CN1468245A - 生产9-氧杂-3,7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷的新方法 - Google Patents

生产9-氧杂-3,7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制备式(I)化合物或其可药用衍生物的方法，其中A、B、G、R1、R2、R3、R4和R41至R46具有说明书给出的含义，该方法包括脱水环化式(II)化合物。

Description

生产9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷的新方法
发明领域
本发明涉及制备含9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环系的化合物的新方法。
背景技术
含9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷(oxabispidine)结构的文献化合物的数量非常有限。因此，特别适合于制备9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷化合物公知方法很少。
有些9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷化合物公开在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中，它们是作为合成1，3-二偶氮-6-氧杂-金刚烷的中间体。
含9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环系结构的半缩醛(及相关化合物)公开在J.Org.Chem.31，277(1966)；同上，61(25)，8897(1996)；同上，63(5)，1566(1998)；以及同上，64(3)，960(1999)中。它们是作为氧化1，5-二偶氮环辛烷-1，3-二醇或还原1，5-二偶氮环辛烷-1，3-二酮的意外产物。
1，3-二甲基-3，7-二甲苯磺酰基-9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷公开在J.Org.Chem.32，2425(1967)中，它是作为试图乙酰化反式-1，3-二甲基-1，5-二甲苯磺酰基-1，5-二偶氮环辛烷-1，3-二醇的产物。
上述文献均未公开或提出通过脱水环化3，7-二羟基-1，5-二偶氮环辛烷的方法合成9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷。
我们惊奇地发现，这类化合物可以有效地通过这种环化方法制得，该方法适于规模生产。
发明描述
本发明第一方面提供了制备式I化合物或其可药用衍生物的方法，
其中
R1表示C1-12烷基(其中烷基可任意地被选自下列基团中的一个或多个基团取代和/或封端：卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)，或R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；
在各种情况下，R5a至R5d独立地表示H、C1-6烷基(其中后一基团可任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het2)、芳基或Het3，或R5d与R8一起表示C3-6亚烷基(其中亚烷基任意地被O原子间断和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代)；
R6表示H、C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；
R10a、R10b和R10c独立地表示C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R10a表示H；
R7表示C1-12烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4)；
R8表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任意地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8与R5d一起表示C3-6亚烷基(其中亚烷基任选地被O原子间断和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代)；
R11a至R11d独立地表示H、C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R11c和R11d一起表示C3-6亚烷基；
R9、R12a和R12b独立地表示C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基；
D表示直接键或C1-6亚烷基；
X表示O或S；
R2表示H、卤素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或与R3一起表示＝O；
R3表示H、C1-6烷基或与R2一起表示＝O；
R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；
R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；
R15表示H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；
在所使用的各种情况下，R16a至R16d独立地表示C1-6烷基(任意地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：卤素、芳基和Het7)、芳基、Het8，或R16a和R16d独立地表示H；
在所使用的各种情况下，R17a和R17b独立地表示H或C1-6烷基(任意地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：卤素、芳基和Het9)、芳基、Het10，或一起表示C3-6亚烷基(任意地被O原子间断)；
在所使用的各种情况下，E表示直接键或C1-4亚烷基；
p表示1或2；
Het1至Het10独立地表示含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五至十二元杂环基团，该基团任意地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；
R18a至R18j独立地表示C1-6烷基、芳基或-R18a至R18j独立地表示H；
A表示直接键、-J-、-J-N(R19)或-J-O-(其中后两个基团N(R19)-或O-与带有R2和R3的碳原子相连)；
B表示-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连)或-C(O)N(R20)-(在由一个基团中，-C(O)与带有R2和R3的碳原子相连)；
J表示任意被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C1 -6亚烷基；
Z表示直接键或C1-4亚烷基；
N表示0、1或2；
R19和R20独立地表示H或C1-6烷基；
G表示CH或N；
R4表示选自下列基团的一个或多个取代基：-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任意地被-N(H)C(O)OR21a封端)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d；
R21a至R21d独立地表示C1-6烷基；
R22a和R22b独立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亚烷基，得到一个四至七元含氮环；
R22c至R22m独立地表示H或C1-6烷基；和
R41至R46独立地表示H或C1-3烷基；
除非另外指明，其中各个芳基和芳氧基任意地被取代；
条件是：
(a)当A表示-J-N(R19)-或-J-O-时，
(i)J不表示C1亚烷基；和
(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基团中，N(R20)与带有R2和R3的碳原子相连)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-(当R2和R3不是一起表示＝O)；和
(b)当R2表示-OR13或-N(R14)(R15)时，
(i)A不表示-J-N(R19)-或-J-O-；和
(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基团中，N(R20)与带有R2和R3的碳原子相连)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-；该方法包括脱水环化式II化合物：
