compreendendo a Fórmula (V) pode variar de cerca de 5:1 a cerca de 20:1.

[00066] Condições de Reação A temperatura à qual a reação é efetuada pode variar, dependendo da identidade do solvente e da natureza dos substituintes no composto compreendendo a Fórmula (V). Em geral, a temperatura da reação pode variar de cerca de 0°C a cerca de 200°C. Em várias modalidades, a reação pode ser con duzida a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 20°C, de cer ca de 20°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C, de ce rca de 60°C a cerca de 80°C, de cerca de 80°C a cerca de 100°C, d e cerca de 100°C a cerca de 120°C, de cerca de 120°C a cerca de 150° C, ou de cerca de 150°C a cerca de 200°C. Nas modalidades específi cas, a reação pode ser conduzida a uma temperatura variando desde a temperatura ambiente até a do refluxo. A reação geralmente é realizada à pressão ambiente.

[00067] Tipicamente, foi permitido que a reação prosseguisse por um período de tempo suficiente até que a reação estivesse completa, conforme detalhado acima. Em uma reação concluída, a quantidade do composto que compreende a Fórmula (V) que permanece na mistura da reação pode ser inferior a cerca de 3%, ou inferior a cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 1 hora até cerca de 72 horas. Em algumas modalidades, a reação pode prosseguir durante cerca de 1 hora até cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas até cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas até cerca de 24 horas, de cerca de 24 horas até cerca de 48 horas, ou de cerca de 48 horas até cerca de 72 horas.

[00068] O composto que compreende a Fórmula (VIa) ou (VIb) pode ser isolado a partir da mistura de reação usando técnicas conhecidas dos peritos na técnica. Exemplos não limitantes de técnicas adequadas incluem precipitação, extração, evaporação, destilação, croma- tografia e cristalização.

[00069] Tipicamente, o rendimento do composto que compreende a Fórmula (VIa) ou (VIb) será de pelo menos cerca de 40% em peso. Em determinadas modalidades, o rendimento do composto compreendendo a Fórmula (VIa) ou (VIb) pode ser pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70%, pelo menos de cerca de 80%, pelo menos de cerca de 90%, ou pelo menos de cerca de 95%.

(II) síntese de amidas

[00070] Nas modalidades em que R7 do composto compreende a Fórmula (V) é NH2, o composto compreendendo a Fórmula (V) pode ser contatado R19C (O) X' para formar um composto que compreende a Fórmula (VIc) de acordo com o Esquema de Reação 3: Esquema de Reação 3:

em que R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, amina, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os carbonos de anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R5, R6, e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, OR15, amina, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R9, R10, R11, R12, e R15 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R19 é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; X' é halogênio; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[00071] Em outras modalidades, R7 no composto que compreende a Fórmula (V) pode ser NO2, que pode ser reduzido para NH2 pelo contato com uma fonte de hidrogênio (por exemplo, hidrogênio gasoso e um catalisador adequado, por exemplo, paládio sobre carvão).

[00072] Uma reação semelhante pode ser usada para gerar o composto em que R6 é a amida. Em tais modalidades, R6 no composto que compreende a Fórmula (V) é NH2(ou NO2) e R7 é hidrogênio, halogê- nio, OR15, amina, ciano, tiol, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.

[00073] Mistura de Reação. A reação inicia-se com a formação de uma mistura de reação que compreende o composto que compreende (V) em que R7 é NH2 e um halogeneto de acila (por exemplo, R19C (O) X '). Em algumas modalidades, R19 pode ser alquila, cidoalquila, alce- nila, alcinila, arila, heteroarila, alquila substituída, cidoalquila substituída, alcenila substituída, alcinila substituída, arila substituída, ou hete- roarila substituída. Em determinadas modalidades, R19 pode ser alquila C1-C6, que pode ser substituída, de cadeia linear ou cíclico. Em outras modalidades, R19 pode ser arila ou arila substituída por halogênio, nitro, hidroxila, ceto ou oxo, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6 , ou alcenila C1-C6. Os grupos arila adequados incluem fenila, benzila, piridila, piri- midila, pirrolila, e imidazolila.

[00074] Uma variedade de halogenetos de acila são adequados para utilização nesta reação. Halogenetos de acila adequados incluem, sem limite, halogenetos de alquil-acila (tal como, por exemplo, um ha- logeneto de formila, halogeneto de acetila, halogeneto de propionila, halogeneto de butirila, halogeneto de hexanoila, halogeneto de carbonila de ciclopentano, e semelhantes) e os halogenetos de aril acila (como, por exemplo, halogeneto de benzoila, halogeneto de fenil acetila, haloformiato de fenila, halogeneto de toluoila, halogeneto de tolue- nossulfonila, halogeneto de 2-furoila, halogeneto de nicotinoila, halo- geneto de piperoniloíla, e assim por diante).

[00075] A quantidade de halogeneto de acila utilizado na reação pode variar e vai variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (V) com o halogeneto de acila pode variar de cerca de 1:0,8 a cerca de 1:2. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (V) com o halo- geneto de acil pode variar de cerca de 1:0,8 a cerca de 1:1,0 de cerca de 1:1,0 a cerca de 1:1,2 de cerca de 1:1,2 a cerca de 1:1,4, de cerca de 1: 1,4 a cerca de 1:1,8, ou de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2. Nas modalidades exemplares, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (V) com o halogeneto de acil pode variar de cerca de 1:1,0 a cerca de 1:1,2.

[00076] A mistura reacional compreende ainda um aceptor de prótons. Os aceptores de próton adequados incluem sais de borato (tal como, por exemplo, NaBO3), sais de fosfato de di- e tribásicos (tais como, por exemplo, Na2HPO4 e Na3PO4, e semelhantes), sais de bicarbonato (como, por exemplo, NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, e assim por diante), sais de carbonato (tais como, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, e outros semelhantes), butóxidos (tais como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio), bases orgânicas (tais como, por exemplo, piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina, N, N-dimetilaminopiridina), e suas misturas. Nas modalidades exemplificativas, o aceptor de prótons pode ser trietilamina, di- isopropiletilamina, ou N-metilmorfolina.

[00077] A quantidade de aceptor de prótons adicionado à mistura de reação pode variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (V) e o aceptor de prótons varia de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:10. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (V) e o aceptor de próton pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:2, de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 ou de cerca de 1:5 a cerca de 1:10. Em modalidades exemplificativas, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (V) e o aceptor de prótons pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:4.

[00078] A mistura de reação também compreende um solvente. Os solventes adequados incluem solventes apróticos polares, solventes não polares, ou suas combinações. Exemplos de solventes apróticos polares e solventes não polares são apresentados acima na seção (ll) (a) (ii). Nas modalidades exemplificativas, o solvente pode ser tetra- hidrofurano, acetonitrila, diclorometano, ou clorofórmio.

[00079] Em geral, a razão de volume para massa do solvente para o composto que compreende a Fórmula (V) pode variar de cerca de 0,5:1 a cerca de 100:1. Em várias modalidades, a razão de volume para massa do solvente para o composto que compreende a Fórmula (V) pode variar de 0,5:1 até cerca de 5:1, a partir de cerca de 5:1 a cerca de 25:1, ou a partir de 25:1 a cerca de 100:1. Em modalidades exemplares, a razão de volume para massa do solvente para o composto compreendendo a Fórmula (V) pode variar de cerca de 5:1 a cerca de 20:1.

