CN1231660A - 用于四氢异喹啉及相关杂环化合物合成的Pictest－Spengler反应 - Google Patents
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Abstract
本发明提供商业规模生产四氢异喹啉和相关杂环化合物的方法,此方法是通过温和酸性条件下存在适当路易士酸时芳基N－磺酰基乙胺的反应来实现的,其中路易士酸是能原位形成甲醛的化合物。此方法的特征也在于甲醛是在甲醛生成剂上由路易士酸的反应形成,而不是作为起始反应剂存在。此方法进一步避免了最初水的存在,也就避免了在路易士酸能在甲醛生成剂上起作用之前水对路易士酸的破坏。
Description
发明背景
本申请涉及某些四氢异喹啉的新合成方法，四氢异喹啉是在某些环硝酮(cyclic nitrone)的制备中有用的中间产物，环硝酮具有很多医药学用途，包括例如防止氧自由基对组织的氧化损伤和抑制白细胞介素-1。这些环硝酮和它们的优点在美国专利5,292,746中得到更好描述。
Pictet-Spengler反应是β-芳基乙胺(β-arylethylamine)与羰基化合物缩合产生四氢异喹啉的反应，是更广义的Mannich反应的具体实例。目前已广泛接受：环硝酮的芳香环及羰基反应剂对反应的成功非常重要。Whaley,W.M&Govindachari,T.R.，有机反应，6:151-190(1951)，此处引用此公开文献作为参考。甲醛是常规使用的，因为它便宜并且是反应性的、有效的。更重要的是，Whaley和Govindachari已提到在反应进行以前，有必要通过闭环点对位亲电子取代活化芳香环。
由K.Ito和H.Tanaka在Chem.Pharm.Bull.25(7),1732-1739(1997)(此处引用此公开文献作为参考)中描述了通过未取代的芳基N-磺酰基乙胺的Pictet-Spengler缩合反应合成四氢异喹啉。反应条件形容了在存在三氟化硼(BF3)醚配合物的情况下N-磺化苯乙胺与甲醛水溶液在氯仿中的反应。因为甲醛是在水溶液中，而水对BF3-醚配合物有破坏作用，所以BF3-醚配合物必须以大大过量的摩尔数参加反应。此过程对于实验室规模是可行的，但对于商业规模合成应用是低效昂贵的。
发明概述
本发明已创造了用在温和酸性条件下、在存在适当路易土酸的情况下芳基N-磺酰基乙胺的反应来以商业规模生产四氢异喹啉和相关杂环化合物的方法，路易士酸是能原位形成甲醛的化合物。申请人的发明是对Ito和Tanaka方法的改进，在此方法中水不作为起始反应剂存在(所用的甲醛是37％的水溶液)。申请人的方法的特征也在于甲醛是在CH2O生成剂上由路易士酸(三氯化硼醚配合物)的反应形成，而不是作为起始反应剂存在。甲醛的原位形成是有利的，因为现有甲醛试剂仅能得到37％的水溶液，所以需要大大过量的路易士酸来补充水使其失效的部分。
本发明描述了制备具如下化学结构的化合物的方法：
其中R1和R2分别是C1-3烷基，或R1和R2一起形成C2-7亚烷基；n是从0到2的整数，R3是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3和-OH，而Ts是对-甲苯磺酰基。
该方法是在碱性条件下，使具如下化学结构式的化合物：
与在甲醛产生溶剂中的适当路易士酸反应。发明详述
如此处所用的，术语“适当的路易士酸”是指能与另一分子结合的亲电子化合物，这种结合通过与来自另一分子的两个电子形成至少一个共价键来实现，例如三氟化硼醚配合物(BF3·OEt2)、氯化铝(AlCl3)、氯化锌(ZnCl2)、氯化镁(MgCl2)、氯化铁(FeCl3)。优选的路易士酸是三氟化硼醚配合物。
如此处所用的，术语“甲醛生成试剂”是指二甲氧基甲烷、多聚甲醛、二乙氧基乙烷、二(甲硫基)甲烷〔CH2(SCH3)2〕。优选的甲醛生成试剂是二甲氧基甲烷。
如此处所用的，术语“C1-3烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基。
如此处所用的，术语“C2-7亚烷基”是指二价直链烷基桥，其中二价不在同一个原子上。例如亚乙烷基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、正亚庚基。
如此处所用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如此处所用的，术语“C1-4烷基”是指从一至四个碳原子的直链或支链烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
如此处所用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如此处所用的，术语“C1-4烷基”是指从一至四个碳原子的直链或支链烷基。如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
如此处所用的，术语“C1-4烷氧基”是指从一至四个碳原子的直链或支链烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
本发明是形成某些环硝酮的多步合成中的有用部分，在美国专利5,292,746中描述了环硝酮可用于防止氧化性组织损伤。更具体地，此合成可以如下进行：
给出以下实施例以进一步详细说明本发明的实施，处在任何情况下不应认为是对本发明的限制。实施例1
向含1,1-二甲基-2-苯基-乙胺(3.56g,0.019mol)的二氯甲烷(CH2Cl2,20ml)和三乙胺(Et3N,8.01ml0.058mol)的氮保护溶液中加入对一甲苯磺酰氯(Tscl,4.39g,0.023mol)。在用气相色谱监测的同时，在室温下搅拌混合物12小时。反应混合物分隔在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间，分离有机层，并在硫酸钠上干燥。滤除干燥剂并将滤液浓缩以得到5.73克N-甲苯磺酰基-1,1-二甲基-2-苯基-乙胺(产率=99％)。IR(Kbr,cm-1)3443,3283,1311,1097；1H-NMR(300Mhz,CDCl3)δ7.72(m,2H),7.21-7.35(m,7H),4.50(bs,1H),2.83(s,2H),2.40(s,3H),1.18(s,6H)；13C-NMR(75Mhz,CDCl3)ppm142.8,140.6,136.6,130.8,129.4,128.2,126.9,126.7,56.9,49.0,27.4,21.5；
MS m/z(M+)计算值303.4，观测值304.