Figure A0181672200161
其中A、B、G、R1、R2、R3、R4和R41至R46如上文定义。
该方法在下文被称为“本发明方法”。
除非另外指明，这里定义的烷基和烷氧基可以是直链或当碳原子数量足够(即，最少为3)时，可为支链和/或环。进一步地，当碳原子数量足够(即，最少为4)时，这类烷基和烷氧基也可以为部分环/无环。这类烷基和烷氧基也可以是饱和或当碳原子数量足够(即，最少为2)时，可为不饱和和/或被一个或多个氧和/或硫原子间断。除非另外指明，烷基和烷氧基也可被一个或多个卤素，特别是氟原子取代。
除非另外指明，这里定义的亚烷基可以是直链或当碳原子数量足够(即，最少为2)时，可为支链。这类亚烷基链也可以是饱和或当碳原子数量足够(即，最少为2)时，可为不饱和和/或被一个或多个氧和/或硫原子间断。除非另外指明，烷基和烷氧基也可被一个或多个卤素原子取代。
这里使用的术语“芳基”包括C6-10芳基，如苯基、萘基等。这里使用的术语“芳氧基”包括C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基等。为避免怀疑，这里所指的芳氧基通过氧基基团的O-原子与分子的其余部分相连。除非另外指明，芳基和芳氧基可被一个或多个下列取代基取代：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d(其中R21b至R21d和R22a至R22m定义如上文)。当被取代时，芳基和芳氧基优选地被1至3个取代基取代。
这里使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
所述的Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基团包括其中含1至4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)且环系中总原子数量为5至12的基团。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10、)基团的特征可以是完全饱和、全部芳族、部分芳族和/或双环。所述的杂环包括苯并二噁烷基、benzodioxepanyl、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噁嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氢吡喃基、三唑基等。所述的Het1包括吡啶基、苯并二噁唑烷基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、四氢吡喃基和噻唑基。所述的Het3包括苯并二噁烷基和苯并吗啉基。所述的Het4包括哌嗪基。适当时，Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基团上的取代基可位于包括杂原子的环系的任何位置上。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基团的连接点可以通过包括(适当时)杂原子的环系中的任何原子，或者通过以部分环系形式存在的任何稠合碳环上的原子。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基团也可以N-或S-氧化形式存在。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。所述的盐包括酸加成盐。可提及的特定盐包括：链烷磺酸盐，如甲磺酸盐；芳基磺酸盐，如甲苯磺酸盐，特别是苯磺酸盐。可提及的溶剂化物包括水合物，如以水合物。
可药用衍生物还包括9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷或(当G表示N时)吡啶基氮、C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是：当存在N-氧化物时，
(a)没有Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基团含有未氧化S-原子；和/或
(b)当B表示-Z-S(O)n-时，n不表示0。
优选式I化合物不为3，7-二苯甲酰基-9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷。
在式I和II化合物中，优选取代基R42具有与R41相同的结构、R44具有与R43相同的结构，以及R46具有与R45相同的结构。优选R41至R46独立地表示H。
可提及的式I和II化合物包括其中当R2和R3一起表示＝O时，A和B不同时表示直接键的化合物。
优选的式I和II化合物包括其中基团R1与下列基团不同的化合物，
由此，包括其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9(其中X、R5d、R7、R8和R9如上文定义)的式I和II化合物。
特别优选的式I和II化合物包括下述化合物，其中
R1表示-S(O)2R9的化合物，其中R9表示任意取代的芳基(如任意取代苯基，包括2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特别是未取代苯基或4-硝基苯基)；
R41至R46均表示H；
G表示CH；
A表示直接键；
B表示直接键；
R2表示H或C1-6烷基；
R3表示H或C1-6烷基；
R4不存在(即，环为未取代)或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基，特别是2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基。
优选的式I化合物还包括下述化合物，其中
R1表示被-C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基(如，C1-3烷基)；
R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6烷基(如，C3-5烷基(如丁基))；
R2表示H或OH；
A表示C1-2亚烷基；
B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连，且表示C1-2亚烷基)；
R4为位于相对于B的对位上的单个氰基。
例如，本发明方法可以在存在适宜的脱水剂条件下进行，如强酸(如硫酸(如浓硫酸)、甲磺酸(如无水甲磺酸)等)；酸酐，如乙酐或三氟甲磺酸酐；于甲磺酸中的P2O5；含磷卤化剂，如P(O)Cl3、PCl3或PCl5；或硫酰氯。
本发明方法也可以在存在适宜有机溶剂的条件下进行，该溶剂体系不得与反应物或与一旦生成的产物发生明显的化学反应，或在其中明显地产生立体化学变化，或者明显地产生其它副反应。优选的溶剂体系包括芳香溶剂(如甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯)或二氯乙烷，任意地存在另外的溶剂，如乙醇和/或乙酸乙酯。
当脱水剂为甲磺酸时，优选的溶剂体系包括氯苯或没有溶剂。
本发明方法可以在高温下进行(如高达相关溶剂体系的回流温度，或者如果使用加压体系，温度可以更高)。非常清楚，适宜的反应时间和反应温度取决于所使用的溶剂体系，以及取决于所使用的反应物和生成的化合物，但这些可由技术人员常规地确定。
式II化合物可以有利地通过将式III化合物，
Figure A0181672200191
其中波状键表示非对称碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S-立体化学，以及R1和R41至R46如上文定义，与式IV化合物反应，
其中R2、R3、R4、A、B和G如上文定义。该反应可在室温至所使用溶剂的回流温度下进行(优选在回流温或在大约回流温度)。可使用的适宜溶剂体系包括有机溶剂体系，该溶剂体系不得与反应物或与一旦生成的产物发生明显的化学反应，或在其中明显地产生立体化学变化，或者明显地产生其它副反应。优选的溶剂体系包括羟基化合物，如乙醇、甲醇、丙-2-醇，或其混合物(如工业甲基化醑剂)，任意地存在适当的助溶剂(如酯，包括如乙酸乙酯；芳香溶剂，如甲苯或氯苯；或者水)。适于该反应的优选溶剂包括伯醇，如甲醇、丙醇及特别是乙醇，优选的助溶剂包括甲苯和氯苯。
通过本发明方法，式III化合物与式IV化合物生成式II化合物并接着环化生成式I化合物的反应也可由如下文描述的直接“一锅法”进行。
式II化合物的生成也可通过利用在上文确定的手性中心上含有对映体(或非对映体)富集的式III化合物而进行。在生成式II化合物中使用这类富含对映体(或非对映体)式III化合物具有如下优点：能够得到较大比例的产物二醇，该二醇以促进接着的环化的形式(如反式)存在，从而获得较高收率的式I化合物。
式II化合物的生成优选利用下述式III化合物进行，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及X、R5d、R7、R8和R9如上文定义。式II化合物的生成更优选利用下述式III化合物进行，其中R1表示-S(O)2R9(如其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特别是未取代的苯基或4-硝基苯基)。