[00080] Condições de Reação. A temperatura à qual a reação é conduzida pode variar e irá variar. Em geral, a temperatura da reação pode variar de cerca de -50°C a cerca de 50°C. Em v árias modalidades, a temperatura da reação pode variar de cerca de -500°C a cerca de -20°C, de cerca de -20°C a cerca de 0°C, de cerc a de 0°C a cerca de 20°C, ou de cerca de 20°C a cerca de 50°C. Nas m odalidades es-pecíficas, a reação pode ser conduzida à temperatura ambiente. A reação geralmente é realizada à pressão ambiente.

[00081] Tipicamente, foi permitido que a reação prosseguisse por um período de tempo suficiente até que a reação estivesse completa, conforme detalhado acima. Em uma reação concluída, a quantidade do composto que compreende a Fórmula (V) que permanece na mistura da reação pode ser inferior a cerca de 3%, ou inferior a cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 1 hora até cerca de 72 horas. Em algumas modalidades, a reação pode prosseguir durante cerca de 1 hora até cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas até cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas até cerca de 24 horas, de cerca de 24 horas até cerca de 48 horas, ou de cerca de 48 horas até cerca de 72 horas.

[00082] O composto que compreende a Fórmula (VIc) pode ser isolado a partir da mistura de reação usando técnicas conhecidas dos peritos na técnica. Exemplos não limitantes de técnicas adequadas incluem precipitação, extração, evaporação, destilação, cromatografia e cristalização.

[00083] Tipicamente, o rendimento do composto que compreende a Fórmula (VIc) será de pelo menos cerca de 40% em peso. Em deter-minadas modalidades, o rendimento do composto compreendendo a Fórmula (VIc) pode ser pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70%, pelo menos de cerca de 80%, pelo menos de cerca de 90%, ou pelo menos de cerca de 95%. (III) PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO QUE COMPREENDE A FÓRMULA (II)

[00084] Um aspecto adicional da presente descrição engloba um processo para a preparação de um composto que compreende a Fórmula (II). O processo compreende o contato de um composto que compreende a Fórmula (I) com um doador de carbonila para preparar um composto da Fórmula (V) pode compreender o contato de um composto da Fórmula (I) com um doador de carbonila para formar o composto que compreende a Fórmula (II), de acordo com o Esquema de Reação 4 conforme o seguinte: Esquema de Reação 4

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os carbonos de anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substi-tuída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os carbonos de anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R9, R10, R11 , R12, R13, R15, e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[00085] Em algumas modalidade, R pode ser hidrogênio, alquila, heterocíclico, arila, heteroarila, alquila substituída, heterocíclico substi-tuído, aril substituído, ou heteroaril substituído. Em várias iterações, R pode ser um grupo alquila inferior, que é aqui definido como C1-C6 , e pode ser linear ou cíclico. Em outras iterações, R pode ser morfolinila, piperizinila, fenila, benzila, piridila, piridazinila, piranila, oxazinila, pipe- ronila, etc. Qualquer um dos anteriores pode ser substituído com, pelo menos, uma alquila, alquenila, alquinila, arila, halogênio, oxo, ceto, hi- dróxi, acila, acilóxi, alcóxi, alcenóxi, alcinóxi, arilóxi, nitro, amino, amina, amida, tiol, ciano, cetal, acetal, éster ou éter.

[00086] Em várias modalidades R2 e R3 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, alquila ou em conjunto R2 e R3 pode formar {-}O-CH2-O{-}. Em outras modalidades, R5 e R8 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ou alquila. Em outras modalidades, R6 e R7 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, arilóxi, arilóxi substituída, nitro, amino, amina, ou amida. Em algumas modalidades, R13 pode ser hidrogênio, alquila, arila, alquila substituída, ou arila substituída. Em outras modalidades, cada um de R9, R10, R11, e R12 pode ser hidrogênio. Em várias modalidades, o anel que contém as linhas tracejadas podem ter uma, duas, ou três ligações duplas. A configuração de C-14 pode ser R ou S.

(a) Mistura de Reação

[00087] O processo começa com a formação de uma mistura de reação. A mistura de reação compreende o composto que compreende a Fórmula (I), como detalhado acima.

(i) Doador de Carbonila

[00088] A mistura de reação compreende ainda um doador de carbonila. Uma variedade de doadores de carbonila é adequada para utilização neste processo. Em algumas modalidades, o doador de carbonila pode ser um halogeneto de acila, ou seja, R'C (O) X, em que R' é hidrocarbila ou hidrocarbila substituído e X é halogêneo (e em que R' é transferido juntamente com o grupo carbonila no composto que compreende a Fórmula (II)). Em outras modalidades, o doador de carbonila pode ser um formato, ou seja, R "OC (O) H, em que R" é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída (e em que H é transferido juntamente com o grupo carbonila no composto que compreende a Fórmula (II)). Nas modalidades adicionais, o doador de carbonila pode ser aldeído, ou seja, R'CHO, em que R' é hidrocarbila ou hidrocarbila substituído (e em que R' é transferido juntamente com o grupo carbonila no composto que compreende a Fórmula (II)).

[00089] Em algumas modalidades o doador de carbonila pode ser um halogeneto de acila. Exemplos não limitativos de halogenetos de acila adequados incluem, halogenetos de alquil-acila (tal como, por exemplo, um halogeneto de formila, halogeneto de acetila, halogeneto de propionila, halogeneto de butirila, halogeneto de hexanoila, haloge- neto de carbonila de ciclopentano, e semelhantes) e os halogenetos de aril acila (como, por exemplo, halogeneto de benzoila, halogeneto de benzoíla substituído, halogeneto de fenil acetila, haloformato de fe- nila, halogeneto de toluoila, halogeneto de toluenossulfonila, halogene- to de 2-furoila, halogeneto de nicotinoila, halogeneto de piperoniloila, e assim por diante). A quantidade de halogeneto de acila adicionado à mistura de reação pode variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o halogeneto de acila pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:4. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o halogeneto de acila pode variar de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:1 de cerca de 1:1 a cerca de 1:2 de cerca de 1:2 a cerca de 1:3, de cerca de 1:3 a cerca de 1:4. Nas modalidades exemplares, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o halogeneto de acila pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:2.

[00090] Em outras modalidades, o doador de carbonila pode ser um formiato. Exemplos não limitativos de aldeídos adequados incluem formiato de metila, formiato de etila, formiato de propila, formiato de butila, formiato de pentila, formiato de hexila, formiato de fenila, formia- to de benzila, e assim por diante. A quantidade de formiato de contato com o composto que compreende a Fórmula (I) pode variar e irá variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o formiato pode variar de cerca de 1:5 a cerca de 1:50. Em determinadas modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (I) e o formiato pode variar de cerca de 1:5 a cerca de 1:10, de cerca de 1:10 a cerca de 1:30 ou de cerca de 1:30 a cerca de 1:50. Nas modalidades exemplares, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o formiato pode variar de cerca de 1: 10 a cerca de 1:30.

