CN1468244A - 用于治疗心律失常的新的氧杂桥接哌啶化合物 - Google Patents

用于治疗心律失常的新的氧杂桥接哌啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1468244A
CN1468244A CNA018167217A CN01816721A CN1468244A CN 1468244 A CN1468244 A CN 1468244A CN A018167217 A CNA018167217 A CN A018167217A CN 01816721 A CN01816721 A CN 01816721A CN 1468244 A CN1468244 A CN 1468244A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diazabicyclo
oxa
compound
benzonitrile
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018167217A
Other languages
English (en)
Inventor
M����Լ��˹��
M·比约尔斯尼
D·克拉丁贝尔
F·庞藤
G·斯特拉伦德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/SE2000/001994 external-priority patent/WO2001028992A2/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1468244A publication Critical patent/CN1468244A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明提供4－({3－[7－(3，3－二甲基－2－氧代丁基)－9－氧杂－3，7－二氮杂双环[3.3.1]壬－3－基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐，所述化合物用于预防和治疗心律失常，尤其是房性和室性心律失常。

Description

用于治疗心律失常的新的氧杂桥接哌啶化合物
技术领域
本发明涉及新的药用化合物，尤其是用于治疗心脏心律失常的化合物。
背景技术
心律失常被定义为心搏动的速率、规律或起源位点的异常，或者定义为传导障碍，这会引起异常的活化结果。在临床上，可通过推测的起源部位(即室上性包括前房和房室性心律失常，和室性心律失常)，和/或根据心律(即过缓性心律失常(慢)和快速性心律失常(快))，对心律失常加以分类。
在治疗心律失常过程中，“传统抗心律失常药”(主要通过降低传导速度而起作用，即I型抗心律失常药)在临床试验中出现的负性结果(例如，参见New England Journal of Medicine，321，406(1989)报道的心律不齐抑制试验(CAST)结果)，促使药物的开发向能选择性延缓心脏复极化(延长QT间隔)的化合物方面发展。III型抗心律失常药可定义为能延长跨膜动作电位时间(由阻滞K+外流或增加离子内流所引起的)和不应期的药物，它们对心脏传导没有影响。
已知通过延缓复极化起作用的药物(III型或其他型)的主要缺点是均表现为独特的torsades de pointes(扭转峰值)形式的促心律失常，这有时是致命的。从安全的角度出发，尽可能减少这种现象(已知施用非强心药例如吩噻嗪、三环抗忧郁药、抗组胺药和抗生素也可表现出该现象)，是提供有效抗心律失常药中要解决的关键问题。
基于桥接哌啶(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)的抗心律失常药，可参见国际专利申请WO91/07405、WO99/31100、WO00/76997、WO00/76998、WO00/76999和WO00/77000，欧洲专利申请306871、308843和655228，和US专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及期刊文章尤其包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)，Pharmacol.Res.，24，149(1991)，Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)。然而，这些文献中既未公开也未暗示氧杂桥接哌啶(Oxabispidine)类化合物。
某些氧杂桥接哌啶化合物作为新化学实体在Chem.Ber.，96，2827(1963)中有所公开。但是其中也未涉及或暗示这些化合物可用于治疗心律失常。
我们惊奇地发现，基于氧杂桥接哌啶的一类特定化合物表现出了电生理学活性，优选III型电生理活性，因此预期可用于治疗心律失常。
发明内容
本发明提供4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐：
该化合物以下称为“化合物A”。
优选以一水化物形式提供化合物A。制备
本发明还提供制备化合物A的方法，该方法包括：
(a)例如在约室温下，在适当有机溶剂(例如醋酸异丙酯)的存在下，苯磺酸与4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(即游离碱化合物)反应，或向游离碱的乙醇溶液中加入所述酸的水溶液；
(b)以下3-(4-氰苯胺基)丙基苯磺酸盐
Figure A0181672100051
与3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮反应：
例如，反应在环境温度或高于环境温度下，例如在室温与所用溶剂的回流温度之间(10-100℃)，在适宜的溶剂系统(例如DMF，N-甲基-吡咯烷酮或乙腈)，或优选羟基溶剂例如低级烷基醇(例如，C1-4醇例如乙醇)和/或水的存在下进行。
如下制备4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3 1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈：
(i)式I化合物
Figure A0181672100053
其中L1代表离去基团例如卤素，链烷磺酸酯(例如甲磺酸酯)，全氟链烷磺酸酯或芳烃磺酸酯(例如，2-或4-硝基苯磺酸盐，或尤其是甲苯磺酸盐)，与3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮反应，反应例如在提高的温度下(例如，35℃至回流温度之间)，任选在适当碱(例如三乙胺或碳酸钾)，和适当的有机溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低级烷基醇(例如乙醇)、醋酸异丙酯或它们的混合物)的存在下进行，接着在适当反应条件下，除去反离子(如果适宜的话)；或
(ii)4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈：与式II化合物反应其中L2代表离去基团例如卤素(尤其是Cl)，链烷磺酸酯，全氟链烷磺酸酯或芳烃磺酸酯，咪唑或R23O-(其中R23例如代表C1-10烷基或芳基，该基团任选用一种或更多卤素或硝基取代)，反应例如在室温至回流温度之间，在适当碱(例如三乙胺或碳酸钾，或碳酸氢盐例如碳酸氢钠)和适当溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水、低级烷基醇(例如乙醇)或它们的混合物)的存在下进行。
