KR20030032060A - 심부정맥의 치료에 유용한 신규 옥사비스피딘 화합물 - Google Patents

심부정맥의 치료에 유용한 신규 옥사비스피딘 화합물 Download PDF

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KR20030032060A KR10-2003-7004638A KR20037004638A KR20030032060A KR 20030032060 A KR20030032060 A KR 20030032060A KR 20037004638 A KR20037004638 A KR 20037004638A KR 20030032060 A KR20030032060 A KR 20030032060A
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 부정맥, 특히 심방 부정맥 및 심실 부정맥의 예방 및 치료 모두에 유용한 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, 벤젠술폰산 염을 제공한다.

Description

심부정맥의 치료에 유용한 신규 옥사비스피딘 화합물 {New Oxabispidine Compound Useful in the Treatment of Cardiac Arrhythmias}
심부정맥은 심계동 (心悸動)의 속도, 규칙성 또는 기시부의 이상 또는 비정상적인 흥분 과정을 유발하는 자극 전도 장애로 정의될 수 있다. 부정맥은 부정맥의 기시부 (즉, 동맥과 방실을 포함하는 심실상성 부정맥 및 심실성 부정맥) 및(또는) 속도 (즉, 부정서맥 (느림) 및 부정빈맥 (빠름))에 의해 임상적으로 분류될 수 있다.
심부정맥의 치료에 있어서, 주로 자극 전도 속도를 서행시킴으로써 작용하는 "전통적인" 부정맥 치료제 (제I계열 부정맥 치료제)를 임상 실험에서 사용한 결과가 부정적으로 나타났기 때문에 (예를 들면, 문헌 [New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)]에서 보고된 심부정맥 억제 실험 (CAST)의 결과를 참조), 선별적으로 심장 재분극화를 지연시켜 QT 간격을 연장시키는 화합물에 대한 치료제 개발이 촉진되었다. 제III계열 부정맥 치료제는 심장 전도에 영향을 주지않으면서 막횡단 작용 전위 지속 (외향 K+전류의 차단에 의해 또는 내향 이온 전류의 증가에 의해 유발될 수 있음) 및 불응 상태를 연장시키는 치료제로 정의될 수 있다.
재분극화를 지연시킴으로써 작용하는 지금까지 공지된 약물 (제III계열 등)의 주요 단점중 하나는 이들 모두가 토르사드 드 포인트 (torsades de pointes, 비정형적 심실빈박의 발작)로 알려진 독특한 형태의, 때로 치명적일 수 있는 프로-부정맥을 나타낸다는 데 있다. 안전성의 관점에서, 이러한 현상 (페노티아진, 트리시클릭 항우울증제, 항히스타민제 및 항생제와 같은 심장약 이외의 약물 투여 결과로서도 일어나는 것으로 밝혀짐)을 최소화하는 것은 효과적인 항부정맥제를 제공함에 있어서 해결해야 하는 주요 문제점이다.
비스피딘계 부정맥 치료제 (3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)은 특히 국제 특허 출원 WO 91/07405호, WO 99/31100호, WO 00/76997호, WO 00/76998호, WO 00/76999호 및 WO 00/77000호, 유럽 특허 출원 제306 871호, 제308 843호 및 제655 228호와 미국 특허 제3,962,449호, 제4,556,662호, 제4,550,112호, 제4,459,301호 및 제5,468,858호 뿐만 아니라, 특히 문헌 [J. Med. Chem. 39, 2559, (1996)], 문헌 [Pharmacol. Res., 24, 149 (1991)], 문헌 [Circulation, 90, 2032 (1994)] 및 문헌 [Anal. Sci. 9, 429, (1993)]을 포함하는 학술지 논문을 통해 공지된 것이다. 옥사비스피딘 화합물은 이들 문헌 중 어떠한 것에서도 기재되거나 제시되지 않았다.
특정한 옥사비스피딘 화합물은 화학적인 호기심 차원에서 문헌 [Chem. Ber., 96, 2872 (1963)]에 개시되었다. 이들 화합물이 부정맥의 치료에서 사용될 수 있다는 점에 대해서는 언급되지도, 제안되지도 않았다.
본 발명자들은 놀랍게도 특정한 옥사비스피딘계 화합물이 전기생리학적 활성, 바람직하게는 제III계열 전기생리학적 활성을 보인다는 것을 발견하였고, 따라서 심부정맥의 치료에 유용할 것으로 기대하고 있다.
본 발명은 제약상 유용한 신규 화합물, 특히 심부정맥(心不整脈)의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 이후 "화합물 A"로 지칭되는 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, 벤젠술폰산 염 ()이 제공된다.
바람직하게는 화합물 A가 1수화물의 형태로 제공된다.
제조
또한, 본 발명에 따라 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
(a) 예를 들면, 실온 또는 실온 근처에서 적절한 유기용매 (예를 들면, 이소프로필 아세테이트) 존재 하에 벤젠술폰산을 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (즉, 유리 염기 화합물)과 반응시키거나, 또는 상기 산의 수용액을 상기 유리 염기 화합물의 에탄올 용액에 첨가하여 반응시키는 단계;
(b) 예를 들면, 실온 내지 사용된 용매의 환류온도와 같은, 상온 또는 상온 이상(예를 들면, 적절한 용매 시스템 (예를 들면, DMF, N-메틸-피롤리디논 또는 아세토니트릴), 또는 바람직하게 저급 알킬 알콜 (예를 들면, 에탄올과 같은 C1-4알콜) 및(또는) 물과 같은 수산기 용매의 존재 하에 10 ℃ 내지 100 ℃)에서, 3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠술포네이트 ()를 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논 ()과 반응시키는 단계
를 포함한다.
4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴은
(i) 예를 들면, 승온 (예를 들면, 35 ℃ 내지 환류온도)에서 임의로 적절한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적절한 유기용매 (예를 들면,아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 저급 알킬 알콜(예를 들면, 에탄올), 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에서, 화학식 I의 화합물을 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논과 반응시킨 후, 적절한 반응 조건 하에서 마무리 처리하여 필요에 따라 카운터 이온을 제거하는 단계; 또는
(ii) 예를 들면, 실온 내지 환류온도에서 적절한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨과 같은 중탄산염) 및 적절한 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물, 저급 알킬 알콜 (예를 들면, 에탄올) 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에서, 4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴 ()을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계
에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식에서, L1은 할로, 알칸술포네이트 (예를 들면, 메실레이트), 퍼플루오로알칸술포네이트 또는 아렌술포네이트 (예를 들면, 2- 또는 4-니트로벤젠술포네이트, 또는 특히 톨루엔술포네이트)와 같은 이탈기이다.
상기 화학식에서, L2는 할로 (특히 클로로), 알칸술포네이트, 퍼플루오로알칸술포네이트, 아렌술포네이트, 이미다졸 또는 R23O- (R23은 예를 들면, C1-10알킬 또는 아릴이며, 이것은 1 개 이상의 할로 또는 니트로기에 의해 임의로 치환될 수 있음)와 같은 이탈기이다.
