KR100812920B1

KR100812920B1 - 옥사비스피딘 제조를 위한 신규 방법

Info

Publication number: KR100812920B1
Application number: KR1020037004639A
Authority: KR
Inventors: 존 퍼비
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-10-01
Publication date: 2008-03-11
Also published as: AR030756A1; NO20031414L; CA2421776A1; US20090036675A1; IL154803A0; AU2001292503A1; EP1330462A1; MXPA03002679A; PL364047A1; CN1243754C; US6936712B1; WO2002028863A1; IS6744A; EP1900741A8; EP1900741A1; BR0114366A; BR0114367A; EP1330461A1; US20090240051A1; CN1793146A

Abstract

본 발명은, A, B, G, R¹, R², R³, 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 본원의 명세서에 기재된 의미를 갖는 화학식 I 화합물, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 유도체의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 II 화합물의 탈수 고리화 반응을 포함한다.

옥사비스피딘, 탈수 고리화 반응, 탈수제, 유기용매계

Description

옥사비스피딘 제조를 위한 신규 방법 {New Process for the Production of Oxabispidines}

본 발명은 옥사비스피딘 고리계를 포함하는 화합물의 제조를 위한 신규 방법에 관한 것이다.

9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (옥사비스피딘)의 구조가 포함된 화합물은 문헌상 기재된 것이 거의 없다. 그 결과로, 옥사비스피딘 화합물의 제조에 특수하게 적용할 수 있는 방법은 거의 알려져 있지 않다.

몇몇 옥사비스피딘 화합물이 문헌 [Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963)]에 1,3-디아자-6-옥사-아다만탄의 합성에서의 중간체로서 개시되어 있다.

옥사비스피딘 고리 구조를 갖는 헤미아세탈 (및 관련 화합물)이 문헌 [J. Org. Chem. 31, 277 (1996)], [상게서, 61(25), 8897 (1996)], [상게서, 63(5), 1566 (1998)] 및 [상게서, 64(3), 960 (1999)]에 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 산화 또는 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디온의 환원에서의 우연한 생성물로서 개시되어 있다.

1,3-디메틸-3,7-디토실-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난은 문헌 [J. Org. Chem. 32, 2425 (1967)]에 트랜스-1,3-디메틸-1,5-디토실-1,5-디아지시클로옥 탄-1,3-디올의 의도적인 아세틸화로 부터의 생성물로서 개시되어 있다.

상기 모든 문헌에서, 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄의 탈수 고리화에 의해 옥사비스피딘을 합성하는 것을 개시하거나 제안한 것은 없다.

놀랍게도, 본원의 발명자들은 상기 화합물을 상기 고리화 방법에 의해 제조할 수 있고, 이러한 방법은 대규모로 수행될 수 있음을 발견하였다.

본 발명의 첫번째 측면에 따라, 화학식 II 화합물의 탈수 고리화 반응을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 이후 "본 발명의 방법"으로 언급된다.

상기 화학식에서,

R¹은 C_1-12 알킬 (이 알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het¹, -C(O)R ^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 및 -S(O)₂R⁹로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이거나, 또는 R¹은 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R ^5d 또 는 -S(O)₂R⁹이고;

R^5a 내지 R^5d는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬 (이 알킬기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴 또는 Het³이거나, 또는 R^5d는 R⁸과 함께 C_3-6 알킬렌 (이 알킬렌기에는 임의로 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C_1-3 알킬기에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b 또는 -C(O)N(H)R^10c이고;

R^10a, R^10b 및 R^10c는 독립적으로 C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴이거나, 또는 R^10a는 H이고;

R⁷은 C_1-12 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C_1-6 알콕시 및 Het ⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고;

R⁸은 H, C_1-12 알킬, C_1-6 알콕시 (마지막 두 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-S(O)₂R^12a, -D-C(O)R^11b, -D-C(O)OR^12b, -D-C(O)N(R^11c)R^11d이거나, 또는 R⁸이 R^5d와 함께 C_3-6 알킬렌 (이 알킬렌기에는 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C_1-3 알킬기에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고;

R^11a 내지 R^11d는 독립적으로 H, C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴이거나, 또는 R^11c와 R^11d가 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내고;

R⁹, R^12a 및 R^12b는 독립적으로 C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음) 또는 아릴이고;

D는 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-6 알킬렌이고;

X는 O 또는 S이며;

R²는 H, 할로, C_1-6 알킬, -OR¹³, -E-N(R¹⁴)R¹⁵이거나, 또는 R³과 함께 =O을 나 타내고;

R³은 H, C_1-6 알킬이거나, 또는 R²와 함께 =O을 나타내고;

R¹³은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR ^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b이고;

R¹⁴는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR ^16b, -S(O)₂R^16c, -[C(O)]_pN(R^17a)R^17b 또는 -C(NH)NH₂이고;

R¹⁵는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^16d이고;

R^16a 내지 R^16d는 각각 독립적으로, C_1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het⁷으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, Het⁸이거나, 또는 R^16a 및 R^16d가 독립적으로 H이고;

R^17a 및 R^17b는 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het ⁹로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, Het¹⁰이거나, 또는 함께 C_3-6 알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있음)을 나타내고;

E는 각각 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-4 알킬렌이고;

p는 1 또는 2이고;

Het¹ 내지 Het¹⁰은 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (-OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^18a)R ^18b, -C(O)R^18c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18g)C(O)R ^18h 및 -N(R¹⁸ⁱ)S(O)₂R^18j로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R^18a 내지 R^18j는 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴이거나, 또는 R^18a 내지 R¹⁸ⁱ가 독립적으로 H이고;

A는 직접적인 결합, -J-, -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O- (마지막 두개의 기에서, N(R¹⁹)- 또는 O-가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함)이고;

B는 -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, Z-O- (마지막 두개의 기에서, Z가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함), -N(R²⁰)C(O)O-Z- (이 기에서, -N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함) 또는 -C(O)N(R²⁰)- (이 기에서, -C(O)가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함)이고;

J는 C_1-6 알킬렌 (-OH, 할로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

Z는 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-4 알킬렌이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹⁹ 및 R²⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

G는 CH 또는 N이고;

R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬 (-N(H)C(O)OR^21a에 의해 종결될 수 있음), C_1-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR ^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R ^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂R^21c 및(또는) -OS(O)₂R^21d이고;

R^21a 내지 R^21d는 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

R^22a 및 R^22b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬이거나, 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어, 질소를 포함하는 4 내지 7원 고리를 생성하고;

R^22c 내지 R^22m은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며;

상기 화학식의 각각의 아릴 및 아릴옥시기는 달리 특정하지 않는 한 임의로 치환될 수 있고,

다만, (a) A가 -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O-인 경우,

(i) J는 C₁ 알킬렌이 아니고;

(ii) R²와 R³이 함께 =O를 나타내지 않는 경우, B는 -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (마지막 기에서 N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R²⁰)C(O)O-Z-가 아니고;

(b) R²가 -OR¹³ 또는 -N(R¹⁴)(R¹⁵)인 경우,

(i) A는 -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O-가 아니고;

(ii) B는 -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (마지막 기에서 N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -S(O)_n, -O- 또는 -N(R²⁰)C(O)O-Z-가 아니다.

상기 화학식에서 A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의한 바와 같다.

달리 특정하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 알킬기 및 알콕시기는 직쇄상이거나 충분한 탄소수 (즉, 3개 이상)가 있는 경우, 분지쇄상 및(또는) 시클릭일 수 있다. 또한, 충분한 탄소수 (즉, 4개 이상)가 있는 경우, 상기 알킬 및 알콕시기는 또한 일부가 시클릭/아시클릭일 수 있다. 또한 이 알킬 및 알콕시기는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개 이상)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 하나 이상의 산소 원자 및(또는) 황 원자가 개재될 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로 원자, 특히 플루오로에 의해 치환될 수도 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 알킬렌기는 직쇄상이거나 충분한 탄소수 (즉, 2개 이상)가 있는 경우, 분지쇄상일 수 있다. 또한, 이 알킬렌기는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개 이상)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 하나 이상의 산소 원자 및(또는) 황 원자가 개재될 수 있다. 또한, 달리 특정하지 않는 한, 알킬렌기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸 등과 같은 C_6-10 아릴기를 포함하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 "아릴옥시"란 용어는 페녹시, 나프톡시 등과 같은 C_6-10 아릴옥시기를 포함하는 것이다. 불명확성을 피하기 위해, 본 명세서에서 지칭하는 아릴옥시기는 옥시기의 O-원자를 통해 그 분자의 나머지와 결합하는 것이다. 달리 특정하지 않는 한, 아릴기 및 아릴옥시기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R ^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R^22m)S(O) ₂R^21b, -S(O)₂R^21c 및(또는) -OS(O)₂R^21d (R^21b 내지 R^21d 및 R^22a 내지 R^22m은 상기 정의된 바와 같음)를 포함하는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환된 경우, 아릴기 및 아릴옥시기는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 것이다.