可采用以下反应制备3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮：
9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷或其单保护的(例如单苄基保护的)衍生物
Figure A0181672100071
与上述式II化合物反应，例如在与上文制备4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(方法(ii))相似的条件下，然后(如果适当)在标准条件下对生成的中间体脱保护。
可经以下反应制备4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈：如上定义的式I化合物与9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷或单保护(例如单叔丁氧羰基保护的)衍生物反应，例如在与上述制备4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-丙基}氨基)苄腈(方法(i))和/或制备化合物A相似的条件下，然后(如果适当)在标准条件下对生成的中间体脱保护。
后面描述制备式I和II化合物，以及3-(4-氰苯胺基)丙基苯磺酸盐和9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.11]壬烷(及其被保护的衍生物)的制备。
采用常规技术，可将上述化合物A和中间体从它们的反应混合物中分离出来。接着可采用常规技术例如重结晶进一步纯化化合物A。用于重结晶方法的适当溶剂包括低级烷基醇(例如C1-4醇例如乙醇)、水及其混合物。优选重结晶溶剂是乙醇/水。
本领域技术人员可以理解的是，上述方法中的中间体化合物的官能团可以或者需要用保护基保护。
需要保护的适宜官能团包括氨基。用于保护氨基的适当保护基包括苄基、亚磺酰氨基(例如苯磺酰氨基)、叔丁氧羰基、9-芴基-甲氧羰基或苄氧羰基。
可在上述任一反应步骤的前后对官能团进行保护和脱保护。
可采用本领域技术人员熟知的方法和下述方法除去保护基。
保护基的应用，可参见“有机化学中的保护基”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum出版社(1973)，和“有机合成中的保护基”，第3版，T.W.Greene & P.G.M.，Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
本领域技术人员可以理解的是，为了以可供选择的和在某些情况下更为方便的方法获得化合物A，可以不同的顺序进行在此涉及的个别反应步骤，和/或在总反应路线的不同阶段进行个别反应(即可将取代基加到与上述特定反应相关的中间体中和/或对其进行化学转化)。这将尤其取决于一些因素，例如特定反应物上其他官能团的性质、关键中间体以及所用保护基策略(如果有的话)的有效性。显而易见的是，所涉及化学过程的类型对合成步骤中反应物的选择、是否需要保护基以及保护基的类型，和完成合成的顺序均有影响。医药用途
化合物A因具有药理学活性而是有用的。因而它可用作药物。
这样，本发明另一方面是提供化合物A作为药物的应用。
具体地说，正如下述试验所证明的那样，化合物A表现出心肌电生理活性。
预期化合物A可用于预防和治疗心律失常，特别是房性和室性心律失常。
这样，化合物A适用于治疗或预防心脏病，或者适于与心脏病有关的疾病(其中心律失常被认为是起主要作用)，包括局部缺血性心脏病、突发性心脏病、心肌梗死、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞。
在心律失常的治疗中，已经发现化合物A能选择性地延缓心脏复极化，从而延长了QT间隔，并尤其表现出III型活性。尽管已发现化合物A具有III型活性(尤其是在治疗心律失常的过程中)，但是其活性模式不一定局限于该类型。
本发明另一方面提供治疗心律失常的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物A给患有或易患这种病症的人服用。药物制剂
通常，化合物A可以包含在药用剂型中活性成分的药物制剂形式，经口、皮下、静脉内、动脉内、经皮、经鼻、吸入或任何其他非肠道途径施用，可根据要治疗的病症和病人以及给药途径，来调节化合物A的给药剂量。
优选的药物制剂包括含有化合物A和药用载体和/或其他材料的改善释放的药物组合物，并适于口服，其中载体或材料(如果适宜)可改善活性成分的释放，适当的制剂包括化合物A包埋于聚合物基质中的那些制剂。(例如，用包含亲水胶凝成分和活性成分的凝胶化骨架改善释放系统的形式)。
适宜的亲水胶凝成分包括黄原胶、羟丙纤维素、麦芽糖糊精、硬葡聚糖(scleroglucan)、羧基乙烯聚合物、聚(环氧乙烷)、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。可采用标准技术制得这类制剂。
化合物A可还与用于治疗心律失常和/或其他心血管病症的任何其他药物联用。
本发明另一方面提供包括了与药用辅料、稀释剂或载体混合的化合物A的药物制剂。
化合物A用于治疗性患者的每日适宜剂量约为0.005-25.0mg/kg体重(口服)和约0.005-10.0mg/kg体重(非肠道给药)。化合物A用于治疗性患者的优选日剂量约为0.005-10.0mg/kg体重(口服)和约0.005-5.0mg/kg(非肠道给药)。
化合物A的典型日剂量为10-2000mg，例如25，例如30-1200mg游离碱(即不计反离子量)，治疗期间不限施用的组合物(例如片剂)个数。优选的每日剂量为50-1000mg，例如100-500mg。在独立单位的组合物(例如片剂)中的典型剂量为15-500mg，例如40-400mg。
化合物A具有有效对抗心律失常的优点。
与先有技术中的已知化合物相比，化合物A更有效、毒性更低，活性更为广谱(包括具有I型、II型、III型和/或IV型活性(尤其除III型活性之外，还包括I型和/或IV型活性)的任一组合)、作用更持久、副作用更少(包括促心律失常例如torsades de pointes的发病率更低)、更容易吸收、或者具有其它更有用的药理学特性。生物学试验试验A 在麻醉豚鼠中的初步电生理学作用
试验使用体重为660-1100g的豚鼠。在实验以前，所述动物至少关养1周，期间可自由进食饮水。
经腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)诱导麻醉，将导管插入一根颈动脉中(用于记录血压和采血)以及一根颈静脉中(用于输注药物)。将针状电极置于四肢上，记录ECGs(导联II)。热敏电阻置于直肠中，并将动物置于加热板上，将直肠温度调节到37.5-38.5℃。
实施气管切开术，并使用小动物通风机，用空气为动物人工换气，调整并保持其血气在该物种的正常范围内。为了降低自发影响，在颈部切断两侧迷走神经，并在开始实验前15分钟，静脉内给予0.5mg/kg的心得安。
经左侧胸廓切开术暴露左心室外膜，并将用于记录单相动作电位(MAP)的特制抽吸电极置于左心室游离壁上。只要能记录到可接受的信号，就将电极一直保持在一个位置上，否则将其移到新的位置上。将用于起搏的偶极电极夹在左心房上。采用特制的恒定电流刺激器进行起搏(2毫秒持续时间，两倍于舒张阈)。在全部研究过程中，每隔5分钟，在1分钟内以刚好高于正常窦性心率的频率起搏心脏。
在Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema，瑞典)上记录血压、MAP信号和导联II ECG。在每一起搏顺序的最后10秒和窦性节律分钟后的最后10秒内，在PC上收集全部信号(取样频率1000Hz)。通过用于采集和分析所测定的实验动物生理信号的特制程序，对信号加以处理(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods Programs Biomed.41，55(1993)。