[00091] Nas modalidades adicionais, o doador de carbonila pode ser um aldeído. Exemplos não limitativos de aldeídos adequados incluem formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, butiraldeído, carbo- xaldeído de ciclopropano, carboxaldeído de ciclobutano, benzaldeído, glioxal, ácido glioxílico, 2-furaldeído, nicotinaldeído, e assim por diante. A quantidade de aldeído adicionado à mistura de reação pode variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o aldeído pode variar de cerca de 1:0,2 a cerca de 1:4. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o aldeído pode variar de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:1 de cerca de 1:1 a cerca de 1:2 de cerca de 1:2 a cerca de 1:3, de cerca de 1:3 a cerca de 1:4. Nas modalidades exemplares, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) com o aldeído pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:2.

(ii) Aceptor de prótons ou doador de prótons opcional

[00092] Dependendo do doador de carbonil utilizado, a mistura de reação pode ainda compreender um aceptor de prótons ou doador de prótons. Nas modalidades em que o doador de carbonila é um haloge- neto de acila, a mistura de reação pode ainda compreender um acep- tor de prótons. O receptor de prótons tipicamente tem um pKa entre cerca de 7 e cerca de 13. Aceptores de prótons adequados tendo esta característica incluem sais de borato (tal como, por exemplo, NaBO3), sais de fosfato de di- e tri-básicos (tais como, por exemplo, Na2HPO4 e Na3PO4, e semelhantes), sais de bicarbonato (como, por exemplo, NaHCO3, KHCO3, LiCO3, e semelhantes), sais de carbonato (tais como, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, e outros semelhantes), bases orgânicas (tais como, por exemplo, piridina, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina, N, N-dimetilaminopiridina), e mis-turas de qualquer um dos acima. Nas modalidades exemplificativas, o aceptor de prótons pode ser trietilamina.

[00093] A quantidade de aceptor de prótons adicionado à mistura de reação compreendendo um halogeneto de acil pode variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) e o aceptor de prótons varia de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:10. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (I) e o aceptor de próton pode variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:2, de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 ou de cerca de 1:5 a cerca de 1:10. Em modalidades exemplificativas, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) e o aceptor de prótons pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:4.

[00094] Nas modalidades em que o doador de carbonila é um aldeído, a mistura de reação pode ainda compreender um aceptor de prótons ou um doador de prótons. Em geral, o doador de prótons ou acep- tor de prótons tem um pKa inferior a cerca de 9. Os doadores de prótons apropriados incluem, mas não estão limitados a, HOAc, HCO2H, n-PrCO2H, PhCO3H, MeSO3H, poli H3PO4, H3PO4, H2SO4, HCI, HBr, HI, CF3SO3H, ácido p-metiltoluenossulfônico, e suas combinações. Os aceptores de prótons adequados incluem sais de borato (tal como, por exemplo, NaBO3), sais de fosfato de di- e tribásicos (tais como, por exemplo, Na2HPO4 e Na3PO4, e semelhantes), sais de bicarbonato (como, por exemplo, NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, e assim por diante), sais de carbonato (tais como, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, e outros semelhantes), butóxidos (tais como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio), bases orgânicas (tais como, por exemplo, piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, N, N-dimetilaminopiridina), e suas misturas. Outros aceptores de prótons / doadores de prótons adequados incluem N, N-bis- (2-hidroxietil) -glicina (bicina), N- [tris (hidroximetil) metil] glicina (TRICINA), tris (hi- droximetil) aminometano (TRIS), ácido 3- (ciclo-hexilamino) -1 propa- nossulfônico (CAPS), ácido 3- (ciclo-hexilamino) -2-hidróxi-1 propa- nossulfônico (CAPSO), ácido N-(2-hidrooxietil) piperazina-N '-(3-propa- nossulfónico) (EPPS), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossul- fônico (HEPES), ácido 2- (N-morfolino) etanossulfônico (MES), ácido 3- (N-morfolino) propanossulfônico (MOPS), ácido piperazina-N, N'-bis (2-etanossulfônico) (PIPES), ácido 3 - {[tris (hidroximetil)] amino} -1 propanossulfônico (TAPS), e ácido N-tns (hidroximetil) metil-2-amino- etanossulfônico (TES).

[00095] A quantidade de aceptor de prótons ou doadores de prótons adicionado à mistura de reação que compreende um aldeído pode variar. Em geral, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) e o aceptor de prótons varia de cerca de 1:0,05 a cerca de 1:10. Em várias modalidades, a relação entre mols do composto que compreende a Fórmula (I) ao doador de prótons ou doador de prótons pode variar de cerca de 1:0,05 a cerca de 1:1, de cerca de 1:1 a cerca de 1:5 ou de cerca de 1:5 a cerca de 1:10. Em modalidades exemplificativas, a razão entre os mols do composto que compreende a Fórmula (I) ao aceptor de prótons ou doador de prótons pode variar de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:5.

(iii) Solvente

[00096] Em algumas modalidades, a mistura da reação pode com-preender ainda um solvente. Os solventes adequados e as razões do solvente e do substrato de partida estão listados acima na seção (II)(a)(ii). Em modalidades exemplificativas, o solvente pode ser tetra- hidrofurano e a razão entre volume e massa do solvente e do composto que compreende a Fórmula (I) variar de cerca de 2:1 a cerca de 20:1.

(b) Condições de reação

[00097] Em geral, a reação é conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 10°C a cerca de 80°C. Em várias mod alidades, a reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 20°C, de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 50°C, ou de cerca de 50°C a cerca de 80°C. Nas m odalidades exemplares, a temperatura da reação pode variar de cerca de 20°C a cerca de 30°C. A reação geralmente é realizada à pressão ambiente.

[00098] Tipicamente, foi permitido que a reação prosseguisse por um período de tempo suficiente até que a reação estivesse completa, conforme detalhado acima. Em uma reação concluída, a quantidade do composto que compreende a Fórmula (I) que permanece na mistura da reação pode ser inferior a cerca de 3%, ou inferior a cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir por cerca de 2 horas a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode prosseguir por cerca de 2 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 12 horas ou de cerca de 12 horas a cerca de 24 horas.

[00099] O composto que compreende a Fórmula (II) pode ser isolado a partir da mistura de reação usando técnicas conhecidas dos peritos na técnica. Exemplos não limitantes de técnicas adequadas incluem precipitação, extração, evaporação, destilação, cromatografia e cristalização.

[000100] Em geral, o rendimento do composto que compreende a Fórmula (II) será pelo menos de cerca de 40% em peso. Em determi-nadas modalidades, o rendimento do composto compreendendo a Fórmula (II) pode ser pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70%, pelo menos de cerca de 80%, pelo menos de cerca de 90%, ou pelo menos de cerca de 95%.

[000101] C-14 nos compostos que compreendem as Fórmulas (I) e (II) podem ter uma configuração R ou S.

(IV) MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS QUE COMPRE-ENDEM A FÓRMULA (V)

[000102] Ainda outro aspecto da presente descrição proporciona métodos de utilização dos compostos que compreendem a Fórmula (V). (a) Inibição do crescimento de células cancerosas

[000103] Em uma modalidade, um composto que compreende a Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado para inibir o crescimento de células cancerosas, em que o método compreende o contato de uma célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto que compreende a Fórmula (V):

em que: R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; R1 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, halogê- nio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ou em conjunto R2 e R3 juntamente com os carbonos do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, OR15, NR15N16, nitro, ciano, tiol, hidrocarbila, hidrocarbila substi-tuída, ou em conjunto R6 e R7 juntamente com os carbonos do anel aos quais eles estão ligados formam um anel que compreende {-} O (CH2)nO {-}; R9, R10, R11, R12, R15, e R16 são independentemente hidro-gênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída; n é um número inteiro de 1 a 3; e as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais.

