ES2230618T3 - Reaccion de pictet-spengler para la sintesis de tetrahidroisoquinolinas y compuestos heterociclicos relacionados. - Google Patents
Reaccion de pictet-spengler para la sintesis de tetrahidroisoquinolinas y compuestos heterociclicos relacionados.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO A ESCALA COMERCIAL PARA LA PRODUCCION DE TETRAHIDROISOQUINOLINAS Y DE COMPUESTOS HETEROCICLICOS RELACIONADOS. DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN HACER REACCIONAR, EN CONDICIONES LIGERAMENTE ACIDAS, ARIL N SULFONILETILAMINAS, EN PRESENCIA DE UN ACIDO DE LEWIS ADECUADO, Y UN COMPUESTO SUSCEPTIBLE DE GENERAR FORMALDEHIDO IN SITU. DICHO PROCEDIMIENTO SE CARACTERIZA ADEMAS PORQUE EL FORMALDEHIDO SE GENERA POR REACCION DEL ACIDO DE LEWIS CON UN AGENTE GENERADOR DE FORMALDEHIDO, EN LUGAR DE ESTAR PRESENTE COMO REACTIVO INICIAL. EL PROCEDIMIENTO EVITA ADEMAS LA PRESENCIA DE AGUA INICIAL, QUE DESTRUYE EL ACIDO DE LEWIS ANTES DE QUE ESTE PUEDA ACTUAR SOBRE EL AGENTE GENERADOR DE FORMALDEHIDO.
Description
Reacción de Pictet-Spengler para
la síntesis de tetrahidroisoquinolinas y compuestos heterocíclicos
relacionados.
La presente solicitud se refiere a una nueva
síntesis de ciertas tetrahidroisoquinolinas las cuales son útiles
como intermedios en la preparación de ciertas nitronas cíclicas que
tienen múltiples usos farmacéuticos, incluyendo, por ejemplo, la
prevención del daño tisular oxidativo del oxigeno debido a
radicales libres y la inhibición de interleucina-1.
La utilidad de estas nitronas cíclicas y sus ventajas están mejor
descritas en el documento de patente de EEUU 5.292.746.
La reacción de Pictet-Spengler es
una condensación de una \beta-ariletilamina con un
compuesto carbonilo para obtener una tetrahidroisoquinolina, y es un
ejemplo específico de la más general Reacción de Mannich.
Generalmente se ha aceptado que la reactividad del núcleo aromático
de la ariletilamina así como el reaccionante carbonilo son
importantes para el éxito de la reacción. La divulgación de Whaley,
W.M. y Govindachari, T.R., Organic Reactions 6:
151-190 (1951) se incorpora en la presente memoria
como referencia. Habitualmente se emplea el formaldehído puesto que
es barato, reactivo y eficaz. Lo que es más importante, Whaley y
Govindachari han observado que la activación del anillo aromático,
mediante alguna forma de sustitución electrolítica en para, era
necesaria para señalar el cierre del anillo antes de que la reacción
continuara.
La producción de tetrahidroisoquinolinas por
medio de la condensación de Pictet-Spengler de aril
N-sulfoniletilaminas, se describió por K. Ito y H.
Tanaka en Chem. Pharm Bull. 25(7), 1732-1739
(1977) cuya divulgación se ha incorporado en la presente memoria
como referencia. Las condiciones del procedimiento describían la
reacción en cloroformo entre N-fenetilaminas
sulfonadas con folmaldehido acuoso en presencia de
BF_{3}-eterato. Puesto que el formaldehído estaba
en una solución acuosa, y el agua destruye el
BF_{3}-eterato, el
BF_{3}-eterato debe usarse en exceso molar
sustancial. Este procedimiento es viable a pequeña escala de
laboratorio, pero es demasiado ineficaz y caro para aplicarse a una
síntesis a escala comercial.
Los solicitantes han creado un procedimiento para
la producción a escala comercial de tetrahidroisoquinolinas y
heterociclos relacionados por reacción, en condiciones ligeramente
ácidas, de aril N-sulfoniletilaminas en presencia de
un ácido de Lewis y un compuesto capaz de la generación in
situ de formaldehído. La invención de los solicitantes es una
mejora sobre el procedimiento de Ito y Tanaka, en cuanto que el agua
no está presente como reaccionante inicial(el formaldehído
usado era una solución acuosa al 37%). El procedimiento de los
solicitantes se caracteriza también por el formaldehído, el cual se
genera por reacción del ácido de Lewis (trifluoruro de boro eterato)
con el agente generador de CH_{2}O, en vez de estar presente como
reaccionante inicial. La generación in situ de formaldehído
es ventajosa porque por ahora, el reaccionante formaldehído
solamente está disponible como una solución acuosa al 37%,
necesitando un exceso molar sustancial de ácido de Lewis para
compensar lo que se desactiva por el agua.