C17H21NO2S的分析计算：C,67.30；H,6.98；N,4.62。得到：C,67.23；H,6.90；N,4.55。实施例2
向含1,1-二甲基-2-苯基-乙胺(3.56g,0.027mol)的二氯甲烷(CH2Cl2,20ml)和二甲氧基甲烷(50ml)的氮保护溶液中加入三氟化硼醚配合物(BF3·OEt2,9.9ml,0.081mol)。在用气相色谱监测的同时，在室温下搅拌混合物12小时。反应混合物分隔在乙酸乙脂(100ml)和水(100ml)之间，分离反应物，并用饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥。滤除干燥剂并将滤液于40℃/50乇浓缩以得到8.55克N-甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(产率=99％)。IR(KBr,cm-1)3441,2984,1338,1159；1H-NMR(300Mhz,CDCl3)δ7.65(m,2H),7.05-7.25(m,7H),4.59(s,2H),2.39(s,3H),1.40(s,6H)；13C-NMR(75Mhz,CDCl3)ppm142.7,139.7,134.5,133.6,129.4,128.1,127.2,126.9,126.4,125.4,58.1,46.9,44.9,27.7,21.4；
MS m/z(M+)计算值315.4,观测值315.
C17H21NO2S的分析计算：C,68.54；H,6.71；N,4.44。得到：C,68.14；H,6.70；N,4.37。实施例3
向氢氧化钾(KOH,30g)和甲醇(CH3OH,60ml)的氮保护混合物中加入N-甲苯磺酰基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4.0g,0.013mol)。混合物在回流条件下加热17小时，接着对反应物进行气相色谱。将反应物冷却至室温，并用水淬火，并缓慢加入10％HCl直至得到PH=7。用二氯甲烷(3×100ml)抽提出水性混合物并将有机层混合，并与活性碳和硫酸钠(Na2SO4)一起搅拌。将溶液通过硅藻土(Celite)过滤并将滤液浓缩(25℃/150乇)以得到2,2-二甲基-3,4-二氢异喹啉(1.79g，产率=90％)。IR(净相cm-1)3389,2966,1628；1H-NMR(300Mhz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.40-7.15(m,4H),2.72(s,2H),1.25(s,6H)；13C-NMR(75Mhz,CDCl3)ppm157.4,135.6,131.0,128.0,127.5,127.0,126.9,54.7,37.9,28.0；
MS m/z(M+)计算值159.23,观测值159。实施例4
向含有萘(5.8g,0.045mol)的二甲氧乙烷(50ml)中加入金属钠(1.09g,0.039mol)。将混合物搅拌四小时直至保持墨绿色。向其中加入含N-甲基磺酰基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.0g,0.016mol)的20ml二甲氧甲烷。用气相色谱监测反应。当反应完成时(≌2小时)，用饱和的氯化钠(70ml)淬火。混合物分隔在乙酸乙脂(250ml)和10％HCl(250ml)之间，除去有机层。向水层加入氢氧化钠直至得到PH=7。水层进一步抽提到二氯甲烷(2×100ml)上，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩(25℃/150乇)以得到2.2g(86％)2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。IR(净相cm-1)3043,2897,744；1H-NMR(300Mhz,CDCl3)δ7.14-7.00(m,4H),4.02(s,2H),2.61(s,2H),1.58(bs,1H),1.19(s,6H)；13C-NMR(75Mhz,CDCl3)134.5,134.4,129.5,125.9,125.6,125.5,48.6,44.3,41.5,27.7；MS m/z(M+)计算值161.24,观测值161。
Claims (34)
1．制备具如下化学结构的化合物的方法：
其中R1和R2分别是C1-3烷基，或R1和R2一起形成C2-7亚烷基；n是从0到2的整数，而Ts是对-甲苯磺酰基；
该方法是在碱性条件下，使具如下化学结构式的化合物：与在甲醛产生溶剂中的适当路易士酸反应。
2．根据权利要求1所述的方法，其中“路易士酸”选自三氟化硼醚配合物(BF3·OEt2)、氯化铝(AlCl3)、氯化锌(ZnCl2)、氯化镁(MgCl2)、氯化铁(FeCl3)。
3．根据权利要求2所述的方法，其中路易士酸是三氟化硼醚配合物。
4．根据权利要求1所述的方法，其中“甲醛生成试剂”选自二甲氧基甲烷、多聚甲醛、二乙氧基乙烷、二(甲硫基)甲烷。
5．根据权利要求4所述的方法，其中甲醛生成试剂是二甲氧基甲烷。
6．根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2分别是C1-3烷基。
7．根据权利要求1所述的方法，其中R3是氢原子。
8．根据权利要求1所述的方法，其中n是1。
9．根据权利要求1所述的方法，其中n是0
10．根据权利要求1所述的方法，其中R3是氢原子，n是1，并且R1和R2分别是甲基。
11．根据权利要求1所述的方法，其中R3是氢原子，n是1，并且R1和R2分别是甲基一起形成-(CH2)5-或-(CH2)5-。
12．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
13．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
14．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
15．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
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19．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
20．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
21．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
22．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
23．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
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25．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
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31．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
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34．根据权利要求1所述的方法，其中形成的化合物是：
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