优选的式IV化合物包括下述化合物，其中
G表示CH；
A表示直接键；
B表示直接键；
R2表示H或C1-6烷基；
R3表示H或C1-6烷基；
R4不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基，特别是2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基。
特别优选的式IV化合物包括其中R4为不存在(即，环为未取代)的化合物。
我们惊奇地发现，当利用本发明方法形成式I化合物时，使用其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或特别是-S(O)2R9(如其中R1表示任意取代的苯磺酰基，如上文定义)的式III衍生物和式IV苯甲胺类衍生物(如上文定义的化合物)生产式II化合物，具有如下优点：在生成物式I化合物中，如果适当的话，利用如类似于“脱保护”反应(见下文)并接着进行偶合反应的反应，R1(如-S(O)2R9)基团和/或苯甲胺类基团的存在可允许利用其它R1基团和/或下式片段直接并容易取代：
我们已经发现，如果使用式III苯磺酰基衍生物和式IV苯甲胺类衍生物，接着的取代步骤可以更直接地进行(如允许使用更温和的反应条件)。
在这方面，一些式I化合物可以用作中间体，该中间体在制备其它式I化合物中有用。这类化合物包括但不局限于上文提及的优选式I化合物，特别是下述式I化合物，其中
R2和R3二者表示H；
R4不存在；和/或
R9表示未取代的苯基或4-硝基苯基。
进一步地，式I化合物，其中：
R41至R46均表示H；
R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)；
R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))；
R2表示H或OH；
R3表示H；
A表示C1亚烷基或线性C2亚烷基；
B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连，表示C1亚烷基或线性C2亚烷基)；
G表示CH；和
R4为位于相对于B的对位上的单个氰基，
可通过下述方法制备，该方法包括步骤：
(i)利用标准脱保护条件(如存在标准脱保护剂(如氢卤酸(如HBr，特别是浓缩水合HBr)，或亲核试剂，如巯基乙酸二锂盐、氢氧化钾、叔丁醇钾或苯硫酚钠或钾，或还原剂，如LiAlH4)，在室温或高于室温(如回流)下，存在或不存在溶剂)下，从其中R1表示-S(O)2R9的式I化合物(由本发明方法生成)中分离-S(O)2R9，其中R9表示如上文定义的任意取代苯基，R41至R46均表示H，G表示CH，A和B均表示直接键，R2合R3独立地表示H或C1-6烷基且R4为不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)，得到式V化合物，
其中R2a和R3a表示H或C1-6烷基和R4a表示选自1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)的任意取代基，
(ii)在室温至回流温度，在存在适当碱(如三乙胺、碳酸钾或碳酸氢盐，如碳酸氢钠)和适当溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或低级烷醇(如乙醇)或其混合物)下，更优选在存在适当溶剂(如水、低级烷醇、乙腈或其混合物)和适当碱(如碳酸氢钠或碳酸钾)下，将生成物式V化合物与式VI化合物反应，
             R1a-L1                   VI
其中R1a表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)，其中R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))，以及L1表示离去基团，如卤素、链烷磺酸盐、全氟链烷磺酸盐、芳烃磺酸盐、-OC(O)XR7、咪唑或R23O-(其中R23表示如C1-10烷基或芳基，该基团任意地被一个或多个卤素或硝基基团取代)，X和R7定义如上文，生成式I化合物，其中R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)，其中R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))，R41至R46均表示H，G表示CH，A和B均表示直接键，R2和R3独立地表示H或C1-6烷基，R4不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)；
(iii)例如，在适当脱保护条件下，如在存在载体钯催化剂(如Pd/C)下氢化，例如在存在适当(如低级烷醇，如乙醇)下于室温下，从得到的式I化合物中分离下述片段，
Figure A0181672200241
得到式VII化合物，
其中R1a如上文定义；
(iv)(a)例如在高温(如35℃与回流温度之间)，在存在适当碱(如三乙胺或碳酸钾)和适当有机溶剂(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低级烷醇(如乙醇)、乙酸异丙酯或其混合物)下，更优选在室温与回流温度之间，在存在适当减(如碳酸钾)和适当有机溶剂(如低级烷醇，如乙醇)下，将所得式VII化合物与式VIII化合物反应，
Figure A0181672200243
其中L2表示适当的离去基团，如卤素、芳烃磺酸盐、全氟链烷环酸盐或链烷磺酸盐(如对甲苯磺酸盐、2-或4-硝基苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐)，R2b表示H或OH，Aa表示C1亚烷基或线性C2亚烷基，以及Ba表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连，且表示C1亚烷基或线性C2亚烷基)；或(b)对于其中A表示CH2和R2表示-OH的式I化合物，例如，在高温(如60℃至回流温度)，在存在适当溶剂(如低级烷醇(如IPA)、乙腈或低级烷醇和水的混合物)下，将如上文定义的式VII化合物与式IX化合物反应，
Figure A0181672200251
其中Ba如上文定义。
如果需要的话，技术人员将意识到上述步骤可以以不同的顺序进行，得到对应的式I化合物。例如，步骤(iii)和(iv)可先于步骤(i)和(ii)进行。另外，步骤(i)和(iii)(无论顺序)可在进行步骤(ii)和(iv)(无论顺序)后完成。
进一步地，技术人员将会意识到，在完成带有另外的保护基团(如叔丁氧基羰基基团)的步骤(i)之后、进行步骤(ii)之前，可能需要保护游离的氮原子，所述步骤(ii)可在步骤(iii)和(iv)(适当地在脱保护之后)之前或之后进行。
优选使用步骤(i)至步骤(iv)制备下列化合物：
(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苯甲腈：
(b)2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯：
Figure A0181672200262
(c)2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯：
(d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯：
Figure A0181672200271
化合物(a)至(d)可由如式I化合物制备，其中：
R1表示-S(O)2R9，其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特别是未取代的苯基或4-硝基苯基；
R41至R46均表示H；
G表示CH；
A和B均表示直接键；
R2和R3独立地表示H或C1-6烷基；
R4不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基，如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基，
如公开在国际专利申请WO 01/28992中，该文献中相应的公开出版物在此引作参考。
其中R42具有与R41相同的定义、R44具有与R43相同的定义及R46具有与R45相同的定义的式III化合物可以在室温至回流之间的温度下，在存在适当碱(如碱金属碳酸盐，如碳酸铯，氢氧化钠、氢化钾或二异丙酰胺锂)、适当溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或其混合物)和任意存在的相变催化剂(如氯化三辛酰基-甲基铵)下，通过将2或更多当量的式X化合物，
Figure A0181672200272