3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논은, 예를 들면 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴을 제조하기 위한 상기 조건 (단계 (ii))과 유사한 조건 하에서, 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 () 또는 이것의 단일-보호된 (예를 들면, 단일-벤질-보호된) 유도체를 상기 정의된 화학식 II의 화합물과 반응시킨 후, (필요할 경우) 표준 조건 하에서 결과의 중간체를 탈보호시켜제조될 수 있다.
4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴은, 예를 들면 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴을 제조하기 위한 상기 조건 (단계 (i))과 유사한 조건 하에서, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 또는 이것의 단일-보호된 (예를 들면, 단일-tert-부톡시카르보닐 보호된) 유도체와 반응시킨 후, (필요할 경우) 표준 조건 하에서 결과의 중간체를 탈보호시켜 제조될 수 있다.
3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠술포네이트 및 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (및 이들의 보호된 유도체) 뿐만 아니라 화학식 I 및 II의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다.
상기 화합물 A 및 중간체 화합물은 통상적인 기술을 이용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 또한 화합물 A는 그 후에 재결정화와 같은 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있다. 재결정화 방법에 적절한 용매에는 저급 알킬 알콜 (예를 들면, 에탄올과 같은 C1-4알콜), 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 재결정화 용매는 에탄올/물이다.
당업자는 상기 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있거나 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 관능기로는 아미노가 포함된다. 아미노에 적합한 보호기로는 벤질, 술폰아미도 (예를 들면, 벤젠술폰아미도), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 포함된다.
관능기의 보호 및 보호기 제거는 상기 임의의 반응 단계 전후 어느 단계에서든 수행할 수 있다.
보호기는 당업자에게 공지된 기술과 하기 방법에 따라 제거될 수 있다.
보호기의 사용에 대해서는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene ＆ P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 상세히 기술되어 있다.
당업자는 별법으로, 그리고 일부 경우에 있어서는 보다 편리한 방식으로 화합물 A를 얻기 위하여 본 명세서에서 언급한 각 개별적인 단계를 순서를 달리해 수행할 수 있고(있거나) 각 개별적인 반응을 전체 경로 중에서 서로 다른 단계에 수행할 수 있음 (즉, 상기 특정 반응에 관련한 화합물의 여러 중간체에 치환기를 첨가할 수 있고(있거나) 화학적 전환을 수행할 수 있음)을 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기들의 특성, 주요 중간체의 입수 가능성 및 (경우에 따라) 채택한 보호기 전략과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 명백하게, 해당 화합물의 화학적 특성 유형은 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택, 보호기의 필요성 및 사용 보호기의 유형과 합성의 수행 순서에 영향을 미칠 것이다.
의학적 및 제약적 용도
화합물 A는 약리 활성을 가지고 있기 때문에 유용하다. 따라서 화합물 A는 약제로서 표시된다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면으로 화합물 A의 제약 용도를 제공한다.
특히 화합물 A는, 예를 들어 하기 실험에서 증명된 것과 같이 심근의 전기생리적 활성을 나타낸다.
따라서, 화합물 A는 부정맥, 특히 심방 부정맥 및 심실 부정맥의 예방과 치료 모두에 유용할 것으로 기대된다.
따라서 화합물 A는 심장 질환의 치료 또는 예방이나, 또는 허혈성 심장 질환, 급성 심장 마비, 심근경색, 심부전증, 심장 외과 수술 및 혈전 색전성 질환을 비롯하여 심부정맥이 주요 역할을 할 것으로 여겨지는 심장 질환에 관련된 증상의 치료 또는 예방에 바람직하다.
부정맥의 치료에 있어서, 화합물 A는 심장 재분극화를 선택적으로 지연시켜, 결국 QT 간격을 연장시키고, 특히 제III계열 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 화합물 A가 특히 부정맥의 치료에 있어 제III계열 활성을 나타내는 것이 발견되었지만, 그 작용 기전(들)이 반드시 이 계열에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 추가적인 측면으로, 부정맥 증상에 의해 고통받거나 감수성을 가진 사람에게 화합물 A를 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 치료 방법을 제공한다.
제약 제제
화합물 A는 활성 성분을 포함하는 제약 제제의 형태로, 제약상 허용 가능한 투여량으로 통상 경구적, 피하, 정맥내, 동맥내, 경피적, 흡입에 의한 비강내, 또는 다른 비경구적 경로에 의해 투여될 것이다. 투여 경로 뿐만 아니라 치료 대상이 되는 질환과 환자에 따라, 화합물 A는 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
바람직한 제약 제형에는 화합물 A와, 제약상 허용 가능한 담체 및(또는) 다른 수단을 포함하는 변형된 방출 제약 조성물이 포함되고, 상기 담체 또는 (적절한) 수단은 활성 성분의 변형된 방출을 일으키며 경구 투여에 적합하다.
적절한 제형에는, 화합물 A가 중합체 메트릭스에 내재된 제형이 포함된다 (예를 들면, 친수성 겔화 성분 및 활성 성분을 포함하는 겔화 메트릭스 변형된-방출 시스템의 형태).
적절한 친수성 겔화 성분에는 잔탄, 히드록시프로필셀룰로스, 말토덱스트린, 스클레로글루칸, 카르복시폴리메틸렌, 폴리(에틸렌 산화물), 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스가 포함된다. 이러한 제형은 표준 기술의 방법으로 제조될 수 있다.
또한 화합물 A는 부정맥 및(또는) 다른 심혈관계 질환의 치료에 유용한 임의의 다른 약물과 병용할 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면으로, 화합물 A를 제약상 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다.
인간의 치료에 있어서 화합물 A의 적절한 1일 투여량은 경구 투여시 체중 1 ㎏ 당 약 0.005 내지 25.0 ㎎이고, 비경구 투여시 체중 1 ㎏ 당 약 0.005 내지10.0 ㎎이다. 인간의 치료에 있어서 화합물 A의 바람직한 1일 투여량 범위는 경구 투여시 체중 1 ㎏ 당 약 0.005 내지 10.0 ㎎이고, 비경구 투여시 체중 1 ㎏ 당 약 0.005 내지 5.0 ㎎이다.
화합물 A의 전형적인 1일 투여량은 1일 동안 투여되는 조성물 (예를 들면, 정제)의 갯수에 상관없이, 유리 염기 (즉, 카운터 이온의 존재로 인한 모든 중량을 제외함) 10 내지 2000 ㎎, 예를 들면 30 ㎎과 같이 25 내지 1200 ㎎이다. 바람직한 1일 투여량은 50 내지 1000 ㎎의 범위, 예를 들면 100 내지 500 ㎎이다. 따라서, 개별 조성물 (예를 들면, 정제)의 전형적인 투여량은 15 내지 500 ㎎이고, 예를 들면 40 내지 400 ㎎이다.