[000104] Em algumas modalidades, R pode ser hidrogênio, alquila, heterocíclico, arila, heteroarila, alquila substituída, heterocíclico substi- tuído, arila substituída, ou heteroarila substituída. Em várias iterações, R pode ser um grupo alquila inferior, que é aqui definido como C1-C6 , e pode ser linear ou cíclico. Em outras iterações, R pode ser morfolini- la, piperizinila, fenila, benzila, piridila, piridazinila, piranila, oxazinila, piperonila, etc. Qualquer um dos anteriores pode ser substituído com, pelo menos, um alquila, alquenila, alquinila, arila, halogênio, oxo, ceto, hidróxi, acila, acilóxi, alcóxi, alcenóxi, alcinóxi, arilóxi, nitro, amino, amina, amida, tiol, ciano, cetal, acetal, éster ou éter.

[000105] Em várias modalidades R2 e R3 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquióxi, alquila ou em conjunto R2 e R3 pode formar {-}O-CH2-O{-}. Em outras modalidades, R5 e R8 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ou alquila. Em outras modalidades, R6 e R7 podem ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquila, arilóxi, arilóxi substituído, nitro, amino, amina, ou amida. Em outras modalidades, cada um de R9, R10, R11, e R12 pode ser hidrogênio. Em várias modalidades, o anel que contém as linhas tracejadas podem ter uma, duas, ou três ligações duplas. A configuração de cada um dos C-14 e C-8 pode ser R ou S. Em modalidades exemplares, C-14 e C-8 têm uma estereo- química sin.

[000106] Nas modalidades específicas, o composto que compreende a Fórmula (V) pode ser um composto que compreende a Fórmula (V-1). Em outras modalidades, o composto que compreende a Fórmula (V) pode ser um composto que compreende a Fórmula (V-1 a) ou a Fórmula (V-1 b).

[000107] O método consiste em fazer contatar uma célula cancerosa com uma quantidade eficaz do composto que compreende a Fórmula (V). Uma quantidade "eficaz" refere-se à dose do composto que afeta (isto é, positivamente ou negativamente) a um processo de interesse (por exemplo, proliferação celular ou um processo nele envolvido). A quantidade exata a ser utilizada pode ser determinada pela pessoa versada na técnica, tendo em conta as dosagens desejadas e os efeitos colaterais do composto.

[000108] Em algumas modalidades, a célula cancerosa pode ser in vitro. A célula cancerosa pode ser uma célula cancerosa primária ou uma célula de linha de célula cancerosa cultivada. A linha celular cancerosa pode ser uma linha celular cancerosa humana ou uma linha celular cancerosa de mamífero. Linhas celulares cancerosas humanas ou de outro mamífero estão comercialmente disponíveis e/ou são bem conhecidos dos versados na técnica. A célula cancerosa in vitro pode ser contatada com o composto que compreende a Fórmula (V) de forma contínua, durante um curto período de tempo, de forma intermitente, ou qualquer uma de uma variedade de regimes.

[000109] Em outras modalidades, a célula cancerosa pode ser in vivo, isto é, a célula cancerosa pode ser localizada em um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano. Em outras modalidades, o indivíduo pode ser um animal não humano. Exemplos não limitativos de animais não humanos incluem animais de estimação (por exemplo, gatos, cães, cavalos, coelhos, gerbos), animais agrícolas (por exemplo, vacas, porcos, ovelhas, cabras, aves), animais de pesquisa (por exemplo, ratos, camundongos, coelhos, primatas), e animais de jardim zoológico (por exemplo, leões, tigres, elefantes, e semelhantes).

[000110] O câncer no indivíduo pode ser primário ou metastático; o tumor pode ser benigno ou maligno. O câncer pode ser de estágio inicial ou fase tardia. Exemplos não limitativos de cânceres que podem ser tratados incluem leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cânceres relacionados com o AIDS, linfoma relacionado com o AIDS, câncer anal, câncer do apêndice, as- trocitomas (cerebelar ou cerebral de infância), carcinoma basocelular, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumores cerebrais (astrocitoma cerebelar, astrocitoma ce- rebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuro- ectodérmicos primitivos supratentoriais, via visual e gliomas hipotála- mo), câncer de mama, adenomas brônquicos/carcinoides, linfoma de Burkitt, tumores de carcinoide (de infância, gastrointestinal), carcinoma de origem desconhecida, linfoma do sistema nervoso central (primário), astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, câncer cervical, cânceres infantis, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, doenças reumáticas crônicas, câncer de cólon, linfo- ma de célula T cutâneo, tumor de células redondas pequeno desmo- plástico, câncer do endométrio, ependimoma, câncer de esôfago, sar-coma de Ewing na família dos tumores de Ewing, tumor de células germinativas extracraniano (de infância), tumor de células germinati- vas extragonadal, câncer das vias biliares extra-hepáticas, cânceres oculares (melanoma intraocular, retinoblastoma), câncer de vesícula biliar, câncer de intestino (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor do estroma gastrointestinal, tumores de células germinati- vas (extracraniano infantil, extragonadal, ovariano), tumor trofoblástico gestacional, gliomas (tronco cerebral de adulto, infância, astrocitoma cerebral infantil, via visual infância e hipotálamo), carcinoide gástrico, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer he- patocelular (do fígado), linfoma de Hodgkin, hipofaringe, glioma da via visual e hipotálamo (de infância), melanoma intraocular, carcinoma de células de ilhotas, sarcoma de Kaposi, câncer do rim (câncer de células renais), câncer de laringe, leucemias (linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfocítica crônica, mieloide crônica, células pilosas), câncer de cavidade oral e labial, câncer de fígado (primário), cânceres do pulmão (células não pequenas, células pequenas), linfomas (relacionados com o AIDS, de Burkitt, de célula T cutâneo, de Hodgkin, de não Hodgkin, do sistema nervoso central primário), macroglobulinemia (Waldenstrom), histiocitoma fibroso maligno do osso/osteosarcoma, meduloblas- toma (de infância), melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de células Merkel, mesoteliomas (maligno adulto, de infância), câncer do pescoço metastático espinocelular com primário oculto, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla (de infância), mieloma múltiplo/neoplasia de células plasmáticas, fungoides da micose, sín- dromes da mielodisplasia, doenças mielodisplásticas/mieloprolifera- tivas, leucemia mielogênica (crônica), leucemias mieloides (aguda adulta, infantil aguda), mieloma múltiplo, doenças reumáticas (crônica), câncer do seio paranasal e da cavidade nasal, carcinoma da nasofa- ringe, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer oral, câncer de orofaringe, osteosarco- ma/histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer do ovário, câncer epi- telial do ovário (tumor epitélio-estromal de superfície), tumor de células germinativas de ovário, tumor de baixo potencial maligno de ovário, câncer de pâncreas, câncer de pâncreas (célula ilhota), câncer do seio paranasal e da cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, feocromocitoma, astrocitoma pineal, germinoma pineal, neuroblastoma e tumores neuroetodérmicos primitivos supra- tentoriais (de infância), adenoma pituitário, neoplasias de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de células renais (câncer do rim), câncer de células transicionais ureteres e pelve renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma (de infância), câncer da glândula salivar, sarcoma (família dos tumores de Ewing, de Kaposi, tecido mole, uterino), síndrome de Sezary, cânceres da pele (não me-lanoma, melanoma), carcinoma da pele (células Merkel), câncer de pulmão de pequenas células, câncer do intestino delgado, sarcoma dos tecidos mols, carcinoma de células escamosas, câncer do pesco- ço escamoso com primário oculto squamous (metastático), câncer de estômago, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial (de infância), linfoma da célula T (cutâneo), câncer testicular, câncer de garganta, timoma (de infância), timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de tireoide (de infância), câncer de células de transição da pélvis renal e ureter, tumor trofoblástico (gestacional), sítio primário desconhecido (adulto, infantil), câncer de células transicionais ureter e da pelve renal, câncer uretral, câncer uterino (endometrial), sarcoma uterino, câncer vaginal, glioma hipotálamo e da visual (de infância), câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, e tumor de Wilms (de infância).