其中波状键表示非对称碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S-立体化学，以及L2、R41、R43和R45如上文定义，与1当量式XI化合物反应制得，
            R1NH2                     XI
其中R1如上文定义。优选的碱包括氢氧化钠，优选的溶剂包括水。反应有利地与式XI化合物进行，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及R5d、R7、R8和R9如上文定义。反应更有利地与式XI进行，其中R1表示-S(O)2R9(如其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-或4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基)。使用这类环取代苯磺酰基衍生物可具有如下优点：纯化所得式III化合物可以更加直接地进行(如仅需要简单的重结晶步骤)。
式III化合物也可另外地通过氧化相应的式XII化合物制得，
其中波状键表示双键的任意E-、Z-或混合E-和Z-结构，以及R1和R41至R46如上文定义。该氧化反应的适宜条件包括：如在-25℃至回流的温度下，含有适宜的过氧化物或过酸(如过氧化氢、叔丁基过氧化氢或mCPBA)，在任意地存在适当溶剂(如二氯甲烷、叔丁醇、硝基甲烷、甲苯、水、乙腈或其混合物)、适宜催化剂(如质子酸、路易斯酸或能够形成过氧化物加成物的金属配合物，如甲基三氧代铼(VII)或钨酸盐和(氨基甲基)磷酸的组合物)或预混催化剂体系(如含乙酸镁四水合物的1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷)和/或进一步的适当添加剂(如在带有甲基三氧代铼(VII)和过氧化氢的氧化情况下，碱添加剂，如吡啶或吡唑；以及在带有钨酸钠和过氧化氢的氧化情况下，相变催化剂，如甲基三正辛基硫酸氢铵)。(如见欧洲专利申请EP 0 380 085和国际专利申请WO 98/33786，这些文献中相应的公开出版物在此引作参考。)
其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9的式XII化合物可在-10至25℃温度下，在任意存在适宜碱(如NaOH、三乙胺、吡啶或碳酸钾)和适当溶剂(如乙醚、水、二氯甲烷、THF、叔丁基甲基醚或其混合物)下，通过将式XIII化合物，
其中波状键表示双键的任意E-、Z-或混合E-和Z-结构，以及R41至R46如上文定义，与式XIV化合物反应制得，
                R1b-L1             XIV
其中R1b表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及L1、R5d、R7、R8和R9如上文定义(L1优选为卤素，如氯)。
式IV、VI、VIII、IX、X、XI、XIII和XIV化合物及其衍生物既可以市购、文献中公知，或通过与这里描述或文献(如参见国际专利申请WO 01/28992)中的类似方法，或通过根据标准工艺的常规合成方法，利用适当的试剂和反应条件，由容易得到的起始原料制得。例如，根据类似于国际专利申请WO 01/28992公开的方法，可以制备式IV、VIII和IX化合物，文献中相应的公开出版物在此引作参考。进一步地，如下文描述，其中R1表示-S(O)2R9且R9表示4-硝基苯基的式XI化合物可通过氨与4-硝基苯磺酰氯反应制得。
利用常规的技术，式I化合物及这里描述的中间体，可以从其反应混合物中分离出来。
本领域技术人员可以意识到，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以或需要被保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸基。羟基的适宜保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(如甲基和乙基羰基基团)。氨基的适宜保护基团包括苄基、亚磺酰氨基(如亚苯磺酰氨基)、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基或苄氧基羰基。脒基和胍基的适宜保护基团包括苄氧基羰基。羧酸基的适宜保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可以发生在上文描述的任何反应之前或之后。
保护基团可根据本领域技术人员公知或下文描述的方法脱去。例如，我们发现，如上文描述，从9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环中除去-SO2R9基团可以通过方便地使用适当的强酸，如氢卤酸(特别是HBr)而进行。
保护基团的使用完全描述在“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)或“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd版，T.W.Greene& P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
本领域技术人员将会意识到，为了以另外且在某种意义上更方便的方式获得式I化合物(以及这里描述的中间体)，这里提及的单个方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或单个的反应可以在总体路线的不同阶段进行(即，取代基可以添加到和/或化学变化在上述特定反应相关的不同中间体上)。与其它情况一样，这将取决于下述因素，如存在于特定基质上的其它官能团的性质、主要中间体的有效性，以及所采用的保护基团策略(如果有的话)。非常清楚，所涉及的化学类型将影响所述合成步骤中使用的试剂的选择、所使用的保护基团的要求和类型，以及完成合成反应的结果。
本发明方法具有如下优点：9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环系可以利用比现有技术描述的方法更少的步骤制成。另外，由式III和IV制备式I化合物的方法(即，通过式II化合物)特别可以避免使用含汞化合物(由此消除了生产毒性，消除了含汞废物)。该方法提供了主要9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷化合物的方便合成路线，可允许在氮原子上采用不同保护。
进一步地，与现有技术中描述的方法相比，该方法可适于规模生产，含9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环的化合物生产时间更短、更方便和/或成本更低。
根据本发明的另一方面，本发明提供了上文定义的式II化合物或其被护衍生物。
通过实施例阐述本发明。
实施例
通用试验步骤
在下列仪器之一上记录质谱：安装有电喷的Waters ZMD单四芯线组(S/N mc350)；Perkin-Elmer SciX API150ex分光计；VG QuattroII三联四极；VG PlatformII单联四极；或Micromass Platform LCZ单联四极质谱仪(后三种仪器安装有由空气作用的辅助电喷界面(LC-MS))。1H NMR和13C NMR测定是在Varian 300、400和500光谱仪上完成的，分别在300、400和500MHz 1H频率下工作，以及分别在75.5、100.6和125.7MHz 13C频率下工作。另外，13C NMR测定在50.3MHz频率下于BRUKER ACE200光谱仪上完成。
取决于光谱解释的容易度，旋转异构体可以或者不可以在光谱中被指定。除非另外说明，化学位移以作为内部水平的溶剂ppm给出。
实施例1至3
制备9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环系
实施例1
3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷
(i)N，N-二(2-环氧乙烷基甲基)苯磺胺
在表氯醇(500ml，4eq.)之后，向苯磺胺(250g，1eq.)中加入水(2.5L，10vol.)。将反应物加热至40℃。加入水合氢氧化钠(130g，于275ml水中)，使反应温度维持在40℃至43℃之间。这个过程持续大约2小时。(为了保持所述的温度范围，氢氧化钠的添加速度开始时要比后来慢。)氢氧化钠加料完成后，在40℃下搅拌2小时，然后在环境温度下过夜。通过真空蒸馏(大约40mbar，内部温度30℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再没有表氯醇蒸馏出来。加入二氯甲烷(1L)，迅速搅拌混合物15分钟。进行相分离(尽管在静置过夜后得到完全清凉的相，但这个过程仍需要10分钟)。分离相，二氯甲烷溶液在下面接着的步骤中使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-
3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，
7.83-7.87(2H，m).