화합물 A는 심부정맥에 대해 효과적이라는 잇점이 있다.
또한 화합물 A는 선행기술로 공지된 화합물보다 더 효능이 있고, 독성이 적고, 보다 넓은 활성 범위 (제I계열, 제II계열, 제III계열 및(또는) 제IV계열 활성의 임의 조합 (특히 제 III계열 활성에 더하여 제I계열 및(또는) 제IV계열 활성)을 나타냄), 보다 강력하고, 보다 오래 지속되고, 부작용은 적고 (토르사드 드 포인트와 같은 프로-부전증의 낮은 발생률 포함), 보다 용이하게 흡수되고, 다른 유용한 약리 성질을 가질 수 있다.
생물학적 시험
시험 A
마취된 기니 피그 내에서의 1차 전기생리적 효과
체중 660 내지 1100 g의 기니 피그를 사용하였다. 상기 동물을 실험 전에 1주일 이상 사육하고 이 기간 동안 음식물과 수도물을 자유롭게 먹도록 하였다.
펜토바르비탈 (pentobarbital) (40 내지 50 mg/kg)을 복강 내에 주사하여 마취를 유도하고 카테터를 하나의 경동맥 (혈압 기록과 혈액 채취용)과 하나의 경정맥 (약물 주입용)에 도입하였다. ECG (제II유도)를 기록하기 위해서 바늘 전극을 사지에 위치시켰다. 서미스터 (thermistor)를 직장에 위치시키고 상기 동물을 가열 패드에 두어 직장 온도가 37.5 내지 38.5 ℃가 되도록 하였다.
기관절개술을 수행하고 상기 동물을 소형 동물 벤틸레이터 (ventilator)를 통해 인위적으로 실내 공기를 주입하여, 혈중 가스를 기니 피그의 정상 범위 내로 유지시켰다. 자율신경계의 영향을 줄이기 위해서 목에 있는 양측 미주 신경을 절단하고, 실험 시작 15 분 전에 프로프라놀롤 0.5 mg/kg을 정맥내에 주입하였다.
좌심실 외심막을 좌향 개흉술에 의해 노출시키고, 주문 설계한 단상성 활동 전위 (MAP)기록용 흡입관 전극 (suction electrode)을 좌심실 프리 월 (free wall)에 사용하였다. 상기 전극을 수신 가능한 신호가 기록되는 한 그 위치에 계속 장치하고, 그렇지 않은 경우 새로운 위치로 이동시켰다. 조율 (pacing)용 양극 전극을 좌심방에 고정시켰다. 주문 제작한 정전류 자극기 (constant current stimulator)로 조율 (지속 시간 2 ms, 확장기 역치 2 회)을 수행하였다. 조사하는 동안 심장을 매 5 분마다 1 분 동안 정상적인 동 (sinus) 속도보다 조금 높은 진동수로 박동을 조율하였다.
혈압, MAP 신호 및 제II유도 ECG를 밍고그래프 잉크젯 레코더 (Mingograph ink-jet recorder) (스웨덴 소재 지멘스-엘레마 (Siemens-Elema))에 기록하였다.모든 신호는 각 조율 진행의 마지막 10 초 동안 및 동율동의 다음 시간의 마지막 10 초 동안 PC에 수집하였다 (샘플링 진동수 1000 Hz). 실험 동물에서 측정된 생리 신호의 포착 및 분석을 위해 개발된 주문 제작 프로그램을 이용하여 상기 신호를 프로세싱하였다 (악센보그 (Axenborg)와 히르슈 (Hirsch)의 문헌 [Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)] 참조).
시험 과정은 조율동안과 동율동 동안 둘 다 5 분 간격의 기초 대조 기준 기록 2 회 간격으로 구성되었다. 두번째 대조구 기록 후에, 시험 물질의 첫번째 투여량을 0.2 ㎖ 부피로 30 초 동안 경정맥 카테터 내로 주입하였다. 3 분 후, 조율을 시작하고 새로 기록하였다. 앞서 투여 후 5 분만에 다음 시험물질 투여량을 투여하였다. 6 내지 10 회의 연속된 투여량을 각 실험동안 주입하였다.
데이타 분석
본 분석에서 다수의 측정된 변수 중, 활성 화합물의 비교 및 선별을 위해 세가지를 가장 중요한 것으로 선택하였다. 선택된 상기 세 변수는 조율동안의 75 ％ 재분극화에서의 MAP 지속시간, 조율동안의 심방-심실 (AV) 자극 전도 시간 (심방 조율 맥 (pace pulse)과 심실 MAP의 시작 사이의 간격으로 정의됨) 및 심박수 (동율동 동안 RR 간격으로 정의됨)이었다. 수축기와 확장기의 혈압을 측정하여 마취된 동물의 혈행역학적 상태를 판단하였다. 나아가, ECG로 부정맥 및(또는) 형태학상의 변화를 검사하였다.
두 대조 기준 기록의 평균을 0으로 맞추고 시험 물질의 연속적인 투여후 기록된 효과를 상기 값으로부터의 변화 백분율로 표현하였다. 이들 백분율값을 각기록 전의 누적 투여량에 대해 플롯팅함으로써, 투여량-반응 곡선을 만드는 것이 가능하였다. 이러한 방법으로, 각 실험마다 MAP 지속시간, AV-전도시간 및 동 진동수 (RR 간격)에 대한 세개의 투여량-반응 곡선을 하나씩 만들었다. 시험 물질에 대해 수행한 모든 실험의 평균 곡선을 계산하고, 상기 평균 곡선으로부터 역가를 유도하였다. 이들 실험에서의 모든 투여량-반응 곡선은 얻어진 데이타 포인트를 선형 연결함으로써 구하였다. 기선으로부터 10 ％까지의 MAP 지속시간을 연장시키는 누적 투여량이 연구할 약제의 제III계열 전기생리적 역가를 평가하는 지표로서 사용되었다 (D10).
시험 B
지연된 정류기 K 전류의 차단자를 검출하는 모델로서의 글루코코르티코이드 처리 생쥐 섬유아세포
마이크로타이터 플레이트계 스크린 방법을 이용하여, 글루코코르티코이드 처리 생쥐 섬유아세포의 막전위 변화에 근거하여 K 채널 차단을 위한 IC50을 결정하였다. 글루코코르티코이드 처리 생쥐 섬유아세포의 막전위는 비스옥손올 염료인 DiBac4(3)의 형광을 이용하여 측정하였으며, 형광 레이저 영상 플레이트 판독기 (FLIPR)를 이용하여 신뢰성 있는 검출이 가능하였다. 지연된 정류기 칼륨 채널의 발현은 생쥐 섬유아세포를 24 시간까지 글루코코르티코이드 덱사메하손 (5 μM)에 노출시켜 유도하였다. 이들 칼륨 채널의 차단은 섬유아세포를 탈분극화시켜, DiBac4(3)의 형광을 증가시켰다.