언급될 수 있는 Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기는 헤테로원자 (산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택됨) 1 내지 4개를 함유하는 것들을 포함하며 고리계의 총 구성 원자수가 5 내지 12이다. Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기는 전부 포화, 전부 방향 족, 부분 방향족일 수 있고(있거나) 비시클릭일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로시클릭기에는 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤족사지노닐, 벤조티오페닐, 크로마닐, 시놀리닐, 디옥사닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 프탈아지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리민디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴 등이 포함된다. 언급될 수 있는 Het¹로는 피리디닐, 벤조디옥사닐, 이미다졸릴, 이미다조 [1, 2-a]피리디닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐 및 티아졸릴이 포함된다. 언급될 수 있는 Het³으로는 벤조디옥사닐 및 벤조모르폴리닐이 포함된다. 언급될 수 있는 Het⁴로는 피페라지닐이 포함된다. Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기 상의 치환기는 경우에 따라 헤테로 원자를 비롯하여 고리계의 어느 원자 상에 위치하여도 무방하다. Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기의 결합점은 (경우에 따라) 헤테로원자 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 접합 카르보시클릭 고리 상의 원자를 포함할 수 있으며, 고리계의 어느 원자를 통하여서도 무방하다. 또한 Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기는 N- 또는 S-산화 형태로 존재할 수 있다.

제약상 허용 가능한 유도체에는 염 및 용매화물이 포함된다. 언급될 수 있는 염으로는 산 부가 염이 포함된다. 언급될 수 있는 구체적인 염으로는 메탄설포네이트와 같은 알칸설포네이트 염, 톨루엔설포네이트와 같은 아릴설포네이트 염 및 특히 벤젠설포네이트 염이 포함된다. 언급될 수 있는 용매화물로는 1수화물과 같은 수화물이 포함된다.

또한 제약상 허용 가능한 유도체에는 옥사피스피딘 또는 (G가 N인 경우) 피리딜 질소에서의 C_1-4 알킬 4급 암모늄 염 및 N-옥사이드가 포함되는데, 다만 N-옥사이드가 존재하는 경우에는

(a) 어떠한 Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기도 비산화된 S-원자를 함유하지 않고(않거나),

(b) B가 -Z-S(O)_n-인 경우, n은 0이 아니다.

화학식 I의 화합물은 3,7-디벤조일-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난이 아닌 것이 바람직하다.

화학식 I 및 II의 화합물에서, R⁴² 치환기는 R⁴¹과 동일하고, R⁴⁴는 R⁴³과 동일하고, R⁴⁶은 R⁴⁵와 동일한 것이 바람직하다. R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H를 나타내 는 것이 바람직하다.

언급될 수 있는 화학식 I 및 II의 화합물로는, R²와 R³이 함께 =O인 경우에, A 및 B가 동시에 직접적인 결합을 나타내지 않는 것들이 포함된다.

바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은 R¹기와

기가 서로 다른 것을 포함하며, 이러한 것으로서는 R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹ (여기에서 X, R^5d, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의한 바와 같음)를 나타내는 화학식 I 및 II의 화합물이 포함된다.

특히 바람직한 화학식 I 및 II의 화합물에는,

R¹은 -S(O)₂R⁹(여기에서 R⁹는 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐을 비롯한 임의로 치환된 페닐, 및 특히 비치환 페닐 또는 4-니트로페닐)임)를 나타내고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 모두 H를 나타내고;

G는 CH를 나타내고;

A는 직접적인 결합을 나타내고;

B는 직접적인 결합을 나타내고;

R²는 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R³은 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R⁴는 없거나 (즉, 고리가 치환되지 않음), 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시, 또는 2- 또는 4-니트로를 나타내는 것들이 포함된다.

또한, 바람직한 화학식 I의 화합물에는

R¹은 -C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결되는, 직쇄 또는 분지쇄의 C_1-4 알킬 (예를 들면, C_1-3 알킬)을 나타내고;

R^5a와 R^10b는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C_2-6 알킬 (예를 들면, 부틸 (예, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)을 나타내고;

R²는 H 또는 OH를 나타내고;

A는 C_1-2 알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O- (여기에서 마지막 2개의 기에서 Z는, R² 및 R³을 지닌 탄소 원자에 부착되어 있고, C_1-2 알킬렌을 나타냄)를 나타내고;

R⁴는 B에 대하여 파라-위치에 있는 단일 시아노기를 나타내는 것들이 포함될 수도 있다.

본 발명의 방법은, 예를 들면 적합한 탈수제 (예를 들면, 강산 (예를 들면, 황산 (예를 들면, 농황산), 메탄설폰산 (예를 들면, 무수 메탄설폰산) 등), 무수 아세트산 또는 무수 트리플루오로메탄-설폰산과 같은 산 무수물, 메탄설폰산 중의 P₂O₅, 인-기재의 할로겐화제 (예를 들면, P(O)Cl₃, PCl₃ 또는 PCl₅) 또는 티오닐 클로라이드)의 존재 하에서 수행될 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 적합한 유기용매계의 존재 하에 수행될 수 있으며, 이 용매계는 반응물 또는 일단 제조된 생성물과 화학적으로 현저하게 반응해서는 안되고, 입체화학적 변화를 현저하게 일으켜서도 안되며, 또한 다른 부반응을 현저하게 일으켜서도 안된다. 바람직한 용매계로는 방향족 용매 (예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠), 또는 임의로 에탄올 및(또는) 에틸 아세테이트와 같은 추가적 용매 존재 하에서의 디클로로에탄이 포함된다

탈수제가 메탄설폰산일 경우, 바람직한 용매계로는 톨루엔이 포함된다. 탈수제가 황산일 경우, 바람직한 용매계로는 클로로벤젠이 포함되거나, 또는 용매를 사용하지 않는다.

본 발명의 방법은 승온 (예를 들면, 관련 용매계의 환류 온도 이하, 또는 가압계를 이용하는 경우 그 이상의 온도)에서 수행될 수 있다. 명백하게, 적절한 반응 시간 및 반응 온도는 사용된 반응물 및 생성된 화합물 뿐만 아니라 사용된 용매 계에 따라 다르지만, 이들은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

화학식 II 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 유리하게 제조될 수 있다.

상기 화학식에서, 물결선 결합은 비대칭 탄소에서 임의의 R-, S- 또는 R-과 S-가 혼합된 입체화학 구조를 나타내고, R¹, 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶ 은 상기 정의한 바와 같다.

상기 화학식에서, R², R³, R⁴, A, B 및 G는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응은 실온 내지 사용된 임의 용매의 환류 온도에서 (바람직하게는 환류 온도 또는 환류 온도 부근에서) 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 용매계로는 유기용매계가 포함되며, 이 용매계는 반응물 또는 일단 제조된 생성물과 화 학적으로 현저하게 반응해서는 안되고, 반응물 또는 일단 제조된 생성물의 입체화학적 변화를 현저하게 일으켜서도 안되며, 또한 다른 부반응을 현저하게 일으켜서도 안된다. 바람직한 용매계로는, 임의로 적절한 공-용매 (예를 들면, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 용매, 또는 물) 존재 하에서, 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올 또는 이들의 혼합물 (예를 들면, 공업용 메틸화 알콜 (IMS))과 같은 히드록시 화합물이 포함된다. 상기 반응에 바람직한 용매로는 메탄올, 프로판올 및 특히 에탄올과 같은 1차 알콜이 포함되며, 바람직한 공-용매로는 톨루엔 및 클로로벤젠이 포함된다.

화학식 III 화합물을 화학식 IV 화합물과 반응시켜 화학식 II 화합물을 생성하고 그 후 본 발명의 방법에 의한 고리화 반응으로 화학식 I 화합물을 생성하는 것은, 하기 예와 같이 직접적인 "단일 용기 (one-pot)" 방법에 의해서도 수행될 수 있다.

또한, 화학식 II 화합물의 생성은, 상기 확인된 키랄 중심에서 거울상 이성질체 (또는 부분입체 이성질체)가 풍부한 화학식 III의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 II 화합물을 생성하기 위해 화학식 III의 이러한 거울상 이성질체 (또는 부분입체 이성질체)-풍부 화합물을 사용하는 것은, 디올 생성물의 많은 부분이 추후 고리화 반응을 촉진하는 형태 (예를 들면, 트랜스형)로 얻어져서, 화학식 I 화합물을 높은 수율로 수득하는 잇점을 가질 수 있다.

화학식 II 화합물의 생성은, R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹이 고, X, R^5d, R⁷, R⁸ 및 R⁹가 상기 정의한 바와 같은 화학식 III 화합물을 사용하여 바람직하게 수행된다. 화학식 II 화합물의 생성은, R¹이 -S(O)₂R⁹ (예를 들면, 여기에서 R⁹가 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐과 같이 임의로 치환된 페닐, 및 특히 비치환 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타냄)인 화학식 III의 화합물을 사용하여 더욱 바람직하게 수행된다.

바람직한 화학식 IV의 화합물에는,

G는 CH를 나타내고;

A는 직접적인 결합을 나타내고;

B는 직접적인 결합을 나타내고;

R²는 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R³은 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R⁴는 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시, 또는 2- 또는 4-니트로를 나타내는 것들이 포함된다.

특히 바람직한 화학식 IV 화합물에는, 이 화합물의 R⁴가 없는 (즉, 고리가 치환되지 않음)것이 포함된다.