La invención describe un procedimiento para
producir un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} y R_{2} son
cada uno independientemente alquilo C_{1-3}, o
R_{1} y R_{2} conjuntamente forman alquileno
C_{2-7}, n es un número entero desde
0-2, y Ts es para-toluenosulfonilo mediante
reacción, en condiciones alcalinas, de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido de Lewis adecuado en
un disolvente generador de
formaldehído.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "ácido de Lewis" quiere decir un compuesto fuertemente
electrófilo capaz de combinarse con otra molécula para formar al
menos un enlace covalente con dos electrones de la segunda molécula.
Por ejemplo, eterato trifluoruro de boro (BF_{3}.OEt_{2}),
cloruro de aluminio (AlCl_{3}), cloruro de zinc (ZnCl_{2}),
bromuro de magnesio (MgCl_{2}) cloruro férrico (FeCl_{3}). El
ácido de Lewis preferido es eterato trifluoruro de boro.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "disolvente generador de formaldehído" quiere decir
dimetoximetano, dietoximetano y bis(metiltio)metano
(CH_{2}(SCH_{3})_{2}). El agente generador de
formaldehído preferido es dimetoximetano.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquilo C_{1-3}" quiere decir metil,
etil, n-propil, isopropil.
Tal como se usa en la presente memoria el término
"alquileno C_{2-7}" quiere decir alquilo de
cadena lineal con puente de dos valencias, de tal forma que el mismo
átomo no tenga ambas valencias. Por ejemplo, etileno,
n-propileno, n-butileno,
n-pentileno, n-hexileno,
n-heptileno.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "halógeno" quiere decir flúor, cloro, bromo, yodo.
La presente invención es una parte útil de una
síntesis multi-etapas para la creación de ciertas
nitronas cíclicas útiles en la prevención del daño tisular oxidativo
y que se describen en el documento de patente de EEUU 5.292.746. Más
particularmente, esta síntesis se puede llevar a cabo como
sigue:
En el esquema citado anteriormente, la amina
tosilada (2) se puede preparar, como indicaron Ito y Tanaka, en
presencia de trietilamina (Net_{3}). La amina tosilada se puede
entonces convertir en la tetrahidroisoquinolina o un heterociclo
relacionado (3), como se describe en la presente invención. Este
compuesto, como es sabido, se puede luego someter a condiciones
alcalinas con KOH/MeOH para proporcionar el análogo dihidro (4), o
tratarse con naftaleniuro sódico en DME para dar la amina cíclica no
protegida (5). Los compuestos (4) y (5) se pueden luego oxidar a
nitrona (6), por ejemplo, por aplicación de wolframato sódico
(NaWo_{4}), como se describe en "Synthesis and Radical
Scavenging Activity of
3,3-Dialkyl-3,4-Dyhydro-isoquinoline-2-Oxides",
Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, (en prensa), Berotas,
R.C. et al.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar con
mayor detalle la práctica de la invención. Se pueden preparar los
siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de para-toluensulfonilo
(TsCl, 4,39 g, 0,023 mol) a una solución, con manto de nitrógeno, de
1,1-dimetil-2-fenil-etilamina
(3,56 g, 0,019 mol), cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}, 20 mL) y
trietilamina (Et_{3}N, 8,01 mL, 0,058 mol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas mientras que se monitorizaba
por cromatografía de gases. La mezcla de reacción se repartió entre
cloruro de metileno ((100 mL) y agua (100 mL), y la capa orgánica se
separó y se secó sobre sulfato sódico. El agente de desecación se
extrajo por filtración y el filtrado se concentró para dar 5,93 g de
N-toluenosulfonil-1,1-dimetil-2-fenil-etilamina
(rendimiento = 99%).
IR (KBr, cm^{-1}) 3443, 3283,1311,1097;
^{1}H-RMN (300 Mhz, CDCl_{3})
\delta 7,72 (m, 2H), 7,21-7,35 (m, 7H), 4,50 (bs,
1H), 2,83 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,18 (s, 6H);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3})
ppm 142,8, 140,6, 136,6, 130,8, 129,4, 128,2, 126,9, 126,7, 56,9,
49,0, 27,4, 21,5;
MS m/z (M^{+}) calculado 303,4, observado
304.
Análisis calculado para
C_{17}H_{21}NO_{2}S: C, 67,30; H, 6,98; N, 4,62. Encontrado:
C, 67,23; H, 6,90; N, 4,55.
Se añadió eterato trifluoruro de boro
(BF_{3}.OEt_{2}, 9,9 mL, 0,081 mol.) a una solución, con manto
de nitrógeno, de
N-toluenosulfonil-1,1-dimetil-2-feniletilamina
(8,30 g, 0,027 mol.) en dimetoximetano (50 mL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas mientras se monitorizaba por
cromatografía de gases. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL), se separó, y la capa
orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 100 mL) y se
secó sobre sulfato sódico (SO_{4}Na). El agente de desecación se
extrajo por filtración y el filtrado se concentró a 40º/50º torr
para dar 8,55 g de
N-toluenosulfonil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(rendimiento = 99%).