생쥐 ltk 섬유아세포 (L-세포)를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 버지니아주 마나사)로부터 구입하고, 우태아 혈청 (5 부피/부피％), 페니실린 (500 유닛/㎖), 스트렙토마이신 (500 ㎍/㎖) 및 L-알라닌-L-글루타민 (0.862 mg/㎖)이 부가된 둘베코스 (Dulbeccos) 개선된 이글 배지에서 배양하였다. 상기 세포를 매 3 내지 4 일마다 트립신 (무칼슘 인산 완충 염수 중 0.5 mg/㎖, Gibco BRL)을 사용하여 계대배양하였다. 실험 3 일 전, 세포 현탁액을 파이펫팅하여 깨끗한 바닥, 검은 플라스틱, 96-웰 플레이트 (Costar)에 웰 당 25,000 개의 세포가 들어가도록 넣었다.
형광 프로브 DiBac4(3)(DiBac Molecular probes)을 사용하여 막전위를 측정하였다. DiBac4(3)은 488 nM에서 최대로 흡광하였고 513 nM에서 발광하였다. DiBac4(3)은 비스옥손올이고, 따라서 pH 7에서 음전하를 띤다. 그의 음전하로 인해, 막에서의 DiBac4(3)의 분포는 경막전위에 따라 달라진다. 세포가 탈분극화되는 경우 (즉, 세포 내부가 세포 외부보다 덜 음전하를 띠는 경우), 정전기적 힘으로 인하여 DiBac4(3)의 세포 내부 농도가 증가한다. 일단 세포 내부에서는 DiBac4(3)분자가 지방질 및 단백질에 결합할 수 있으며, 이는 형광 발광의 증가를 일으킨다. 따라서, 탈분극화는 DiBac4(3)형광의 증가로 반영된다. DiBac4(3)형광의 변화는 FLIPR에 의해 검출되었다.
각 실험 전에, 상기 세포를 인산 완충 염수 (PBS)로 4 회 세척하여 모든 배양 배지를 제거하였다. 그 후, 상기 세포를 35 ℃에서 DiBac4(3)5 μM (PBS 180 ㎕중)로 처리하였다. 일단 안정된 형광에 도달하면 (일반적으로 10 분 후), FLIPR의 내부 96 웰 파이펫팅 시스템을 이용하여 시험 물질 20 ㎕를 첨가하였다. 그 후, 추가로 10 분 동안 매 20 초마다 형광 측정을 수행하였다. 모든 실험은 35 ℃에서 수행되었으며, 이는 지연된 정류자 칼륨 채널 컨덕턴스 및 DiBac4(3)형광 둘 다 온도에 매우 민감하기 때문이다. 시험 물질은 두번째 96 웰 플레이트에서 DiBac4(3)5 μM 을 함유하는 PBS 중에서 제조되었다. 제조된 물질 농도는 실험에서 필요한 농도의 10배였으며, 이는 실험동안 물질의 첨가시 추가의 1:10 희석이 일어나기 때문이었다. 도페틸라이드 (10 μM)를 양성 대조구로서 사용하여, 형광의 최대 증가치를 결정하였다.
IC50 값을 결정하기 위해 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism) 프로그램 (그래프패드 소프트웨어 인크.(Graphpad Software Inc.), 캘리포니아주 샌디에고) 곡선 적합을 수행하였다.
시험 C
시험 화합물의 대사 안정성
시험관내 스크리닝을 갖추어 화합물 A에 대한 대사 안정성을 결정하였다.
NADPH가 보조인자로서 존재하는 개, 인간, 토끼 및 쥐 (rat)로부터의 간 S-9 분획을 사용하였다. 분석 시험 조건은 하기와 같다: S-9 (3 mg/㎖), NADPH (0.83 mM), Tris-HCl 완충액 (50 mM), pH 7.4 및 시험 화합물 10 μM.
시험 화합물을 첨가하여 반응을 시작하고, 0, 1, 5, 15 및 30 분 후 시료의pH를 10이 넘도록 (NaOH; 1 mM) 상승시킴으로써 반응을 종결시켰다. 용매 추출 후, LC (형광/UV 검출)를 통해 시험 화합물의 농도를 내부 표준에 대해서 측정하였다.
30 분 후 잔류 시험 화합물의 백분율 (그에 따른 t1/2)을 계산하고 대사 안정성에 대한 측정값으로서 사용하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
일반적인 실험 방법
질량 스펙트럼은 전자분무식 워터스 (Waters) ZMD 싱글 쿼드 (S/N mc350), 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) SciX API 150ex 분광기, VG 쿼트로 (Quattro) II 트리플 쿼드루폴 질량분석기 또는 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ 싱글 쿼드루폴 질량분석기 (후자의 3개 장치는 기압식 전자분무 인터페이스 (LC-MS)가 장착되어 있음) 중 어느 하나를 통해 기록하였다. 브루커 (BRUKER) ACP300과 배리안 (Varian) 300, 400 및 500 분광기를 통해 각각 300, 400 및 500 MHz의1H 주파수와 각각 75.5, 100.6 및 125.7 MHz의13C 주파수에서 실험하여1H NMR 및13C NMR 측정을 수행하였다. 별법으로, 브루커 ACE 200 분광기를 통해 50.3 MHz의 주파수에서13C NMR 측정을 수행하였다.
회전 이성질체는 스펙트럼의 해석에 대한 용이성에 따라 스펙트럼 상에 나타날 수도, 나타나지 않을 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 화학 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 주어진다.
실시예 1
(i)4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴
별법 1
4-플루오로벤조니트릴 (12.0 g, 99.1 mmol)과 3-아미노-1-프로판올 (59.6 g, 793 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 불활성 환경 하에 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (150 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 디에틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하여 부제 화합물 17 g (97 ％)을 오일로서 수득하고, 이를 정치하여 결정화시켰다.
별법 2
4-플루오로벤조니트릴 (24.6 g, 0.203 mol, 알드리치 (Aldrich) 99 ％)을 3-아미노-1-프로판올 (122.0 g, 1.625 mol, 8 당량, 알드리치 99 ％)에 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에서 5 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 22 ℃로 냉각시키고 물 (300 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼탁 용액을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 2 회 (300 ㎖ 및 200 ㎖) 추출하고, 합해진 메틸렌 클로라이드 추출물을 물 (300 ㎖)로 세척하였다 (유기층을 GC 분석한 결과, 약 1.0 면적％의 아미노프로판올이 잔류함).