(ii) 5-苄基-3，7-二羟基-1-苯基磺酰基-1，5-二氮杂环 辛烷
将IMS(2.5L，10vol)加入到由步骤(i)得到的二氯甲烷溶液中。蒸馏溶液，直至内部温度达到70℃。收集大约1250mL溶剂。在苯甲胺(120ml，0.7eq.)之后再加入一批IMS(2.5L，10vol)(观察不到放热现象)，反应在回流下加热6小时(从2小时取样点，没有变化)。加入更多的苯甲胺(15ml)，再加热溶液2小时。蒸馏出IMS(大约3.25L)，加入甲苯(2.5L)。蒸馏更多的溶剂(大约2.4L)，然后再加入甲苯(1L)。现在头部温度为110℃。在110℃下再收集250ml溶剂。在理论上，此时产物留在大约2.4L 110℃下的甲苯中。该溶液在下一步骤中使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，
；ArH)，7.30-7.21(10H，m，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73
(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，
3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，
dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83
(2H，dd，CHHNBn(b))， 2.71(2H，dd，CHHNBn(a))
(数据采自含1∶1反式-(a)和顺式-二醇(b)的纯化物质)
(iii) 3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬烷
将由上一步骤(ii)得到的甲苯溶液冷却至50℃。加入无水甲磺酸(0.2L)。这将导致温度由50℃升至64℃。10分钟后，加入甲磺酸(1L)，然后反应加热至110℃5小时。从反应中蒸馏出甲苯；收集1.23L。(注意：内部温度在任何步骤都不允许超过110℃，否则收率将下降。)然后将反应冷却至50℃，应用真空，分离剩余的甲苯。加热至110℃和650mbar，分离另外的0.53L。(如果甲苯在低温度和压力下分离，那是有益的。)冷却反应至30℃，加入去离子水(250ml)。这将导致温度由30℃升至45℃。在总共30分钟内，再加入水(2.15L)，这样温度小于54℃。将溶液冷却至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在内部冷却并迅速加热下，通过以保持内部温度低于38℃的速度加入水合氢氧化纳(10M，2L)，碱化反应混合物。这个过程需要80分钟。停止搅拌，在3分钟内分离相。分配层。向二氯甲烷溶液中加入IMS(2L)，开始蒸馏。收集溶剂(2.44L)，直至头部温度达到70℃。在理论上，此时产物留在1.56L IMS中。冷却溶液至环境温度，在低速搅拌下过夜。过滤沉淀的固体产物，利用IMS(0.5L)洗涤，得到浅黄褐色产物，在50℃下真空干燥，得到50.8g(在三个步骤中，8.9％)。在回流温下，将20.0g该产物溶解在乙腈(100ml)中，得到淡黄色溶液。在冷却至环境温度后，通过过滤收集生成的晶体，利用乙腈(100ml)洗涤。在40℃下真空干燥产物1小时，得到17.5g(87％)小标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67
(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)
实施例2 3-苄基-7-(4-硝基苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二 环[3.3.1]壬烷
(i) N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺
第1种方法
(a) 4-硝基苯磺胺
过滤4-硝基苯磺酰氯(1.242kg)的二氯甲烷(3.7L)溶液，除去不溶物质(约5g)，然后在2小时内滴加到浓氨水(2L)中，温度为5℃(±5℃)。加料完成后，过滤收集产物，利用水(3.5L)洗涤。在过滤器中抽吸干燥1小时。在回流温度下，将潮湿的产物溶解在甲醇∶水(4∶1，6.190L)。由回流温度自然冷却溶液至环境温度。过滤收集固体沉淀，利用甲醇∶水(4∶1，1.5L)洗涤，然后再过滤器中抽吸干燥。最终在40℃下真空干燥，得到0.812kg(72％)小标题产物。
(b) N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺向4-硝基苯磺按(250g，见上述步骤(a))中加入水(2.25L)，然后加入表氯醇(387ml)。将反应物加热至40℃。加入水合氢氧化钠(100.9g，于250ml水中)，使反应温度维持在40℃至43℃之间。(这个过程需要至少2小时。为了保持所述的温度范围，氢氧化钠的添加速度开始时要比后来慢。)氢氧化钠加料完成后，在40℃下搅拌过夜(大约16小时)。通过真空蒸馏(大约80mbar，内部温度40℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再没有表氯醇蒸馏出来。检查pH，发现为中性。加入乙酸乙酯(3.75L)，在40℃下，迅速搅拌混合物至少15分钟。进行相分离(这个过程需要5分钟)。利用乙酸乙酯(1.25L)再提取水相。通过硅藻土过滤合并的有机提取液。(如果是这样的话，常常在此阶段出现水相，再进行分层。)在30℃下真空浓缩有机溶液。将所得粗固体(有时为油状物)在甲醇(875mL，3.5vol.)中浆化，加热至回流(不溶解)，然后在快速搅拌条件下慢慢冷却至室温。在进一步冷却至0℃后，过滤收集产物，利用冷甲醇(250ml)洗涤，得到黄色固体。在40℃下真空干燥，得到241.5g(62％)小标题化合物。
第2种方法
(a) N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺
第I种方法
在5℃下，将冷却二烯丙基胺(68.5ml)加入到迅速搅拌的4-硝基苯磺酰氯(115.91g)的二氯甲烷(1.16L)溶液中。搅拌2小时后，在冷却条件下滴加青氧化钠水溶液(10M，65.4ml)。分层，利用盐酸水溶液(2M，465ml)洗涤有机相。真空浓缩有机相，得到固体产物(140.19g，95％)。(如果必要的话，可以从结晶产物)。
m.p.64-65℃(由TBME)
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ8.38-8.34(2H，m)，8.04-7.99(2H，m)，5.67-
5.56(2H，m)，5.22-5.14(4H，m)and 3.88(4H，d)
第II种方法
在5℃下，将冷却的二烯丙基胺(120ml)滴加到迅速搅拌的4-硝基苯磺酰氯(202.0g)的叔丁基甲基醚(2L)中。在搅拌过夜后，反应方便地完成。在冷却条件下滴加氢氧化钠水溶液(10M，114ml)。加入水(1.4L)，然后分层。利用盐酸(2M，0.8L)洗涤有机相。利用水(2×0.8L和1×0.4L)洗涤有机相，直至用pH试纸测定水层维持中性。利用IMS(1.5L)稀释有机层，然后通过蒸馏除去溶剂(2.5L)。在冷却条件下，沉淀产物(需要足够的搅拌)。然后过滤收集固体，利用冷IMS(0.5L)洗涤，得到192.51g(75％)。
(b) N，N-二-( 2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺
第I种方法
将甲基三氧代铼(VII)(MTO)(88mg，0.35mmol)、吡唑(578mg，8.4mmol)和过氧化氢(30％，16ml，140mmol)加入到搅拌着的N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺(10g，35mmol，见上述步骤(a))的二氯甲烷溶液(20ml)。在48小时内，在常规间隔内进一步滴加四次MTO(4×88mg，4×0.35mmol)。进一步搅拌溶液24小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(200ml)和水(200ml)。分离二氯甲烷层，利用盐酸(2M，100ml)、盐水(100ml)和亚硫酸钠水溶液(10％w/v，100ml)洗涤。然后减压浓缩有机相，得到灰白色固体产物(10.65g，97％)。
m.p.101.1-102℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(2H，dd)，8.08(2H，dd)，3.88-3.73(2H，
m)，3.27-3.12(4H，m)，2.82(2H，td)and 2.63-2.58(2H，m)