所述试验方法包括在起搏和窦性节律期间取2个基本对照记录值，5分钟间隔。在第二个对照记录值后，将第一个剂量的待试物(0.2mL)注入颈静脉导管中，用时30秒。3分钟以后，开始起搏并作新的记录。在前述剂量后5分钟，施用另一剂量的试验物质。在每一实验期间，给予6-10个连续剂量。数据分析
在该分析所测定的多个变量中，选取3个最重要的变量，用来比较和选择活性物质。所选择3个变量包括：在起搏期间75％复极化时的MAP持续时间、起搏期间的房室(AV)传导时间(定义为前房起搏点与开始室性MAP之间的间隔)、和心律(定义为窦性节律期间的RR间隔)。测定心脏收缩压和舒张压，以判断麻醉动物的血流动力学。此外，检测作为心律不齐和/或形态变化的ECG。
将2个对照记录值的均值设定为零，并以相对于该值的百分变化率表示连续施用待试物质后的效力。以这些百分值对每次记录前施用的累积剂量作图，可得到剂量反应曲线。这样，每个实验可得到3个剂量反应曲线，其中一个为MAP时间，另一个为AV传导时间，和一个为窦性心率(RR间隔)。计算所有施用了待试物质的实验的平均曲线，并由平均曲线得出效力值。线性连接所获得的数据点，可构建这些实验的所有剂量反应曲线。使MAP持续时间延长10％(相对于基线)的累积剂量，可作为评价该研究中药物的III型电生理学效力的指标(D10)。试验B 以糖皮质激素处理的鼠成纤维细胞为模型研究对延迟整流K流的阻滞
采用微量滴定板，经筛分法，根据经糖皮质激素处理的鼠成纤维细胞的膜电位变化，测定阻滞K通道的IC50。使用双氧杂菁染料DiBac4(3)荧光测量糖皮质激素处理的鼠成纤维细胞的膜电位，所述双氧杂菁染料DiBac4(3)可由荧光激光成像板读数器(FLIPR)检测出。鼠成纤维细胞24小时暴露于糖皮质激素地塞米松(5μM)中，诱导延迟整流钾通道的表达。对这些钾通道的阻滞使成纤维细胞去极化，从而使DiBac4(3)的荧光增强。
鼠1tk成纤维细胞(L-细胞)购自美国典型培养物保藏中心(ATCCManassa，VA)，并于DMEM培养基中培养，所述培养基中加有胎牛血清(5％v/v)、青霉素(500单位/mL)、链霉素(500μg/mL)和L-丙氨酸-L-谷氨酰胺(0.862mg/mL)。每隔3-4天，用胰蛋白酶(0.5mg/mL，在无钙的磷酸盐缓冲盐水中，Gibco BRL)使细胞传代。在实验前3天，用吸量管将细胞悬浮液移入底部干净的黑色塑料96孔板(Costar)中，浓度为25000细胞/孔。
采用荧光探针DiBac4(3)(DiBac Molecular probes公司)测量膜电位。DiBac4(3)在488nm处有最大吸收，在513nm处有发射。DiBac4(3)是一种双氧杂菁，因此在pH值7时带负电。由于其负电性，DiBac4(3)的跨膜分布取决于跨膜电位：如果细胞去极化(即胞内的负电荷相对低于胞外)，这样，胞内的DiBac4(3)浓度会因静电力而提高。一旦进入细胞内部，DiBac4(3)分子可与类脂和蛋白质(增加荧光发射)结合。这样，DiBac4(3)荧光的增加即表示去极化。采用FLIPR可检测出DiBac4(3)荧光的变化。
在每一实验之前，将细胞置于磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中洗涤4次，以除去所有培养基。然后，于35℃用5μM DiBac4(3)(在180μL的PBS中)处理细胞。一旦检测到稳定的荧光(通常在10分钟之后)，用FLIPR中的96孔吸量体系加入20μL待试物质。然后每20秒记录一次荧光值，持续10分钟。由于延迟整流钾通道传导和DiBac4(3)荧光对高温的敏感性，所有实验应于35℃进行。于另一96孔板中，在包含5μMDiBac4(3)的PBS中配制待试物。所述物质的配制浓度应10倍于实验所需的浓度，实验时以1∶10的稀释度添加该物质。以多非利特(Dofetilide，10μM)为阳性对照，即用来确定荧光的最大增加。
用Graphpad Prism程序(Graphpad软件公司，San Diego，CA)作拟合曲线，求出IC50值。试验C 待试化合物的代谢稳定性
对化合物A进行了体外筛选，以测定其代谢稳定性。
采用以NADPH为辅因子的来自狗、人、兔和鼠的肝S-9组分。分析条件如下：S-9(3mg/mL)、NADPH(0.83mM)、Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)和10μM的待试化合物。
加入待试化合物启动反应，并在使样品pH值高于(NaOH；1mM)10的0、1、5、15和30分钟之后终止反应。溶剂提取后，以内标为标准，采用LC(荧光/UV检测)测定待试化合物的浓度。
计算30分钟后剩余待试化合物的百分比(并从而求得t1/2)，以此评价其代谢稳定性。
具体实施方式
通过以下实施例说明本发明。
实施例通用实验方法
采用以下仪器之一记录质谱：配有电喷雾的Waters ZMD一阶四级质谱仪(S/N mc350)；Perkin-Elmer SciX API 150ex分光计；VGQuattro II三阶四级质谱仪；VG Platform II一阶四级质谱仪；或Micromass Platform LCZ一阶四级质谱仪(后三种仪器配有气动电喷雾界面(LC-MS))。在BRUKER ACP 300-Varian 300和400和500分光计进行1H NMR和13C NMR测量，在1H频率分别为300，400和500MHz和13C频率分别为75.5、100.6和125.7MHz下操作。或者，在50.3MHz频率下，采用BRUKER ACE 200分光计进行13C NMR测量。
旋转异构体是否被解析，取决于光谱数据分析的难易程度。除非另有说明，化学位移以ppm表示，并以所用溶剂为内标。
实施例1
(i)4-[(3-羟丙基)氨基]苄腈
方法1：于80℃惰性气氛下，将4-氟代苄腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)的混合物搅拌3小时，接着加入水(150mL)。混合物冷却至室温，然后用二乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到17g(97％)油状的副标题化合物，经放置可结晶。
方法2：将4-氟代苄腈(24.6g，0.203mol，Aldrich99％)加至3-氨基-1-丙醇(122.0g，1.625mol，8当量，Aldrich99％)，混合物于氮气下加热到80℃5小时。溶液冷却至22℃，并加入水(300mL)。用二氯甲烷(300mL和200mL)萃取混浊的溶液2次，合并的二氯甲烷萃取物用水洗涤(300mL；有机层经GC分析，得到约1.0面积％的氨丙醇残余)。
方法3：向4-氟代苄腈(30.29g，247.7mmol，1.0当量)中加入3-氨基-1-丙醇(150mL，148.8g，1981.5mmol，8.0当量)。于室温(27℃)、氮气下，搅拌混合物，直到所有固体溶解。溶液加热(油浴)至77℃，并于该温度保持7小时，然后在环境温度下搅拌过夜(14小时)。加入水(365mL)，并用二氯甲烷(365mL，然后245mL)萃取生成的混浊溶液。合并有机层用水(365mL)洗涤。蒸馏干燥产物的DCM溶液，除去溶剂(200mL)并用新鲜的DCM(200mL)替换。进一步除去溶剂(250mL)，使溶剂总体积达到365mL。(ii)3-(4-氰苯胺基)丙基4-甲基苯磺酸盐