놀랍게도, 본원의 발명자들은 본 발명의 방법을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조할 때, R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, 또는 특히 -S(O) ₂R⁹ (예를 들면, 상기한 바와 같이, R¹이 임의로 치환된 벤젠설포닐을 나타냄)인 화학식 III의 유도체 및 화학식 IV의 벤질아민형 유도체 (상기한 바와 같은 것)를 화학식 II 화합물의 제조에 사용하는 것이, 예를 들면 "탈보호" 반응 (하기 참조)과 유사한 반응과, 그 후 커플링 반응을 수행하여 결과의 화학식 I 화합물에 존재하는 R¹ (예를 들면, -S(O)₂R⁹)기 및(또는) 벤질아민형 기를 다른 R¹기 및(또는) 적절한 단편 (

)으로 직접적이고 수월하게 치환시킬 수 있는 잇점을 갖는다는 것을 발견하였다.

본원의 발명자들은, 화학식 III의 벤젠설포닐 유도체 및 화학식 IV의 벤질아민형 유도체가 사용된 경우, 추후의 치환 단계가 보다 수월하게 (예를 들면, 보다 온화한 반응 조건의 이용이 가능함) 이루어질 수 있다는 것을 발견하였다.

이러한 점에서, 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물 제조에서 유용한 중간체로서 이용될 수 있다. 이러한 화합물에는 상기 화학식 I의 바람직한 화합물이 포함되며, 특히

R² 및 R³은 모두 H를 나타내고;

R⁴는 없고(없거나);

R⁹는 비치환 페닐 또는 4-니트로페닐인 화학식 I의 화합물이 포함되나, 이것에 한정되는 것은 아니다.

또한,

R⁴¹ 내지 R⁴⁶는 모두 H를 나타내고;

R¹은 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b의해 종결되는 직쇄 또는 분지쇄의 C _1-4 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸과 같은 C_1-3 알킬)을 나타내고;

R^5a 및 R^10b는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C_2-6 알킬 (예를 들면, 부틸 (예를 들면, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)을 나타내고;

R²는 H 또는 OH를 나타내고;

R³은 H를 나타내고;

A는 C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)- 또는 Z-O- (마지막 두 개의 기에서, Z는 R² 및 R³을 지닌 탄소 원자에 결합하며, C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌을 나타냄)를 나타내고;

G는 CH를 나타내고;

R⁴는 B에 대하여 파라-위치에 있는 단일 시아노기를 나타내는 화학식 I 화합물은,

(i) 예를 들면, 표준 탈보호 조건 (예를 들면, 용매 존재 또는 부재 하 실온 또는 실온 이상의 온도 (예를 들면, 환류)에서, 표준 탈보호제 (예를 들면, 할로겐화 수소산 (예를 들면 HBr, 특히 농축된 수성 HBr), 메르캅토아세트산 2-리튬염, 수산화칼륨, 3차부틸산칼륨, 또는 나트륨 또는 칼륨 티오페놀레이트와 같은 친핵체, 또는 LiAlH₄와 같은 환원제)의 존재 하에)를 이용하여,

R¹은 -S(O)₂R⁹ (여기에서 R⁹는, 상기 정의한 바와 같은 임의로 치환된 페닐)이고,

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 모두 H를 나타내고,

G는 CH를 나타내고,

A 및 B는 둘 다 직접적인 결합을 나타내고,

R² 및 R³은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

R⁴는 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기 (예를 들면, 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시, 또는 2- 또는 4-니트로)를 나타내는 화학식 I의 화합물 (본 발명의 방법 에 의해 제조됨)에서 -SO₂R⁹기를 제거하여, 화학식 V 화합물을 제공하는 단계

(상기 화학식에서,

R^2a 및 R^3a은 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

R^4a는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기 (예를 들면, 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시, 또는 2- 또는 4-니트로)에서 선택된 임의 치환체를 나타냄);

(ii) 예를 들면, 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨과 같은 중탄산염) 및 적절한 용매 (예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물, 저급 알킬 알콜 (예를 들면, 에탄올) 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에, 더 바람직하게는 적합한 용매 (예를 들면, 물, 저급 알킬 알콜, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물) 및 적절한 염기 (예를 들면, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재 하에, 화학식 V의 결과 화합물을 화학식 VI 화합물과 반응시켜,

R¹은 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결되는 직쇄 또는 분지쇄의 C_1-4 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸과 같은 C_1-3 알킬)을 나타내고,

R^5a 및 R^10b는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C_2-6 알킬 (예를 들면, 부틸 (예를 들면, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)을 나타내고,

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 모두 H를 나타내고,

G는 CH를 나타내고,

A 및 B는 둘 다 직접적인 결합을 나타내고,

R² 및 R³은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

R⁴는 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기 (예를 들면, 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시, 또는 2- 또는 4-니트로)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계

R^1a-L¹

(상기 화학식에서,

R^1a는 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결되는 직쇄 또는 분지쇄의 C_1-4 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸과 같은 C_1-3 알킬)을 나타내고,

L¹은 할로, 알칸설포네이트, 퍼플루오로알칸설포네이트, 아렌설포네이트, -OC(O)XR⁷, 이미다졸 또는 R²³O- (여기에서 R²³은 예를 들면, C_1-10 알킬 또는 아릴을 나타내며, 이것은 1개 이상의 할로 또는 니트로기에 의해 임의로 치환될 수 있음)과 같은 이탈기를 나타내며,

X 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음);

(iii) 예를 들면, 팔라듐 촉매 (예를 들면, Pd/C) 존재 하에서의 수소화반응과 같은 탈보호 조건하에서, 예를 들면 실온에서 적합한 용매 (예를 들면, 에탄올과 같은 저급 알킬 알콜) 존재 하에,

단편을 화학식 I의 화합물에서 제거하여 화학식 VII의 화합물을 제공하는 단계

(상기 화학식에서, R^1a는 상기 정의한 바와 같음); 및

(iv) (a) 예를 들면, 승온 (예를 들면, 35 ℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적절한 유기용매 (예를 들면, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 저급 알킬 알콜 (예를 들면, 에탄올), 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에, 더 바람직하게는 실온 내지 환류온도에서 적합한 염기 (예를 들면, 탄산칼륨) 및 적절한 유기용매 (예를 들면, 에탄올과 같은 저급 알킬 알콜)의 존재 하에, 화학식 VII의 결과 화합물을 화학식 VIII 화합물과 반응시키거나

(상기 화학식에서,

L²는 할로, 아렌설포네이트, 퍼플루오로알칸설포네이트 또는 알칸설포네이트 (예를 들면, p-톨루엔설포네이트, 2- 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트)를 나타내고,

R^2b는 H 또는 OH를 나타내고,

A^a는 C₁ 알킬렌 또는 직쇄의 C₂ 알킬렌을 나타내고,

B^a는 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O- (마지막 2개의 기에서, Z는 R^2b를 지닌 탄소에 결합되어 있고, C₁ 알킬렌 또는 직쇄의 C₂ 알킬렌을 나타냄)를 나타냄), 또는

(b) 예를 들면, 승온 (예를 들면, 60 ℃ 내지 환류)에서 적합한 용매 (예를 들면, 저급 알킬 알콜 (예를 들면, IPA), 아세토니트릴, 또는 저급 알킬 알콜과 물의 혼합물) 존재 하에, A는 CH₂를 나타내고, R²는 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 화학식 IX와 반응시키는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

(상기 화학식에서, B^a는 상기 정의한 바와 같음).

당업자는, 원하는 경우 상기 단계를 상기 언급된 것과 다른 순서로 수행하여 화학식 I의 관련 화합물을 얻을 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 단계 (iii) 및 단계 (iv)는 단계 (i) 및 단계 (ii) 이전에 수행될 수 있다. 별법으로, 단계 (i) 및 단계 (iii) (어떠한 순서로든)를 단계 (ii) 및 단계 (iv) (어떠한 순서로든)가 수행되기 이전에 완결할 수 있다.

또한 당업자는, 상기한 바와 같이 단계 (iii) 및 단계 (iv) 이전 또는 이후 (적절하게는 탈보호 이후)에 수행될 수 있는 단계 (ii)를 수행하기 이전에, 단계 (i)의 완료 이후 유리 질소를 별도의 보호기 (예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐기)로 보호하는 것이 바람직할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

바람직하게는, 단계 (i) 내지 단계 (iv)를 이용하여 하기 화합물들을 제조한다:

(a) 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴:

(b) tert-부틸 2--{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트:

(c) tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트 :

(d) tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사- 3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트:

예를 들면, 화합물 (a) 내지 (d)는, 이 거명을 통해 본원에 참고문헌으로 포함된 국제 특허 출원 WO 01/28992호에 기재되어 있는 바와 같이,

R¹은 -S(O)₂R⁹ (여기에서 R⁹는 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페틸, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 및 특히 비치환 페닐 또는 4-니트로페닐과 같은 임의로 치환된 페닐을 나타냄)를 나타내고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 모두 H를 나타내고;

G는 CH를 나타내고;

A 및 B는 모두 직접적인 결합을 나타내고;

R² 및 R³은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며;

R⁴는 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기 (예를 들면 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시, 또는 2- 또는 4-니트로를 나타내는 화학식 I 화합물로부터 제조될 수 있다.

예를 들면, 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예를 들면, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드과 같은 알칼리 금속 탄산염), 적절한 용매 (예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합물) 및 임의로 상 이동 촉매 (예를 들면, 트리카프릴릴-메틸암모늄 클로라이드) 존재하에서, 2당량 이상의 화학식 X 화합물을 1당량의 화학식 XI 화합물과 반응시켜, 치환기 R⁴²와 R⁴¹이 동일하고, R⁴⁴와 R⁴³이 동일하고, R⁴⁶과 R⁴⁵가 동일한 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다.