별법 3
4-플루오로벤조니트릴 (30.29 g, 247.7 mmol, 1.0 당량)에 3-아미노-1-프로판올 (150 ㎖, 148.8 g, 1981.5 mmol, 8.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온 (27 ℃) 및 질소 하에서 모든 고체가 용해될 때까지 교반시켰다. 상기 용액을 77 ℃로 가열 (오일 조)하고 이 온도에서 7 시간 동안 유지시킨 후, 상온에서 밤새 (14 시간) 교반시켰다. 물 (365 ㎖)을 첨가한 후, 결과의 혼탁 용액을 디클로로메탄 (365 ㎖, 이후 245 ㎖)을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (365 ㎖)로 세척하였다. 생성물의 DCM 용액을 증류에 의해 건조시켰다. 용매 (200 ㎖)를 제거하고 새로운 DCM (200 ㎖)으로 교체하였다. 여분의 용매 (250 ㎖)를 제거하여 용매의 총 부피를 365 ㎖로 만들었다.
(ii)3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠술포네이트
별법 I
무수 MeCN (195 ㎖) 중의 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (상기 단계 (i) (별법 1)에서 수득함; 17 g, 96.5 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액을 트리에틸아민 (9.8 g, 96.5 mmol)으로 처리하고, 그 후 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (20.2 g, 106 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물에 물 (200 ㎖)을 첨가하고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 결과의 잔류물을, 이소프로판올로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 24.6 g(77 ％)을 수득하였다.
별법 II
조 4-[(3-히드록시프로필)아미노]-벤조니트릴 (상기 단계 (i) (별법 2)에서 수득함)의 용액을 증류하여 부피 300 ㎖로 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 200 ㎖을 더 첨가하고, 재-증류하여 부피를 300 ㎖ (카를-피셔 (Karl-Fischer)에 의한 0.07 ％ 수용액)로 만들었다. 트리메틸아민 (20.55 g, 0.203 mol)을 첨가한 후 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (248 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖) 중의 토실 클로라이드 (38.70 g, 0.203 mol) 용액을 냉각 및 교반하면서 약 30 분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 5 ℃로 상승시켰다. 상기 반응물을 질소 하에서 온도범위 3 ℃ 내지 5 ℃로 23 시간 동안 교반시켰다 (5 시간 후, 트리에틸아민 히드로클로라이드 침전이 발생하였다. TLC 결과, 20 내지 23 시간째에 잔류 시아노 알콜이 거의 추가 전환되지 않음을 나타내었다.). 물 (300 ㎖)을 첨가하고, 상기 층을 15 분 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기 유기 용액을 35 ℃ 내지 40 ℃에서 증류하여 부피를 약 60 내지 70 ㎖로 농축시켰다. 이소프로판올 (100 ㎖)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다 (이 단계에서, 이소프로판올 첨가 이전에 생성물의 과립형 침전이 약간 발생하였다. 이소프로판올 첨가시 결정화가 빠르게 발생하였다.). 진공을 이용하여 증류를 계속해서 잔여 메틸렌 클로라이드을 제거하였다 (추가적으로 약 30 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 증류물에 메틸렌 클로라이드가 부재함을 GC로 확인함). 결정 현탁액을 천천히 교반하면서 약 1 시간에 걸쳐 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시킨 후, 0 ℃ 내지 5 ℃에서 1 시간 동안유지시켰다. 상기 결정을 미디움 신터 (medium sinter)로 여과시키고, 압착된 습윤 여과지를 냉각된 (0 ℃) 이소프로판올 (80 ㎖)로 조심스럽게 세척하였다. 상기 여과지를 진공 및 질소 스트림 하에서 밤새 건조시켰다. 수율: 52.6 g, 78.4 몰％; HPLC: 99.64 면적％.
미량분석 : 실측치(이론치) : ％C : 61.60(61.67); ％H : 5.41(5.49); ％N : 8.44(8.47); ％S : 9.71(9.70).
(iii)N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠술폰아미드
벤젠술폰아미드 (250 g, 1 당량)에 물 (2.5 ℓ, 상대 부피로 10 배)을 첨가하고, 그 후 에피클로로히드린 (500 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 반응 온도를 40 ℃ 내지 43 ℃로 유지하면서 수산화 나트륨 수용액(물 275 ㎖ 중 130 g)을 첨가하였다. 이는 약 2 시간이 소요되었다 (수산화 나트륨의 첨가 속도는 첨가 종료시점보다 첨가 출발시점에서 늦도록 하여 상기 언급한 온도 범위를 유지할 필요가 있다). 수산화 나트륨의 첨가가 완결된 후, 상기 반응물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 그 후 상온에서 밤새 교반시켰다. 더 이상의 에피클로로히드린이 증류되지 않을 때까지, 진공 증류 (약 40 mbar, 내부 온도 30 ℃)에 의해 물 공비 혼합물로서의 에피클로로히드린 잉여분을 제거하였다. 디클로로메탄 (1 ℓ)을 첨가하고, 그 혼합물을 15 분 동안 신속하게 교반하였다. 상이 분리되도록 하였다 (이는 10 분이 소요되지만, 밤새 정치한 후에야 완전히 맑은 상을 얻음). 상을 분리하고, 디클로로메탄 용액을 하기의 다음 단계에서사용하였다.
(iv)5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐술포닐-1,5-디아자시클로옥탄
IMS (2.5 ℓ, 상대 부피로 10 배)를 상기 단계 (iii)에서 수득한 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 내부 온도가 70 ℃에 이를 때까지 상기 용액을 증류하였다. 용매 약 1250 ㎖을 수거하였다. IMS (2.5 ℓ, 상대 부피로 10 배)를 더 첨가하고, 그 후 벤질아민 (120 ㎖, 0.7 당량)을 한번에 첨가하고 (발열 반응은 나타나지 않음), 그 반응물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다 (2 시간 샘플링 시점으로부터 변화가 없음). 벤질아민을 더 첨가하고 (15 ㎖), 이 용액을 추가로 2 시간 동안 가열하였다. IMS를 증류시켜 제거하고 (약 3.25 ℓ), 톨루엔을 첨가하였다 (2.5 ℓ). 용매를 더 증류시키고 (약 2.4 ℓ), 그 후 톨루엔을 더 첨가하였다 (1 ℓ). 헤드 (head) 온도는 110 ℃이었다. 110 ℃에서 추가로 용매 250 ㎖를 수거하였다. 이론적으로는, 110 ℃에서 상기 방법으로 톨루엔 2.4 ℓ 중의 생성물을 제조하였다. 이 용액을 다음 단계에서 사용하였다.
(트렌스-디올(a) 및 시스-디올(b)의 1:1 혼합물을 함유하는 정제된 물질로부터 얻은 데이타임).