方法I：用三乙胺(9.8g，96.5mmol)、然后用p-甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)，对在无水MeCN(195mL)中的冷(0℃)4-[(3-羟丙基)-氨基]苄腈(上述步骤(i)(方法1)制得；17g，96.5mmol)的溶液进行处理。混合物于0℃搅拌90分钟，然后在真空中浓缩。将水(200mL)加至残留物中，并用DCM萃取该水性溶液。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空中浓缩。所得残留物从异丙醇中结晶纯化，得到24.6g(77％)的标题化合物。
方法II：经蒸馏，将粗品4-[(3-羟丙基)氨基]苄腈(上述步骤(i)(方法2)制得)溶液浓缩至300mL，再加入200mL二氯甲烷，再蒸馏至300mL(溶液水Karl Fischer法0.07％)。加入三乙胺(20.55g，0.203mol)，再加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(248mg，2.0mmol)，将溶液冷却至0℃。在冷却和充分搅拌下，加入在二氯甲烷(150mL)中的甲苯磺酰氯(38.70g，0.203mol)，用时约30分钟，使温度升至5℃。于3-5℃、氮气下，反应物搅拌23小时。(5小时后，出现盐酸三乙胺沉淀。TLC显示在20-23小时几乎不再有残余氰醇的转化)。加入水(300mL)，反应层强烈搅动15分钟。在35-40℃，将有机溶液蒸馏浓缩至约60-70mL。加入异丙醇(100mL)，用时5分钟。(在此阶段，在加入异丙醇之前，会出现一些粒状沉淀产物。在加入异丙醇的过程中迅速地形成结晶)。继续真空蒸馏，除去最后加入的二氯甲烷。(约再除去30mL，用GC检测蒸馏物中的二氯甲烷)。缓慢搅动下，用时约1小时将结晶浆液冷却至0-5℃，并于0-5℃放置1小时。在中等多孔滤器中过滤晶体，压紧的湿滤饼小心地用冷(0℃)异丙醇(80mL)洗涤。滤饼于真空和氮气流中过夜干燥。产率：52.6g，78.4mole％；HPLC：99.64面积％。
微量分析：实测值(理论值)：％C：61.60(61.67)；％H：5.41(5.49)；％N：8.44(8.47)；％S：9.71(9.70)。
(iii)N，N-二(2-环氧基甲基(oxiranylmethyl))苯磺酰胺
将水(2.5L，10体积)、接着环氧氯丙烷(500mL，4当量)加至苯磺酰胺(250g，1当量)中。反应物加热至40℃。加入水性氢氧化钠(在275mL水中的130g)，使该反应的温度保持在40-43℃之间，用时约2小时。(开始加入氢氧化钠的速度要慢于最后加入速度，以保持所述温度)。加入氢氧化钠以后，反应于40℃搅拌2小时，然后于环境温度过夜搅拌。经真空蒸馏(约40毫巴，内部温度30℃)，以与水共沸混合物的形式除去过量环氧氯丙烷，直到不再有环氧氯丙烷蒸馏出来。加入二氯甲烷(1L)，混合物快速搅拌15分钟。进行相分离(这要用时10分钟，至于获得完全澄清的相则需过夜放置)。相分离后，所述二氯甲烷溶液用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.103.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m)。
(iv)5-苄基-3，7-二羟基-1-苯磺酰-1，5-二氮杂环辛烷
将IMS(2.5L，10体积)加至上述步骤(iii)所得的二氯甲烷溶液中。蒸馏该溶液，使内部温度达到70℃。收集到大约1250mL溶剂。再加入IMS(2.5L，10体积)，接着一次加入苄胺(120mL，0.7当量)(没有放热)，反应回流加热6小时(2小时取样点时无变化)。再加入苄胺(15mL)，将溶液再加热2小时。蒸馏出IMS(约3.25L)，加入甲苯(2.5L)。进一步蒸馏溶剂(约2.4L)，然后再加入甲苯(1L)。此时的顶端温度达到110℃。于110℃再收集到250mL溶剂。理论上，这在110℃的约2.4L甲苯中留有产物。该溶液供下一步骤使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83-7.80(4H，M，ArH)，7.63-7.51(6H，M，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，M，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，M，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))(数据来自纯化的物质，其中包括1∶1的反式s-(a)与顺式-二醇(b)的混合物)
(v)3-苄基-7-(苯磺酰)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将前述步骤(iv)所得的甲苯溶液冷却至50℃。加入无水甲磺酸(0.2L)。这使温度由50℃升至64℃。10分钟后，加入甲磺酸(1L)，反应加热到110℃5小时。然后从反应液中蒸馏甲苯：收集到1.23L。(注意：任一阶段的内部温度均不要高于110℃，否则收率会降低)。然后将反应冷却至50℃，用真空除去余下的甲苯。加热到110℃和650毫巴，再除去0.53L。(如果可在较低的温度与压力下除去甲苯，将是有益的)。然后将反应冷却至30℃，加入去离子水(250mL)。使温度由30℃升至45℃。再加入水(2.15L)，共用时30分钟，使温度低于54℃。将溶液冷却至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在外部冷却和快速搅拌下，以保持内部温度低于38℃的速度，加入水性氢氧化钠(10M，2L)，碱化反应混合物(用时80分钟)。停止搅拌，在3分钟内进行相分离。分配层。将IMS(2L)加到二氯甲烷溶液中，并开始蒸馏。收集溶剂(2.44L)，直至顶端温度达到70℃。理论上，这在1.56L IMS中留下产物。然后，缓慢搅拌下将溶液过夜冷却至环境温度，过滤出沉淀的固态产物并用IMS(0.5L)洗涤，得到淡黄色的有色产物，真空下50℃干燥得到50.8g(高于步骤3的8.9％)。取20.0g产物，回流下溶于乙腈(100mL)中，得到浅黄溶液。冷却至环境温度后，过滤收集形成的晶体，并用乙腈(100mL)洗涤。
产物于真空下40℃干燥1小时，得到17.5g(87％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)。
(vi)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷×2HCl
将浓氢溴酸(1.2L，3相对体积)加至3-苄基-7-(苯磺酰)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(400g，见上述的步骤(v))，将混合物于氮气氛下加热回流。于95℃，将固体溶解于所述酸中。反应加热8小时后，HPLC分析表明反应完全。
将内容物冷却至室温。加入甲苯(1.2L，3相对体积)，强烈搅拌该混合物15分钟。停止搅拌，分配相。甲苯相与少量界面上的物质一起弃去。将酸性相移至原反应容器中，一次加入氢氧化钠(10M，1.4L，3.5相对体积)。内部温度由30℃升至80℃。测定pH值，以确保pH值大于14。加入甲苯(1.6L，4相对体积)，温度由80℃降至60℃。强烈搅拌30分钟后，分配相。水层与少量界面上的物质一起弃去。将甲苯相移至原反应容器中，并加入2-丙醇(4L，10相对体积)。温度调至40℃-45℃。加入浓盐酸(200mL)，用时45分钟，使温度保持在40-45℃之间。有白色沉淀形成。混合物搅拌30分钟，然后冷却至7℃。过滤收集产物，用2-丙醇(0.8L，2相对体积)洗涤，抽吸干燥，然后再于40℃烘箱真空干燥。收率＝297g(91％)。