[000111] Nas modalidades em que a célula cancerosa é in vivo, a célula cancerosa é geralmente posta em contato com o composto pela administração de uma quantidade eficaz do composto que compreende a Fórmula (V) para o indivíduo. O composto pode ser administrado por via oral (como um sólido ou um líquido), parenteral (que inclui intramuscular, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, e subcutânea), ou tópica (que inclui transmucosa e transdérmica). Uma quantidade "eficaz" refere-se à dose do composto que inibe o crescimento da célula cancerosa. A quantidade a ser utilizada pode ser determinada pela pessoa versada na técnica, tendo em conta as dosagens desejadas e os efeitos colaterais do composto. O composto que compreende a Fórmula (V) pode ser administrado uma vez ou várias vezes ao indivíduo. As administrações repetidas podem ser em intervalos regulares de 2 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 2 dias, 5 dias, 7 dias, 30 dias, e assim por diante.

[000112] Após o contato com o composto, o crescimento da célula cancerosa é geralmente inibido. Em algumas modalidades, o crescimento de células cancerosas podem ser inibidas cerca de 0,5 vezes, cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 10 ve- zes, ou mais de 10 vezes. Em outras modalidades, o crescimento da célula cancerosa pode ser inibido em tal grau que a célula sofre morte celular (por apoptose ou necrose).

(b) Analgesia

[000113] Em outra modalidade, um composto que compreende a Fórmula (V) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional para o tratamento de uma condição de dor em um indivíduo. O método compreende a administração de uma quantidade eficaz do(s) composto(s) a um indivíduo. Em geral, o indivíduo que deve ser tratado foi diagnosticado como tendo uma condição de dor. Conforme usado neste documento, o termo "dor" se refere a uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos no tecido reais ou percebidos por um estímulo nocivo. A dor pode ser aguda ou crônica. Por exemplo, a dor pode ser dor traumática ou inflamatória, que resulta de uma lesão no tecido não-neuronal. Exemplos não limitantes de dor traumática ou inflamatória incluem aracnoidite, artrite, dor nas costas, dor de queimadura, síndrome da dor central, dor do câncer, dores de cabeça (incluindo enxaquecas, cefaleia em salvas e cefaleia tensional); dor de cabeça e facial, dor muscular (incluindo fibromialgia), síndromes de dor miofascial; síndrome da distrofia simpático-reflexa, lesões por esforço repetitivo, ciática, herpes zóster e outros distúrbios na pele, lesões esportivas, estenose espinal, dor cirúrgica, disfunção temporomandibular, trauma e/ou doença ou lesão vascular.

[000114] Alternativamente, a dor pode ser dor neuropática, que resulta de uma lesão ou inflamação do sistema nervoso central ou periférico. A dor neuropática pode ocorrer em qualquer parte do corpo e é frequentemente descrita como uma sensação de queimação, quente, que pode ser devastadora para o indivíduo afetado. A dor neuropática pode ser aguda ou crônica; pode resultar de doenças que afetam os nervos (como diabetes), de trauma, procedimentos cirúrgicos, artrite, AIDS, lesões por queimadura, doença cerebral ou na coluna lombar, fibromialgia, dor pós-isquêmica, tumores, neuralgias virais, ou, porque as drogas da quimioterapia podem afetar os nervos, podendo ser uma consequência do tratamento do câncer. Entre as muitas condições de dor neuropática são neuropatia diabética (o que resulta de danos nos nervos secundários a problemas vasculares que ocorrem com a diabetes); síndrome da distrofia simpático-reflexa, que pode ser seguida de lesão; membro fantasma e dor pós-amputação, que pode resultar da remoção cirúrgica de um membro; neuralgia pós-herpética, que pode ocorrer após um surto de herpes zóster; e síndrome da dor regional complexa ou síndrome da dor central, que pode resultar de trauma no cérebro ou na medula espinhal.

[000115] Os sintomas característicos da dor neuropática incluem hi- perestesia (ou seja, maior sensibilidade a um estímulo natural); alodi- nia (ou seja, sensibilidade generalizada ou hipersensibilidade a estímulos táteis); hiperalgesia (isto é, sensibilidade anormal à dor); dor espontânea com sensação de ardor e/ou dor fantasma (ou seja, a percepção de dor que é inexistente). A hiperestesia envolve um aumento ou alteração incomum de sensibilidade a estímulos sensoriais, incluindo, por exemplo, acústico, cerebral, gustativo, muscular, olfativo, onírica, ótico ou tátil. Como um exemplo, uma sensação de dor de um estímulo tátil normalmente indolor. Alodinia envolve uma percepção dolorosa intensa e desagradável de estímulos desencadeados pelo calor ou por contato, o qual se baseia na redução do limiar de dor para esses estímulos, incluindo, por exemplo, um estímulo não nocivo à pele normal. A hiperalgesia envolve a percepção excessiva de uma variedade de estímulos, de novo com base em uma redução do limiar da dor e, assim, um aumento anormal da sensação de dor, incluindo, por exemplo, estímulos auditivos ou musculares. A dor fantasma envolve uma percepção de dor em um membro que é inexistente, como dor percebida em um membro que foi amputado, ou seja, síndrome do membro fantasma.

[000116] O agente terapêutico adicional pode ser um analgésico opi- oide (por exemplo, morfina, oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hi- dromorfona, codeína, etc.) ou um analgésico não opioide (por exemplo, tramadol, tapentadol, acetaminofeno, um agente anti-inflamatório não esteroide). Indivíduos versados na técnica são capazes de determinar uma quantidade eficaz do composto que deve ser administrado ao indivíduo. Em geral, o indivíduo pode ser um animal mamífero humano ou não humano (seus exemplos são apresentados acima).

DEFINIÇÕES

[000117] Os compostos descritos neste documento podem ter centros assimétricos ou quirais. Os compostos da presente invenção que contêm um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em uma forma opticamente ativa ou racêmica. Todas as formas qui- rais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são consideradas, a menos que a estereo- química específica ou a forma isomérica seja especificamente indicada. Todos os processos utilizados para preparar compostos da presente invenção e os intermediários feitos ali são considerados parte da presente invenção.

[000118] O termo "acila" utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, designa a unidade formada pela remoção do grupo hidroxila do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico, por exemplo, RC(O)-, onde R é R1 , R1O-, R1R2N-, ou R1S-, R1 é um hidrocarbila, hidrocarbila heterossubstituída ou heterociclo, e R2 é hidrogênio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.