(v)3-벤질-7-(페닐술포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
상기 단계 (iv)에서 수득한 톨루엔 용액을 50 ℃로 냉각시켰다. 무수 메탄술폰산 (0.2 ℓ)을 첨가하였다. 상기 첨가로 인해 온도가 50 ℃에서 64 ℃로 상승하였다. 10 분 후, 메탄술폰산을 첨가하고 (1 ℓ), 상기 반응물을 110 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 반응물에서 톨루엔을 증류시켜 1.23 ℓ를 수거하였다 (수율이 감소하지 않는 한, 어떠한 단계에서도 내부 온도가 110 ℃보다 높지 않아야 한다). 그 후, 상기 반응물을 50 ℃로 냉각시키고, 진공을 가하여 잔여 톨루엔을 제거하였다. 650 mbar에서 110 ℃로 가열하여 추가로 0.53 ℓ를 제거할 수 있었다 (보다 낮은 온도 및 압력에서 톨루엔을 제거할 수 있는 경우가 바람직하다). 그 후, 상기 반응물이 30 ℃로 냉각되도록 정치하고, 탈이온수 (250 ㎖)를 첨가하였다. 상기 첨가로 인해 온도가 30 ℃에서 45 ℃로 상승하였다. 온도가 54 ℃ 미만이 되도록 총 30 분에 걸쳐 물 (2.15 ℓ)을 더 첨가하였다. 상기 용액을 30 ℃로 냉각시키고, 그 후 디클로로메탄 (2 ℓ)을 첨가하였다. 외부 냉각 및 신속하게 교반하면서, 내부 온도가 38 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 수산화 나트륨 수용액 (10 M, 2 ℓ)을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 이는 80 분이 소요되었다. 교반을 중지하자, 3 분 내에 상이 분리되었다. 층을 분별하였다. IMS (2 ℓ)를 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 증류를 시작하였다. 헤드 온도가 70 ℃에 이를 때까지 용매 (2.44 ℓ)를 수거하였다. 이론적으로는, 상기 방법으로 IMS 1.56 ℓ중의 생성물을 제조하였다. 그 후, 상기 용액을 천천히 교반시키면서상온으로 밤새 냉각시켰다. 침전된 고체 생성물을 여과하고 IMS (0.5 ℓ)로 세척하여 연한 황갈색 생성물을 얻고, 이것을 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 50.8 g (3 단계에 걸쳐 8.9 ％)을 얻었다. 상기 생성물 20.0 g을 환류 하의 아세토니트릴 (100 ㎖) 중에 용해시켜 담황색 용액을 얻었다. 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과하여 수거하고, 아세토니트릴 (100 ㎖)을 사용하여 세척하였다. 상기 생성물을 진공 하에 40 ℃에서 1 시간 동안 건조시켜 부제 화합물 17.5 g (87 ％)을 얻었다.
(vi)3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2 HCl
농축된 브롬화수소산 (1.2 ℓ, 상대 부피로 3 배)을 고체 3-벤질-7-(페닐술포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (400 g, 상기 단계 (v) 참조)에 첨가하고, 그 혼합물을 질소 환경 하에서 가열 환류시켰다. 고체를 95 ℃에서 산에 용해시켰다. 상기 반응물을 8 시간 동안 가열한 후 HPLC로 분석한 결과, 상기 반응이 완결된 것으로 나타났다. 상기 내용물을 실온까지 냉각시켰다. 톨루엔 (1.2 ℓ, 상대 부피로 3 배)을 첨가하고, 그 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반시켰다. 교반을 중지하고, 상을 분별하였다. 톨루엔 상을 접촉면 상의 물질 소량과 함께 버렸다. 산성 상을 원래의 반응 용기로 옮기고, 수산화 나트륨 (10 M, 1.4 ℓ, 상대 부피로 3.5 배)을 한번에 첨가하였다. 내부 온도가 30 ℃에서 80 ℃로 상승하였다. pH가 14를 초과하는지 확인하기 위해 pH를 점검하였다. 톨루엔 (1.6 ℓ,상대 부피로 4 배)를 첨가하여, 온도를 80 ℃에서 60 ℃로 낮추었다. 30 분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 상을 분별하였다. 수성층을 접촉면 상의 물질 소량과 함께 버렸다. 톨루엔 상을 원래의 반응 용기에 옮기고, 2-프로판올 (4 ℓ, 상대 부피로 10 배)을 첨가하였다. 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 맞추었다. 농축된 염산 (200 ㎖)을 45 분에 걸쳐 첨가하여, 온도가 40 ℃ 내지 45 ℃에서 유지되도록 하였다. 백색 침전물이 생성되었다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 그 후 7 ℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 생성물을 수거하고, 2-프로판올 (0.8 ℓ, 상대 부피로 2 배)로 세척하고, 흡입에 의해 건조시키고, 그 후 40 ℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율 = 297 g (91 ％).
(vii)3,3-디메틸-1-[9-옥사-7-(페닐메틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-부타논
중탄산 나트륨 (114.2 g, 4 당량)에 물 (500 ㎖, 상대 부피로 5 배)을 첨가하고, 그 후 1-클로로피나콜론(45.8 ㎖, 1 당량)을 첨가하였다. 물 (300 ㎖, 상대 부피로 3배) 중 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2 HCl (100.0 g; 상기 단계 (vi) 참조)을 서서히 첨가하여, 이산화탄소의 방출을 조절하였다 (20 분). 상기 반응 혼합물을 65 ℃에서 70 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (400 ㎖, 상대 부피로 4 배)을 첨가하고, 15 분 동안교반시킨 후, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (400 ㎖, 상대 부피로 4 배)으로 세척하고, 유기 추출물을 합하였다. 상기 용액을 증류하고, 용매를 수거하였다 (550 ㎖). 에탄올 (1 ℓ)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 추가로 용매를 더 수거하였다 (600 ㎖). 에탄올 (1 ℓ)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 추가로 용매를 더 수득하였다 (500 ㎖) (헤드 온도가 77 ℃였음). 이 용액 (이론적으로, 에탄올 1150 ㎖을 함유)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(viii)3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논
목탄 상 팔라듐 (44 g, 61 ％ 습윤 촉매의 0.4 중량 당량, 존슨 매티 타입 (Johnson Matthey Type) 440L)을 상기 단계 (vii)에서 수득한 에탄올 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 bar에서 수소화시켰다. 상기 반응은 5 시간 후에 완결된 것으로 간주하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 에탄올 (200 ㎖)을 사용하여 세척하였다. 에탄올 여액을 합하여 하기 단계 (ix)에서 사용하였다. 용액을 분석 시험한 결과 에탄올 (이론치 1.35 ℓ; 실측치 1.65 ℓ) 중의 표제 생성물 61.8 g을 얻었다. 상기 생성물의 일부를 단리하고, 정제하였다. 정제된 생성물에 대하여 분석을 수행하였다.