1H NMR(CD30D+4滴D2O)：δ2.70(brd，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(brs，2H)，7.30-7.45(m，5H)。
API MS：m/z＝219[C13H18N20+H]+。
(vii)3，3-二甲基-1-[9-氧杂-7-(苯甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-2-丁酮
将水(500mL，5体积)加至碳酸氢钠(114.2g，4当量)中，然后加入1-氯叔己酮(45.8mL，1当量)。缓慢加入在水中(300mL，3体积)的3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷·2HCl(100.0g；见上述的步骤(vi))溶液，以控制二氧化碳的释放(20分钟)。反应混合物于65-70℃加热4小时。冷却至环境温度后，加入二氯甲烷(400mL，4体积)，和在搅拌15分钟之后，分离相。水相用二氯甲烷(400mL，4体积)洗涤，并合并有机提取物。蒸馏溶液，并收集溶剂(550mL)。加入乙醇(1L)，继续蒸馏。再收集溶剂(600mL)。加入乙醇(1L)，继续蒸馏。再收集溶剂(500mL)(此时的顶端温度为77℃)。该溶液(理论上含有1150mL乙醇)直接供下一步骤使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J7.6)，7.33(1H，dd，J7.6，7.6)，7.47(2H，d，J7.6)。
(viii)3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮
披钯木炭(44g，0.4wt.当量的61％湿催化剂，Johnson Matthey440L型)加至前述步骤(vii)的乙醇溶液中。该混合物于4巴下氢化5小时，反应进行完全。过滤除去催化剂，并用乙醇(200mL)洗涤。合并乙醇滤液，供下面的步骤(ix)用。溶液经分析，得到在乙醇中的61.8g标题产物(理论上1.35L；实测为1.65L)。取部分产物分离并纯化。对纯化产物进行分析。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J11.4，2.4)，2.93(2H，d，J10.8)，3.02(2H，d，J13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J14.1)，3.61(2H，br s)。
该反应也可采用较低重量比的催化剂/苄基化的起始物料。也可以以几种不同的方式实现，例如用不同的催化剂(例如，负载有不同于上述440L型催化剂所用金属的Pd/C，或Rh/C)，和/或改善所述反应混合物的传质性能(本领域技术人员可以理解的是，采用比上述反应大的规模进行氢化，可获得改良的传质)。用这种技术，催化剂与起始物料重量比可降至4∶10以下(例如4∶10-1∶20)。
(ix)化合物A
将碳酸钾(56.6g，1.5当量)和3-(4-氰苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸盐(参见上述步骤(ii)，90.3g，1当量)，加至3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮的乙醇溶液(见上述(viii)中；61.8g，测定为1.65L)。反应混合物于80℃加热4小时。分析显示有少许反应物剩余(8.3g)，因此再加入3-(4-氰苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸盐(12.2g)，所得混合物于80℃加热4小时。蒸馏出溶剂(1.35L)，然后加入醋酸异丙酯(2.5L)。除去溶剂(2.51L)。加入醋酸异丙酯(2.5L)。除去溶剂(0.725L)。此时内部温度为88℃。除去溶剂(0.825L)，留下醋酸异丙酯溶液(2.04L)中的产物。冷却至34℃后，加入水(0.5L)。混合物中可能出现Pd黑色悬浮物。水相的pH值为11。加入氢氧化钠(1M，0.31L)，使温度低于25℃，混合物强烈搅拌5分钟。水相的pH值为12。分离相，并弃去水相。再加入水(0.5L)，并进行相分离。弃去水相。过滤残留的酯溶液，以除去悬浮粒子，然后滤液精确补至2L。然后将溶液分成2×1L部分。
(为了防止生成含有高钯内容物的副标题产物，可进行以下处理：将Deloxan树脂(12.5g，25wt％)加至游离碱的溶液中(1L)，强烈搅拌下，将所得混合物加热回流5小时。然后将溶液冷却至室温，并搅拌2天。过滤除去树脂。)
经分析计算用于制备苯磺酸盐所需的苯磺酸用量。
强烈搅拌下，用时5分钟(尽可能缓慢加入)，将在醋酸异丙酯(200mL)中的苯磺酸(20.04g，1当量，假定酸是纯的一水化物)溶液加入游离碱(1L)的溶液中，形成浅黄沉淀。温度由18℃升至22℃。10分钟后，混合物冷却至10℃，过滤收集产物。产物用醋酸异丙酯(250mL)洗涤，在滤器上抽吸干燥，然后于40℃真空干燥2天，得到59.0g(61％3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷·2HCl)。
(另外，向游离碱的乙醇溶液中加入70％(w/w)的苯磺酸水溶液，也可制得粗品苯磺酸盐。)
分离出一水化物形式的粗品副标题产物。
将乙醇(500mL)和水(250mL)加至粗品副标题化合物(50.0g)中。溶液加热至75℃。物质于55℃完全溶解。该溶液于75℃放置5分钟，然后冷却至5℃，用时1小时。沉淀于18℃开始析出。过滤冷的溶液，滤液用乙醇/水(2∶1，150mL)洗涤，在滤器上抽吸干燥，然后于40℃真空干燥，得到纯的副标题产物(41.2g，82％)。
(如果反应容器适宜，可采用更大量的溶剂进行重结晶，例如：
EtOH/水2∶1，45体积(收率62％)
EtOH/水6∶1，35体积(收率70％))
重结晶后，分离出一水化物形式的副标题产物(单晶X射线衍射测定)。
实施例2
(i)3-(4-氰苯胺基)丙基苯磺酸盐
向在二氯甲烷(360mL，总溶液体积)中的4-[(3-羟丙基)氨基]苄腈(上述实施例1(i)，方法3，假定43.65g，247.7mmol，1.0当量)溶液中，顺序一次加入三乙胺(52mL，37.60g，371.55mmol，1.5当量)和盐酸三甲胺(11.89g，123.85mmol，0.5当量)。该黄色溶液冷却至-20℃(丙酮/干冰浴或冷却台)，经压力平衡的滴液漏斗，用在二氯甲烷(220mL，相当于氰醇5体积)中的苯磺酰氯溶液(32mL，43.74g，247.7mmol，1.0当量)处理。用时25分钟，分批加入该溶液，以使内部温度不超过-14℃。然后混合物于-15～-10℃搅拌35分钟。加入水(365mL)，温度升至10℃。混合物再冷却至0℃，并强烈搅拌15分钟。收集有机层(570mL体积)，并经常压蒸馏除去DCM(450mL，反应罐温度40-42℃，而顶端温度38-39℃)。加入乙醇(250mL)，将溶液冷却到30℃以下，然后启动真空。进一步除去溶剂(收集到40mL，压力5.2kPa(52毫巴)，反应罐和顶端温度为21-23℃)，产物逐渐从溶液中生成。此时停止蒸馏，再加入乙醇(50mL)。混合物加温(用50℃热水浴)至40℃，使所有固体溶解，经滴液漏斗缓慢加入水(90mL)。溶液于室温下(20℃)缓慢搅拌过夜(15小时)，期间有少许产物结晶析出。混合物冷却至-5℃(冰/甲醇浴)，并在此温度搅拌20分钟，接着过滤收集浅黄色固体。固体用乙醇/水混合物(42mL乙醇，8mL水)洗涤，抽吸干燥30分钟，接着在真空干燥炉(40℃，72小时)干燥恒重。得到粗品47.42g(149.9mmol，60％)。向粗品(20.00g，63.22mmol，1.0当量)中加入乙醇(160mL，8体积)。混合物于氮气下搅拌，并用热水浴加温至40℃。达到该温度时，所有固体均已溶成澄清的黄色溶液。用时10分钟滴加水(60mL，3体积)，同时内部温度保持在38-41℃之内。除去水浴，用时40分钟将所述溶液冷却至25℃，期间开始出现结晶。用时10分钟将混合物冷却至-5℃，然后再于该温度保持10分钟。过滤收集浅黄色的固体，抽吸干燥10分钟，然后在真空烘箱中(40℃，15小时)干燥恒重。得到标题化合物18.51g(58.51mmol，93％(相对于粗品))。