(상기 화학식에서, 물결선 결합은 비대칭 탄소 상에서 임의의 R-, S-, 또는 R- 및 S-가 혼합된 입체 화학 구조를 나타내고, L², R⁴¹, R⁴³ 및 R⁴⁵는 상기 정의한 바와 같음).

R¹NH₂

(상기 화학식에서, R¹은 상기 정의한 바와 같음).

바람직한 염기에는 수산화나트륨이 포함되고, 바람직한 용매에는 물이 포함된다. 상기 반응은, R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹를 나타내고, R^5d, R⁷, R⁸ 및 R⁹가 상기 정의한 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 사용하여 유리하게 수행된다. 상기 반응은, R¹이 -S(O)₂R⁹ (예를 들면, 여기에서 R⁹는 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 4-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐과 같은 임의로 치환된 페닐을 나타냄)를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 사용하여 더 유리하게 수행된다. 이러한 고리-치환된 벤젠설포닐 유도체의 사용은, 화학식 III의 결과 화합물의 정제를 더 쉽게 (예를 들면, 단지 단순 재결정화 단계만 필요함)할 수 있는 잇점을 가질 수 있다.

별법으로, 화학식 III의 화합물은 상응하는 화학식 XII 화합물의 산화 반응에 의해 제조될 수 있다.

(상기 화학식에서, 물결선 결합은 이중 결합 상에서 임의의 E-, Z- 또는 E- 및 Z- 혼합 구조를 나타내고, R¹ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의한 바와 같음).

상기 산화 반응에 적합한 조건은, 임의로 적절한 용매 (예를 들면 디클로로메탄, t-부탄올, 니트로메탄, 톨루엔, 물, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물), 적합한 촉매 (예를 들면, 프로틴산, 루이스 (Lewis) 산, 또는 메틸트리옥소레늄 (VII)과 같은 과산화물 부가물을 생성할 수 있는 금속 복합체 또는 텅스텐산 나트륨과 (아미노메틸)포스폰산의 화합체), 또는 예비-혼합 촉매계 (예를 들면, 망간 (II) 아세테이트 테트라히데이트와 1,4,7-트리메틸-1,4,7-트리아자시클로노난의 혼합), 및(또는) 추가의 적절한 부가물 (예를 들면, 메틸트리옥소레늄 (VII) 및 과산화수소를 사용하여 산화 반응을 수행할 경우에는 피리딘 또는 피라졸과 같은 염기성 부가물을 사용하고, 텅스텐산 나트륨 및 과산화수소를 사용한 산화반응의 경우에는 메틸트리-n-옥틸암모늄 히드로젠설페이트와 같은 상 이동 촉매를 사용함)의 존재하에, 예를 들면 -25 ℃ 내지 환류 온도에서 적합한 과산화물 또는 과산 (예를 들면, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥시드 또는 mCPBA)과 반응시키는 것을 포함한다 (예를 들면, 이 거명을 통해 본원에 참고문헌으로 포함된 유럽 특허 출원 EP 0 380 085호 및 국제 특허 출원 WO 98/33786호 참조).

예를 들면 -10 ℃ 내지 25 ℃에서, 임의로 적합한 염기 (예를 들면, NaOH, 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨) 및 적합한 용매 (예를 들면, 에테르, 물, 디클로로메탄, THF, tert-부틸 메틸 에테르 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에 화학식 XIII 화합물을 화학식 XIV 화합물과 반응시켜, R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R ^5d 또는 S(O)₂R⁹를 나타내는 화학식 XII 화합물을 제조할 수 있다.

상기 화학식에서, 물결선 결합은 이중 결합 상에서 임의의 E-, Z- 또는 E- 및 Z- 혼합 구조를 나타내고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의한 바와 같다.

R^1b-L¹

상기 화학식에서,

R^1b는 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹를 나타내고, L¹, R^5d, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의한 바와 같다 (바람직하게는, L¹은 클로로와 같은 할로이다).

화학식 IV, VI, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV의 화합물 및 이들의 유도체는 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌 상에 알려져 있거나, 본원 또는 문헌 (예를 들면, 국제 특허 출원 WO 01/28992호 참조)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법 또는 표준 기술에 따른 통상의 합성 방법에 의해, 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여, 쉽게 얻을 수 있는 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IV, VIII 및 IX 화합물은, 이 거명을 통해 본원에 참고문헌으로 포함된 국제 특허 출원 WO 01/28992호에 기재되어 있는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 또한, 예 를 들면 하기한 바와 같이, 암모니아를 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜, R¹이 -SO₂R⁹를 나타내고 R⁹가 4-니트로페닐을 나타내는 화학식 XI 화합물을 제조할 수 있다.

화학식 I 화합물 및 본원에 기재된 중간체들은 통상의 기술을 이용하여 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.

상기 방법에 있어서, 당업계의 숙련자는 보호기로 중간체 화합물의 관능기를 보호하거나 보호할 필요가 있음을 이해할 것이다.

보호하는 것이 바람직한 관능기로는 히드록시, 아미노 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴기 (예를 들면, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐기 (예를 들면, 메틸- 및 에틸카르보닐기)가 포함된다. 아미노에 적합한 보호기로는 벤질, 설폰아미도 (예를 들면, 벤젠설폰아미도), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기로는 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 카르복실산에 적합한 보호기로는 C_1-6 알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다.

관능기의 보호 및 보호기 제거는 상기 기술한 임의 반응 단계 전후 어느 단계에서든 수행될 수 있다.

보호기는 당업자에게 공지된 기술과 하기 방법에 따라 제거될 수 있다. 예를 들면, 본원의 발명자들은 상기한 바와 같이 할로겐화수소산 (특히, HBr)과 같은 적절한 강산을 이용하여 옥사비스피딘 고리에서 -SO₂R⁹기를 쉽게 제거할 수 있음을 발견하였다.

보호기의 사용에 대해서는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T. W. Greene ＆ P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 상세히 기술되어 있다.

당업자는 별법으로, 그리고 일부 경우에 있어서는 보다 편리한 방식으로 화학식 I 화합물을 얻기 위하여 본 명세서에서 언급한 각 개별적인 단계를 순서를 달리해 수행할 수 있고(있거나) 각 개별적인 반응을 전체 경로 중에서 서로 다른 단계에 수행할 수 있음 (즉, 앞선 특정 반응과 관련된 화합물의 다른 중간체에 치환기를 첨가할 수 있고(있거나) 화학적 전환을 수행할 수 있음)을 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기들의 특성, 주요 중간체의 입수 가능성 및 (경우에 따라) 채택한 보호기 전략과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 명백하게도, 해당 화합물의 화학적 유형은 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택, 보호기의 필요성 및 사용된 보호기의 유형과 합성의 수행 순서에 영향을 미칠 것이다.

본 발명의 방법은 옥사비스피딘 고리계가 선행 기술에 기재된 방법보다 적은 단계를 이용하여 제조될 수 있는 잇점을 가질 수 있다. 또한, 화학식 III 및 IV 화합물로부터 (즉, 화학식 II 화합물을 통해) 화학식 I 화합물을 제조하는 방법은, 특히 수은-함유 화합물의 사용을 피할 수 있다 (따라서, 독성의 수은-함유 폐기물 생성을 없앨 수 있음). 이 방법은 주요 옥사비스피딘 화합물의 편리한 합성 경로를 제공하며, 질소 원자에 대하여 서로 다른 보호를 가능하게 한다.

또한, 이 방법은 측정 가능하고, 옥사비스피딘 고리를 포함하는 화합물이 선행 기술에 기술된 방법에서 제조되는 경우보다 짧은 시간에, 보다 편리하게, 그리고(또는) 보다 저렴하게 제조될 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.

본 발명의 추가적인 면에 따라 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이들의 보호된 유도체가 제공된다.

하기 실시예를 통해 본 발명을 설명하였다.

일반적인 실험 방법

질량 스펙트럼은 전자분무식 워터스 (Waters) ZMD 싱글 쿼드 (S/N mc350), 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) SciX API 150ex 분광기, VG 쿼트로 (Quattro) II 트리플 쿼드루폴 질량분석기 또는 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ 싱글 쿼드루폴 질량분석기 (이들 장치는 기압식 전자분무 인터페이스 (LC-MS)가 장착되어 있음) 중 어느 하나를 통해 기록하였다. 배리안 (Varian) 300, 400 및 500 분광기를 통해 각각 300, 400 및 500 MHz의 ¹H 주파수와 각각 75.5, 100.6 및 125.7 MHz의 ¹³C 주파수에서 실험하여 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정을 수행하였다. 별법으로, 브루커 ACE 200 분광기를 통해 50.3 MHz의 주파수에서 ¹³C NMR 측정을 수행하였다.

회전 이성질체는 스펙트럼의 해석에 대한 용이성에 따라 스펙트럼 상에 나타날 수도, 나타나지 않을 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 화학 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 주어진다.