또한, 상기 반응은 벤질화된 출발 물질에 대한 더 낮은 중량비의 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 이것은 여러 다른 방법, 예를 들면 다른 촉매 (예를 들면, 상기 사용된 타입 440L 촉매의 금속 로딩량과는 다른 금속 로딩량을 갖는 Pd/C, 또는 Rh/C)의 사용 및(또는) 반응 혼합물의 물질 이동 성질 개선에 의해 수행될 수 있다(당업계의 숙련자는, 예를 들면 상기 반응에 기재된 규모보다 더 큰 규모의 수소화를 수행함으로써 개선된 물질 이동을 얻을 수 있음을 이해할 것이다). 이러한 기술을 이용하여, 출발 물질에 대한 촉매의 중량비는 4:10 (예를 들면, 4:10 내지 1:20) 미만으로 줄일 수 있다.
(ix)화합물 A
탄산 칼륨 (56.6 g, 1.5 당량) 및 3-(4-시아노아닐리노)프로필-4-메틸벤젠술포네이트 (상기 단계 (ii) 참조, 90.3 g, 1 당량)를 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논 (상기 단계 (viii) 참조; 1.65 ℓ중의 분석 시험으로부터 61.8 g)의 에탄올 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 분석 시험 결과, 일부 반응물이 잔류 (8.3 g)하는 것으로 나타나, 추가로 3-(4-시아노아닐리노)프로필-4-메틸벤젠술포네이트 (12.2 g)를 첨가하고, 생성물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매 (1.35 ℓ)를 증류시키고, 그 후 이소프로필 아세테이트 (2.5 ℓ)를 첨가하였다. 용매 (2.51 ℓ)를 제거하였다. 이소프로필 아세테이트 (2.5 ℓ)를 첨가하였다. 용매 (0.725 ℓ)를 제거하였다. 내부 온도는 88 ℃이었다. 용매 (0.825 ℓ)를 제거하고, 생성물을 이소프로필아세테이트 용액(이론적으로 2.04 ℓ중)으로서 얻었다. 34 ℃로 냉각시킨후, 물 (0.5 ℓ)을 첨가하였다. 상기 혼합물에는 검은 현탁물이 존재하였으며, 이는 아마도 Pd였을 것이다. 수성상의 pH는 11이었다. 수산화 나트륨 (1 M, 0.31 ℓ)을 첨가하여, 온도가 25 ℃ 미만이 되었고, 그 혼합물을 5 분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성상의 pH는 12이었다. 상을 분리하고, 수성상을 버렸다. 물 (0.5 ℓ)을 더 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 버렸다. 잔여 에스테르 용액을 여과하여 현탁 입자를 제거하고, 그 후 여액을 정확히 2 ℓ로 맞추었다. 그 후, 상기 용액을 1 ℓ씩 2개의 부분으로 나누었다.
팔라듐 함량이 높은 부제 생성물이 제조되는 것을 피하기 위해, 하기 처리를 수행할 수 있다. 델옥산 (Deloxan, 등록상표) 수지 (12.5 g, 25 중량％)를 유리 염기 용액 (1 ℓ)에 첨가하고, 그 혼합물을 5 시간 동안 격렬하게 교반하면서 가열 환류시켰다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 2 일 동안 교반하였다. 여과에 의해 수지를 제거하였다.
분석 시험을 수행하여 벤젠술폰산의 필요량을 계산하여, 벤젠술포네이트 염을 제조하였다.
이소프로필 아세테이트 (200 ㎖) 중의 벤젠술폰산 (20.04 g, 1 당량, 산은 순수한 1수화물로 가정함) 용액을 격렬하게 교반시키면서 5 분에 걸쳐 (가능하다면 더 서서히 첨가하는 것이 보다 바람직함) 상기 유리 염기 용액 (1 ℓ)에 첨가하자, 담황색 침전물이 형성되었다. 온도가 18 ℃에서 22 ℃로 상승하였다. 10 분 후, 상기 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 여과에 의해 생성물을 수거하였다. 상기 생성물을 이소프로필 아세테이트 (250 ㎖)로 세척하고, 필터 상에서 흡입 건조시키고,그 후 진공 하에 40 ℃에서 2 일 동안 건조시켜 59.0 g을 얻었다 (3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2HCl로부터 61 ％).
별법으로, 70 중량/중량％ 벤젠술폰산 수용액을 상기 유리 염기의 에탄올성 용액에 첨가하여 조 벤젠술포네이트염을 제조하였다.
조 부제 생성물을 1수화물로서 단리하였다.
에탄올 (500 ㎖) 및 물 (250 ㎖)을 상기 조 부제 화합물 (50.0 g)에 첨가하였다. 상기 용액을 75 ℃로 가열하였다. 55 ℃에서 모든 물질이 용해되었다. 상기 용액을 75 ℃에서 5 분 동안 유지시키고, 그 후 1 시간에 걸쳐 5 ℃로 냉각시켰다. 18 ℃에서 침전이 시작되었다. 냉각된 용액을 여과하고, 그 여액을 에탄올:물 (2:1; 150 ㎖)로 세척하고, 필터 상에서 흡입 건조시키고, 그 후 40 ℃ 및 진공에서 건조시켜 순수한 부제 생성물 (41.2 g, 82 ％)을 얻었다.
필요한 경우, 예를 들어
EtOH:물 2:1, 상대 부피로 45 배 (회수율 62 ％)
EtOH:물 6:1, 상대 부피로 35 배 (회수율 70 ％)
와 같이, 반응 용기에 맞추어 보다 큰 부피의 용매로 재결정화를 수행할 수 있다.
상기 부제 생성물을 1수화물로서 단리하고, 그 후 재결정화하였다 (단일 결정 X-선 회절에 의해 측정).