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ150.1，145.4，128.5，128.4，124.5，124.4，
51.6，51.0，50.4，50.0 and 45.2
第II种方法
在10℃下，向乙腈(375ml，5vol)中加入催化剂体系：TMTACN(1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷，制备成大约60mM乙腈溶液，58.4mM，27.3ml，0.006moleq.)、乙酸镁(II)四水合物(150mM，8.0ml，0.0045mol eq.，制备成150mM水溶液)和等摩尔抗坏血酸和抗坏血酸钠(80mM，12.0ml，0.0036mol eq.，制备成80mM(两种)水溶液)。在10℃下平衡合并的混合物。在10分钟内，加入起始过氧化氢(35％w/w，15.5g，0.6mol eq.)。在此加料过程中，颜色由无色变成深棕色，伴随着放热并冒泡。(为此，最好在含适当气体排放功能的控温反应容器中进行该实验。)将合并的混合物在冷却至10℃。加入预先制备的N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺(75.0g，1.0mol，见上述步骤(a))的乙腈(375ml，5vol.)溶液。在10℃下平衡合并的混合物。在1小时内，进一步加入过氧化氢(35％w/w，139.4g，5.4moleq.)，维持温度10℃。(反应需要再在10℃下搅拌长达16小时。)一旦完成，在大约15分钟内，通过加入10％w/w亚硫酸钠(300ml，4vol)，骤冷反应，温度维持在10℃下(通过测试棒监测过氧化物，分批加入亚硫酸钠)。加入叔丁基甲基醚(TBME)(1.5L，20vol)，分离所得的层。将有机层交换到IMS中，溶剂量减至大约1.05L(14vol)。在冷却低于10℃下沉淀产物，过滤分离。利用IMS(300ml，4vol)洗涤粗固体，在40℃下真空干燥过夜，得到标题化合物(60.75g，73％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.36-8.39(2H)，8.05-8.08(2H)，3.73-3.85
(2H)，3.14-3.25(2H)，2.80-2.83(2H)，2.58-2.60(2H)
(ii) 3-苄基-7-(4-硝基苯基磺酰基)-Q-氧杂-37-二氮 杂二环[3.3.1]-壬烷(通过就地形成二醇制备)
第1种方法
在室温下，于氮气气氛下向N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺(5.0g，见上述步骤(i))、乙醇(90ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中加入苯甲胺(1.39ml)。在回流温度下加热混合物2小时，之后再加入苯甲胺(0.7ml)，继续加热过夜。蒸馏混合物，收集溶剂(50ml)。加入氯苯(100ml)，继续蒸馏，直至收集到另外的50ml溶剂。冷却溶液至22℃，利用水(1.34ml)处理，然后利用浓硫酸(13.4ml)处理。内部温度升至30℃。在冷却至室温之前，将混合物加热至75℃3小时。一次加入乙醇(26ml)(温度升至30℃)。在迅速搅拌并没有内部降温条件下，在15分钟内，通过加入氨(17.5％水溶液，60ml)，中和混合物。内部温度升至78℃。将两相混合物转移至分液漏斗(趁热)，分离氯苯层，冷却至室温，通过旋转蒸发，使体积大约降低一半。加入甲醇(50ml)，生成黄色固体沉淀，过滤并利用甲醇(20ml)洗涤。然后在50℃下，在旋转蒸发器上干燥固体至恒重(1.931g，30％)。
(上述反应也可通过利用1vol.硫酸形成，后处理中需要的氨的体积会降低一半。氯苯的体积也会降至7vol.)
第2种方法
利用苯甲胺(6.95ml)处理于IMS(400ml)中的N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺(20.0g，见上述步骤(i))，回流加热混合物16小时。通过在大气压下蒸馏交换溶剂为甲苯，将粗固体保留在l50ml甲苯中。在10分钟内，于32℃下向甲苯溶液中加入甲磺酸(50ml)(小心放热，内部温度升至50℃)。混合物加热至110℃。蒸馏分离甲苯(50ml)。在110℃下持续加热14小时。将混合物冷却至40℃，然后通过减压(40mbar)蒸馏分离剩余的甲苯。在20分钟内加入水((150ml)，同时保持内部温度低于50℃。在32℃下加入二氯甲烷(150ml)，然后将混合物冷却至20℃。加入氢氧化钠(125ml)，加料速度维持内部温度低于35℃。冷却得到的两相混合物至20℃(有些物质从溶液中蒸发出来，再加入50ml二氯甲烷)，分离有机层。通过在大气压下蒸馏交换溶剂为IMS，生成产物沉淀，为浅棕色固体，过滤并利用另外的50ml IMS洗涤。在50℃下，于旋转蒸发器中干燥产物，得到7.56g标题化合物(32％)。
实施例3
3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷
(i) N，N-二(2-环氧乙烷基甲基)苯磺胺
在表氯醇(100ml，4eq.)之后，向苯磺胺(50g，1eq.)中加入水(500ml，10vol.)。将反应物加热至40℃。加入水合氢氧化钠(65ml 40％水溶液，2.04eq.)，加料速度使反应温度维持在40℃至43℃之间。氢氧化钠加料完成(90分钟)后，反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后在环境温度下过夜。通过真空蒸馏(大约60mbar，内部温度40℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再没有表氯醇蒸馏出来(收集大约50ml蒸馏物)。加入二氯甲烷(100ml，2vol.)，迅速搅拌混合物15分钟。停止搅拌，大约在30秒钟内形成两相。进行相分离，氯苯溶液在下面接着的步骤中使用。
(ii) 5-苄基-37-二羟基-1-苯基磺酰基-15-二氮杂环 辛烷
将乙醇(900ml，18vol)加入到由步骤(i)得到的氯苯溶液中。一次加入苯甲胺(24.3ml，0.7eq.)(没有观察到放热现象)，反应在回流下加热3小时。加入更多的苯甲胺(4.8ml)，再加热溶液3小时。再加入苯甲胺(2.4ml)，回流加热混合物1小时。大气压蒸馏分离乙醇(500ml)。加入氯苯(200ml)，再蒸馏分离溶剂400ml。加入氯苯(100ml)，减压(50mbar)蒸馏分离150ml溶剂。粗产物(现在理论上为250ml氯苯溶液)可用在下一步骤中。
(iii) 3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬烷
在50℃下，利用水(6ml)处理由上一步骤(ii)得到的氯苯溶液，然后在10分钟内加入浓硫酸(60ml)，同时保持温度在50至60℃之间。然后加热混合物至100℃1小时。混合物允许冷却至50℃，一次加入EtOH(60ml)，式的内部温度升至67℃。通过加入氨水(17.5％，300ml)碱化混合物，内部冷却以维持内部温度60至70℃。加入氯苯(600ml)，迅速搅拌混合物10分钟。静置混合物，分层。使上层(氯苯)进行减压(50mbar)蒸馏，除去380ml溶剂。混合物允许冷却至50℃，加入480ml乙醇。混合物冷却至7℃，过滤所得固体，利用乙醇(2×50ml)洗涤，之后在40℃下减压干燥至恒重。得到产物，为灰白色固体(10.25g，收率为9.0％)。
实施例4和5
脱保护3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷的7- 苯磺酰基衍生物，得到3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷
实施例4
将浓氢溴酸(1.2L，3rel.vol.)加入到3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(400g，见上述实施例1)，在氮气气氛下回流加热混合物。在95℃下，将固体溶解在酸中。在加热反应8小时之后，HPLC分析显示反应完成。将内容物冷却至室温。加入甲苯(1.2L，3rel.vol.)，剧烈搅拌混合物15分钟。停止搅拌，分配相。废弃甲苯相及少量界面物质。将酸相返回到原始反应容器中去，一次加入氢氧化钠(10M，1.4L，3.5rel.vol.)。检测pH，保证其大于14。加入甲苯(1.6L，4rel.vol.)，温度降至80℃至60℃。剧烈搅拌30分钟后，分配相。废弃水层及少量界面物质。将甲苯返回到原始反应容器中去，加入2-丙醇(4L，10rel.vol.)。温度调节至40℃至45℃之间。在45分钟内加入浓盐酸(200ml)，温度维持在40℃至45℃，生成白色沉淀。搅拌混合物30分钟，然后冷却至70℃。过滤收集产物，利用2-丙醇(0.8L，2rel.vol.)，抽吸干燥并在40℃下于真空炉中进一步干燥。收率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4 drops D2O)：δ2.70(brd，2H)，3.09(d，2H)，3.47(br