실시예 1 내지 3 : 옥사비스피딘 고리계 제조

실시예 1: 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

(i) N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

벤젠설폰아미드 (250 g, 1 당량)에 물 (2.5 ℓ, 10배 부피)을 첨가하고, 그 후 에피클로로히드린 (500 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 반응 온도를 40 ℃ 내지 43 ℃로 유지하면서 수산화나트륨 수용액 (물 275 ㎖ 중 130 g)을 첨가하였다. 이는 약 2 시간이 소요되었다. (수산화나트륨의 첨가 속도는 첨가 종료시점보다 첨가 출발시점에서 늦도록 하여 상기 언급한 온도 범위를 유지할 필요가 있다). 수산화나트륨의 첨가가 완결된 후, 상기 반응물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 그 후 상온에서 밤새 교반시켰다. 더 이상의 에피클로로히드린이 증류되지 않을 때까지, 진공 증류 (약 40 mbar, 내부 온도 30 ℃)에 의해 물 공비 혼합물로서의 에피클로로히드린 잉여분을 제거하였다. 디클로로메탄 (1 ℓ)을 첨가하고, 그 혼합물을 15 분 동안 신속하게 교반하였다. 상이 분리되도록 하였다 (이는 10 분이 소요되지만, 밤새 정치한 후에야 완전히 맑은 상을 얻음). 상을 분리하고, 디클로로메탄 용액을 하기의 추후 단계에서 사용하였 다.

(ii) 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄

IMS (2.5 ℓ, 10배 부피)를 상기 단계 (i)에서 수득한 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 내부 온도가 70 ℃에 이를 때까지 상기 용액을 증류하였다. 용매 약 1250 ㎖을 수득하였다. 추가의 IMS (2.5 ℓ, 10배 부피)를 첨가하고, 그 후 벤질아민 (120 ㎖, 0.7 당량)을 한번에 첨가하고 (발열 반응은 나타나지 않음), 그 반응물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다 (2 시간 샘플링 시점으로부터 변화가 없음). 추가로 벤질아민을 첨가하고 (15 mL), 그 용액을 2 시간 동안 더 가열하였다. IMS를 증류시키고 (약 3.25 ℓ), 톨루엔을 첨가하였다 (2.5 ℓ). 용매를 더 증류시키고 (약 2.4 ℓ), 그 후 추가로 톨루엔을 더 첨가하였다 (1 ℓ). 헤드 (head) 온도는 110 ℃이었다. 110 ℃에서 추가로 용매 250 ㎖를 수거하였다. 이론적으로, 이로서 110 ℃에서 톨루엔 2.4 ℓ 중의 생성물을 수득하였다. 이 용액을 다음 단계에서 사용하였다.

(trans-디올 (a) 및 cis-디올 (b)의 1:1 혼합물을 함유하는 정제된 물질로부 터 얻은 데이타임).

(iii) 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

상기 단계 (ii)에서 수득한 톨루엔 용액을 50 ℃로 냉각시켰다. 무수 메탄설폰산 (0.2 ℓ)을 첨가하였다. 이는 50 ℃에서 64 ℃로 온도 상승을 일으켰다. 10 분 후, 메탄설폰산을 첨가하고 (1 ℓ), 상기 반응물을 110 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 반응물에서 톨루엔을 증류시켜, 1.23 ℓ를 수득하였다. (주의, 수율이 감소하지 않는 한, 어떠한 단계에서도 내부 온도가 110 ℃보다 높지 않아야 한다). 그 후, 상기 반응물을 50 ℃로 냉각시키고, 진공을 가하여 나머지 톨루엔을 제거하였다. 650 mbar에서 110 ℃로 가열하여 추가로 0.53 ℓ를 제거할 수 있었다. (보다 낮은 온도 및 압력에서 톨루엔을 제거할 수 있는 경우가 바람직하다). 그 후, 상기 반응물이 30 ℃로 냉각되도록 정치하고, 탈이온수 (250 ㎖)를 첨가하였다. 이는 30 ℃에서 45 ℃로 온도 상승을 일으켰다. 온도가 54 ℃ 미만이 되도록 총 30 분에 걸쳐 추가의 물 (2.15 ℓ)을 첨가하였다. 상기 용액을 30 ℃로 냉각시키고, 그 후 디클로로메탄 (2 ℓ)을 첨가하였다. 외부 냉각 및 신속하게 교반하면서, 내부 온도가 38 ℃ 이하로 유지되는 속도로 수산화나트륨 수용액 (10 M, 2 ℓ)을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 이는 80 분이 소요되었다. 교반을 중지하고, 3 분간 상을 분리하였다. 층을 분별하였다. 디클로로메탄 용액에 IMS (2 ℓ)를 첨가하고, 증류를 시작하였다. 헤드 온도가 70 ℃에 이를 때까지 용매 (2.44 ℓ)를 수거하였다. 이론적으로, 이로써 IMS 1.56 ℓ 중의 생성물을 얻었다. 그 후, 상기 용액을 천천히 교반하면서 상온으로 밤새 냉각시켰 다. 침전된 고체 생성물을 여과하고 IMS (0.5 ℓ)로 세척하여 연한 황갈색 생성물을 수득하고, 이를 50 ℃에서 진공으로 건조시켜 50.8 g (3 단계에 걸쳐 8.9 ％)을 수득하였다. 생성물 20.0 g을 환류 하의 아세토니트릴 (100 ㎖)에 용해시켜 담황색 용액을 수득하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 여과에 의해 생성된 결정을 수거하고, 아세토니트릴 (100 ㎖)로 세척하였다. 상기 생성물을 진공 하에 40 ℃에서 1 시간 동안 건조시켜 부제 화합물 17.5 g을 얻었다.

실시예 2: 3-벤질-7-(4-니트로페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-노난

(i) N,N-비스-(2-옥시라닐메틸)-4-니트로벤젠설폰아미드

별법 1

(a) 4-니트로벤젠설폰아미드

디클로로메탄 (3.7 ℓ) 중의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 용액 (1.242 ㎏)을 여과시켜 불용성 물질 (약 5 g)을 제거한 후, 이것을 농축된 암모니아 수용액 (2 ℓ)에 온도 5 ℃ (±5 ℃)에서 2 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 여과에 의해 생성물을 수거하고 물 (3.5 ℓ)로 세척하였다. 상기 고체를 1 시간 동안 필터 상에서 흡입 건조시켰다. 습윤 생성물을 환류에서 메탄올:물 (4:1, 6.190 ℓ)에 용해시켰다. 상기 용액을 환류 내지 상온으로 자연 냉각시켰다. 여과에 의해 상기 고체 침전물을 수거하고, 메탄올:물 (4:1, 1.5 ℓ)로 세척한 후, 필터 상에서 흡입 건조시켰다. 40 ℃에서 진공으로 최종 건조시켜 부제 화 합물 0.812 ㎏ (72 ％)을 수득하였다.

(b) N,N-비스-(2-옥시라닐메틸)-4-니트로벤젠설폰아미드

4-니트로벤젠설폰아미드 (250 g, 상기 단계 (a) 참조)에 물 (2.25 ℓ)을 첨가한 후, 에피클로로히드린 (387 ㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 반응 온도를 40 ℃ 내지 43 ℃로 유지하면서 수산화나트륨 수용액 (물 250 ㎖ 중 100.9 g)을 첨가하였다. (이것은 2 시간 이상 소요되었다. 상기 온도 범위를 유지하기 위해 수산화나트륨의 첨가 속도는 첨가 종료시점보다 출발시점에서 늦도록 하여 상기 온도 범위를 유지할 필요가 있다). 수산화나트륨 첨가가 끝난 후, 상기 반응물을 40 ℃에서 밤새 (약 16 시간) 교반시켰다. 더이상의 에피클로로히드린이 증류되지 않을 때까지, 진공 증류 (약 80 mbar, 내부 온도 40 ℃)에 의해 물 공비 혼합물로서의 에피클로로히드린 잉여분을 제거하였다. pH를 검사하여 중성임을 확인하였다. 에틸 아세테이트 (3.75 ℓ)를 첨가하고, 이 혼합물을 40 ℃에서 15 분 이상 빠르게 교반시켰다. 상이 분리되도록 하였다 (이것은 5 분이 소요됨). 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 키젤구어 (kieselguhr)를 통해 여과시켰다. (이 단계에서 수성상이 자주 나타나며, 이 경우 다시 상을 분리시켰다). 그 후, 유기 용액을 30 ℃에서 진공으로 농축시켰다. 결과의 조 고체 (이것은 때때로 오일임)를 메탄올 (875 ㎖, 상대부피로 3.5배)에 현탁시키고, 가열 환류 (용해되지 않음)시킨 후, 빠르게 교반시키면서 실온까지 천천히 냉각시켰다. 0 ℃까지 더 냉각시킨 후, 여과에 의해 생성물을 수거하고, 차가운 메탄올 (250 ㎖)을 사용하여 세척하여 황색 고체를 수득하였다. 40 ℃에서 진공으로 건조시켜 부제 화합물 241.5 g (62 ％)을 수득하였다.

별법 2

(a) N,N-디알릴 4-니트로벤젠설폰아미드

별법 I

5 ℃에서 디알릴아민 (68.5 ㎖)을, 빠르게 교반되고 있는 디클로로메탄 (1.16 ℓ) 중의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (115.91 g) 용액에 냉각시키면서 적가하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 수산화나트륨 수용액 (10 M, 65.4 ㎖)을 냉각시키면서 적가하였다. 층을 분리하였고, 유기 상을 염산 수용액 (2 M, 465 ㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 진공에서 농축시켜 고체 생성물 (140.19 g, 95 ％)을 수득하였다 (필요에 따라, 상기 생성물을 재결정화시킬 수도 있음).

m.p. 64 ℃ 내지 65 ℃ (TBME 중).