[000119] O termo "acilóxi" usado neste documento sozinho ou como parte de outro grupo, designa um grupo acila descrito acima ligado por uma ligação de oxigênio (O), por exemplo, RC(O)O- onde R é conforme definido em relação ao termo "acila".

[000120] O termo "alquila" usado neste documento descreve grupos que são preferencialmente alquila inferior contendo de um a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, hexila e similares.

[000121] O termo "alquenila" usado neste documento descreve grupos que são preferencialmente alquenila inferior contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem eteni- la, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, hexenila e similares.

[000122] O termo "alquinila" usado neste documento descreve grupos que são preferencialmente alquinila inferior contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etinila, propi- nila, butinila, isobutinila, hexinila e similares.

[000123] O termo "aromático" usado neste documento, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos homo ou hete- rocíclicos opcionalmente substituídos. Estes grupos aromáticos são preferencialmente grupos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos contendo de 6 a 14 átomos na porção do anel. O termo "aromático" abrange grupos "arila" e "heteroarila" definidos abaixo.

[000124] Os termos "arila" ou "Ar" usados neste documento, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos monocíclicos ou bicíclicos, contendo de 6 a 12 carbonos na porção de anel, como feni- la, bifenila, naftila, fenila substituída, bifenila substituída ou naftila substituída. Fenila e fenila substituído são arila mais preferenciais.

[000125] Os termos "halogênio" ou "halo" usados neste documento, sozinhos ou como parte de outro grupo, referem-se a cloro, bromo, flúor e iodo.

[000126] O termo "heteroátomo" se refere a átomos diferentes de carbono e hidrogênio.

[000127] Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" usados neste do-cumento, sozinhos ou como parte de outro grupo, denotam grupos aromáticos ou não aromáticos, monocíclicos ou bicíclicos, totalmente saturados ou insaturados opcionalmente substituídos tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, e preferencialmente de 5 a 6 átomos em cada anel. O grupo heterociclo tem, preferencialmente, 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e está ligado ao restante da molécula por um carbono ou heteroátomo. Grupos heterocíclicos exemplificativos incluem heteroaromáticos descritos abaixo. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

[000128] O termo "heteroarila" usado neste documento, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos opcionalmente substituídos com pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, e preferencialmente 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo hete- roaromático tem, preferencialmente, 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e está ligado ao restante da molécula por um carbono. Heteroaris exemplares incluem furila, benzofurila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, pir- rolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidila, pira- zinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, in- dazolil , benzotriazolila, tetrazolopiridazinila, carbazolila, purinila, qui- nolinila, isoquinolinila e imidazopiridila e similares. Substituintes exem- plificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbila, hi- drocarbila substituída, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

[000129] Os termos "hidrocarbono" e "hidrocarbila" usados neste do-cumento descrevem compostos ou radicais orgânicos que consistem, exclusivamente, em elementos carbono e hidrogênio. Estas unidades incluem unidades alquila, alquenila, alquinila e arila. Estas unidades incluem alquila, alquenila, alquinila e unidades de aril substituídos com outros grupos de hidrocarbonetos cíclicos ou alifáticos, tais como alca- rila, alquenarila e alquinarila. Salvo se indicado em contrário, estas unidades compreendem, preferivelmente, 1 a 20 átomos de carbono.

[000130] As unidades de "hidrocarbila substituída" descritas neste documento são unidades de hidrocarbila que são substituídas por pelo menos um átomo diferente de carbono, incluindo unidades nas quais um átomo da cadeia de carbono é substituído com um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre ou um átomo de halogêneo. Esses substituintes incluem halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

[000131] Ao introduzir os elementos da presente invenção ou a(s) modalidade(s) preferenciai(s) da mesma, os artigos "um", "uma", "o(a)" e "referido(a)" destinam-se a significar que há um ou mais dos elementos. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" destinam-se a ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais que não sejam os elementos listados.

[000132] Tendo-se descrito a invenção detalhadamente, será evidente que variações e modificações são possíveis sem que se incorra em afastamento do escopo da invenção definido nas reivindicações anexas.

EXEMPLOS

[000133] Os exemplos seguintes são simplesmente destinados ainda a ilustrar e explicar a presente invenção. Portanto, a invenção não deve estar limitada a quaisquer detalhes descritos nestes exemplos. Exemplo 1: Preparação do Composto 7 Metilamida a partir do Composto 7

[000134] O composto 7 (20,01 g, 0,06 mol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano anidro (100 mL). Foi adicionada trietilamina (17,59 g, 0,17 mol, 24,22 mL) gota a gota a esta solução. Ao utilizar um funil de adição, foi adicionado cloreto de acetila (9,10 g, 0,12 mol, 8,24 mL) gota a gota. Em seguida, a reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Foi adicionada água destilada (10 ml) e toda a mistura evaporou até um óleo espesso sob pressão reduzida. Foram adicionados metanol (50 ml) e água destilada (10 mL). A esta solução foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 50% (1 mL) a pH 13,0. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. O pH da solução foi ajustado para pH 5,0 usando a adição gota a gota de ácido clorídrico a 36%. A mistura foi extraída utilizando acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos foram combinados, lavados com água destilada (3 x 100 mL) e secos sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, foram filtrados. Em repouso, começou a formar uma precipitação da solução de acetato de etila. O precipitado foi isolado por filtração e seco no funil produzindo a metilamida do composto 7 (17,60 g, 89% de rendimento). Exemplo 2: Preparação de Metil-Berberina a partir da Metilamida do Composto 7

[000135] A metilamida do Composto 7 (3,50 g, 0,01 mol) foi suspensa em tolueno (50 mL). A pasta líquida foi aquecida até 70°C, e depois arrefeceu-se para 50°C. Foi adicionado à solução ar refecida oxicloreto de fósforo (1,96 g, 0,01 mol, 1,19 mL). A mistura foi aquecida até o re-fluxo e mantida no refluxo 5 horas e, em seguida, foi arrefecida até a temperatura ambiente. Foi formado precipitado de cor laranja. O tolue- no foi decantado e foi adicionado metanol (100 mL). A mistura evaporou até um óleo espesso. Foram adicionados a esse óleo espesso metanol (20 mL), água destilada (10 mL) e, em seguida, borohidreto de sódio (780 mg, 0,02 mol). A reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura produziu clorofórmio (100 ml) e, em seguida, foram adicionados água destilada (50 mL) e ácido clorídrico aquoso a 1% (1 mL). A camada de clorofórmio foi removida e a camada aquosa remanescente foi descartada. A camada de clorofórmio foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (2,0 g), foi filtrada e evaporou até a secura para óleo espesso. O óleo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e foi deixada em repouso à temperatura ambiente. Em repouso, formou- se um precipitado. A berberina 1 (2,40 g, 72% de rendimento) foi isolada por filtração e lavagem do precipitado com ace- tato de etila (1 mL). Exemplo 3: Preparação do Composto (R)-7 N-Formiato

[000136] O composto (R)-7 (4,85 g, 16,20 mmol) foi suspenso em 30 mL de formiato de propila. Esta mistura foi aquecida até refluxo e mantida em refluxo por 12 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e, em seguida, evaporou sob pressão reduzida até um óleo. Foi adicionado acetato de etila (10 mL) ao petróleo bruto e a solução evaporou mais uma vez para formar uma espuma. Esta espuma foi seca durante a noite a temperatura ambiente gerando o composto N- formila (5,30 g, 16,2 mmol, 100% de rendimento) como uma mistura de rotâmeros. Exemplo 4: Preparação de Berberina a partir do Composto (R)-7 N- Formiato