s，4H)，3.60(s，2H)，4.12(brs，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MS：m/z＝219[C13H18N2O+H]+.
实施例5
(a) 巯基乙酸二锂盐一水合物的预生成和分离
将磨细的氢氧化锂(1.03g，43mmol)加入到巯基乙酸(1.5ml，1.97g，21.5mmol)的2-丙醇(20ml)溶液中。在室温下搅拌混合物1.5小时。旋转蒸发所有的溶剂。由此得到细白粉(2.55g，97％)。质量回收及NMR表明该盐以一水合物生成。
(b) 3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷×2HCl
将1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)加入到巯基乙酸二锂盐一水合物(由部分上述步骤(a)得到，1.21g，10mmol)中，混合物在室温下搅拌10分钟。加入3-苄基-7-(4-硝基苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(2g，5mmol，见上述实施例2)，混合物在室温下于氮气气氛中搅拌2.5小时。向量桔黄色反应溶液中加入甲苯(8ml)和2-丙醇(15ml)。内部温度调节至40-45℃。滴加氯化氢的2-丙醇(10ml，大约4M)溶液，同时维持上述温度范围。在此温度范围下继续搅拌30分钟。生成白色沉淀，在搅拌条件下，将混合物慢慢冷却至室温。搅拌混合物过夜，然后在冰水浴中冷却至7℃。过滤收集沉淀，利用2-丙醇(2×5ml)洗涤，在过滤器中抽吸干燥，得到标题化合物，为白色粉末(1.28g，88％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.50(5H，s)，4.06(2H，br s)，3.91(2H，br s)，
3.50-3.61(4H，m)，3.39(2H，d)and 3.08(2H，br s)
(如果必要的话，3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷×2HCl可由甲醇：2-丙醇(5vol：2vol)，回收大约80％。非常重要，当进行重结晶时，2-丙醇必须一次加入，全部溶解在甲醇中(当甲醇达到回流时，这就会发生)。)

Claims (40)

1.制备式I化合物或其可药用衍生物的方法，
其中
R1表示C1-12烷基(其中烷基可任选地被选自下列基团中的一个或多个基团取代和/或封端：卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)，或R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；
在各种情况下，R5a至R5d独立地表示H、C1-6烷基(其中后一基团可任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het2)、芳基或Het3，或R5d与R8一起表示C3-6亚烷基(其中亚烷基任选地被O原子间断和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代)；
R6表示H、C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；
R10a、R10b和R10c独立地表示C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R10a表示H；
R7表示C1-12烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4)；
R8表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8与R5d一起表示C3-6亚烷基(其中亚烷基任选地被O原子间断和/或任意地被一个或多个C1-3烷基取代)；
R11a至R11d独立地表示H、C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R11c和R11d一起表示C3-6亚烷基；
R9、R12a和R12b独立地表示C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基；
D表示直接键或C1-6亚烷基；
X表示O或S；
R2表示H、卤素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或与R3一起表示＝O；
R3表示H、C1-6烷基或与R2一起表示＝O；
R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；
R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；
R15表示H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；
在所使用的各种情况下，R16a至R16d独立地表示C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：卤素、芳基和Het7)、芳基、Het8，或R16a和R16d独立地表示H；
在所使用的各种情况下，R17a和R17b独立地表示H或C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：卤素、芳基和Het9)、芳基、Het10，或一起表示C3-6亚烷基(任选地被O原子间断)；
在所使用的各种情况下，E表示直接键或C1-4亚烷基；
p表示1或2；
Het1至Het10独立地表示含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五至十二元杂环基团，该基团任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代：-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)O18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；
R18a至R18j独立地表示C1-6烷基、芳基或-R18a至R18j独立地表示H；
A表示直接键、-J-、-J-N(R19)或-J-O-(其中后两个基团N(R19)-或O-与带有R2和R3的碳原子相连)；
B表示-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连)或-C(O)N(R20)-(在由一个基团中，-C(O)与带有R2和R3的碳原子相连)；
J表示任意被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C1 -6亚烷基；
Z表示直接键或C1-4亚烷基；
N表示0、1或2；
R19和R20独立地表示H或C1-6烷基；
G表示CH或N；
R4表示选自下列基团的一个或多个取代基：-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR21a封端)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d；
R21a至R21d独立地表示C1-6烷基；
R22a和R22b独立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亚烷基，得到一个四至七元含氮环；
R22c至R22m独立地表示H或C1-6烷基；和
R41至R46独立地表示H或C1-3烷基；
除非另外指明，其中各个芳基和芳氧基任意地被取代；
条件是：
(a)当A表示-J-N(R19)-或-J-O-时，
(i)J不表示C1亚烷基；和
(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基团中，N(R20)与带有R2和R3的碳原子相连)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-(当R2和R3不是一起表示＝O)；和
(b)当R2表示-OR13或-N(R14)(R15)时，
(i)A不表示-J-N(R19)-或-J-O-；和