별법 II

5 ℃에서 디알릴아민 (120 ㎖)을, 빠르게 교반되고 있는 tert-부틸 메틸 에테르 (2 ℓ) 중의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (115.91 g) 용액에 냉각시키면서 적가하였다. 편의상 상기 반응을 밤새 교반시킨 후 종료시켰다. 수산화나트륨 수용액 (10 M, 114 ㎖)을 냉각시키면서 적가하였다. 물 (1.4 ℓ)을 첨가한 후, 층을 분리시켰다. 유기 상을 염산 수용액 (2 M, 0.8 ℓ)으로 세척하였다. 그 후, 수성층이 중성 (pH 종이를 사용하여 측정함)으로 유지될 때 까지, 상기 유기층을 물 (2 x 0.8 ℓ 및 1 x 0.4 ℓ)로 세척하였다. IMS (1.5 ℓ)를 사용하여 유기층을 희석시킨 후, 이 용매를 증류에 의해 제거 (2.5 ℓ)하였다. 냉각 과정 중, 생성물이 침전되었다 (효과적인 교반이 필요함). 그 후, 여과에 의해 상기 고체를 수거하고 차가운 IMS (0.5 ℓ)로 세척하여 192.51 g (75 ％)을 수득하였다.

(b) N,N-비스-(2-옥시라닐메틸)-4-니트로벤젠설폰아미드

별법 I

메틸트리옥소레늄 (VII) (MTO) (88 ㎎, 0.35 mmol), 피라졸 (578 ㎎, 8.4 mmol) 및 과산화수소 (30 ％, 16 ㎖, 140 mmol)을, 교반되고 있는 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 N,N-디알릴 4-니트로벤젠설폰아미드 (10 g, 35 mmol, 상기 단계 (a) 참조) 용액에 첨가하였다. 48 시간 후, 일정한 시간 간격으로 MTO를 4 회 첨가 (4 x 88 ㎎, 4 x 0.35 mmol)하였다. 상기 용액을 24 시간 동안 더 교반시켰다. 디클로로메탄 층을 분리시키고, 순차적으로 염산 수용액, 염수 (100 ㎖) 및 아황산나트륨 수용액 (10 중량/부피％, 100 ㎖)을 사용하여 세척하였다. 감압 하에서 유기 상을 농축시켜 회색 고체의 생성물 (10.65 g, 97 ％)을 수득하였다.

m.p. 101.1 ℃ 내지 102 ℃.

별법 II

10 ℃에서 예비-혼합 촉매계 [TMTACN (1,4,7-트리메틸-1,4,7-트리아자시클로 노난; 아세토니트릴 (58.4 mM, 27.3 ㎖, 0.006 mol 당량) 중의 약 60 mM 용액으로서 제조됨), 망간 (II) 아세테이트 테트라히데이트 (150 mM, 8.0 ㎖, 0.0045 mol 당량; 물 중의 150 mM 용액으로서 제조됨), 및 같은 몰수의 아스코르브산 및 아스코르브산 나트륨 (80 mM, 120 ㎖, 0.0036 mol 당량; 물 중의 80 mM (2개 모두) 용액으로서 제조됨)]를 아세토니트릴 (375 ㎖, 5배 부피)에 첨가하였다. 화합된 혼합물을 10 ℃에서 평형시켰다. 과산화수소 (35 중량/중량％, 15.5 g, 0.6 mol 당량)를 10 분 동안 첨가하였다. 상기 첨가로 인해 발열 및 거품이 일어나면서 용액의 색깔이 무색에서 암갈색으로 변하였다. (따라서, 이 실험은 적절한 가스배출 성능을 지닌 온도조절 반응기 내에서 수행되는 것이 가장 좋다). 상기 화합된 혼합물을 10 ℃로 다시 냉각시켰다. 이전에 제조된, 아세토니트릴 (375 ㎖, 5배 부피) 중의 N,N-디알릴 4-니트로벤젠설폰아미드 (75.0 g, 1.0 mol 당량; 상기 단계 (a) 참조) 용액을 첨가하였다. 상기 화합된 혼합물을 10 ℃에서 평형시켰다. 온도를 10 ℃로 유지하면서, 1 시간에 걸쳐 과산화수소 (35 중량/중량％, 139.4 g, 5.4 mol 당량)를 더 첨가하였다. (상기 반응은 10 ℃에서의 추가적인 교반을 필요로 하며, 이것은 16 시간 이하의 시간이 소요될 수 있다). 첨가 종료 후 온도를 10 ℃로 유지하면서, 약 15 분 동안 10 중량/중량％의 아황산나트륨 (300 ㎖, 4배 부피)을 첨가하여 상기 반응을 켄칭시켰다 (상기 아황산나트륨은 시험 막대기를 사용하여 과산화물을 관찰하면서 조금씩 첨가되었다). tert-부틸 메틸 에테르 (TBME) (1.5 ℓ, 20배 부피)를 첨가하였고, 결과의 층을 분리하였다. 유기층을 IMS 내로 교환시켰고, 용매 양이 약 1.05 ℓ (14배 부피)로 감소하였다. 10 ℃ 미 만으로 냉각시켜 생성물을 침전시키고, 여과에 의해 단리하였다. 상기 조 고체를 IMS (300 ㎖, 4배 부피)로 세척한 후, 40 ℃에서 진공 오븐으로 밤새 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 60.75 g, 73 ％를 수득하였다.

m.p. 98.4 ℃ 내지 100.6 ℃

(ii) 3-벤질-7-(4-니트로페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (디올의 계내 형성을 통해 제조됨)

별법 1

실온에서 질소 하에, N,N-비스-(2-옥시라닐메틸)-4-니트로벤젠설폰아미드 (5.0 g, 상기 단계 (i) 참조), 에탄올 (90 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (10 ㎖)의 혼합물에 벤질아민 (1.39 ㎖)을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시킨 후, 추가로 벤질아민 (0.7 ㎖)을 첨가하고 밤새 계속 가열하였다. 이 혼합물을 증류시키고 용매 (50 ㎖)를 수거하였다. 클로로벤젠 (100 ㎖)을 첨가하고, 추가로 50 ㎖의 용매를 수거할 때까지 증류를 계속하였다. 상기 용액을 22 ℃로 냉각시킨 후, 물 (1.34 ㎖)을 처리하고 농축된 황산 (13.4 ㎖)을 처리하였다. 내부 온도는 30 ℃로 증가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 75 ℃로 3 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 에탄올 (60 ㎖)을 한번에 첨가하였다 (온도가 30 ℃로 증가함). 상기 혼합물에 암모니아 (17.5 ％ 수용액, 60 ㎖)를, 빠르게 교반시키고 외부 냉각은 하지 않으면서 15 분 동안 첨가하여 중화시켰다. 내부 온도는 78 ℃로 증가하였다. 상기 이중상 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 (뜨거운 상태임), 클로로벤젠 층을 분리하고, 실온까지 냉각시키고, 회전 증발시켜 부피를 약 반으로 감소시켰다. 메탄올 (50 ㎖)을 첨가하였고, 이로 인해 황색 고체가 침전되었으며, 이것을 여과하고 메탄올 (20 ㎖)로 세척하였다. 상기 고체를 50 ℃에서 회전 증발기를 사용하여 일정한 중량 (1.931 g, 수율 30 ％)까지 건조시켰다.

또한 상기 반응은 1배 부피의 황산을 사용하여 수행될 수 있고, 이것은 상기 반응에 필요한 암모니아 양을 반으로 감소시킨다. 또한 상기 클로로벤젠의 부피도 7배 부피로 감소될 수 있다.

별법 2

IMS (400 ㎖) 중의 N,N-비스-(2-옥시라닐메틸)-4-니트로벤젠설폰아미드 (20.0 g, 상기 단계 (i) 참조)에 벤질아민 (6.95 ㎖)을 처리하고, 이 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 대기압 증류에 의해 용매를 톨루엔으로 교환시켜, 톨루엔 150 ㎖ 중의 조 생성물을 얻었다. 32 ℃에서 10 분 동안 메탄설폰산 (50 ㎖)을 상기 톨루엔 용액에 첨가하였다 (주의: 발열반응으로 인해 내부 온도가 50 ℃로 증가함). 상기 혼합물을 110 ℃로 가열하였다. 톨루엔 (50 ㎖)을 증류에 의해 제거하였다. 14 시간 동안 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 40 ℃로 냉각시킨 후, 잔류 톨루엔을 감압 증류 (40 mbar)에 의해 제거하였다. 물 (150 ㎖)을 2 분 동안 첨가하였고, 이때의 내부 온도는 50 ℃ 미만으로 유지시켰다. 디클로로메탄 (150 ㎖)을 32 ℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (125 ㎖)을, 내부 온도가 35 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 결과의 이중상 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고 (일부 물질이 용매에서 산출되어, 추가로 디클로로메탄 50 ㎖을 첨가하였음), 유기층을 분리하였다. 대기압 증류에 의해 용매를 IMS로 교환시켜 총 100 ㎖의 IMS를 얻었고, 이로 인해 연한 갈색 고체의 생성물이 침전되었고, 이것을 여과하고, 추가의 IMS 50 ㎖을 사용하여 세척하였다. 생성물을 회전 증발기에서 50 ℃로 건조시켜 표제 화합물 7.56 g (32 ％)을 수득하였다.