실시예 2
(i)3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠술포네이트
디클로로메탄 (총 용액부피 360 ㎖) 중의 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (상기 실시예 1 (i), 별법 3에서 수득한 43.65 g의 추정값, 247.7 mmol, 1.0 당량) 용액에 순차적으로 트리에틸아민 (52 ㎖, 37.60 g, 371.55 mmol, 1.5 당량) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (11.89 g, 123.85 mmol, 0.5 당량)를 한번에 첨가하였다. 황색 용액을 -20 ℃로 냉각 (아세톤/드라이아이스 조 또는 냉각 판을 이용함)시키고, 균압 적가 깔때기를 통해 디클로로메탄 (220 ㎖, 시아노알콜에 대한 상대 부피로 5 배) 중의 벤젠술포닐 클로라이드 (32 ㎖, 43.74 g, 247.7 mmol, 1.0 당량) 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 조금씩 첨가하여 내부 온도가 -14 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가 완료까지는 25 분이 소요되었다. 그 후, 상기 혼합물을 -15 ℃ 내지 -10 ℃에서 35 분 동안 교반시켰다. 물 (365 ㎖)을 첨가하고 온도를 10 ℃로 상승시켰다. 상기 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고 15 분 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층 (부피 570 ㎖)을 수거하고 대기압에서 증류시켜 DCM (450 ㎖, 용기 온도 40 ℃ 내지 42 ℃, 스틸-헤드 온도 38 ℃ 내지 39 ℃)을 제거하였다. 에탄올 (250 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 30 ℃ 미만으로 냉각시킨 후 진공이 되게 하였다. 용매를 더 제거하자 (40 ㎖을 수거함, 압력 5.2 kPa (52 mbar), 용기 및 스틸-헤드 온도는 21 ℃ 내지 23 ℃였음), 생성물이 점차 용액으로부터 석출되었다. 이 때 증류를 멈추고 에탄올 (50 ㎖)을 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃로 가온 (50 ℃의 가열 수조)시켜 모든 고체를 용해시키고, 적가 깔때기를 통해 물 (90 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 실온 (20 ℃)에서 밤새 (15 시간) 천천히 교반시키자, 이 시점에서 일부 생성물이 결정화되어 나타났다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각 (얼음/메탄올 조)시키고, 이 온도에서 20 분 동안 교반시킨후, 여과하여 담황색 고체를 수거하였다. 상기 고체를 에탄올/물 혼합물 (에탄올 42 ㎖, H2O 8 ㎖)로 세척하고 30 분 동안 흡입 건조시킨 후, 진공 오븐 (40 ℃, 72 시간)에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 수득한 조 생성물의 질량은 47.42 g (149.9 mmol, 60 ％)이었다. 에탄올(160 ㎖, 상대 부피로 8배)을 조 생성물 (20.00 g, 63.22 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 교반시키고, 가열 수조를 이용하여 40 ℃로 가온시켰다. 이 온도에 도달하였을 때, 모든 고체가 용해되어 맑은 황색 용액이 되었다. 물 (60 ㎖, 상대 부피로 3 배)을 10 분에 걸쳐 적가하였고, 이 때의 내부 온도를 38 ℃ 내지 41 ℃로 유지시켰다. 수조를 제거하고, 상기 용액을 40 분에 걸쳐 25 ℃로 냉각시켰고, 이 시점에서 결정화가 시작되었다. 이 혼합물을 10 분에 걸쳐 -5 ℃로 냉각시킨 후, 이 온도를 10 분 동안 더 유지시켰다, 담황색 고체를 여과에 의해 수거하고, 10 분 동안 흡입 건조시킨 후, 진공 오븐 (40 ℃, 15 시간)에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 수득한 표제 화합물의 질량은 18.51 g (58.51 mmol, 조 생성물의 93 ％)이었다.
(ii)화합물 A
3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논 (추정값 34.97 g (분석에 의해 확인됨), 154.5 mmol, 1.0 당량; 상기 실시예 1 (viii) 참조)의 에탄올 용액 (총 부피 770 ㎖, 아민에 대해 상대 부피로 약 20 배)에 3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠술포네이트 (49.05 g, 154.52 mmol, 1.0 당량; 상기 단계 (i) 참조)를 한번에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 74 ℃에서 6 시간 동안 가열한 후, 실온 (20 ℃)에서 65 시간 동안 (주말 내내; 당업계의 숙련자는, 상기 반응이 실온에서의 이러한 장시간에 걸친 교반없이도 잘 수행될 수 있음을 이해할 것이다) 교반시켰다. 에탄올 (370 ㎖)을 제거하고, 물 (200 ㎖)을 첨가하였다 (이로써 2:1 EtOH:H2O 혼합물, 총 부피 600 ㎖이 됨). 물 첨가시, 용기의 온도는 80 ℃에서 61 ℃로 떨어졌다. 이 용액을 70 ℃로 재가열한 후, 천천히 교반시키면서 밤새 (19 시간) 상온까지 자연 냉각시켰다. 이 단계에서 고체가 관찰되었다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 15 분 동안 교반시키고, 여과에 의해 회색 고체를 수거하였다. 상기 고체를 냉각된 에탄올:물의 2:1 혼합물 (150 ㎖)로 세척하고, 1.25 시간 동안 흡입 건조시킨 후, 오븐 건조 (40 ℃, 20 시간)시켰다. 수득한 조 생성물의 질량은 57.91 g (103.3 mmol, 60 ％)이었다.
상기 조 생성물은 98.47 ％ 순수한 것으로 밝혀졌고 (HPLC 분석에 의해 측정됨), 이것을 재결정화 (하기 상세한 방법을 이용함)시켜 순도 99.75 ％ (84 ％ 회수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
재결정화 방법
에탄올 (562 ㎖) 및 물 (281 ㎖)을 상기 수득한 조 생성물 (56.2 g)에 첨가하였다. 이 용액을 75 ℃로 가열하였다. 55 ℃에서 모든 물질이 용해되었다. 상기 용액을 75 ℃로 5 분 동안 유지시킨 후, 1.5 시간에 걸쳐 5 ℃로 냉각시켰다. 35 ℃에서 침전이 시작되었다. 상기 냉각된 용액을 여과하고, 수거된 침전물을 에탄올:물 (2:1, 168 ㎖)로 세척하였다. 고체를 필터상에서 흡입 건조시킨 후, 40℃에서 진공 건조시켜 생성물 (47.1 g, 84 ％)을 수득하였다 (또한, 상기 재결정화 방법은 절반의 용매를 사용하여 수행될 수도 있으며, 이 때 생성물의 회수율은 84 ％에서 94 ％로 증가한다).
화합물 A를 상기 시험 A에서 시험하여 D10값이 6.7로 나타나는 것을 발견하였다.
약어
API = 대기압 이온화 (MS 관련 용어)
br = 넓은 피크 (NMR 관련 용어)
d = 이중 피크 (NMR 관련 용어)
DCM = 디클로로메탄
dd = 이중 피크 2개 (NMR 관련 용어)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
eq. = 당량
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간
HCl = 염산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IMS = 공업용 메틸화 알콜
m = 다중 피크 (NMR 관련 용어)
Me = 메틸
MeCN = 아세토니트릴
min. = 분
MS = 질량 분석법
NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형
OAc = 아세테이트
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
q = 사중 피크 (NMR 관련 용어)
rt = 실온
s = 단일 피크 (NMR 관련 용어)
t = 삼중 피크 (NMR 관련 용어)
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
접두어n-,s-,i-,t- 및tert- 는 각각 노르말, 2급, 이소 및 3급의 일반적인 의미를 갖는다.

Claims (10)

  1. 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, 벤젠술폰산염.
  2. 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, 벤젠술폰산염 1수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물을 제약상 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료용 제약 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 정의된 제약용 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 정의된, 부정맥의 예방 또는 치료용 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물의, 부정맥의 예방 또는 치료용 의약품의 제조에 있어서 활성 성분으로서의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 부정맥이 심방 부정맥 또는 심실 부정맥인 용도.
  9. 부정맥으로 고통받거나 그러한 증상에 민감한 사람에게 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료 방법.
  10. (a) 벤젠술폰산을 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴과 반응시키는 단계; 또는
    (b) 3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠술포네이트를 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물의 제조 방법.
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