(ii)化合物A
向(总体积770mL，约相对于胺20体积)3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(假定34.97g(分析核实)，154.5mmol，1.0当量；参见上述实施例1(viii))的乙醇溶液中，一次加入3-(4-氰苯胺基)丙基-苯磺酸盐(49.05g，154.52mmol，1.0当量；参见上述步骤(i))。所得混合物于74℃加热6小时，然后于室温下(20℃)搅拌65小时本领域技术人员可以理解的是，反应也可不经室温下长时间搅拌而完成)。除去乙醇(370mL)，加入水(200mL)(得到2∶1的EtOH/H2O混合物，总体积为600mL)。在加入水的过程中，反应器的温度从80℃降至61℃。再将溶液加热到70℃，然后缓慢搅拌下自然过夜(19小时)冷却至周围温度。在该阶段，可观察到固体。混合物冷却至0℃，然后于此温度搅拌15分钟，接着过滤收集灰白色固体。固体用冷的乙醇/水混合物(2∶1，150mL)洗涤，抽吸干燥1.25小时，然后于烘箱干燥(40℃，20小时)。获得粗品57.91g(103.3mmol，60％)。
粗品纯度为98.47％(HPLC分析测定)，经重结晶(用下述方法)，得到纯度为99.75％(84％收率)的标题化合物。
重结晶方法：
将乙醇(562mL)和水(281mL)加至上面得到的粗品(56.2g)中。溶液加热至75℃。所有物质于55℃溶解。溶液于75℃保留5分钟，然后用时1.5小时冷却至5℃。沉淀于35℃开始析出。过滤冷的溶液，收集的沉淀用乙醇/水(2∶1，168mL)洗涤。固体物质于滤器上抽吸干燥，然后于40℃真空下干燥，得到产物(47.1g，84％)。(该重结晶步骤还可由半量溶剂进行，可使产物收率由84％增至94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.06(9H，s)，2.2-2.3(2H，m)，2.89(2H，d)，3.11(2H，dd)，3.27(2H，t)，3.3-3.4(4H，m)，3.70(2H，s)，4.1-4.15(4H，m)，6.36(1H，t)，6.44(2H，d)，7.25-7.3(2H，m)，7.33-7.4(3H，m)，7.8-7.9(2H，m)。
化合物A经试验A测得D10值为6.7。
缩写API    ＝    常压电离(与MS有关)br     ＝    宽峰(与NMR有关)d      ＝    双峰(与NMR有关)DCM    ＝    二氯甲烷dd     ＝    双二重峰(与NMR有关)DMF    ＝    N，N-二甲基甲酰胺eq.    ＝    当量Et     ＝    乙基EtOAc  ＝    乙酸乙酯EtOH   ＝    乙醇h      ＝    小时HCl    ＝    盐酸HPLC   ＝    高效液相色谱法IMS    ＝    工业用甲醇变性酒精m      ＝    多重峰(与NMR有关)Me     ＝    甲基MeCN   ＝    乙腈min.   ＝    分钟MS     ＝    质谱NADPH  ＝    还原型辅酶IOAc    ＝    醋酸盐Pd/C   ＝    钯碳q      ＝    四重峰(与NMR有关)Rt     ＝    室温s      ＝    单峰(与NMR有关)t      ＝    三重峰(与NMR有关)THF    ＝    四氢呋喃TLC    ＝    薄层色谱法
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有通常的含义：正-、仲-、异-和叔-。

Claims (10)

1. 4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐。
2. 4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐一水化物。
3.一种药物制剂，包括与药用辅料、稀释剂或载体混合的如权利要求1或2定义的化合物。
4.一种用于预防或治疗心律失常的药物制剂，包括如权利要求1或2定义的化合物。
5.用作药物的如权利要求1或2定义的化合物。
6.如权利要求1或2定义的化合物，用于预防或治疗心律失常。
7.如权利要求1或2定义的化合物作为活性成分在制造用于预防或治疗心律失常的药物中的应用。
8.如权利要求7的应用，其中心律失常是房性或室性心律失常。
9.一种预防或治疗心律失常的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1或2定义的化合物给患有或易患这种病症的人服用。
10.一种用于制备权利要求1或2化合物的方法，包括：
(a)将苯磺酸与4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基)氨基)苄腈反应；或
(b)将3-(4-氰苯胺基)丙基苯磺酸盐与3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮反应。
CNA018167217A 2000-10-02 2001-10-01 用于治疗心律失常的新的氧杂桥接哌啶化合物 Pending CN1468244A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PH12000002701 2000-10-02
PH1200002701 2000-10-02
SEPCT/SE00/1994 2000-10-13
PCT/SE2000/001994 WO2001028992A2 (en) 1999-10-18 2000-10-13 New oxabispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1468244A true CN1468244A (zh) 2004-01-14

Family

ID=52573779

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100035779A Pending CN1793146A (zh) 2000-10-02 2001-10-01 生产9－氧杂－3,7－二偶氮二环[3.3.1]壬烷的新方法
CNA018167217A Pending CN1468244A (zh) 2000-10-02 2001-10-01 用于治疗心律失常的新的氧杂桥接哌啶化合物
CNB018167225A Expired - Fee Related CN1243754C (zh) 2000-10-02 2001-10-01 生产9－氧杂－3,7－二偶氮二环[3.3.1]壬烷的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100035779A Pending CN1793146A (zh) 2000-10-02 2001-10-01 生产9－氧杂－3,7－二偶氮二环[3.3.1]壬烷的新方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018167225A Expired - Fee Related CN1243754C (zh) 2000-10-02 2001-10-01 生产9－氧杂－3,7－二偶氮二环[3.3.1]壬烷的方法