IR (KBr, cm^{-1}) 3441, 2984,1338,1159;
^{1}H-RMN (300 Mhz, CDCl_{3})
\delta 7,65 (m, 2H), 7,05-7,25 (m, 7H), 4,59 (s,
2H), 2,39 (s, 3H), 1,40 (s, 6H);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3})
ppm 142,7, 139,7, 134,5, 133,6, 129,4, 128,1, 127,2, 126,9, 126,4,
125,4, 58,1, 46,9, 44,9 27,7, 21,4;
MS m/z (M^{+}) calculado 315,4, observado
315.
Análisis calculado para
C_{18}H_{21}NO_{2}S: C, 68,54; H, 6,71; N, 4,44. Encontrado:
C, 68,14; H, 6,70; N, 4,37.
Se añadió
N-toluenosulfonil-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetraisoquinilina
((4,0 g, 0,013 mol.) a una mezcla, con manto de nitrógeno, de
hidróxido potásico (KOH), 30 g) y metanol (CH_{3}0H, 60 mL). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 horas y la
reacción se monitorizó por cromatografía de gases. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con agua (100
mL) y se añadió lentamente ClH al 10% hasta que se obtuvo un
pH=7.
La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 100 mL) y las capas orgánicas se reunieron y agitaron
con carbón vegetal y sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}). La solución
se filtró a través de celite y el filtrado se concentró (25%/ 150
torr) para dar
2,2-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina
(1,79 g, rendimiento = 90%).
IR (puro, cm^{-1}) 3389, 2966,1628;
^{1}H-RMN (300 Mhz, CDCl_{3})
\delta 8,23 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 4H), 2,72 (s,
2H), 1,25 (s, 6H);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3})
ppm 157,4, 135,6, 131,0, 128,0, 127,5, 127,0, 126,9, 54,7, 37,9,
28,0;
MS m/z (M^{+}) calculado 159,23, observado
159.
Se añadió sodio metálico (1,09 g, 0,039 mol.) a
una solución agitada de naftaleno (5,8 g, 0,045 mol.) en
dietoximetano. La mezcla se dejó agitando durante cuatro (4) horas
hasta que persistió un color verde oscuro. A esta se le añadió
N-toluenosulfonil-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(5,0 g, 0,016 mol.) en 20 ml de dimetoximetano. La reacción se
monitorizó por cromatografía de gases. Cuando la reacción se
completó (2 horas) la mezcla se detuvo con cloruro sódico saturado
(70 mL). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (250 mL) y HCl
al 10% (250 mL) y se desechó la capa orgánica. Se añadió a la fase
acuosa hidróxido sódico al 10% hasta que se obtuvo un pH=7. La fase
acuosa se extrajo además con cloruro de metileno (2 x 100 mL), se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró (25ºC/ 150
torr) para producir 2,2 g (86%) de
3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
IR (puro, cm^{-1}) 3043, 2897,744;
^{1}H-RMN (300 Mhz, CDCl_{3})
\delta 7,14-7,00 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 2,61 (s,
2H), 1,58 (bs, 1H), 1,19 (s, 6H);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3})
134,5, 134,4, 129,5, 125,9, 125,6, 125,5, 48,6, 44,3, 41,5,
27,7;
MS m/z (M^{+}) calculado 161,24,
observado 161.
Claims (8)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} son
cada uno independientemente alquilo C_{1-3}, o
R_{1} y R_{2}, conjuntamente forman alquileno
C_{2-7}, n es un numero entero de 0 a 2 y Ts es
para-toluenosulfonil, haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido de Lewis en un
disolvente generador de formaldehído seleccionado a partir de
dimetoximetano, dietoximetano, y bis(metiltio)metano,
bajo condiciones ligeramente
ácidas.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste en
eterato trifluoruro de boro (BF_{3}.OEt_{2}), cloruro de
aluminio, cloruro de zinc, bromuro de magnesio, y cloruro férrico
(FeCl_{3}).
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que el ácido de Lewis es eterato trifluoruro de boro.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el
que el disolvente generador de formaldehído es dimetoximetano.
5. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para preparar el compuesto, en el que R_{1}
y R_{2} son cada uno alquilo C_{1-3}.
6. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para preparar el compuesto, en el que n es 0
ó 1.
7. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para preparar el compuesto, en el que n es 1
y R_{1} y R_{2} son cada uno metil, o R_{1} y R_{2} tomados
conjuntamente representan -(CH_{2})_{5}- o
-(CH_{2})_{4}-.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el compuesto obtenido se selecciona de aquellos que tienen las
siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
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