[000137] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado (R)-7 N-formila (1,2 2g, 3,73 mmol) e acetonitrila (15 mL). A esta solução foi adicionado oxicloreto de fósforo (2,0 eq., 7,45 mmol, 1 ,14 g, 0,69 mL) gota a gota. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Nessa altura, o sol-vente foi removido a vácuo para formar um óleo laranja. O óleo foi re- dissolvido em acetonitrila (20 mL) e, em seguida, foi adicionado ciano- borohidreto de sódio (2,0 eq., 7,45 mmol, 0,47 g). Esta mistura foi agi-tada em temperatura ambiente por 1 hora, momento em que a reação foi considerada completa. A água destilada (20 ml) foi adicionada e esta mistura foi agitada por 1 hora. A extração desta mistura de reação foi realizada utilizando acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e, em seguida, evaporaram. O produto berberina (1,0 g, 3,21 mmol, 85% de rendimento) foi isolado utilizando cromatografia em coluna (SiO2 G60, 70 a 230 mesh) eluindo com um gradiente de 0% de EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos, combinando frações similares por TLC, evaporando para espuma e, em seguida, a espuma foi seca a vácuo em temperatura ambiente por 48 horas. Exemplo 5: Preparação do Composto (R)-7 Propilamida

[000138] Em um balão de fundo redondo de s foi carregado(R)-7 (12,36 g, 41,29 mmol) e tetra-hidrofurano (100 mL). A esta pasta líquida foi adicionada trietilamina (2,10 eq., 86,71 mmol, 8,77 g, 12,1 ml) e cloreto de propionila (2,05 eq., 84,64 mmol, 7,83g, 7,4 mL) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e, depois disso, a reação foi considerada completa. A mistura de reação foi filtrada por um funil fritado e o sólido foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi transferido para um balão de fundo redondo e evaporou para óleo. Foi adicionado ao óleo metanol (25,0 mL) e água destilada (10,0 mL). A esta solução foi adicionado hidróxido de sódio sólido (2,0 eq., 82,58 mmol, 3,30 g). Depois de agitar em temperatura ambiente por 16 horas, o pH foi ajustado para 5,0 utilizando 10% HCI/H2O e, em seguida, foram adicionados mais 25 mL de água destilada. A solução foi extraída usando EtOAc (3 x 25 mL), os extratos foram combinados, secos sobre Na2SO4anidro, foram filtrados e, em seguida, foram con-centrados até um óleo. O óleo foi colocado em vácuo em temperatura ambiente por 48 horas, onde o material solidificou produzindo N-propil amida (14,23g, 40,03 mmol, 97% de rendimento). Exemplo 6: Preparação de Etil-Berberina a partir do Composto (R)-7 Propilamida

[000139] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado (R)-7 N-propilamida (1,54 g, 4,33 mmol) e acetonitrila (15 mL). A esta solução foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,0 eq., 4,33 mmol, 0,66 g, 0,40 mL) gota a gota. Depois da adição estar completa, a mistura foi aquecida até 50°C e agitada por 12 horas e, em segu ida foi arrefecida em temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Nessa altura, foi adi-cionado cianoborohidreto de sódio (1,0 eq., 4,33 mmol, 0,27 g). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas, momento em que a reação foi considerada completa. Foi adicionada água destilada (30 ml) e o pH foi ajustado para 1,0 usando 10% HCI/H2O. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Depois de ajustar o pH para 9,2 utilizando 29% de NH3/H2O, a reação foi extraída usando acetato de etila (3 x 25 mL). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e, em seguida, evaporaram. O produto berberina (1,3 g, 3,83 mmol, 88% de rendimento) foi isolado utilizando cromatografia em coluna (SiO2 G60, 70 a 230 mesh) eluindo com um gradiente de 0% de EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos, combinando frações similares por TLC, evaporando para espuma e, em seguida, a espuma foi seca a vácuo em temperatura ambiente por 48 horas. Exemplo 7: Preparação do Composto (R)-7 Benzamida

[000140] Em um balão de fundo redondo de foi carregado(R)-7 (1,92 g, 6,41 mmol) e tetra-hidrofurano (15 mL). A esta pasta líquida foi adi-cionada trietilamina (2,10 eq., 13,46 mmol, 1,31 g, 1,88 ml) e, em se-guida, cloreto de benzoíla (2,05 eq., 13,15 mmol, 1,84 g, 1,53 mL) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, momento em que a reação foi considerada completa. Foi adicionada à reação água destilada (25,0 mL) e, em seguida, extraiu-se usando EtOAc (3 x 25 mL), os extratos foram combinadas e evaporaram para dar um óleo. Foi adicionado ao óleo metanol (10,0 mL) e água destilada (5,0 mL). A esta solução foram adicionados 50% NaOH/H2O (5,0 mL). Depois de agitar em temperatura ambiente por 16 horas, o pH foi ajustado para 5,0 utilizando 10% HCI/H2O e, em seguida, foram adicionados mais 25 mL de água destilada. A solução foi extraída usando EtOAc (3 x 25 mL), os extratos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro, foram filtrados e, em seguida, foram concentrados até um óleo. O isolamento do produto foi realizado por meio de cromato- grafia em coluna (SiO2 G60, 70 a 230 mesh), utilizando uma eluição de gradiente de 0% de EtOAc/hexanos a 60% EtOAc/hexanos. Frações similares monitoradas por TLC foram combinadas, evaporaram para dar uma espuma e foram colocadas em vácuo por 18 horas em temperatura ambiente gerando o produto (1,88g, 4,66 mmol, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 8: Preparação da Fenil-Berberina a partir do Composto (R)-7 Benzamida

[000141] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado (R)-7 N-benzamida (1,84 g, 4,56 mmol) e acetonitrila (25 mL). A reação foi destilada até uma temperatura de vapor de 82°C ser atingida e, em seguida, a solução foi arrefecida até a temperatura ambiente. A esta solução foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,0 eq., 4,56 mmol, 0,70 g, 0,40 mL) gota a gota. Depois da adição estar completa, a mistura foi aquecida até 50°C e agitada por 20 horas e , em seguida foi arrefecida até temperatura ambiente. Nessa altura, foi adicionado cia- noborohidreto de sódio (1,0 eq., 4,56 mmol, 0,30 g). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Foi adicionada água destilada (15 ml) e o pH foi ajustado para 1,0 usando HCl concentrado. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas e, em seguida, evaporou para ~1/2 volume. Depois de ajustar o pH para 9,2 utilizando 29% NH3/H2O, a reação foi extraída usando clorofórmio (3 x 25 mL). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e, em seguida, evaporaram. O produto berberina (0,86 g, 2,22 mmol, 49% de rendimento) e (R)-7 N-benzamida (0,84 g) foi isolado utilizando cromatografia em coluna (SiO2 G60, 70 a 230 mesh) eluindo com um gradiente de 0% de EtOAc/hexanos a 50% EtO- Ac/hexanos, combinando frações similares por TLC, evaporação para espuma e, em seguida, a espuma foi seca a vácuo em temperatura ambiente por 48 horas. Com base na recuperação de (R)-7 N-benza- mida, o rendimento da reação foi 89%.

[000142] A presente invenção não está limitada às modalidades descritas acima e pode ser variadamente modificada. A descrição supracitada das modalidades exemplificativas se destina apenas a informar outros versados na técnica sobre a invenção, seus princípios e sua aplicação prática de modo que outros versados na técnica possam adaptar e aplicar a invenção nas suas diversas formas, conforme venha a ser mais adequado em relação às exigências do seu uso específico.

Exemplo 9: Preparação de Berberina Derivada a partir do Composto Br-(R)-7

[000143] Regioisômeros de berberina diferentes podem ser preparados incluindo um grupo halogênio no composto de partida, de modo a que a ciclização seja direcionada para a posição menos prejudicada. O esquema de reação abaixo demonstra esta abordagem.

[000144] A reação com RCHO (etapa 1) pode ser realizada, conforme detalhado acima nos Exemplos 1, 3, 5 e 7, e a etapa de ciclização e redução (2) pode ser realizada conforme descrito acima nos Exemplos 2, 4, 6 e 8. O grupo halogênio pode ser removido por contato com 10% PD/C, ácido fórmico e trietilamina em álcool isopropílico em refluxo.

Exemplo 10: Preparação de Fenil-Berberina Substituído

[000145] Derivados aromáticos substituídos de berberina podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema. X pode ser halogênio, NO2, CH3, ou OCH3.

Exemplo 11: Preparação de Derivados de Éter ou Amina de Fenil-Ber- berina

[000146] Derivados de éter e amina de fenil-berberina podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema.

[000147] A etapa 1 pode ser realizada, conforme detalhado acima nos Exemplos 1, 3, 5 e 7 e a etapa 2 pode ser realizada conforme descrito acima nos Exemplos 2, 4, 6 e 8. O produto pode entrar em contato (1 -5 eq.) de álcool ou amina, (0,01-1%) catalisador de metal de transição e (1 -4 eq.) terc-butóxido de sódio, carbonato de potássio, ou trietilamina. A reação pode ser conduzida na presença de tolueno, THF, DMF ou DMAC, e a uma temperatura varia da temperatura am- biente até o refluxo.

Exemplo 12: Preparação de Derivados de Amida de Fenil-Berberina

[000148] Derivados de amida de fenil-berberina podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema.

[000149] A etapa 1 pode ser realizada, conforme detalhado acima nos Exemplos 1, 3, 5 e 7 e a etapa 2 pode ser realizada conforme descrito acima nos Exemplos 2, 4, 6 e 8. A redução de NO2 em NH2 pode ser realizada na presença de hidrogênio e de um catalisador de metal de transição. A amida pode ser formada pelo contato com (1,01,2 eq.) haleto de acila (1-4 eq.) trietilamina, di-isopropiletilamina ou N- metil morfolina. A reação com haleto de acila pode ser conduzida na presença de THF, acetronila, diclorometano ou clorofórmio e a reação pode ser conduzida em temperatura ambiente.

Exemplo 13: Ensaio de Rastreio de Células Cancerosas B16

[000150] A linhagem celular de melanoma de murino, B16, foi utilizada para pesquisar a atividade de compostos que compreendem a Fórmula (V). As células B16 foram cultivadas em condições-padrão e foram expostas a várias concentrações de cada um dos compostos testados. A Tabela 1 mostra os efeitos dos compostos testados na inibição da proliferação de B16 e na inibição da liberação de lactato de- sidrogenase (LDH).

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de compreender as

2. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para inibir o crescimento de uma célula cancerígena, em que a célula cancerígena é posta em contato in vitro com uma quantidade eficaz do composto.

3. Composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na inibição do crescimento de célula cancerígena em um humano ou um animal não humano, o uso sendo através do contato de uma célula cancerígena in vivo com uma quantidade eficaz do composto.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é para uso na inibição de célula cancerígena em um humano.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é para uso na inibição de célula cancerígena em um animal não humano.

6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, carcinoma adrenocortical, câncer relacionado à AIDS, linfoma relacionado à AIDS, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas (cerebelar infantil ou cerebral), carcinoma basocelular, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tronco cerebral glioma, tumores cerebrais (astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, vias visuais e gliomas hipotalâmicos), câncer de mama, adenomas brônquicos/carcinóides, linfoma de Burkitt, tumores carcinóides (infância, gastrointestinal), carcinoma de primário desconhecido, linfoma do sistema nervoso central (primário), astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, câncer cervical, câncer infantil, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, linfoma cutâneo de células T, desmoplásico pequeno tumor de células redondas, câncer de endométrio, ependimoma, câncer esofágico, sarcoma de Ewing na família de tumores Ewing, tumor extracraniano de células germinativas (infância), tumor extragonadal de células germinativas, câncer extra-hepático do ducto biliar, câncer ocular (melanoma intraocular, retinoblastoma), câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, tumores de células germinativas (infantil extracraniano, extragonadal, ovariano), tumor trofoblástico gestacional, gliomas (adulto, tronco cerebral infantil, astrocitoma cerebral infantil, via visual infantil e hipotalâmico), carcinóide gástrico, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, glioma hipotalâmico e das vias visuais (infância), melanoma intraocular, carcinoma de células das ilhotas, sarcoma de Kaposi, câncer de rim (câncer de células renais), câncer de laringe, leucemias (agudas linfoblástico, mielóide agudo, linfocítico crônico, mielóide crônico, células pilosas), câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado (primário), câncer de pulmão (células não pequenas, células pequenas), linfomas (relacionados à AIDS, Burkitt, células T cutâneas, Hodgkin, não Hodgkin, sistema nervoso central primário), macroglobulinemia (Waldenstrom), histiocitoma fibroso maligno de osso/osteossarcoma, meduloblastoma (infância), melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de células de Merkel, mesoteliomas (maligno no adulto, infância), câncer metastático do pescoço escamoso com primário oculto, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla (infância), mieloma múltiplo/plasmócitos neoplasia, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielóide (crônica), leucemias mielóides (aguda do adulto, aguda da infância), mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos (crônico), câncer da cavidade nasal e seios paranasais, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma/histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer ovariano, câncer epitelial ovariano (tumor epitelial-estromal de superfície), tumor de células germinativas ovarianas, baixa malignidade ovariana tumor potencial, câncer pancreático, câncer pancreático (células das ilhotas), câncer dos seios paranasais e da cavidade nasal, câncer de paratireóide, câncer peniano, câncer faríngeo, feocromocitoma, astrocitoma pineal, germinoma pineal, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais (infância), adenoma hipofisário, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de células renais (câncer renal), pelve renal e câncer de células transicionais do ureter, retinoblastoma, rabdomiossarcoma (infância), câncer de glândula salivar, sarcoma (família de tumores Ewing, Kaposi, tecidos moles, uterino), síndrome de Sezary, cânceres de pele (não melanoma, melanoma), carcinoma de pele (células de Merkel), câncer de pulmão de pequenas células, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de pescoço escamoso com primário oculto (metastático), câncer de estômago, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial (infância), linfoma de células T (cutâneo), câncer testicular, câncer de garganta, timoma (infância), timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de tireoide (infância), câncer de células transicionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico (gestacional), local primário desconhecido (adulto, infância), ureter e pelve renal câncer de células transicionais, câncer uretral, câncer uterino (endometrial), sarcoma uterino, vaginal câncer, via visual e glioma hipotalâmico (infância), câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms (infância).