Country Status (22)

Country Link
US (5) US20040039199A1 (zh)
EP (3) EP1330461A1 (zh)
JP (2) JP2004510775A (zh)
KR (2) KR100812920B1 (zh)
CN (3) CN1793146A (zh)
AR (1) AR030756A1 (zh)
AU (3) AU2001292504B2 (zh)
BR (2) BR0114366A (zh)
CA (2) CA2422810A1 (zh)
CZ (1) CZ294217B6 (zh)
EE (1) EE200300131A (zh)
HU (1) HUP0302288A3 (zh)
IL (3) IL154803A0 (zh)
IS (1) IS6744A (zh)
MX (2) MXPA03002679A (zh)
NO (2) NO20031414L (zh)
NZ (2) NZ524574A (zh)
PL (1) PL364047A1 (zh)
RU (1) RU2003107668A (zh)
SK (1) SK3862003A3 (zh)
WO (2) WO2002028864A1 (zh)
ZA (2) ZA200301757B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903759D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
GB0223712D0 (en) * 2002-10-14 2002-11-20 Astrazeneca Ab Chemical intermediate
SE0401539D0 (sv) * 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
SE0401540D0 (sv) * 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
AU2006258293B2 (en) 2005-06-13 2010-06-17 Astrazeneca Ab New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
WO2006137772A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab New physical form of n,n´- disubstituted oxabispidines
AR054284A1 (es) * 2005-06-20 2007-06-13 Astrazeneca Ab Procedimiento para la preparacion de sales de acido sulfonico de oxabispidinas
BRPI0611839A2 (pt) * 2005-06-20 2016-08-30 Astrazeneca Ab processos para a preparação de um sal de ácido sulfônico e para a preparação de um composto, e, mistura
BRPI0611842A2 (pt) * 2005-06-20 2016-08-30 Astrazeneca Ab "processo para a preparação de um composto"
CN103319423B (zh) * 2013-06-28 2015-10-28 江苏师范大学 一种3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的合成方法
KR20150082070A (ko) 2014-01-06 2015-07-15 (주)신비넷 위치 인식 시스템 및 그 시스템에서의 위치 인식을 위한 장치 및 방법
EP3059229A1 (en) 2015-02-17 2016-08-24 Evonik Degussa GmbH Method for the epoxidation of an olefin with hydrogen peroxide
CN115054728B (zh) * 2022-07-18 2023-11-07 中国科学院大学宁波华美医院 一种仿生骨组织工程支架材料及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3503939A (en) * 1967-03-29 1970-03-31 Du Pont Polyamides from heterocyclic diamines
DE2428792A1 (de) * 1974-06-14 1976-01-02 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
DE3112055A1 (de) * 1981-03-27 1982-10-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3234697A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane
DE3732094A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Basf Ag Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika
DE3902357A1 (de) 1989-01-27 1990-08-02 Hoechst Ag Verwendung von rheniumorganischen verbindungen zur oxidation von c-c-mehrfachbindungen, darauf basierende oxidationsverfahren und neue rheniumorganische verbindungen
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5110933A (en) * 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5468858A (en) * 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
US5831099A (en) 1995-03-10 1998-11-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same
US5939568A (en) 1997-01-31 1999-08-17 The Scripps Research Institute Accelerated catalysis of olefinic epoxidations
SE9704709D0 (sv) * 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
TR200102911T2 (tr) * 1999-04-09 2002-01-21 Astrazeneca Ab Adamantan türevleri.
AUPQ274199A0 (en) 1999-09-09 1999-09-30 Ericsson Australia Pty Ltd Information transmission rate control across a core network