(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基团中，N(R20)与带有R2和R3的碳原子相连)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-；
该方法包括脱水环化式II化合物：
Figure A0181672200051
其中A、B、G、R1、R2、R3、R4和R41至R46如上文定义。
2.根据权利要求1的方法，其中在式I和II化合物中，取代基R42具有与R41相同的结构、R44具有与R43相同的结构，以及R46具有与R45相同的结构。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中在式I和II化合物中，R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及X、R5d、R7、R8和R9如权利要求1定义。
4.根据权利要求3的方法，其中R1表示-S(O)2R9，以及R9表示2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-或4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基或未取代的苯基。
5.根据权利要求4的方法，其中R9表示未取代的苯基或4-硝基苯基。
6.根据上述任一权利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R41至R46均表示H。
7.根据上述任一权利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R2表示H或C1-6烷基。
8.根据权利要求7的方法，其中R2表示H。
9.根据上述任一权利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R3表示H或C1-6烷基。
10.根据权利要求9的方法，其中R3表示H。
11.根据上述任一权利要求的方法，其中在式I和II化合物中，A表示直接键。
12.根据上述任一权利要求的方法，其中在式I和II化合物中，B表示直接键。
13.根据上述任一权利要求的方法，其中在式I和II化合物中，G表示CH。
14.根据上述任一权利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R4为不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基。
15.根据权利要求1 4的方法，其中R4为不存在。
16.根据上述任一权利要求的方法，该方法在存在脱水剂下进行。
17.根据权利要求16的方法，其中脱水剂为强酸、酸酐、于甲磺酸中的P2O5、含磷卤化剂或硫酰氯。
18.根据权利要求17的方法，其中脱水剂为硫酸、甲磺酸、乙酸酸酐、三氟甲磺酸酸酐、于甲磺酸中的P2O5、P(O)Cl3、PCl3、PCl5或硫酰氯。
19.根据上述任一权利要求的方法，该方法在存在适宜有机溶剂体系下进行。
20.根据权利要求19的方法，其中溶剂体系包括芳香溶剂。
21.根据权利要求20的方法，其中溶剂体系包括甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，任选地存在另外的选自乙醇和/或乙酸乙酯的溶剂。
22.根据上述任一权利要求的方法，该方法在高温下进行。
23.根据上述任一权利要求的方法，其中式II化合物通过将式III化合物，
Figure A0181672200061
其中波状键表示非对称碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S-立体化学，以及R1和R41至R46如权利要求1定义，与式IV化合物反应制备，
其中R2、R3、R4、A、B和G如权利要求1定义。
24.根据权利要求23的方法，其中式III化合物与式IV化合物的反应在室温至所使用的任意溶剂的回流温度下进行。
25.根据权利要求23或权利要求24的方法，其中式III化合物与式IV化合物的反应在含有羟基化合物的溶剂体系中进行，任意地存在适当的助溶剂。
26.根据权利要求25的方法，其中羟基化合物为乙醇、甲醇、丙-2-醇或其混合物。
27.根据权利要求25或权利要求26的方法，其中助溶剂为酯、芳烃和水。
28.根据权利要求24至27任一的方法，其中溶剂体系包括甲醇、乙醇或丙醇，任选地存在甲苯或氯苯。
29.根据权利要求23至28任一的方法，其中式III化合物与式IV化合物反应生成式II化合物并接着环化生成式I化合物是通过直接“一锅法”完成的。
30.根据权利要求23至29任一的方法，其中式II化合物的形成是利用手性中心中含有对映体(或非对映体)的式III化合物完成的。
31.生成式I化合物的方法，其中：
R41至R46均表示H；
R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基；
R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6；
R2表示H或OH；
R3表示H；
A表示C1亚烷基或线性C2亚烷基；
B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连，表示C1亚烷基或线性C2亚烷基)；
G表示CH；和
R4为位于相对于B的对位上的单个氰基，
该方法包括下述步骤：
(i)从其中R1表示-S(O)2R9的式I化合物(由权利要求1至30任一的方法生成)中分离-S(O)2R9，其中R9表示如权利要求1、4或5定义的任选取代苯基，R41至R46均表示H，G表示CH，A和B均表示直接键，R2合R3独立地表示H或C1-6烷基且R4为不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基，得到式V化合物，
其中R2a和R3a表示H或C1-6烷基和R4a表示选自1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基的任选取代基，
(ii)将其中-SO2R9被分离的化合物与式VI化合物反应，
             R1a-L1                 VI
其中R1a表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基，其中R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6烷基，以及L1表示离去基团；
(iii)分离下述片段，
Figure A0181672200091
(iv)(a)将下述片段，
Figure A0181672200092
被分离的化合物，与式VIII化合物反应，
Figure A0181672200093
其中L2表示适当的离去基团，R2b表示H或OH，Aa表示C1亚烷基或线性C2亚烷基，以及Ba表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2b的碳原子相连，且表示C1亚烷基或线性C2亚烷基)；或(b)对于其中A表示CH2且R2表示-OH的化合物，将下述片段，
Figure A0181672200094
被分离的化合物与式IX化合物反应，
Figure A0181672200101
其中Ba如上文定义。
32.根据权利要求31的方法，其中在最终的式I化合物中，R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的C1-3烷基。
33.根据权利要求3 2的方法，其中R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的甲基或乙基。
34.根据权利要求31至33任一的方法，其中R5a和10b独立地表示C3-5烷基。
35.根据权利要求34的方法，其中R5a和10b独立地表示叔丁基。
36.根据权利要求31至35任一的方法，其中最终式I化合物为4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苯甲腈、2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯、2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
37.如权利要求1定义的式II化合物或其被护衍生物。
38.根据权利要求37的化合物，其中R1与下述基团，
Figure A0181672200102
不同。
39.根据权利要求37或权利要求38的化合物，其中当A表示直接键时，R2和R3不一起表示＝O。
40.如权利要求2至15任一定义的式II化合物或其被护衍生物。
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