실시예 3 : 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

(i) N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

벤젠설폰아미드 (50 g, 1 당량)에 물 (500 ㎖, 10배 부피)을 첨가하고, 그 후 에피클로로히드린 (100 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 반응 온도가 40 ℃ 내지 43 ℃로 유지되는 속도로 수산화나트륨 수용액 (40 ％ 수용액 65 ㎖, 2.04 당량)을 첨가하였다. 수산화나트륨의 첨가가 완결 (90 분)된 후, 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 상온에서 밤새 교반하였다. 더 이상의 에피클로로히드린이 증류되지 않을 때까지, 진공 증류 (약 60 mbar, 내부 온도 40 ℃)에 의해 물 공비 혼합물로서의 에피클로로히드린 잉여분을 제거하였다 (약 50 ㎖의 증류물을 수거함). 클로로벤젠 (100 ㎖, 2배 부피)을 첨가하고, 이 혼합물을 15 분 동안 신속하게 교반하였다. 교반을 중지하였고, 30 초 이내에 2개의 상이 형성되었다. 상을 분리하고, 클로로벤젠 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

에탄올 (900 ㎖, 18배 부피)을 상기 단계 (i)에서 수득한 클로로벤젠 용액에 첨가하였다. 벤질아민 (24.3 ㎖, 0.7 당량)을 한번에 첨가하고 (발열이 관찰되지 않음), 상기 반응물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 추가의 벤질아민 (4.8 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 3 시간 더 가열하였다. 추가의 벤질아민 (2.4 ㎖)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올 (500 ㎖)을 대기압 증류에 의해 제거하였다. 클로로벤젠 (200 ㎖)을 첨가하고, 증류에 의해 용매 400 ㎖을 더 제거하였다. 클로로벤젠 (100 ㎖)을 첨가하고, 감압 증류 (50 mbar)에 의해 용매 150 ㎖을 제거하였다. 조 생성물 (이론적으로, 클로로벤젠 250 ㎖ 중)을 다음 단계에 사용하였다.

50 ℃에서, 상기 단계 (ii)에서 수득한 클로로벤젠 용액에 물 (6 ㎖)을 처리한 후, 온도를 50 ℃ 내지 60 ℃로 유지하면서 농축된 황산 (60 ㎖)을 10 분 동안 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 1 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 50 ℃로 냉각시킨 후, EtOH (60 ㎖)를 한번에 첨가하자, 내부 온도가 67 ℃로 상승하였다. 내부 온도를 60 ℃ 내지 70 ℃로 유지하기 위해 외부 냉각시키면서, 암모니아 수용액 (17.5 ％, 300 ㎖)을 상기 혼합물에 첨가하여 염기성화시켰다. 클로로벤젠 (600 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 빠르게 교반시켰다. 상기 혼합물을 정치시키고, 상을 분리하였다. 상층 (클로로벤젠)을 감압 증류 (50 mbar)시켜 380 ㎖의 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 에탄올 480 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 7 ℃로 냉각시키고, 결과의 고체를 여과하고, 에탄올 (2 x 50 ㎖)을 사용하여 세척한 후, 40 ℃에서 감압 하에 일정한 중량 까지 건조시켰다. 회색 고체의 생성물 10.25 g (수율 9.0 ％)을 수득하였다.

실시예 4 및 5 : 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난을 제조하기 위한 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난의 7-페닐설포닐 유도체의 탈보호

실시예 4

농축된 브롬화수소산 (1.2 ℓ, 3배 부피)을 고체의 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (400 g, 상기 실시예 1 참조)에 첨가하고, 그 혼합물을 질소 대기 하에서 가열 환류시켰다. 고체를 95 ℃에서 산에 용해시켰다. 상기 반응물을 8 시간 동안 가열한 후, HPLC로 분석한 결과, 상기 반응이 완결된 것으로 나타났다. 상기 내용물을 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 (1.2 ℓ, 3배 부피)을 첨가하고, 그 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반시켰다. 교반을 중지하고, 상을 분별하였다. 톨루엔 상을 접촉면 상의 물질 소량과 함께 버렸다. 산성 상을 원래의 반응 용기로 옮기고, 수산화나트륨 (10 M, 1.4 ℓ, 3.5배 부피)을 한번에 첨가하였다. 내부 온도가 30 ℃에서 80 ℃로 상승하였다. pH를 점검하여 14를 초과하도록 하였다. 톨루엔 (1.6 ℓ, 4배 부피)를 첨가하고, 온도를 80 ℃에서 60 ℃로 낮추었다. 30 분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 상을 분별하였다. 수성층을 접촉면 상의 물질 소량과 함께 버렸다. 톨루엔 상을 원래의 반응 용기에 옮기고, 2-프로판올 (4 ℓ, 10배 부피)을 첨가하였다. 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 맞추었다. 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 유지하면서 농축된 염산 (200 ㎖)을 45 분 동안 첨가하였다. 백색 침전물이 생성되었다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 그 후 7 ℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 생성물을 수거하고, 2-프로판올 (0.8 ℓ, 2배 부피)로 세척하고, 흡입 건조시키고, 그 후 40 ℃의 진공 오븐에서 더 건조시켰다. 수율 = 297 g (91％).

실시예 5

(a) 메르캅토아세트산 디-리튬 염 1수화물의 조-생성 및 단리

미세하게 분쇄된 수산화리튬 (1.03 g, 43 mmol)을 2-프로판올 (20 ㎖) 중의 메르캅토아세트산 (1.5 ㎖, 1.97 g, 21.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 회전 증발시켜 모든 용매를 제거하였다. 미세한 백색 분말 (2.55 g, 97 ％)을 수득하였다. 질량 회수 및 NMR 결과, 상기 염은 1수화물이었다.

(b) 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2HCl

1-메틸-2-피롤리디논 (10 ㎖)을 메르캅토아세트산 디-리튬 염 1수화물 (상기 (a) 부분에서 수득함, 1.21 g, 10 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 3-벤질-7-(4-니트로페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (2 g, 5 mmol, 상기 실시예 2 참조)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (8 ㎖) 및 2-프로판올 (15 ㎖)을 상기 밝은 오렌지색 반응 용액에 첨가하였다. 내부 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 조절하였다. 상기 내부 온도 범위를 유지하면서, 2-프로판올 (10 ㎖, 약 4 M) 중의 염산 용액을 적가하였 다. 이 온도 범위에서 30 분 동안 계속 교반시켰다. 백색 침전물이 생성되었고, 상기 혼합물을 교반시키면서 천천히 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 얼음/물 조에서 7 ℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 2-프로판올 (2 x 5 ㎖)을 사용하여 세척하고, 필터 상에서 흡수 건조시켜 백색 분말의 표제 화합물 (1.28 g, 88 ％)을 수득하였다.

필요에 따라, 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2HCl은 메탄올:2-프로판올 (5 부피: 2 부피)로부터, 회수율 약 80 ％로 재결정화될 수 있다. 재결정화를 수행할 경우, 2-프로판올은 모든 염이 메탄올에 용해되었을 때에 첨가되어야 한다는 것을 주지하여야 한다 (이것은 메탄올이 환류와 비슷해질 때 발생한다.

Claims

화학식 II 화합물의 탈수 고리화 반응을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체의 제조 방법.

<화학식 I>

[상기 화학식에서,

R¹은 C_1-12 알킬 (이 알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het¹, -C(O)R ^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 및 -S(O)₂R⁹에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이거나, 또는 R¹은 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R ^5d 또는 -S(O)₂R⁹이고;

R^5a 내지 R^5d는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬 (이 알킬기는 -OH, 할로, 시아 노, 니트로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴 또는 Het³이거나, 또는 R^5d는 R⁸과 함께 C_3-6 알킬렌 (이 알킬렌기에는 임의로 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C_1-3 알킬기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b 또는 -C(O)N(H)R^10c이고;

R^10a, R^10b 및 R^10c는 독립적으로 C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴이거나, 또는 R^10a는 H이고;

R⁷은 C_1-12 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C_1-6 알콕시 및 Het ⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고;

R⁸은 H, C_1-12 알킬, C_1-6 알콕시 (마지막 두 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또 는) 종결될 수 있음), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-S(O)₂R^12a, -D-C(O)R^11b, -D-C(O)OR^12b, -D-C(O)N(R^11c)R^11d이거나, 또는 R⁸이 R^5d와 함께 C_3-6 알킬렌 (이 알킬렌기에는 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C_1-3 알킬기에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고;

R^11a 내지 R^11d는 독립적으로 H, C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴이거나, 또는 R^11c와 R^11d가 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내고;

R⁹, R^12a 및 R^12b는 독립적으로 C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음) 또는 아릴이고;

D는 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-6 알킬렌이고;

X는 O 또는 S이며;

R²는 H, 할로, C_1-6 알킬, -OR¹³, -E-N(R¹⁴)R¹⁵이거나, 또는 R³과 함께 =O이고;

R³은 H, C_1-6 알킬이거나, 또는 R²와 함께 =O이고;

R¹³은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR ^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b이고;

R¹⁴는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR ^16b, -S(O)₂R^16c, -[C(O)]_pN(R^17a)R^17b 또는 -C(NH)NH₂이고;

R¹⁵는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^16d이고;

R^16a 내지 R^16d는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het⁷으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, Het⁸이거나, 또는 R^16a 및 R^16d가 독립적으로 H이고;

R^17a 및 R^17b는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het ⁹로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, Het¹⁰이거나, 또는 함께 C_3-6 알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있음)이고;

E는 각각 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-4 알킬렌이고;

p는 1 또는 2이고;

Het¹ 내지 Het¹⁰은 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황 원자에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (-OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18g)C(O)R^18h 및 -N(R¹⁸ⁱ)S(O)₂R^18j에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R^18a 내지 R^18j는 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴이거나, 또는 R^18a 내지 R¹⁸ⁱ가 독립적으로 H이고;

A는 직접적인 결합, -J-, -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O- (마지막 두개의 기에서, N(R¹⁹)- 또는 O-가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함)이고;

B는 -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, Z-O- (마지막 두개의 기에서, Z가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함), -N(R²⁰)C(O)O-Z- (이 기에서, -N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함) 또는 -C(O)N(R²⁰)- (이 기에서, -C(O)가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함)이고;

J는 C_1-6 알킬렌 (-OH, 할로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

Z는 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-4 알킬렌이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹⁹ 및 R²⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

G는 CH 또는 N이고;

R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬 (-N(H)C(O)OR^21a에 의해 종결될 수 있음), C_1-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR ^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R ^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂R^21c 및(또는) -OS(O)₂R^21d이고;

R^21a 내지 R^21d는 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

R^22a 및 R^22b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬이거나, 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어, 질소를 포함하는 4 내지 7원 고리를 생성하고;

R^22c 내지 R^22m은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며;

상기 화학식 중 각각의 아릴 및 아릴옥시기는 달리 특정하지 않는 한 임의로 치환될 수 있고,

다만, (a) A가 -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O-인 경우,

(i) J는 C₁ 알킬렌이 아니고;

(ii) R²와 R³이 함께 =O를 나타내지 않는 경우, B는 -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (마지막 기에서 N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R²⁰)C(O)O-Z-가 아니고;

(b) R²가 -OR¹³ 또는 -N(R¹⁴)(R¹⁵)인 경우,

(i) A는 -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O-가 아니고;

(ii) B는 -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (마지막 기에서 N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -S(O)_n, -O- 또는 -N(R²⁰)C(O)O-Z-가 아님],

<화학식 II>

(상기 화학식에서 A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의한 바 와 같음).
제1항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 치환기 R⁴²가 R⁴¹과 동일하고, R⁴⁴가 R⁴³과 동일하며, R⁴⁶이 R⁴⁵와 동일한 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹를 나타내고, X, R^5d, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 제1항에 정의한 바와 동일한 것인 방법.
제3항에 있어서, R¹이 -S(O)₂R⁹를 나타내며, R⁹는 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐 또는 비치환 페닐을 나타내는 것인 방법.
제4항에 있어서, R⁹가 비치환 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 R²가 H 또는 C_1-6알킬을 나타내는 것인 방법.
제7항에 있어서, R²가 H를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 R³이 H 또는 C_1-6알킬을 나타내는 것인 방법.
제9항에 있어서, R³이 H를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 A가 직접적인 결합을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 B가 직접적인 결합을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 G가 CH를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 R⁴가 부재하거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기를 나타내는 것인 방법.
제14항에 있어서, R⁴가 부재하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 탈수화제의 존재 하에 수행되는 방법.
제16항에 있어서, 탈수화제가 강산, 산 무수물, 메탄설폰산 중의 P₂O₅, 인-기재의 할로겐화제 또는 티오닐 클로라이드인 방법.
제17항에 있어서, 탈수화제가 황산, 메탄설폰산, 무수 아세트산, 무수 트리 플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산 중의 P₂O₅, P(O)Cl₃, PCl₃, PCl₅ 또는 티오닐 클로라이드인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매계의 존재 하에 수행되는 방법.
제19항에 있어서, 용매계가 방향족 용매를 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 용매계가 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠을, 임의적으로 에탄올 및(또는) 에틸 아세테이트로부터 선택된 추가의 용매와 함께 포함하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 승온에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II 화합물을 제조하는 방법.

<화학식 III>

(상기 화학식에서, 물결선 결합은 비대칭 탄소에서 임의의 R-, S- 또는 R-과 S-가 혼합된 입체화학 구조를 나타내고, R¹, 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶ 은 제1항에서 정의한 바와 같음),

<화학식 IV>

(상기 화학식에서, R², R³, R⁴, A, B 및 G는 제1항에서 정의한 바와 같음).
제23항에 있어서, 화학식 III 화합물과 화학식 IV 화합물의 반응이 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행되는 방법.
제23항에 있어서, 화학식 III 화합물과 화학식 IV 화합물의 반응이 히드록시 화합물을 포함하는 용매계 중에서 공-용매의 존재 또는 부재 하에 수행되는 방법.
제25항에 있어서, 히드록시 화합물이 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올 또는 이들의 혼합물인 방법.
제25항에 있어서, 공-용매가 에스테르, 방향족 탄화수소 또는 물인 방법.
제24항에 있어서, 용매계가 메탄올, 에탄올 또는 프로판올을 임의로는 톨루엔 또는 클로로벤젠과 함께 포함하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 화학식 III 화합물을 화학식 IV 화합물과 반응시켜 화학식 II 화합물을 제조하고, 그 후의 고리화 반응으로 화학식 I 화합물을 제조하는 반응이, 직접적인 "단일 용기 (one-pot)" 방법에 의해 수행되는 방법.
제23항에 있어서, 키랄 중심에서 (R,R)-, (R,S)-, (S,R)- 또는 (S,S)-거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 화학식 III 화합물을 사용하여, 화학식 II 화합물을 제조하는 방법.
(i) R¹은 -S(O)₂R⁹ (여기에서 R⁹는 제1항에서 정의한 바와 같이, 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타냄)를 나타내고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H를 나타내고, G가 CH를 나타내고, A 및 B가 둘 다 직접적인 결합을 나타내고, R² 및 R³이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며, R⁴가 부재하거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기를 나타내는 화학식 I의 화합물 (제1항에 따른 방법으로 제조됨)로부터 -SO₂R⁹기를 제거하여, 화학식 V 화합물을 제공하는 단계

<화학식 V>

(상기 화학식에서, R^2a 및 R^3a은 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고, R^4a는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기에서 선택된 임의의 치환체를 나타냄);

(ii) -SO₂R⁹기가 제거된 상기 화합물을 화학식 VI 화합물과 반응시키는 단계

<화학식 VI>

R^1a-L¹

[상기 화학식에서, R^1a는 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b(R^5a 및 R^10b는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C_2-6 알킬을 나타냄)에 의해 종결되는 직쇄 또는 분지쇄의 C_1-4 알킬을 나타내고, L¹은 이탈기를 나타냄];

(iii)
단편을 제거하는 단계; 및

(iv) (a)
단편이 제거된 화합물을 화학식 VIII의 화합물

<화학식 VIII>

[상기 화학식에서, L²는 적합한 이탈기를 나타내고, R^2b는 H 또는 OH를 나타내고, A^a는 C₁ 알킬렌 또는 직쇄의 C₂ 알킬렌을 나타내고, B^a는 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O- (마지막 2개의 기에서, Z가 R^2b를 지닌 탄소에 결합되어 있고, C₁ 알킬렌 또는 직쇄의 C₂ 알킬렌을 나타냄)를 나타냄]

과 반응시키거나, 또는 (b) A가 CH₂를 나타내고 R₂가 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우,
단편이 제거된 화합물을 화학식 IX의 화합물

<화학식 IX>

(상기 화학식에서, B^a는 상기 정의한 바와 같음)

과 반응시키는 단계

를 포함하는,

R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H를 나타내고;

R¹이 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결되는 직쇄 또는 분지쇄의 C_1-4 알킬을 나타내고;

R^5a 및 R^10b가 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C_2-6 알킬을 나타내고;

R²가 H 또는 OH를 나타내고;

R³이 H를 나타내고;

A가 C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌을 나타내고;

B가 -Z-, -Z-N(H)- 또는 Z-O- (마지막 두 개의 기에서, Z가 R² 및 R³을 지닌 탄소 원자에 결합하며, C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌을 나타냄)를 나타내고;

G가 CH를 나타내며;

R⁴가 B에 대해 파라-위치에 있는 단일 시아노기를 나타내는 화학식 I 화합물의 제조 방법.
제31항에 있어서, 화학식 I의 최종 화합물에서 R¹이 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결되는 C_1-3 알킬을 나타내는 것인 방법.
제32항에 있어서, R¹이 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결되는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 방법.
제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R^5a 및 R^10b가 독립적으로 C_3-5 알킬을 나타내는 것인 방법.
제34항에 있어서, R^5a 및 R^10b가 독립적으로 t-부틸을 나타내는 것인 방법.
제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 최종 화합물이 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트, tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트 또는 tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트인 방법.
제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
제37항에 있어서, R¹기와
기가 서로 다른 것인 화합물.
제37항 또는 제38항에 있어서, A가 직접적인 결합을 나타낼 때 R²와 R³이 함께 =O를 나타내지 않는 것인 화합물.
제2항에 있어서의 화학식 II 화합물 또는 이의 보호된 유도체.