SE9903759D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
GB0223712D0 (en) * 2002-10-14 2002-11-20 Astrazeneca Ab Chemical intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
AR030756A1 (es) 2003-09-03
NO20031414L (no) 2003-05-26
CA2421776A1 (en) 2002-04-11
US20090036675A1 (en) 2009-02-05
IL154803A0 (en) 2003-10-31
AU2001292503A1 (en) 2002-04-15
EP1330462A1 (en) 2003-07-30
MXPA03002679A (es) 2003-06-24
PL364047A1 (en) 2004-12-13
CN1243754C (zh) 2006-03-01
US6936712B1 (en) 2005-08-30
WO2002028863A1 (en) 2002-04-11
IS6744A (is) 2003-03-13
EP1900741A8 (en) 2010-08-04
EP1900741A1 (en) 2008-03-19
BR0114366A (pt) 2003-08-12
BR0114367A (pt) 2003-12-09
EP1330461A1 (en) 2003-07-30
US20090240051A1 (en) 2009-09-24
CN1793146A (zh) 2006-06-28
KR20030032060A (ko) 2003-04-23
US20050171100A1 (en) 2005-08-04
HUP0302288A3 (en) 2004-11-29
HUP0302288A2 (hu) 2003-10-28
JP4248873B2 (ja) 2009-04-02
JP2004510775A (ja) 2004-04-08
KR20030032061A (ko) 2003-04-23
AU2001292504B2 (en) 2006-09-07
MXPA03002759A (es) 2003-07-28
IL154803A (en) 2008-03-20
JP2004510776A (ja) 2004-04-08
CN1468245A (zh) 2004-01-14
NO20031413D0 (no) 2003-03-27
EE200300131A (et) 2003-06-16
CZ2003923A3 (cs) 2003-08-13
NZ524574A (en) 2004-11-26
ZA200302202B (en) 2004-06-28
WO2002028863A8 (en) 2003-06-05
SK3862003A3 (en) 2003-10-07
AU9250401A (en) 2002-04-15
WO2002028864A1 (en) 2002-04-11
US20040039199A1 (en) 2004-02-26
KR100812920B1 (ko) 2008-03-11
ZA200301757B (en) 2004-02-05
IL154802A0 (en) 2003-10-31
NO20031414D0 (no) 2003-03-27
NO20031413L (no) 2003-05-22
NZ524573A (en) 2004-11-26
US7439355B2 (en) 2008-10-21
RU2003107668A (ru) 2004-11-27
CA2422810A1 (en) 2002-04-11
CZ294217B6 (cs) 2004-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102123763B (zh) 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法
CN1468244A (zh) 用于治疗心律失常的新的氧杂桥接哌啶化合物
EP3510027B1 (en) Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
BG62048B1 (bg) Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди
EP3166925B1 (en) Isoindoline derivatives for use in the treatment of a viral infection
EP3441389B1 (en) Pyrazole-oxazolidinone compound for anti-hepatitis b virus
EP1985297A1 (en) Carboxylic acid compound and use thereof
CN104169261A (zh) 富马酸吗啉代烃基酯化合物、药物组合物和使用方法
WO2020254289A1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
ES2434043T3 (es) Compuestos de oxabispidina novedosos y su uso en el tratamiento de arritmias cardiacas
EA022909B1 (ru) Соединение бензотиазолона
CN111217833B (zh) 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN110372557B (zh) 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN1763030A (zh) 葛根素衍生物及其医学用途
CN1111631A (zh) 含3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷的药物
RU2105554C1 (ru) N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения
CN115710297A (zh) 一种新型核苷酸衍生物类及其药物组合物和用途
CN115028681A (zh) 一种降解亲环素a的嵌合体化合物及其制备方法与应用
JP4310191B2 (ja) タキサン誘導体結晶およびその製造方法
EP3984993A1 (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
CN111620816A (zh) 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP0416521A1 (en) N-Benzyltropaneamides
JP2507764B2 (ja) 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途
CN104211748B (zh) 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
CN106349122A (zh) 新型取代磺酰胺类化合物、制备方法及其作为ptp1b抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication