BG62048B1 - Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди - Google Patents
Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди Download PDFInfo
- Publication number
- BG62048B1 BG62048B1 BG101209A BG10120997A BG62048B1 BG 62048 B1 BG62048 B1 BG 62048B1 BG 101209 A BG101209 A BG 101209A BG 10120997 A BG10120997 A BG 10120997A BG 62048 B1 BG62048 B1 BG 62048B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- phenyl
- benzothiazepine
- dioxide
- tetrahydro
- ethyl
- Prior art date
Links
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- -1 (3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5tetrahydro-8-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-7-yl) methoxy Chemical group 0.000 claims description 24
- IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CN=CC2=CC=CC=C12 IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 2
- NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims 1
- DUHUAWCEKDGUCV-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DUHUAWCEKDGUCV-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims 1
- DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims 1
- CKFWDLFFXXVSBJ-PKTZIBPZSA-N (3s,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CKFWDLFFXXVSBJ-PKTZIBPZSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 2-[[2-[(2s)-2-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13s,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl]selanylacetyl]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](C[Se]CC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- JNSNYLPPCRUWBV-YMXDCFFPSA-N (2S)-2-[(3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2H-1lambda6,4-benzothiazepin-8-yl)amino]butanedioic acid Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 JNSNYLPPCRUWBV-YMXDCFFPSA-N 0.000 description 2
- QXPKFGLANUUQLO-UHFFFAOYSA-N (3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 QXPKFGLANUUQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N (3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl) hydrogen sulfate Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACGNLESYCVMXPD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1lambda6,4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound S1(C=CN=CC2=C1C=C(C=C2)O)(=O)=O ACGNLESYCVMXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNNFBHQMZTWPJG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1lambda6,4-benzothiazepine-7-carbaldehyde Chemical compound S1(C=CN=CC2=C1C=CC(=C2)C=O)(=O)=O FNNFBHQMZTWPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C=C1OC XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PUFPKUWTAGCFPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(N)(CC)C(=O)OCC PUFPKUWTAGCFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZCNUWGIVQQBK-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KIZCNUWGIVQQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVAKYWHEGYKEE-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CO AQVAKYWHEGYKEE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WCNOATOQNSHEFK-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WCNOATOQNSHEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKFCIJKMCQULO-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) benzoate Chemical compound CC1=CC=CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XYKFCIJKMCQULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N (3r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C([C@@](N=1)(CC)CCCC)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- FNVGDCHCNYDTNB-NHCUHLMSSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 FNVGDCHCNYDTNB-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- DURFXQFTLKBKNN-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DURFXQFTLKBKNN-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N (3r,5r)-3-butyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OCC)=C(OCC)C=C3S(=O)(=O)C[C@H](N2)CCCC)=CC=CC=C1 BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N 0.000 description 1
- OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(S)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVAKYWHEGYKEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)(CC)CO AQVAKYWHEGYKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound ON1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFCFRZYWRIEMIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound ON1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HFCFRZYWRIEMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LSYWVVHWSXDAKU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound N1CCSC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 LSYWVVHWSXDAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIDJGHUVINQNP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound N=1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AQIDJGHUVINQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCUZLUTDGZALS-NBVRZTHBSA-N C(/C1=CC=CC=C1)=N\C(C(=O)OCC)(CCCC)CC Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=N\C(C(=O)OCC)(CCCC)CC KNCUZLUTDGZALS-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 1
- YSHSQEIATZDZBK-DHIUTWEWSA-N C(CCC)[C@@]1(CS(C2=C([C@H](N1O)C1=CC=C(C=C1)F)C=C(C(=C2)OC)OC)(=O)=O)CC Chemical compound C(CCC)[C@@]1(CS(C2=C([C@H](N1O)C1=CC=C(C=C1)F)C=C(C(=C2)OC)OC)(=O)=O)CC YSHSQEIATZDZBK-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- DMXXCMPBQQHXTK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1)C(NCCS2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)C(NCCS2)C3=CC=CC=C3 DMXXCMPBQQHXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZSHDBUSLGLPKSC-JOCHJYFZSA-N [2-[(2r)-2-amino-2-ethylhexyl]sulfanyl-4-methoxyphenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CSC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZSHDBUSLGLPKSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@](N)(CC)C(=O)OCC PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1 KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)N=CC1=CC=CC=C1 HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZNUXJEOZYBZKHZ-UHFFFAOYSA-N o-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl) n,n-diethylcarbamothioate Chemical compound CCN(CC)C(=S)OC1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZNUXJEOZYBZKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFZANJSWFNCOD-UHFFFAOYSA-N o-(2-benzoyl-5-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NBFZANJSWFNCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N s-(2-benzoyl-5-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди, до метод за получаването им, до нови междинни продукти, до фармацевтични състави, който ги съдържат, и до използването им в медицината, по-специално при профилактиката и лечението на хиперлипидемични състояния, като атеросклероза.
Предшестващо състояние на техниката
Хиперлипидемичните състояния са често свързани с повишена плазмена концентрация на липопротеин холестерол с ниска плътност (LDL) и с липопротеин холестерол с много ниска плътност (VLDL). Тези концентрации могат да се намалят чрез намаляване на абсорбцията на жлъчни киселини от червата. Един метод, по който това може да се постигне, е да се инхибира системата за активно поглъщане на жлъчна киселина от илеума (крайната втора част на тънките черва). Това инхибиране стимулира превръщането на холестерол в жлъчна киселина от черния дроб и получаваното в резултат на това повишено изискване за холестерол води до съответно увеличаване на степента на очистване на LDL и VLDL холестерол от кръвна плазма или серум.
Хиперлипидемично състояние е всяко състояние, при което общата холестеролна концентрация (LDL + VLDL) в плазмата или серума е по-голяма от 240 mg/dl (6.21 mmol/1) (J.Amer.Med.Assn. 256, 20, 2849 - 2858 (1986).
Във WO 93/16055 са описани полезни като хиполипидемични съединенията с форв която 1 означава цяло число от 0 до 4; m означава цяло число от 0 до 5; η означава цяло число от 0 до 2; R и R’ са атоми или групи независимо един от друг, означаващи халоген, нитро, фенилокси, Смалкокси, С\ 6 алкил и -O(CH2)pSO3R”, в която р е цяло число от 1 до 4 и R” означава водород или С| 6алкил, където тези фенилалкокси, алкокси и алкилови групи могат в даден случай да бъдат заместени с един или повече халогенни aTOMa;Ra означава
С, 6правоверижна, т.е. неразклонена алкилова група и Rb означава С2 6 правоверижна, т.е. неразклонена алкилова група и техни соли, солвати и физиологично функционални производни.
Съгласно изобретението е открита и група съединения, които имат по-голяма хиполипидемична активност на живо от описаните във WO 93/16055.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е намерен нов клас хетероциклени съединения, които намаляват плазмените или серумни концентрации на LDL и VLDL холестерол и в резултат на това са особено ценни като хиполипидемични средства. Чрез намаляване на концентрациите на холестерол и холестерол естер в плазмата съединенията от настоящото изобретение забавят изграждането на атеросклеротични връзки и намаляват разпространението на коронарни сърдечни заболявания. Последните са определени като случаи на сърдечни заболявания, свързани с повишени концентрации на холестерол и холестеролов естер в плазмата или серума.
Съгласно изобретението са синтезирани нови 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди с фор(R·:
Н
(0) в която R1 означава правоверижна СЬ6 алкилова група; R2 означава правоверижна С, 6 алкилова група; R3 означава водород или група OR, в която R означава водород, в даден случай заместен С, 6 алкил или С16 алкилкарбонилна група, R4 означава незаместен фенил; R5 означава водород; R6 и R8 са независимо един от друг водород, См алкил, в даден случай заместен е флуор, С1Ч алкокси, халоген или хидроксилна група; R7 означава OR15, S(O)nR15, OCOR15, OCF3, OCN, SCH, CHO, OCH2 OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nRIJ, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR,2R13 и O(CH2)pN+R12R13R14, в която p означава цяло число от 1 до 4, n означава цяло число от 0 до 3 и R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг водород, или в даден случай заместена С16алкилова група; R’ и R10 са еднакви или различни и всеки от тях е водород или С16алкилова група и техни соли, солвати и физиологично функционални производни.
Предпочитани съединения с формула IVa са подбрани от следната група:
(ЗR,5R)-3-бyτил-3-eτил-2,3,4,5-τeτpaхидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид;
(3R,5R)-3-6yT^T-3-eTwi-2,3,4,5-TeTpaхидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро- 7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид;
(ЗR,5R)-7-бpoмo-3-бyτил-3-eτил-2,3,
4.5- тетрахидро- 8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид;
(ЗR,5R)-7-бpoмo-3-бyτил-3-eτил-2,3,
4.5- тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид;
(ЗR,5R)-3-бyτил-3-eτил-2,3,4,5-τeτpaхидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7,8-диол 1,1 диоксид;
(ЗR,5R)-3-бyτил-3-eτил-2,3,4,5-τeτpaхидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин7-ол 1,1 диоксид;
(ЗR,5R)-3-бyτил-3-eτил-2,3,4,5-τeτpaхидро-7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин8-ол 1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин
1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,8-диол
1,1-диоксид;
(+-) -транс-2- ((З-бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7-ил)метокси)етанол 8,5-диоксид;
(+-) -транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-тиол 1,1диоксид (+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-сулфонова киселина 1,1-диоксид (+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8,9-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид;
(3R,5R)-3-бутил-7,8-диетокси-2,3,4,5тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-8-етокси-3-етил-
2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин
1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид хидрохлорид:
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2.3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-карбалдехид 1,1-диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид.
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-
1.4- бензотиазепин-4,8-диол-1,1 -диоксид;
(RS) - 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-8-етокси-3-етил-2,3,
4.5- тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4ол 1,1-диоксид;
(3-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетра хидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бут ил-З-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8,9-триметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид;
(ЗК,5И)-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,7,8-триол
1,1-диоксид;
(3-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-4,7,8-триметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид;
(+-) -транс-З-бутил-З-етил-5-фенил-
2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-1,4-бензотиазепин-4-ил ацетат S.S-диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-
1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1 -диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1 -диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-
1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1-диоксид и техни солиц солвати и физиологично функционални производни.
Фармацевтично приемливите соли са особено подходящи за приложение в медицината поради тяхната по-добра водна разтворимост в сравнение с разтворимостта на изходните съединения. Ясно е, че тези соли трябва да притежават фармацевтично приемлив анион или катион. Подходящи фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли на съединенията от настоящото изобретение са получените от неорганични киселини като хлороводородна, бромоводородна, фосфорна, метафосфорна, азотна, сярна и сулфонова киселини и от органични киселини като оцетна, бензенсулфонова, бензоена, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, гликолова, изотионова, млечна, лактобионова, малеинова, абълчена, метансулфонова, янтарна, р-толуенсулфонова, винена и трифлуороцетна киселини. Хидрохлоридите са особено предпочитани за медицински цели. Подходящи фармацевтично приемливи алкални соли включват амониеви соли, алкалнометални соли, като натриеви и калиеви соли, и соли на алкалоземните метали, като магнезиеви и калциеви соли.
Соли, притежаващи фармацевтично неприемлив анион, са в обхвата на изобретението като полезни междинни продукти за получаването или за пречистването на фармацевтично приемливи соли и/или за използване не като лечебни средства, например in vitro.
Терминът “физиологични функционални производни”, използван тук, се отнася до всяко физиологично приемливо производно на съединение от настоящото изобретение, например естер, което приложено към бозайник, например човек, е способно да осигури (директно и индиректно) такова съединение или негов активен метаболит.
Друг аспект на настоящото изобретение са пролекарства на съединенията от изобретението. Тези пролекарства могат да се метаболизират на живо, за да се получи съединение съгласно изобретението. Пролекарствата могат сами по себе си да бъдат активни или неактивни.
Съединенията съгласно изобретението могат също така да съществуват в различни полиморфни форми. Всички полиморфни форми на съединенията от настоящото изобретение са в обхвата му и представляват друг негов аспект.
Терминът “алкил”, използван тук, освен ако е казано друго, се отнася до моновалентен правоверижен или с разклонена верига радикал. По същия начин терминът “алкокси” се отнася до моновалентен правоверижен или с разклонена верига радикал, свързан към основната молекула чрез кислороден атом.
Съединенията с формула IVa съществуват във форми, в които въглеродните центрове -C(R’) (R2)- и -CHR4- са хирални. Изобретението включва в обхвата си всички възможни оптични изомери, както практически чисти, т.е. заедно с по-малко от 5% от друг оптичен изомер(и), така и смеси от един или повече оптични изомери във всяко съотношение, включително рацемични смеси.
За целите на описанието абсолютните хиралности на по-горе споменатите въглеродни центрове са дадени в реда -C(R‘)(R2)- и след това -CHR4-.
В случаите, в които абсолютната стереохимия при -C(R')(R2)- и -CHR4- не е определена, съединенията от изобретението са дефинирани по отношение на относителните позиции на R'/R2 и HR4 заместителите. Тези съединения, при които по-големият от R1 и R2 заместителите, т.е. заместителят с по-голяма маса, и R4 заместителят и двата са поместени на една и съща страна на тиазепиновия пръстен, се означава тук като цис, а тези съединения, при които по-големият от R1 и R2 заместителите са разположени на противоположни страни на пръстена, се означават като транс и те се предпочитат. За специалистите ще е ясно, че както цис, така и транс съединенията от изобретението могат да съществуват в две енантиомерни форми, като всяка по отделно е означена с (+) или (-) съобразно с посоката на въртене на плоскостта на поляризованата светлина, когато се пропуска през проба от съединението. Цис или транс съединенията от изобретението, в които отделните енантиомери не са разделени, се отбелязват тук с префикса (+-).
Съгласно друг аспект на изобретението разработени са също (а) съединения с формула IVa и техни фармацевтично приемливи соли, солвати и физиологично функционални производни за използване като лечебни средства, по-специално при профилактика и лечение на клинични състояния, при които се препоръчва инхибитор на поемането на жлъчна киселина, например хиперлипидемични състояния като атеросклероза;
(б) фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, поне един фармацевтично приемлив носител и в даден случай едно или повече други физиологично активни средства;
(в) използване на съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно при производството на лекарство за профилактика и лечение на клинични състояния, за които се препоръчва инхибитор на поемането на жлъчна киселина, например при хиперлипидемични състояния като атеросклероза;
(г) метод за инхибиране на абсорбцията на жлъчни киселини от червата на бозайник например човек, който се състои в прилагане към бозайник на ефективно количество инхибиращо абсорбцията на жлъчна киселина съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно;
(д) метод за намаляване на концентрацията в кръвната плазма или в серума на LDL и VLDL холестерол в бозайник например човек, който се състои в прилагане към бозайника на ефективно намаляващо холестерола количество от съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно;
(е) метод за намаляване на концентрацията на холестерол и холестеролов естер в кръвната плазма или серум на бозайник например човек, който се състои в прилагане към бозайника на ефективно намаляващо холестерола или холестерол естера количество от съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно;
(ж) метод за повишаване на фекалонто екскретиране на жлъчни киселини при бозайник например човек, който се състои в прилагане към бозайника на ефективно увеличаващо екскретирането на жлъчна киселина количество от съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно;
(з) метод за профилактика или лечение на клинични състояния при бозайник например човек, при който се препоръчва инхибиране поемането на жлъчна киселина, например при хиперлипидемични състояния като атеросклероза, който се състои в прилагане към бозайници на лечебноефективно количество от съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно;
(и) метод за намаляване разпространението на свързани с коронарната система сър дечни заболявания при бозайник например човек, който се състои в прилагане към бозайника на ефективно количество, намаляващо случаите, свързани с коронарно сърдечно заболяване, съединение с формула IVa или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно;
(й) метод за намаляване на концентрацията на холестерола в кръвната плазма или серум на бозайник например човек, който се състои в прилагане към бозайника на ефективно намаляващо холестерола количество от съединение с формула IVa;
(к) метод за получаване на съединения с формула IVa (включително техни фармацевтично приемливи соли, солвати или физиологично функционални производни, както са дефанирани по-горе);
(л) нови химически междинни съединения при получаването на съединения с формула IVa;
(м) съединенията от примерите на синтеза 1 - 53, описани по-долу.
От тук нататък всички означени “съединение (я) с формула IVa се отнасят до съединение или съединения с формула IVa, както са описани по-горе, заедно с техните фармацевтично приемливи соли, солавти или физиологично функционални производни.
Количеството от съединение с формула IVa, което е необходимо, за да се постигне желаният биологичен ефект, ще зависи от няколко фактора, като например от специфичното избрано съединение, от целите, за които се прилага, от начина на приложение и от клиничното състояние на пациента. Най-общо подходяща доза е от порядъка на 0,3 до 100 mg (обикновено от 3 до 50 mg) дневно за килограм телесно тегло, например 3-10 mg/kg дневно. Интравенозната доза може например да бъде от порядъка на 0,3 до 1,0 mg/kg, която може удобно да се приложи чрез инфузия от 10 ng до 100 ng за килограм в минута. Инфузионните течности, подходящи за тази цел, могат да съдържат например от 0,1 ng до 10 mg, типично от 1 ng до 10 mg в милилитър. Единични дози могат да съдържат например от 1 mg до 10 g от активното съединение. Така ампули за инжек тиране могат да съдържат например от 1 mg до 100 mg, а формулировките за приемане през устата като таблетки или капсули могат да съдържат например единична доза от 1,0 до 1000 mg, обикновено от 10 до 600 mg. В случаите на фармацевтично приемливи соли посочените по-горе тегла се отнасят до теглото на бензотиазепиновия йон, получен от солта.
За профилактика или лечение на описаните по-горе състояния съединенията с формула IVa могат да се използват като самото съединение, но се предпочита да се прилагат с приемлив носител под формата на фармацевтичен състав. Естествено носителят трябва да е приемлив, т.е. да е съвместим с другите съставки на формулировката и не трябва да е вредено за този, който го приема. Носителят може да бъде твърд или течен или и двете и за предпочитане се формулира със съединението като състав, съдържащ единична доза, например като таблетка, която може да включва от 0,05 до 95 тегл.% от активното вещество. Други фармаколоогичноактивни вещества могат също да присъстват, включително други съединения с формула IVa. Фармакологичните състави съгласно изобретението могат да се получат по добре известните от фармацията техники, състоящи се главно в смесване на съставките.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат орално, ректално, външно, през устната кухина (например под езика) и парентерално (например подкожно, мускулно, интрадермално или интравенозно), при все че най-подходящият начин за всеки отделен случай ще зависи от характера и сериозността на състоянието, което ще се лекува, и от конкретното съединение с формула IVa, което ще се използва. В обхвата на изобретението са също и формулировки с покритие за вътрешно приемане или такива с контролирано освобождаване на активното вещество. Подходящи червени покрития са целулозен ацетат фталат, поливинилацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат и анионогенни полимери на метакриловата киселина и метилов естер на метакриловата киселина.
Фармацевтичните състави, подходящи за орално приложение, могат да бъдат в отделни дозиращи единици като капсули, кашети, дражета или таблетки, всяка от които съдържа предварително определено количество от съединение с формула IVa като прах или гранули, като разтвор или суспензия във водна или неволна среда или като емулсия масло във вода или вода в масло. Такива състави могат да се получат по всеки известен във фармацията подходящ метод, който включва етапите на поставяне на активното вещество и носителя в контакт (при което може да се включат една или повече допълнителни съставки). Най-общо съставите се приготвят чрез равномерно и хомогенно смесване на активното съединение с течност или фино диспергиран твърд носител, или и двете, и след това, ако е необходимо, оформяне на продукта. Така например таблетка може да се приготви чрез компримиране или формоване на прах или гранули от съединението, в даден случай с една или повече допълнителни съставки. Компримирането на съединението в свободна диспергираща се форма като прах или гранули, в даден случай смесено със свързващо вещество, смазващо средство, инертен разредител и/или повърхностноактивно /диспергиращо средство (а) може да се извърши в подходяща машина, прахообразното съединение е навлажнено с инертен течен разредител.
Фармацевтичните състави за приемане чрез устната кухина (под езика) включват дражирани таблетки (лозенги), съдържащи съединението с формула IVa, в ароматизирана основа, обикновено захароза и акация или трагаканта, и пластили, съдържащи съединението в инертна основа като желатин и глицерин или захароза и акация.
Фармацевтичните състави, подходящи за парентерално приложение, обикновено са стерилни водни препарати на съединение с формула IVa, за предпочитане източници с кръвта на предназначения приемник. Тези препарати се прилагат за предпочитане интравенозно, въпреки че приложението може също така да се извърши чрез подкожно, мускулно или интрадермално инжектиране. Тези пре парати могат удобно да се приготвят чрез смесване на съединението с вода и полученият разтвор се стерилизира и прави изотоничен с кръвта. Инжекционните състави съгласно изобретението обикновено съдържат от 0,1 до 5 тегл. % от активното вещество.
Фармацевтичните състави, подходящи за ректално приложение, са за предпочитане съдържащи единична доза супозитории. Те могат да се получат чрез смесване на съединение с формула IVa с един или повече обичайни твърди носители, например какаово масло, и след това получената смес да се оформи.
Фармацевтичните състави, подходящи за външно приложение върху кожата, са за предпочитане мазила, кремове, лосиони, пасти, гелове, спрейове, аерозоли или масла. Носителите, които могат да се използват, са вазелин, ланолин, полиетиленгликоли, алкохоли и комбинации от два или повече от тях. Активното съединение обикновено присъства в концентрация от 0,1 до 15тегл. % в състав, например от 0,5 до 2%.
Възможно е приложение чрез кожата. Фармацевтичните състави, подходящи за такова приложение, могат да бъдат под формата на пластири, пригодени да останат в плътен контакт с епидермиса на приемника за продължителен период от време. Тези пластири съдържат активното вещество в даден случай в буфериран воден разтвор, който е разтворен и/или диспергиран върху залепващ слой или диспергиран в полимер. Подходяща концентрация на активното вещество е от около 1 до 35%, за предпочитане от около 3 до 15%. Друга възможност е активното съединение да се достави от пластира чрез електротранспорт или йонофореза, например както е описано в Pharmaceutical Research. 3(6), 318 (1986).
Съединенията от изобретението могат да се получат по обичайни методи, известни на специалистите, или по аналогични на тях начини.
Така например съединенията с формула IVa, в която R3 означава водород, могат да се получат чрез окисляване на съответното съединение с формула V:
в която R’ до R10 имат значенията, посочени по-горе и I представлява 0 или 1. Това окисление може да се извърши чрез въздействие с пероксид, например водороден прекис в присъствието на трифлуороцетна киселина, не при екстремна температура например -20 до 50°С, и за предпочитане при -10 до 10°С. Съединението с формула V, в което I означава 1, може да се получи от съответното съединение, в което I е 0, чрез частично окисление при използването на пероксид, както вече бе описано.
Съединенията с формула V могат да се получат чрез редуциране на имино връзката на съединение с формула VI
чени по-горе, като се използва например борно съединение, като боров хидрид, в подходящ разтворител, например етер, като тетрахидрофуран, или чрез каталитично хидриране при използването например на паладиев катализатор, като 10% паладий върху въглен, например при температура от -20 до 100°С, и за предпочитане при -10 до 50°С.
Съединенията с формула VI, определени по-горе, както и възможно чистите техни оптични изомери, т.е. съдържащи по-малко от 5% от един или повече други оптични изомери, както и смеси във всяко съотношение от един или повече оптични изомери, включително рацемични смеси, се считат аз нови и представляват друг аспект на изобретението.
Съединенията с формула VI могат да се получат чрез циклизиране на съединения с формула VII
чени по-горе, чрез примерно азеотропно дестилиране или кипене в присъствието на подходящо изсушаващо средство, като молекулни сита, в подходящ разтворител, например 2,6-лутидин, в присъствието на киселина като хлороводородна.
Съединенията с формула VII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула VIII
в която R4 до R8 имат значенията, посочени по-горе, с подходящо заместен азиридин, в полярен разтворител като например метанол.
Съединенията с формула VII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R4 до R8 имат значенията, посочени по-горе, и L е подходяща отцепваща се група, например халоген, със съединение с формула HSC(R’) (R10)C(R') (R2)NH2, в която R1, R2, R’ и R10 имат значенията, посочени по-горе.
Съединенията с формула IX могат да се получат чрез взаимодействие на съответната киселина със съединение с формула R4H, в която R4 има значенията, посочени по-горе, чрез Friedel - Crafts реакция, като се използва например алуминиев хлорид.
Съединенията с формула VIII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
чени по-горе, с не нуклеофилна база като натриев хидрид, последвано от третиране на получената сол с Ν,Ν-диметилтиокарбамоил хлорид, пиролиза на получения О-арилдиалкилтиокарбамат до S-арилдиалкилтиокарбамат (например във висококипящ разтворител като тетрадекан при температура около 255°С) и хидролиза (например със силна основа като калиева основа).
Алтернативно съединенията с формула VIII могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула IX с NaSH.
Дефинираните по-горе изходни съединения могат да се закупят като търговски продукти или да се приготвят по известни методи, описани в химическата литература. Така например азиридините могат да се получат от съответните 2-заместени 2-аминоетаноли.
Съединенията с формула V, в които един или повече от R6 до R8 е халоген, могат да се превърнат в съединения с формула V, в която R6 до R8 е различна функционална група, по методи, известни на специалистите или лесно достъпни в литературата.
Съединения с формула IVa, в която R3 = ОН могат да се получат от съответните съединения с формула IVa, в която R3 = Н, чрез окисляване с например м-хлоропербензоена киселина.
Съединения с формула IVa, практически чисти от други изомери, могат да се получат или чрез хирална синтеза, например при използване на подходящи хирални изходни продукти, като азиридин, или чрез разделяне на получените продукти от ахирална синтеза, например чрез хирална HPLC или чрез класическо разделяне с хирални киселини.
Евентуалното превръщане на съединение с формула IVa или на съединение с формула IVa, имащо алкален заместител в съответната киселинна присъединителна сол, може да се осъществи чрез взаимодействие с разтвор на подходяща киселина, например някоя от цитираните по-горе.
Евентуалното превръщане на съединение с формула IVa или на съединение с формула IVa, имащо киселинен заместител в съответна алкална сол, може да се осъществи чрез взаимодействие с разтвор на подходяща основа, например натриев хидроксид.
Евентуалното превръщане във физиологично функционално производно, като естер, може да стане чрез известни и достъпни в химическата литература методи.
В допълнение, съединенията с формула IVa могат да се превръщат в различни съединения с формула IVa чрез известни стандартни методи, например алкилиране на хидроксилната група. Следващите примери са дадени за илюстриране на изобретението без да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Синтетичен пример 1.
Получаване на (3R,5R)-3-6yTHn-3-e™n-
2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-
1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (а) Етил 2-аминобутират хидрохлорид
Суспензия от 2-аминомаслена киселина (100 g, Aldrich) в абсолютен етанол (300 ml) се бърка в среда на азот при 0°С и на капки се прибавя тионилхлорид (120,8 g). Реакционната смес се бърка една нощ при 0°С и след това постепенно се затопля до стайна температура. Получената бяла суспензия се нагрява при кипене 3 h, оставя се да се охлади 10 min и се излива върху охладен диетилов етер (600 ml) при бъркане на ръка. Суспензията се филтрира и твърдият продукт се суши, за да даде желаното съединение като бяла твърда маса (150 g). Ή NMR съответства c предложената структура.
(б) Етил 2-бензилиденаминобутират
Разтвор на продукта от етап (а) (149,9 g), магнезиев сулфат (74,3 g) и триетиламин (246 ml) в дихлорометан (1500 ml) се бърка при стайна температура в атмосфера на азот и на капки се прибавя бензалдехид (94,4 g, Aldrich). Сместа се бърка при стайна температура 3 h и се филтрира. Филтратът се концентрира, разбърква се в диетилов етер, филтрира се и се концентрира, за да даде желаният продукт като жълто масло (174 g). *Н NMR съответства с предложената структура.
(в) (+-) -етил-2-бензилиденамино-2-етилхексанат
Натриев хидрид (32,5 g, 60% дисперсия в масло) и Ν,Ν-диметилформамид (700 ml) се бъркат в атмосфера на азот при стайна температура и на капки се прибавя разтвор на продукта от етап (б) (178,1 g) в диметилформамид. След 2 h бъркане при стайна температура на капки се прибавя разтвор на бутилйодид (149,5 g) в диметилформамид и реакционната смес се оставя да престои нови 2 h. Реакционната смес се излива в ледено охладена смес от вода (560 ml), диетилов етер (300 ml) и амониев хлорид (120 g). Полученият органичен слой се суши над калиев карбонат и след това се концентрира като се получава желаният продукт като кафяво масло (220 g).
(г) (+-)-етил-2-амино-2-етилхексанат
Продуктът от етап (с) (233,0 g) се разделя между петролев етер и 10% т/т хлороводородна киселина (421 ml) и се бърка при стайна температура 2 h. Водният слой се екстрахира два пъти с петролев етер и след това с етилацетат се охлажда в баня от лед и сол. Прибавя се натриев хидроксид на пелети към сместа, докато водният слой стане с pH 10. Той се екстрахира два пъти с етилацетат и събраните етилацетатни слоеве се сушат над калиев карбонат, след това се концентрират и вакуумно дестилират, като се получава желаният продукт като безцветно масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(д) ^)-2-амино-2-етилхексанова киселина
Суспензия от свинска чернодробна естераза (0,1, Sigma-Aldrich-Fluka) във вода се прибавя към воден разтвор на продукта от етап (г) (100 g). След като прибавянето завърши, pH на сместа се наглася на 9,7, като се използва 1 N водна натриева основа и се поддържа на тази стойност при прибавянето на още 1 N NaOH. След като се прибави предварително определеното количество от 1 N водна NaOH (85 g за 10 h), сместа се промива с диетилов етер, за да се отстрани нереагиралият (S)-етил-2-амино-2-етил-хексанат. Останалата водна фаза се изпарява под вакуум, за да даде твърдо вещество, представляващо съединението от заглавието и неговата натриева сол.
(е) (Р)-2-амино-2-етилхексан-1-ол
Продуктът (20 g) от етап (е) се прибавя към 1 М разтвор на литиево алуминиев хидрид (1,5 молеквивалента) в тетрахидрофуран и сместа кипи 3 h и след това се бърка h при стайна температура. Сместа се охлажда до около 0°С, след това се прибавя вода и 1 N водна NaOH. Полученото твърдо вещество се стрива с допълнително количество вода и суспензията се нагрява при 50°С 5 min. Охлажда се до стайна температура. Прибавя се диетилов етер (100 ml), сместа се бърка и филтрира. Диетилетерният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум, за да даде желаният продукт под формата на масло (82% добив). Ή NMR съответства с предложената структура.
(ж) (Е)-2-амино-2-етилхексил хидрогенсулфат
Продуктът (20,0 g) от етап (е) се разтваря в дихлорометан (170 ml) и се третира с хлоросулфонова киселина (26,8 g). Реакционната смес се бърка при стайна температура
h. Главната част от разтворителя се отстранява чрез дестилация и получената каша се разрежда с ацетон, филтрира се и се суши, като се получава твърд продукт. Ή NMR съответства с предложената структура.
(з) 2-хидрокси-4,5-диметоксибензалдехид
0,1 М разтвор на боров трихлорид (210 ml, Aldrich) в дихлорометан се прибавя към бензоилхлорид (30,1 g, Aldrich) в бензен (350 ml). След това се прибавя 3,4-диметоксифенол (30,0 g, Aldrich) в бензен (130 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура 2 1/2 h. Прибавя се 50% NaOH (55 ml) и сместа се бърка 15 min. Органичните слоеве се разделят, сушат се и се концентрират под вакуум. Полученият остатък се стрива с 1 N NaOH 40 min и се филтрира. Водният алкален филтрат се подкислява с концентрирана солна киселина, като се получава съединението от заглавието като жълт твърд продукт (25,9 g), т.т. 104-105°С. Ή NMR съответства с предложената структура.
(и) 0-(2-бензоил-4,5-диметоксифенил) N, N-диетилтиокарбамат
Триетиламин (106,3 g, Aldrich), 4-диметиламинопиридин (6,5 g, Aldrich) и диетилтиокарбамоил (86,4 g) се прибавят към продукта (130,4 g) от етап (з) в 1 1 диоксан. Реакционната смес се бърка при кипене 22 h, охлажда се до стайна температура и се филтрира. Филтратът се концентрира под вакуум и се прибавя 1 N HCI (600 ml) и после диетилов етер (500 ml). Сместа се оставя да стои 45 min и се филтрира. Твърдата фаза се промива с диетилов етер и се суши във вакуум, като се получава съединението от заглавието като жълта твърда маса (120,5 g) с т.т. 94-95°С. Ή NMR съответства с предложената структура.
(й) 8-(2-бензоил-4,5-диметоксифенил) N,N-диетилтиокарбамат
Гъста суспензия от продукта (60,4 g) от етап (и) в тетрадекан (250 ml) се нагрява до вътрешна температура от 250°С и се държи в продължение на 25 min. Реакционната смес се охлажда с ледена баня. Разтворителят се отдекантирва и остатъкът се разбърква с диетилов етер (100 ml), като се получава продуктът от заглавието (43,4 g) като бежова твърда маса с т.т. 114-116°С. Ή NMR съответства с предложената структура.
(к) 2-меркапто-4,5-диметоксибензофенон
Калиев хидроксид на пелети (58,6 g) се прибавя бавно към разтвор на продукта (85,0 g) от етап (й), разтворен в 1 1 метанол/ тетрахидрофуран (1:1). След като кипи в продължение на 3 h, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разбърква с 1 N НС1 и след това се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отделя, промива се с 2 х 250 ml 1 N НС1, след това с 3 х 400 ml 1 N NaOH. Алкалните водни разтвори се събират и подкисляват с концентрирана солна киселина, като се получава съединението от заглавието (54,8 g) като златисто твърдо вещество. Ή NMR съответства с предложената структура.
(л) (R) -2- (2-амино-2-етилхексилтио) -
4,5-диметоксибензофенон
Продуктът (48,8 g) от етап (ж) се разтваря във вода (250 ml) и към този разтвор се прибавя продуктът (54,2 g) от етап (к) в бутилацетат (300 ml). Реакционната смес се бърка и нагрява до вътрешна температура 93°С и на капки се прибавя NaOH (18,9 g) във вода (250 ml). След приключване на прибавянето, реакционната смес се бърка допълнително 25 min при 93°С и след това се охлажда до стайна температура. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава съединението от заглавието (78.5 g) като оранжево-кафяво масло. При третиране на свободната основа с етернаситен хлороводород се получава хидрохлоридната сол като бледожълт твърд продукт с т.т. 75-78°С. Ή NMR съответства с предложената структура.
(м) (ЗР)-3-бутил-3-етил-2,3-дихидро7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин
Продуктът (78,0 g) от етап (л) се разтваря в 2,6-лутидин (400 ml), прибавя се ртолуенсулфонова киселина (0,70 g) и реакционната смес кипи, като се използва уловител на Дин и Старк. Реакционната смес кипи в продължение на 22 h, през което време се отстранява разтворителят, като се замества със свеж. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се третира с 5% натриев хидрогенкарбонат (300 ml) в етилацетат (300 ml). Етилацетатният слой се отделя, промива се с разтвор на NaCl, суши се и се концентрира под вакуум, като се получава тъмночервено масло. След хроматографиране върху силикагел, при използване на хексан : етила цетат (4:1) като елуент, се получава желаният продукт (64,1 g) като светлокафяво масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(н) (3R,5R) -3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин
М разтвор на диборан (В2Н6) в тетрахидрофуран (100 ml) се прибавя към разтвор на продукта (64,0 g) от етап (м) в тетрахидрофуран (350 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 17 h, след това се прибавя 6 N НС1 (150 ml) и разтворът се концентрира под вакуум, за да се отстрани тетрахидрофурана. Водният остатък се алкализира с 50% натриева основа и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум като се получава масло, което се хроматографира върху силикагел, като се използва хексан : етилацетат (85:15) за елуент. Получава се съединението от заглавието (25,5 g) като бежова твърда маса с т.т. 64-66°С. *Н NMR съответства с предложената структура.
(о) (ЗН,5Н)-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро- 7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1 диоксид
Разтвор на продукта (25,5 g) от етап (н) в трифлуороцетна киселина (125 ml) се прибавя към 30% водороден прекис (18,8 g) в трифлуороцетна киселина (100 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 17 h, след това се излива във вода (800 ml) и се прибавя 50% натриев хидроксид, за да стане pH на реакционната среда 10. Реакционната смес се разслоява с етилацетат и се бърка 1 h. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум. Получава се твърда фаза, която се прекристализира от етанол, като се получава съединението от заглавието (18,5 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 148-149°С.
Анализ: Изчислено: С 66,16; Н 7,48; N 3,35; S 7,68;
Намерено: С 66,01; Н 7,56; N 3,31; S 7,74
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,74-0,86 (6Η, m); 1,07-1,39 (4H, m); 1,39-2,20 (4H, m); 3,33 (2H, q); 3,44 (ЗН, s); 3,83 (ЗН, s); 5,92 (1H, d); 6,11 (1H, s); 7,33-7,48 (6H, m).
Синтетичен пример 2.
Получаване на (3R,5R)-3-6yTmi-3-eTrui-
2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-
1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1 диоксид
Оксон (146,7 g Aldrich) във вода (550 ml) се прибавя към разтвор на продукта (18,4 g) от синтетичен пример 1 (н) в метанол (500 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 17 h, след това внимателно се алкализира с 50% натриев хидроксид. Хетерогенната смес се разслоява с етилацетат и се бърка 1 h. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум, като се получава яркорозова твърда маса. След хроматографиране върху силикагел при използване на хексан : етилацетат (65:35) за елуент, се получава съединението от заглавието (6,7 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 174-175°С.
Анализ: Изчислено: С 63,72; Н 7,21; N 3,21; S 7,39;
Намерено: С 63,81; Н 7,22; N 3,19; S 7,47
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,77-0,90 (6Η, m); 1,10-2,17 (8H, m); 3,27-3,45 (5H, m); 3,84 (ЗН, s); 6,14 (1H, s); 6,38 (1H, s); 7,30-7,53 (5H, m); 7,97 (1H, s).
Синтетичен пример 3.
Получаване на (+-)-транс-3-бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид (а) (+-)-2-амино-2-етилхексан-1-ол
Литиевоалуминиев хидрид (22,2 g) се прибавя към безводен диетилетер (450 ml) в атмосфера на азот. Продуктът (129,0 g) от синтетичен пример 1 (г) се разрежда с диетилов етер (40 ml) и се прибавя на капки. Реакционната смес кипи 1 h и след това се охлажда до стайна температура. На капки се прибавя 1 М натриев хидроксид (123 ml), последван от дейонизирана вода. Получената суспензия се филтрира и филтратът се концентрира, като се получава желаният продукт като безцветно масло (87,9 g). Ή NMR съответства с предложената структура.
б) (+-) -2-бутил-2-етилазиридин
Ацетонитрил (150 ml) и продуктът (20,0 g) от етап (а) се смесват в атмосфера на азот, охлаждат се до 2-3°С и на капки се прибавя хлоросулфонова киселина (16,0 g), при което температурата се поддържа под 10°С. Охлаждащата баня се отстранява и суспензията се бърка 80 min при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се ацеотропно дестилира с вода (50 ml). Прибавят се 50% воден разтвор на натриев хидроксид (55,2 g) и вода (50 ml) и сместа се дестилира под атмосферно налягане. Органичният слой се събира от дестилата и се суши с твърд калиев хидроксид, като се получава желаният продукт (12,8 g). Ή NMR съответства с предложената структура.
(в) (+-)-2-бутил-2-етил-2,3-дихидро7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепиназиридин
Продуктът (14,7 g) от синтетичен пример 1 (к) в 2,6 лутидин (50 ml) се прибавя към разтвор на продукта (6,5 g) от етап (б) в 2,6-лутидин (200 ml). Реакционната смес се бърка 1 h, прибавя се концентрирана хлороводородна киселина (4,4 ml) и след това кипи с уловител на Дин и Старк в продължение на 17 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разделя между 5 % натриев хидрогенкарбонат и етилацетат. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава масло, което се хроматографира върху силикагел, като се използва хексан : етилацетат (7:3) за елуент. Получава се желаният продукт (12,0 g) като масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(г) (+-) -транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Съединението от заглавието се получава, като се работи по начина, описан в синтетичен пример 1 (н) - (о), като се използва продуктът от етап (в), за да се получи бяло твърдо вещество с т.т. 146-147°С.
Анализ: (0,50 Н20)
Изчислено: С 64,54; Н 7,35; N 3,24; S 7.40;
Намерено: С 64,76; Н 7,56; N 3,28; S 7,52
Ή NMR (DMSO-d6), 6 ; 0,74-0,86 (6Н, m); 1,07-1,39 (4Н, m); 1,40-2,20 (4Н, m); 3,33 (2Н, q); 3,44 (ЗН, s); 3,83 (ЗН, s); 5,92 (IH,
d); 6,11 (IH, s); 7,30-7,48 (6H, m).
Синтетичен пример 4.
Получаване на (+-)-транс-3-бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1 диоксид
Оксон (7,3 g Aldrich) във вода (100 ml) се прибавя към разтвор на продукта (1,7 g) от синтетичен пример 3 (г) в метанол (100 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 17 h, след това се прибавят вода и етилацетат. След като се бърка още 1 h, органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава шуплеста маса. След хроматографиране върху силикагел, при използване на хексан : етилацетат (4:1) като елуент, се получава желаният продукт (1,2 g) като твърдо бяло вещество с т.т. 172-174°С.
Анализ: Изчислено: С 63,72; Н 7,21; N 3,23; S 7,39;
Намерено: С 63,79; Н 7,26; N 3,18; S 7,47
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,78-0,90 (6Η, m); 1,14-2,14 (8H, m); 3,27-3,41 (5H, m); 3,84 (ЗН, s); 6,13 (IH, s); 6,37 (IH, s); 7,34-7,53 (5H, m); 7,96 (IH, s).
Синтетичен пример 5.
Получаване на (3R,5R)-7-6poMO-3-6yтил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5фенил-1,4-бензотиазепин 1,1 диоксид (а) 0-(2-бензоил-5-метоксифенил)диметилтиокарбамат
Натриев хидрид (8,8 g, Aldrich) се прибавя бавно към разтвор на 2-хидрокси-4-метоксибензофенон (50,0 g, Aldrich) в 300 ml диметилформамид. След това на капки се прибавя хексаметилфосфорамид (43,0 g) и се бърка при стайна температура 2 h. Диметилтиокарбамоил хлорид (37,0 g, Aldrich) се прибавя и се бърка една нощ при 50°С. Реакционната смес се излива в дейонизирана вода (300 ml) и се екстрахира с петролев етер/хлороформ (1:4) смес. Органичният слой се промива с 10%-ен натриев хидроксид със солев разтвор и се концентрира, като се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (40,0 g). Ή NMR съответства с предложената структура.
(б) S- (2-бензоил-5-метоксифенил) диме13 тилтиока рбамат
Продуктът (97,4 g) от етап (а) се суспендира в тетрадекан (500 ml) и се нагрява до вътрешна температура 255°С в продължение на 30 min. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се хроматографира върху силикагел, като се използва хексан, след това хексан/етилацетат (7:3) за елуент, като се получава съединението от заглавието (65,0 g) като червено-кафяв твърд продукт с т.т. 9597°С. Ή NMR съответства с предложената структура.
(в) 2-меркапто-4-метоксибензофенон
Калиева основа на пелети (20,0 g) се прибавя бавно към разтвор на продукта (28,0 g) от етап (б), разтворен в 800 ml метанол/ тетрахидрофуран (1:1). След кипене в продължение на 4 h, реакционната смес се охлажда до стайна температура, прибавя се метиленхлорид и разтворът се екстрахира с 5% солна киселина. Органичният слой се суши и концентрира. След хроматографиране върху силикагел при използване на хексан/етил-ацетат (99:1) като елуент се получава съединението от заглавието (17,1 g) като оранжево масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(г) (R) -2- (2-амино-2-етилхексилтио) -4метоксибензофенон
Това съединение се получава, като се работи по начина, описан в синтетичен пример 1 (л), като се използва продуктът (46,4 g) от етап (в) и продуктът (44,6 g) от синтетичен пример 1 (ж). При концентриране на органичния слой се получава съединението от заглавието (66,5 g) под формата на червено масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(д) (3R)-3-6yTnn-3-eTmi-2,3-flHXHflpo-8метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин
Това съединение се получава, като се следва начинът на работа, описан в синтетичен пример 1 (м), като се използва продуктът (66,5 g) от етап (г). След хроматографиране върху силикагел, при използване на хексан : етилацетат (9:1) за елуент се получава съединението от заглавието (54,5 g) като жълто масло. ‘Н NMR съответства с предложената структура.
(е) (3R,5R) -3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тет рахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин
Това съединение се получава по метода, описан в синтетичен пример 1 (н), като се използва продукт (54,4 g) от етап (д). След хроматографиране върху силикагел при използване на хексан : етилацетат (9:1) за елуент, се получава съединението от заглавието (22,8 g) като оранжево масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(ж) (3R,5R)-7-6poMO-3-6y™a-3-eTiui-
2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4бензотиазепин
Бром (18,6 g) се прибавя към разтвор на продукта (10,4 g) от етап (е), разтворен в ледена оцетна киселина (150 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 h. Оцетната киселина се отстранява под вакуум, прибавя се още 100 ml и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се разтваря в етилацетат и се промива с натриев метабисулфит и 1 N NaOH. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум, като се получава кафяво масло, което след това се превръща в хидрохлоридната сол с етернаситен хлороводород. Тази твърда маса се филтрира, промива се с етер и след това се обработва с 1 N NaOH и етилацетат, като се получава съединението от заглавието (8,9 g) като оранжево масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(з) (3R,5R)-7-6poMo-3-6yT^i-3-eT^T-
2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4бензотиазепин 1,1-диоксид
Това съединение се получава, като се следва методът от синтетичен пример 1 (о) и се използва продуктът (8,2 g) от етап (ж). Хроматографиране върху силикагел и елуиране с хексан : етилацетат (4:1) дава шуплест продукт, който при разбъркване в етер дава съединението от заглавието (5,0 g) като твърдо бяло вещество с т.т. 132-134°С.
Анализ: Изчислено: С 56,65; Н 6,05; N 3,00; Вг 17,13; S 6,87;
Намерено: С 56,71; Н 6,01; N 2,94; Вг 17,07; S 6,95
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,64-0,81 (6Η, m); 0,91-1,19 (4H, m); 1,22-1,50 (2H, m); 1,6914
1.78 (1Н, m); 1,98-2,06 (1H, m); 2,67 (1H, d); 3,39 (2H, q); 3,92 (3H, s); 5,88 (1H, d); 6,63 (1H, s); 7,29-7,43 (5H, m); 7,55 (1H, s).
Синтетичен пример 6.
Получаване на (3R,5R)-7-6poMo-3-6yтил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1 -диоксид
Мета-хлоропербензоена киселина (5786%, 0,90 g Aldrich) в метиленхлорид (50 ml) се прибавя към разтвора на продукт (2,4 g) от синтетичен пример 5 (з) в метиленхлорид (50 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 1 h, след това се прибавя 5% натриев хидрогенкарбонат (100 ml) и сместа се бърка още 30 min. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум, като се получава шуплеста маса. След хроматографиране върху силикагел при използване на хексан : етилацетат (9:1) за елуент се получава шуплест продукт, който след разбъркване в етер дава съединението от заглавието (1,3 g) като твърдо бяло вещество с т.т. 202-204°С.
Анализ: Изчислено: С 54,77; Н 5,85; N 2,90; Вг 16,56; S 6,65
Намерено: С 54,92; Н 5,90; N 2,85; Вг 16,65; S 6,75 •Н NMR (DMSO-d6), δ ; 0,75-0,86 (6Н, m); 1,05-1,41 (5Н, m); 1,43-1,64 (1Н, m); 1,66-
1.79 (1H, m); 1,83-2,49 (1H, m); 3,46 (2H, s); 3,93 (3H, s); 6,33 (1H, s); 6,67 (1H, s); 7,307,50 (6H, m); 8,07 (1H, s).
Синтетичен пример 7.
Получаване на (3R,5R)-3-6yTwi-3-eTWi-
2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7,8-диол 1,1-диоксид
Продуктът (5,0 g) от синтетичен пример 1 (о) се разтваря в ледена оцетна киселина (36 ml) и 48% НВг (36 ml) и при кипене се бърка 2 h. Реакционната смес се излива в смес от лед и вода, след това се алкализира с 50% натриев хидроксид до pH 7. Реакционната смес се филтрира, като се получава твърдо вещество, което се хроматографира върху силикагел при използване на хексан : етилацетат (3:2) за елуент и се получава съединението от заглавието (1,6 g) като твърдо бяло вещество с т.т. 117-118°С.
Анализ: (0,30 Н20)
Изчислено: С 63,87: Н 7,04; N 3,55; S 8,12;
Намерено: С 63.86; Н 7,09; N 3,51; S 8,18
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,76 (ЗН, t); 0,81 (ЗН, t); 1,08-2,41 (8H, m); 3,24 (2H, q); 5,83 (1H, d); 6,03 (1H. s); 7.31-7,42 (6H, m); 9,60 (3H, bs).
Синтетичен пример 8.
Получаване на (3R.5R)-3-6yTWi-3-eTwi-
2.3.4.5- тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4бензотиазепин-7-ол 1,1-диоксид
При хроматографиране на получената от синтетичен пример 7 реакционна смес, която се хроматографира отново, като се използват толуен и толуен : етилацетат (95:5) за елуенти. Получава се съединението от заглавието (0,29 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 155-156°С.
Анализ: Изчислено: С 65,48; Н 7,24; N 3,47; S 7,95
Намерено: С 65,58; Н 7,28; N 3,43; S 8,03
Ή NMR (DMSO-dj), δ ; 0,76 (ЗН, t); 0,81 (ЗН, t); 1,18-2,04 (8H, m); 3,28 (2H, q); 3,82 (ЗН, s); 5,85 (1H, d); 6,09 (1H, s); 7,317,45 (6H, m); 9,43 (1H, s).
Синтетичен пример 9.
Получаване на (3R, 5R)-3-6ynui-3-enui-
2.3.4.5- тетрахидро-7-метокси-5-фенил-1,4бензотиазепин-8-ол-1.1 -диоксид
При хроматографиране на получената от синтетичен пример 7 реакционна смес се получават съединенията от заглавията на синтетични примери 7 и 8. Друт продукт също се изолира при хроматографирането, приложено в синтетичен пример 8. Съединението от заглавието (0,35 g) представлява бяло твърдо вещество с т.т. 165 - 166°С.
Анализ: Изчислено: С 65,48; Н 7,24; N 3,47; S 7,95;
Намерено: С 65,32; Н 7,28; N 3,49; S 8,00;
Ή NMR (DMSO-dt), δ ; 0,77 (ЗН, t); 0,81 (ЗН, t); 1,11 - 2,08 (8H, m); 3,29 (2H, q); 3,44 (ЗН, s); 5,86 (1H, d); 6.06 (1H, s); 7,32 7,43 (6H, m); 9,73 (1H, s).
Синтетичен пример 10.
Получаване на (+-)-транс-3—бутил-315 етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-
1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид (а) О-(2-бензоил-5-метоксифенил)диметилтиокарбамат
Натриев хидрид (8.8 g, Aldrich) се прибавя бавно към разтвор на 2-хидрокси-4-метоксибензофенон (50,0 g. Aldrich) в 300 ml диметилформамид. След това се прибавя хексаметилфосфорамид (43,0 g) на капки и се бърка при стайна температура 2 h. Реакционната смес се излива в дейонизирана вода (300 ml) и се екстрахира с петролеев етер/хлороформ (1 : 4). Органичният слой се промива с 10 % натриев хидроксид, разтвор на NaCl и се концентрира, като се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (40,0 g). ‘Н NMR съответства с предложената структура.
(б) S- (бензоил-5-метоксифенил) -диметилтиокарбамат
Продуктът (97,4 g) от етап (а) се суспендира в тетрадекан (500 ml) и се нагрява при вътрешна температура 255°С 30 min. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се хроматографира върху силикагел, като се използва хексан. след това хексан/ етилацетат (7 : 3) за елуенти. Получава се съединението (65,0 g) от заглавието като кафяво-червено твърдо вещество с т.т. 95 - 97°С. ‘Н NMR съответства с предложената структура.
(в) 2-меркапто-4-метоксибензофенон
Калиева основа на пелети (20,0 g) се прибавя бавно към разтвор на продукта (28,0 g) от етап (б), разтворен в 800 ml метанол/ тетрахидрофуран (1 : 1). След като кипи в продължение на 4 h, реакционната смес се охлажда до стайна температура, прибавя се метиленхлорид и разтворът се екстрахира с 5 % солна киселина. Органичният слой се суши и се концентрира. След хроматографиране върху силикагел, като се използва хексан/ етилацетат (99 : 1) за елуент, се получава съединението от заглавието като оранжево масло (17,1 g). Ή NMR съответства с предложената структура.
(г) етил-2-аминобутират-хидрохлорид
Суспензия от 2-аминомаслена киселина (100 g, Aldrich) в абсолютен етанол (300 ml) се бърка в атмосфера на азот при 0°С и на капки се прибавя тионилхлорид (120,8 g). Реакционната смес се бърка една нощ при 0°С и след това постепенно се затопля до стайна температура. Получената бяла суспензия се нагрява при кипене 3 h, оставя се да се охлади 10 min и се излива в охладен диетилов етер (600 ml) при бъркане на ръка. Суспензията се филтрира и твърдият продукт се суши, като се получава желаното вещество (150 g) като бяла твърда маса. Ή NMR съответства с предложената структура.
(д) етил-2-бензилденаминобутират
Разтвор на продукта от етап (г) (149,6 g), магнезиев сулфат (74,3 g) и триетиламин (246 ml) в дихлорометан (1500 ml) се бърка при стайна температура в атмосфера на азот и на капки се прибавя бензалдехид (94,9 g, Aldrich). Сместа се бърка при стайна температура 3 h и след това се филтрира. Филтратът се концентрира, разбърква се с диетилов етер, филтрира се и се концентрира, като се получава желаният продукт като жълто масло (174 g). Ή NMR съответства с предложената структура.
(е) (+-) -етил-2-бензилиденамино-2етилхексанат
Натриев хидрид (32,5 g, 60 % дисперсия в масло) и диметилформамид (700 ml) се бърка при стайна температура в атмосфера на азот и на капки се прибавя разтвор на продукта от етап (д) (178,1 g) в диметилформамид. След 2 h бъркане при стайна температура на капки се прибавя разтвор на бутилйодид (149,5 g) в диметилформамид и реакционната смес се оставя да се бърка още 2 h. Сместа се излива върху ледено охладена смес от вода (560 ml), диетилов етер (300 ml) и амониев хлорид (120 g). Полученият органичен слой се суши над калиев карбонат, концентрира се, като се получава желаното съединение като кафяво масло (220 g).
(е) (+-)-етил-2-амино-2-етилхексанат
Продуктът от етап (е) (233,0 g) се разделя между петролев етер и 10 % т/т хлороводородна киселина (421 ml) и се бърка при стайна температура 2 h. Водният слой се екстрахира два пъти с петролев етер и след това се охлажда с етилацетат в баня от лед и сол. Прибавя се натриев хидроксид на пелети, докато, докато водният слой стане с pH 10. Той се екстрахира два пъти с етилацетат и събраните етилацетатни слоеве се сушат над калиев карбонат след това се концентрират и дестилират под вакуум, като се получава желаният продукт като безцветно масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(и) (+-)—бутил-2-етилазиридин
Ацетонитрил (150 ml) и продуктът от етап (з) (20,0 g) се смесват в атмосфера на азот, охлаждат се до 2 - 3°С и на капки се прибавя хлоросулфонова киселина (16,0 g Aldrich), като се поддържа температура под 10°С. Охлаждащата баня се отстранява и суспензията се оставя да се бърка 80 min при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се съдестилира с вода (50 ml). Прибавят се 50 % воден разтвор на натриев хидроксид (55,2 g) и вода (50 ml) и сместа се дестилира при атмосферно налягане. Органичният слой се отделя от дестилата и се суши с твърд калиев хидроксид, като се получава желаният продукт (12,8 g). Ή NMR съответства с предложената структура.
(й) (+-) —бутил-3-етил-8-метокси-5-фенил-2,3-дихидробензотиазепин
Продуктът (55,2 g) от етап (и) в 2,6 лутидин (100 ml) се прибавя към разтвор на продукт (118,5 g) от етап (в) в 2,6-лутидин (400 ml). Реакционната смес се бърка 1 h и се прибавя р-толуенсулфонова киселина (9,0 g). Кипи 17 h с уловител на Дин и Старк. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разделя между 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и етилацетат. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава масло, което се хроматографира върху силикагел, като се използва хексан : етилацетат (85 : 15) за елуент. Получава се съединението от заглавието (12,3 g) като оранжево масло. *Н NMR съответства с предложената структура.
(к) (+-)-транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4бензотиазепин
1М разтвор на диборан (В2Н6) (40 ml) в тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на продукта (12,3 g) от етап (и) в тетрахидрофуран (150 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 17 h, прибавя се 6 N солна киселина (50 ml) и разтворът се концентрира под вакуум, остатъкът се алкализира с 50 % натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум, като се получава масло, което се хроматографира върху силикагел при използване на хексан и след това толуен за елуенти. Получава се желаното съединение (4,9 g) като жълто масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(л) (+-)-транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид
Разтвор на продукта (4,9 g) от етап (к) в трифлуороцетна киселина (50 ml) се прибавя към 30 % водороден пероксид в трифлуороцетна киселина (50 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 17 h, след това се излива в дейонизирана вода (200 ml) и се прибавя натриев хидроксид на пелети до pH 14. Реакционната смес се затопля при 45°С и след това се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава масло, което се хроматографира върху силикагел, като се използва хексан : етилацетат (9 : 1) за елуент. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 123 - 125°С.
Анализ: Изчислено: С 68,18; Н 7,54; N 3,61; S 8,27;
Намерено: С 68,19; Н 7,49; N 3,55; S 8,35;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,73 - 0,85 (6Η, m, CH3); 1,07 - 1,47 (4H, m, СН2); 1,48 - 2,20 (4Н, m, СН2); 2,48 - 2,53 (1Н, d, NH); 3,51 (2Н, q, CH2SO2); 3,84 (ЗН, s, OMe); 5,90 (1Н, d, CHPh); 6,50 (1H, d, ArH); 7,09 - 7,20 (1H, m, ArH); 7,32 - 7,48 (6H, m, ArH).
Синтетичен пример 11.
Получаване на (+-)-транс-3—бутил-Зетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1 -диоксид
Съединението се получава като се следва метода от синтетичен пример 7, при изпол зване на продукта (4,8 g) от синтетичен пример 10 (л). След хроматографиране върху силикагел, като се използва хексан : етилацетат (4 : 1) за елуент, се получава съединението от заглавието (1,8 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 130 - 132°С.
Анализ: Изчислено: С 67,53; Н 7,28; N 3,75; S 8,58;
Намерено: С 67,26; Η 7,21; N 3,76; S 8,65;
Н NMR (DMSO-d6), δ ; 0,70 - 0,86 (6Η, ш); 0,96 - 1,23 (4Н, т); 1,25 - 1,49 (1Н, т); 1,66 - 1,75 (1Н, т); 1,98 - 2,07 (1Н, т); 2,40 (1Н, d); 3,33 (2Н, q); 5,82 (lH,d); 6,35 (1Н, d); 6,77 - 6,80 (1H, m); 7,24 - 7,38 (6H, m); 10,0 (1H, s).
Синтетичен пример 12.
Получаване на (+-)-транс-3-бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,8-диол-1,1 -диоксид
Продуктът от синтетичен пример 11 (1,0 g) се разтваря в метиленхлорид (100 ml), охлажда се до 0°С и се прибавя ш-хлоропербензоена киселина (0,55 g, 57 - 86 %, Aldrich). Реакционната смес се бърка в ледена баня в продължение на 5 h и след това се прибавя 5 %-ен натриев хидрогенкарбонатен разтвор, за да неутрализира излишната киселина. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва хексан : етилацетат. Получава се съединението от заглавието (0,68 g) като бледожълт твърд продукт с т.т. 213 - 214°С.
Анализ: Изчислено: С 64,76; Н 6,99; N 3,60; S 8,23;
Намерено: С 64,86; Н 7,03; N 3,63; S 8,31;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,77 - 0,89 (6Η, m); 1,09 - 1,64 (6H, m); 1,68 - 2,03 (2H, m); 3,36 (2H, q); 6,30 (1H, s); 6,44 (1H, d); 6,82 6,87 (1H, m); 7,27 - 7,49 (6H, m); 7,89 (1H, s); 10,0 (1H, s).
Синтетичен пример 13.
Получаване на (+-)-транс-3—бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метил-5-фенил-1,4бензотиазепин-1,1 -диоксид (а) 3-метилфенилбензоат
Разтвор на бензоилхлорид (32,5 g, Aldrich) в етер (1200 ml) се прибавя на капки към разтвор на m-крезол (25,0 g, Aldrich) и триетиламин (27,2 g, Aldrich) в етер (500 ml) при бъркане. Реакционната смес се бърка при стайна температура 1 h и се филтрира. Етерният филтрат се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат във вода и се суши над натриев сулфат. Етерният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум, като се получава желаният продукт (104,0 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 45 - 47°С. ‘Н NMR съответства с предложената структура.
(б) 2-хидрокси-4-метилбензофенон
Продуктът (48 g) от етап (а) се стапя при 70°С и на порции се прибавя алуминиев хлорид (30,2 g). Реакционната смес се нагрява до 200°С за 5 min и след това се охлажда до стайна температура. Полученото твърдо вещество се стрива на прах и бавно се прибавя към смес от концентрирана солна киселина (800 ml) и лед. Сместа се екстрахира с етер и етерният екстракт се промива с вода. Етерният слой се отделя, суши се и се концентрира. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, като се използва толуен за елуент. Съединението от заглавието се получава като жълто масло (39 g). Ή NMR съответства с предложената структура.
(в) (+-) -транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метил-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид
Продуктът от етап (б) се превръща в съединението от заглавието, като се следва методът, описан в етапите от (а) до (л) на синтетичен пример 10. Получава се бяло твърдо вещество с т.т. 121 - 1220С.
Анализ: Изчислено: С 71,12; Н 7,87; N 3,77; S 8,63;
Намерено: С 71,23; Н 7,94; N 3,67; S 8,74;
Ή NMR (DMSO-d6), δ; 0,77 - 0,82 (6Η, m); 1,16 - 2,07 (8H, m); 2,36 (ЗН, s); 3,37 (2H, q); 5,92 (1H, d); 6,47 (1H, d); 7,27 7,39 (6H, m); 7,79 (1H, s).
Синтетичен пример 14.
Получаване на (+-)-транс-3—бутил-Зетил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил18
1,4-бензотиазепин-7-карбалдехид-1,1 -диоксид (а) (+-) -7-бромо-З—бутил-З-етил-2,3дихидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин
2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (16,9 g) се прибавя директно към бензенов разтвор (300 ml) на продукта (като рацемат) (30,2 g) от синтетичен пример 5 (ж). Реакционната смес се бърка при кипене 3 h, охлажда се до стайна температура и се прибавя 1 N натриева основа (200 ml). Бърка се 30 min, органичният слой се отделя и се промива с разтвор на NaCl. Бензеновият слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава масло, което се разтваря в хексан, филтрира се и се концентрира, като се получава продуктът (25,8 g) като червено масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(б) (+-)-3—бутил-7-карбалдехид-Зетил-2,3-дихидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин
Разтвор на 1,6 М норм.-бутиллитий (49,0 ml) се прибавя към ледено охладен разтвор на съединението (25,8 g) от етап (а) в хексан (500 ml). Реакционната смес се бърка 25 min и се прибавя 4-формилморфолин (9,0 g). Ледената баня се отстранява и реакционната смес се бърка при стайна температура 2 1/2 h. Към реакционната смес се прибавя наситен разтвор (250 ml) амониев хлорид и се бърка 60 min. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава 26,9 g червено масло. След хроматографиране върху силикагел, като се използва хексан : етилацетат (85 : 15) като елуент, се получава съединението от заглавието (13,9 g) като оранжево масло. Ή NMR съответства с предложената структура.
(в) (+-) -транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7-карбалдехид
Етиленгликол (9,3 g) и пиридин р-толуенсулфонат (1,3 g) се прибавят към бензенов разтвор (250 ml) на продукта (19,0 g) от етап (б) и тази смес кипи с апарат на Дин и Старк 17 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се обработва с воден натриев хидрогенкарбонат (150 ml) 15 min. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава гъсто жълтооранжево масло (19, 7 g). Ή NMR съответства с диоксалановото производно.
Това масло се третира с диборон (В2Н6) и като се следва методът на работа, описан в синтетичен пример 1 (н) се получава съединението от заглавието (3,5 g) като оранжево масло. ‘Н NMR съответства с желаната структура.
(г) (+-) -транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7-карбалдехид-1,1 -диоксид
Продуктът (3,5 g) от етап (в) се разтваря в трет.-бутанол/тетрахидрофуран (1 : 4,60 ml) и се прибавя N-метилморфолин N-оксид (3,4 g) и след това 2,5 тегл. % OsO4 в 2-метил-2-пропанол (5,0 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 17 h, разрежда се с етилацетат (250 ml), органичният слой се отделя и промива с 1 N натриев хидроксид (2 х 150 ml) и с разтвор на NaCl. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава масло, което след стриване в диетилетер дава съединението от заглавието (3,10 g) като бяла твърда маса с т.т. 127 - 128°С.
Анализ: Изчислено: С 66,48; Н 7,03; N 3,37; S 7,72;
Намерено: С 66,26; Н 7,04; N 3,30; S 7,82;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,73 - 0,86 (6Η, m); 1,07 - 2,05 (8H, m); 2,65 (1H, d); 3,50 (2H, q); 4,03 (3H, s); 5,91 (1H, s); 6,92 (1H, s); 7,33 - 7,48 (5H, m); 7,74 (1H, s); 10,28 (1H, s).
Синтетичен пример 15.
Получаване на (+-)-транс-2-((3-бутил3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-
1,4-бензотиазепин-7-ил)метокси)етанол-8,8диоксид
При хроматографиране на реакционната смес от синтетичен пример 14 (в) се получава съответното сулфидно производно (2,3 g) на съединението от заглавието като масло. Ή NMR съответства с желаната структура. След това маслото се обработва в съответствие с метода описан в синтетичен пример 1 (о) за да даде съединението от заглавието (0,65 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 83 - 85°С.
Анализ: Изчислено: С 65,05; Н 7,64; N 3,03; S 6,95;
Намерено: С 64,82; Н 7,72; N 2,99; S 6,91;
Ή NMR (DMSO-d6), δ; 0,74 - 0,86 (6Н, m); 1,07 - 2,14 (8Н, m); 2,52 (IH, d); 3,35 (4H, m); 3,41 (2H, q); 3.87 (3H, s); 4,39 (2H, s); 4,54 (IH, t); 5,91 (IH, d); 6,64 (IH, s); 7,29 - 7,45 (5H, m); 7,51 (IH, s).
Синтетичен пример 16.
Получаване на (+-)-транс-3-бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-хидрокси-5-фенил-
1,4-бензотиазепин-7-карбалдехид-1,1-диоксид
Продуктът (2,0 g) от синтетичен пример 14 <г) се прибавя към ледена оцетна киселина (20 ml) и 48 % НВг (20 ml ) и се нагрява при 150°С в продължение на 24 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, разделя се между диетилов етер и 5 % натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава съединението от заглавието (0,85 g) като кафяво-червено твърдо вещество с т.т. 158 - 159°С.
Анализ: Изчислено: С 65,81; Н 6,78; N 3,49; S 7,99;
Намерено: С 65,63; Н 7,04; N 3,32; S 7,74;
Ή NMR (DMSO-d6), δ; 0,72 - 0,85 (6Η, m); 1,07 - 2,05 (8H, m); 2,58 (IH, d); 3,46 (2H, q); 5,85 (IH, d); 6,83 (IH, s); 7,34 - 7,47 (5H, m); 7,70 (IH, s); 10,25 (IH, s); 10,25 (IH, s); 11,33 (IH, broad s).
Синтетичен пример 17.
Получаване на (+-)-транс-3—бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-тиол-1,1 -диоксид
Продуктът от синтетичен пример 11 се обработва съгласно метода, показан в синтетичен пример 1 (и) - (к), като се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 108 - 110°С.
Анализ: Изчислено: С 64,75; Н 6,99; N 3,60; S 16,46;
Намерено: С 64,83; Н 7,03; N 3,56; S 16,54;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,70 - 0,81 (6Η, m); 1,05 - 2,06 (8H, m); 2,54 (IH, d); 3,37 (2H, q); 5,85 (IH, d); 6,06 (IH, broad s); 6,40 (IH, d); 7,26 - 7,40 (6H, m); 7,90 (IH, s).
Синтетичен пример 18.
Получаване на (+-)-транс-3—бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-сулфонова киселина 1,1-диоксид
Продуктът (5,3 g ) от синтетичен пример 17 се разтваря в DMSO (13 ml). Прибавят се вода (0,3 ml) и 48 % НВг (0,2 ml). Реакционната смес се нагрява в продължение на 4 h, като през това време дестилатът се отстранява. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с 1N натриев хидроксид, филтрира се през синтерувана стъклена фуния. Филтратът се подкислява с 1N солна киселина, получената твърда фаза се филтрира и се суши, като се получава съединението от заглавието (1,6 g) като бежово вещество с т.т. > 295°С.
Анализ: Изчислено: С 57,64; Н 6,22; N 3,20; S 14,65;
Намерено: С 57,48; Н 6,19; N 3,25; S 14,73;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,82 - 0,95 (6Н, ш); 1,32 - 2,06 (8Н, т); 2,54 (IH, d); 3,93 (2Н, q); 4,70 (IH, broad s); 6,23 (IH, s); 6,93 (IH, d); 7,60 (6H, broad s); 7,84 (IH, d); 8,30 (IH, s).
Синтетичен пример 19.
Получаване на (7R, 9Р)-7-бутил-7етил-6,7,8,9-тетрахидро-9-фенил-1,3-диоксоло- (4,5-Н) (1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид
Продуктът (0,74 g) от синтетичен пример 7 се разтваря в диметилформамид (5 ml). Прибавят се калиев карбонат (0,50 g) и бромохлороетан (0,47 g) към реакционната смес и се бърка при 110°С 2 h. Сместа се филтрира през Целит, промива се с етилацетат и се филтрира, суши се и се концентрира, като се получава масло. След хроматографиране върху силикагел, като се използва хексан : етилацетат (1 : 1) за елуент, се получава съединението от заглавието (0,68 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 71 - 73°С.
Анализ: Изчислено: С 65,81; Н 6,78; N 3,49; S 7,99;
Намерено: С 65,89; Н 6,80; N 3,50; S 8,08;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,71 - 0,85 (6H, m); 1,05 - 2,12 (8Н, m); 2,49 (1Н, d); 3,25 (2H, q); 3,42 (2H, s); 5,91 (1H, d); 6,06 (1H, s); 7,27 - 7,41 (6H, m).
Синтетичен пример 20.
Получаване на (+-)-транс-3—бутил-3етил-2,3,4,5-тетрахидро-8,9-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид (а) 2-хидрокси-3,4-метоксибензалдехид
Алуминиев хлорид (21,8 g) се прибавя на порции към охладен с лед разтвор на бензоилхлорид (22,1 g) и 1,2,3-триметоксибензен (25,0 g) в 1,2-дихлороетан (250 ml). Реакционната смес се бърка при 0 - 5°С в продължение на 3 h и след това при кипене 2 h. След това реакционната смес се излива в лед/концентрирана солна киселина (100 ml) и се бърка 30 min, след това се екстрахира с диетилов етер. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира, като се получава твърдо вещество (23,0 g). След хроматографиране върху силикагел, при използване на толуен : етилацетат (9 : 1) за елуент, се получава съединението от заглавието (18,0 g) като бяло твърдо вещество с т.т. 127 - 128°С. Ή NMR съответства с желаната структура.
(б) (н--)-транс-З—бутил-3-етил-2,3,4,5тетрахидро-8,9-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид
Продуктът от етап (а) се превръща в съединението от заглавието, като се работи по начина, използван в етапи от (а) до (л) на синтетичен пример 10. Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество с т.т. 142 - 144°С.
Анализ: Изчислено: С 66,16; Н 7,48; N 3,35; S 7,68;
Намерено: С 66,03; Н 7,53; N 3,28; S 7,77;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,64 (ЗН, t); 0,81 (ЗН, t); 0,87 - 2,08 (8H, m); 2,42 (1H, d); 3,73 (2H, q); 3,75 (3H, s); 3,79 (3H, s); 5,50 (1H, d); 6,05 (1H, d); 6,97 (1H, d); 7,27 - 7,41 (5H, m).
Синтетичен пример 21.
Получаване на (3R, 5R)-3—бутил-3етил-5- (4-флуорофенил) -2,3,4,5-тетрахидро7,8-диметокси-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид (а) 2-хидрокси-4,5-диметокси-4'-флуоробензофенон
Разтвор 1,0 М на боронтрихлорид (142 ml) в дихлорометан се прибавя към 4-флуоробензоилхлорид (16,8 ml) в бензен (200 ml). Към реакционната смес след това се прибавя
3,4-диметоксифенол (20,0 g) в бензен (100 ml) и се бърка при стайна температура 2 h. След това сместа се излива върху ледена вода и се оставя да се бърка 15 min. Прибавя се IN НС1 (500 ml) и се бърка при стайна температура 17 h. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат, етилацетатът се отделя, концентрира се и се суши, като се получава съединението от заглавието (41,7 g) като оранжево твърдо вещество. Ή NMR съответства с желаната структура.
(б) (3R, 5R)-3—бутил-3-етил-5-(4флу орофенил) - 2,3,4,5-тетрахидро- 7,8-диметокси-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид
Продуктът от етап (а) се превръща в съединението от заглавието, като се следва методът от етапи от (а) до (о) на синтетичен пример 1 и методът, използван в синтетичен пример 2. Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество с т.т. 170 171°С.
Анализ: Изчислено: С 61,18; Н 6,70; N 3,10; S 7,10;
Намерено: С 61,28; Н 6,78; N 2,99; S 7,27;
Ή NMR (DMSO-d6), δ ; 0,75 - 0,85 (6Η, m); 1,07 - 2,04 (8H, m); 3,35 (2H, q); 3,42 (ЗН, s); 3,81 (ЗН, s); 6,07 (1H, s); 6,33 (1H, s); 7,22 (2H, t); 7,39 (1H, s); 7,40 - 7,50 (2H, m); 7,96 (1H, s).
Синтетични примери 22 - 54.
Всеки от следващите примери се получава по метод, аналогичен на синтетичен пример 1, по някой от другите, описани в примерите, или по методи, известни на специалистите от областта. Във всички случаи Ή NMR и елементарният анализ съответстват с предложената структура.
(22) (+-) -транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8 -метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7-метанол-8,8-диоксид, т.т. 122 - 123°С (23) (3R, 5R)-З-бутил-З-етил-2,3,4,5τeτpaxидpo-8-мeτokcи-7-ниτpo-5-φeнил-l,4бензотиазепин-1,1-диоксид 0,40 хидрат, т.т. 122
- 123°С.
(24) (+-)-транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метокси-7-(метоксиметил)-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид, т.т. 118119°С (25) (+-) -транс-7-бромо-З—бутил-Зетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид 0,40 хидрат, т.т. 137
- 138°С (26) (+-)-транс-3—бутил-3-етил-2,3,4,5тетрахидро-7,8,9-триметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид, т.т. 169 - 170°С.
(27) (3R, 5R)-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7,8-диил-диацетат-1,1-диоксид, т.т. 79 - 81°С (28) (8R, 10R)-8—бутил-8-етил-2,3, 7,8,9,10-хексахидро-10,14-диоксоно (2,3Н) (1,4)-бензотиазепин-6,6-диоксид, т.т. 82°С (29) (3R, 5R)-3—бутил-7,8-диетокси-
2.3.4.5- тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин1,1-диоксид 0,20 хидрат, т.т. 110 - 111°С (30) (+-) -транс-3—бутил-8-етокси-Зетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид, 45 - 54° (31) (+-)-транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8- (метилтио) -5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид-хидрохлорид, т.т. 194 197°С.
(32) (+-)-транс-З-бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид-хидрохлорид, т.т. 178 181°С (33) (+-)-транс-3—бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-карбалдехид-1,1-диоксид-хидрохлорид, т.т. 165 170°С (34) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-1,1 диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил-аспартат (35) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 диоксид, т.т. 163 - 164°С (36) 3,3-диетил-5-(4-флуорофенил)-
2.3.4.5- тетрахидро-8-метокси-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид, т.т. 101 - 103°С (37) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-8метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид, т.т. 132 - 133°С (38) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5фенил-1,4-бензотиазепин-4,8-диол-1,1 -диоксид, т.т. 225 - 227°С (39) (К5)-3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-7,8-диметокси-5-фенил-1,4бензотиазепин-1,1-диоксид, т.т. 205 - 206°С (40) (+-)-транс-З-бутил-8-етокси-Зетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид, т.т. 149-1500С (41) (+-) -транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид, т.т. 109-115°С (42) (+-) -транс-З-бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахи дро -7,8,9-триметокси -5 -фенил -1,4бензотиазепин-4-ол 1,1-диоксид, т.т. 84-96°С (43) (3R,5R) -З-бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,7,8триол 1,1-диоксид, т.т. 215-220°С (44) (+-) -транс-З-бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-4,7,8-триметокси-5-фенил-1,4бензотиазепин 1,1-диоксид, т.т. 169-187°С (45) (+-) -транс-З-бутил-З-етил-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-1,4бензотиазепин-4-ил-ацетат-5,5-диоксид, т.т. 154-156’С (46) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1 -диоксид, т.т. 177-178°С (47) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-7метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1диоксид (48) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1 -диоксид (49) (+-) -транс-З-бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-1,1 -диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил хидрогенсулфат, т.т. 196,5-200°С (50) (+-) -транс-З-бутил-З-етил-2,3,4,5тетрахидро-1,1 -диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил хидрогенфосфат (51) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-1,1диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил хидрогенсулфат (52) 3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-1,1диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил хидрогенфосфат (53) (+-) -транс-З-бутил-З-етил-2,3,4,5 тетрахидро-1,1 -диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил аспартат
Биологични примери
Инхибиране поемането на жлъчна киселина in vivo
Инхибиране абсорбцията на жлъчна киселина от червата със секвестрани на жлъчната киселина или с частичен байпас на илеума е ефективен начин за намаляване на плазмените LDL холестеролни концентрации. Друг начин за намаляване абсорбирането на жлъчна киселина е инхибиране на транспортната система в долната част на илеума, където става активното поемане на жлъчната киселина. Показано бе, че това инхибиране, измерено чрез екскрецията на жлъчни киселини във фекалиите, се отразява в хипохолестеролемична активност1.
(1) Lewis, М.С.; Brieaddy, L.E.; and Root, C.Effects of 2164U90 on Ileal Bile Acid-Absorption and Serum Cholesterol in Rats and Mice. J.Lipid.Research, 1995, 36, 1098-1105.
Екскретиране на жлъчни киселини чрез фекалиите
Мъжки Spraque-Dawley плъхове с тегло 220-260 g се отглеждат в единични клетки, като се хранят с нормална храна. Плъховете се разделят на 6 опитни групи по 10 до 12 плъха в група. На плъховете се дават през устата със сонда дози от 1 ml/100 g телесно тегло от изпитваните съединения под формата на суспензии в в 0,5% метилцелулоза в 9,00 и в 15,30 h в продължение на два дни. На контролната група се дава 5% метилцелулоза. Два часа след сутрешното приемане на втория ден на плъховете се дава много малко количество (следа) (1,3 mmol) от 23,25-755е-хомохолева киселина таурин (75SeHCAT) в 1,0 ml физиологичен разтвор орално. 75SeHCAT, синтетичен гамма емитиращ аналог на жлъчна киселина, който се абсорбира от илеумната поемаща жлъчна киселина система, подобна на таурохолова киселина, е използвана клинично като мярка за абсорбция на жлъчна киселина в илеума1·2. Фекалиите се събират в продължение на 24 h след прилагането на 75SeHCAT. Съдържанието Ha75SeHCAT във фекалиите се определя, като се използва Packard Auto Gamma 5000 Series gamma-брояч. Представителни данни са посочени в таблица 1 като % инхибиране на ’SeHCAT.
(1) Galatola, G.; Jazrawi, R.P.; Bridges, C.; Joseph, A.E.A. and Nortfield, T.C.Direct Measurment of First-Pass Ileal Clearance of Bile Acid in Humans. Gastroenterology, 1991, 100, 1100-1105.
(2) Ferraris, R.; Galatoa, G.; Barlotta, A.; Pellerito, R.; Fracchia, M.; Cottino, F. и De La Pierre, M., Measurement of Bile Acid Half-Life Using [7iSe]HCAT in Health and Intestinal Diseases. Dig.Dis.Sci. 1992, 37, 225-232,
Таблица 1 (%-но инхибиране на 7JSeHCAT)
Съединение от пример | Доза (mg/kg) | ||
1,0 | 0,3 | 0,1 | |
1 | 51 | 54 | |
7 | 65 | 72 | |
9 | 80 | 60 | |
10 | 53 | 33 | |
11 | 72 | 71 | |
14 | 56 | 41 | |
16 | 44 | 34 | |
18 | 39 | 12 | |
24 | 49 | 24 | |
45 | 26 | 6 |
За сравнение, най-активното съединение, специално описано във WO 93/16055, дава при този опит 9% инхибиране на 75SeHCAT при 1,0 mg/kg.
Примери на фармацевтични състави
В следващите примери активното съединение може да бъде всяко съединение с формула I и/или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно. Активното съединение за предпочитане може да е (Зк,5И)-3-бутил-3-етил-2,3,
4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4бензотиазепин-1,1-диоксид или друго от съединенията от синтетичните примери от 2 до 53.
(1) Състави под формата на таблетки Следващите състави А и В могат да се получат чрез мокро гранулиране на съставките (а) до (с) и (а) до (d) с разтвор на повидон, последвано от прибавяне на магнезиев стеарат и компримиране.
Състав А | mg/таблетка | mg/таблетка |
(а) Активно вещество | 250 | 250 |
(Ь) Лактоза В.Р. | 210 | 26 |
(с) Натриевонишестен гликолат | 20 | 12 |
(d) Повидон В.Р. | 15 | 9 |
(е) Магнезиев стеарат | 5 | 3 |
Общо | 500 | 300 |
Състав | mg/таблетка | mg/таблетка |
(а) Активно вещество | 250 | 250 |
(Ь) Лактоза 150 | 150 | - |
(с) Авицел РН 101 | 60 | 26 |
(d) Натриевонишестен гликолат | 20 | 12 |
(е) Повидон В.Р. | 15 | 9 |
(f) Магнезиев стеарат | 5 | 3 |
Общо | 500 | 300 |
Състав С | mg/таблетка | |
Активно вещество | 250 | |
Лактоза 150 | 150 | |
Нишесте | 50 | |
Повидон | 5 | |
Магнезиев стеарат | 4 | |
Общо | 359 |
Следващите състави от D до Е могат да се получат чрез директно компримиране на смесените съставки. Използваната в състав Е лактоза е от вида за директно компримиране.
Състав D | mg/таблетка |
Активно вещество | 250 |
Магнезиев стеарат | 4 |
Прежелатинирано нишесте NF15 | 146 |
Общо | 400 |
Състав Е | mg/таблетка |
Активно вещество | 250 |
Магнезиев стеарат | 5 |
Лактоза | 145 |
Авицел | 100 |
Общо | 500 |
Състав F (състав с контролирано освобождаване) | mg/таблетка |
(а) Активно вещество | 500 |
(Ь) Хидроксипропилметил- целулоза | |
(methocel К4М Permium) | 112 |
(с) Лактоза В.Р. | 53 |
(d) Повидон В.Р.С. | 28 |
(е) Магнезиев стеарат | 7 |
Общо | 700 |
Съставите могат да се получат чрез мок- 35 ро гранулиране на съставките от (а) до (с) с разтвор на повидон и след това прибавяне на магнезиев стеарат и компримиране.
Състав G (покрити таблетки за освобождаване в червата)
Таблетки с покритие за освобождаване в червата със състав С могат да се получат чрез покриване на таблетките с 25 mg/таблетка полимер като целулозен ацетат фталат, поливинилацетат фталат, хидроксипропилметил целулозен фталат или анионни полимери на метакриловата киселина или на метиловия естер на метакриловата киселина (Eudragit L). С изключение на Eudragit L, тези полимери трябва също да съдържат 10 тегл.% (от количеството на използвания полимер) пласти фикатор, за да се избегне разчупването на мембраната (обвивката) при прилагането или при съхранението. Подходящи пластификатори са диетилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
Състав Н (покрити таблетки с контролирано освобождаване в червата)
Покрити таблетки за освобождаване в червата със състав F могат да се получат чрез покриване на таблетки с 50 mg/таблетка по45 лимер като целулозен ацетат фталат, поливинилацетат фталат, хидроксипропилметил целулозен фталат или анионни полимери на метакриловата киселина или на метиловия естер на метакриловата киселина (Eudragit L). С изключение на Eudragit L, тези полимери трябва също да съдържат 10 тегл.% (от количеството на използвания полимер) пластификатор, за да се избегне разчупването на мембраната (обвивката) при прилагането или при съхранението. Подходящи пластификатори са диетилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(2) Състави за капсули
Състав А
Капсулите могат да се получат чрез смесване на съставките от състава D по-горе и запълване на капсули от две части от твърд желатин с получената смес. Съставът В (виж подолу) може да се получи по подобен начин.
Състав В | mg/капсула |
(а) Активно вещество | 250 |
(Ь) Лактоза В.Р. | 143 |
(с) Натриевонишестен | |
гликолат | 25 |
(d) Магнезиев стеарат | 2 |
Общо | 420 |
Състав С | mg/капсула |
(а) Активно вещество | 250 |
(Ь) Макрогол 4000ВР | 350 |
Общо | 600 |
Капсулите могат да се получат чрез стапяне на Макрогол 4000ВР, диспергиране на активното вещество в стопилката и запълване на твърди желатинови капсули от две части.
Състав D | mg/капсула |
Активно вещество | 250 |
Лецитин | 100 |
Фъстъчено масло | 100 |
Общо | 450 |
Капсулите могат да се получат чрез дис- |
пергиране на активната съставка в лецитина и фъстъченото масло и запълване на меки, еластични желатинови капсули с дисперсията.
Състав Е (контролирано освобождаващи капсули) | mg/капсула |
(а) Активно вещество | 250 |
(Ь) микрокристална целулоза | 125 |
(с) Лактоза ВР | 125 |
(d) Етилцелулоза | 13 |
Общо | 513 |
Капсулите с контролирано освобождаване могат да се получат чрез екструдиране на смесените съставки от (а) до (с), като се използва екструдер, след това екструдерът се прави на сфери и се суши. Сухите пелети се покриват с мембрана, контролираща освобождаването (d), и се запълва в твърди желатинови капсули от две части.
Състав F (капсули за в червата) | mg/капсула |
(а) Активно вещество | 250 |
(Ь) Микрокристална целулоза | 125 |
(с) Лактоза ВР | 125 |
(d) Целулозен ацетат фталат | 50 |
(е) Диетилфталат | 5 |
Общо | 555 |
Капсулният състав за в червата може да се получи чрез екструдиране на смесените съставки от (а) до (с), като се използва екструдер, след това екструдерът се прави на сфери и се суши. Сухите пелети се покриват с мембрана, позволяваща освобождаването в червата (d) и съдържаща пластификатор (е) и се напълва в твърди желатинови капсули от две части.
Състав G (капсули с покритие за в червата и контролирано освобождаване)
Капсули за в червата със състав Е могат да се получат чрез покриване на пелети с контролирано освобождаване с 50 mg/kancyла полимер като целулозен ацетат фталат, поливинилацетат фталат, хидроксипропилметил целулозен фталат или анионни полимери на метакриловата киселина или на метиловия естер на метакриловата киселина (Eudragit L). С изключение на Eudragit L, тези полимери трябва също да съдържат 10 тегл. % (от количеството на използвания полимер) пластификатор, за да се избегне разчупването на мембраната (обвивката) при прилагането или при съхранението. Подходящи пластификатори са диетилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(3) Интравенозни инжекционни състави
Активно вещество 0,200 g
Стерилен, свободен от пироген фосфатен буфер (pH 9,0) 10 ml
Активното вещество се разтваря в поголямата част от фосфатния буфер при 3540°С, след това се долива до обема и се филтрира през стерилен микропорест филтър в стерилни стъклени ампули (тип 1), които се затварят със стерилни запушалки и капачки.
(4) Състави за мускулни инжекции
Активно вещество 0,20 g
Бензилов алкохол 0,10 g
Гликофурол 75 1,45 g
Вода за инжекции q.s. до 3,00 ml
Активната съставка се разтваря в гликофурол. Бензиловият алкохол след това се прибавя и се разтваря и се долива вода до 3 ml. Сместа се филтрира през микропорест филтър и се затваря в стерилни стъклени ампули от 3 ml (тип 1).
(5) Състав за сироп | |
Активно вещество | 0,25 g |
Разтвор на сорбитол | 1,25 g |
Глицерин | 1,00 g |
Натриев бензоат | 0,005 g |
Ароматизиращо вещество | 0,0125 ml |
Пречистена вода q.s. до | 5,0 ml |
Натриевият бензоат се разтваря в част |
от пречистената вода и се прибавя разтворът на сорбитол. Прибавя се активното вещество и се разтваря. Полученият разтвор се смесва с глицерина и се допълва до необходимия обем с пречистена вода.
(6) Състав на супозитории mg/супозитория (а) Активно вещество250 (В) Твърда мазнина, ВР (Witepsol Н-15 Dynamit NoBel)1770
Общо2020
Една пета от Witepsol Н-15 се стапя в съд с парен кожух при максимум 45°С. Активното вещество се пресява през 200 1т сито и се прибавя към стопената база при бъркане, като се използва смесител, снабден със Silverson режеща глава, докато се получи гладка дисперсия. При поддържане на температура 45°С към суспензията се прибавя останалата част от Witepsol Н-15 при бъркане, за да се осигури цялостно хомогенизиране. След това готовата суспензия се прекарва през 250 1ш неръждаемо сито и при непрекъснато бъркане се оставя да се охлади до 40°С. При температура 3840°С порции от по 2,02 g от сместа запълват подходяща пластмасова матрица и супозиториите се оставят да се охладят до стайна температура.
(7) Състав за песарий mg/песарий
Активно вещество (63 1т)250
Безводна декстроза380
Картофено нишесте363
Магнезиев стеарат7
Общо1000
Горните съставки се смесват директно и песариите се получават чрез компримиране на получената смес.
(8) Състав за приложение върху кожата
Активно вещество 200 mg
Алкохол USP 0,1 ml хидроксиетилцелулоза
Активното вещество и алкохолът се желират с хидроксиетилцелулоза и се опаковат в пластира за проникване през кожата с повърхност 10 cm2.
Claims (17)
1. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди с формула в която R1 означава правоверижна С16 алкилова група; R2 означава правоверижна С| 6 алкилова група; R3 означава водород или група OR, в която R означава водород, евентуално заместен С|6 алкил или С, 6 алкилкарбонилна група, R4 означава незаместен фенил; R3 означава водород; R6 и R8 са независимо един от друг водород, См алкил, евентуално заместен с флуор, С1Ч алкокси, халоген или хидроксилна група; R7 означава OR15, S(0)nR13, OCOR13, OCF3, OCN. SCN, CHO, OCH2OR13, OCH=CHRIJ, 0(CH,CH20)nR15, 0(CH2)pSO3R13, 0(CH.) NRl2R13 и 0(CH,) N+R12R13R14, в която p означава цяло число от 1 до 4, η означава цяло число от 0 до 3 и R'2,R'3,R14 и R'3 са независимо един от друг водород, или евентуално заместена С16 алкилова група; R’ и R10 са еднакви или различни и всеки от тях е водород или С| 6 алкилова група; и техни соли, солвати и физиологично функционални производни.
2. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R1 означава етил и R2 е н-бутил.
3. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че и двата заместителя R9 и R10 означават водород.
4. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращи се с това, че R’ означава OR13.
5. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращи се с това, че R7 означава метоксигрупа.
6. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращи се с това, че и двата заместителя R6 и R7 означават метоксигрупа.
7. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R’ и R10 означават водород.
8. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди под- брани от групата, състояща се от:
(3R,5R)-3-6yTna-3-eTwi-2,3,4,5-TeTpaхидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид;
(3R,5R) -3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро- 7,8 -диметокси-5-фенил -1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид;
(ЗR,5R)-7-бpoмo-3-бyτил-3-eτил-2,3,
4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид;
(ЗR,5R)-7-бpoмo-3-бyτил-3-eτил-2,3,
4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид;
(ЗR,5R)-3-бyτил-3-eτил-2,3,4,5-τeτpaхидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7,8-диол-
1,1-диоксид;
(3R,5R)-3-6yTwi-3-eTwi-2,3,4,5-TeTpaхидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-
7- ол-1,1-диоксид;
(ЗR,5R)-3-бyτил-3-eτил-2,3,4,5-τeτpaхидро- 7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-
8- ол-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бут ил-З-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,8-диол-
1,1-диоксид;
(+-)-транс-2-((3-бутил-3-етил-2,3,4,5тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7-ил) метокси)етанол-5,5-диоксид;
(+-) -транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-тиол-
1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-сулфонова киселина-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро- 8,9-диметокси-5-фенил-1,4-бензоти азепин-1,1 -диоксид;
(ЗК,5И)-3-бутил-7,8-диетокси-2,3,4,5тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-!,1 диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-8-етокси-3-етил-
2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксидхидрохлорид;
(+-) -транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-карбалдехид-1,1-диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-
1.4- бензотиазепин-4,8-диол-1,1 -диоксид;
(И8)-3,3-диетил-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-8-етокси-3-етил-
2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8,9-триметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1 -диоксид;
(ЗК,5И)-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,7,8-триол-
1,1-диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-4,7,8-триметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид;
(+-)-транс-3-бутил-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-1,4-бензотиазепин-4ил-ацетат-8,8-диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-
1.4- бензотиазепин-8-ол-1,1 -диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1диоксид;
3.3- диетил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-
1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1 -диоксид;
и техни соли, солвати и физиологично функционални производни.
8. 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди, подбрани между:
(31?,5к)-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид;
(ЗК,5Ю-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин8-ол-1,1 -диоксид;
или техни соли, солвати и физиологично функционални производни.
9. (+-)-транс-3-бутил-3-етил-2,3,4,5-тетрахидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-сулфонова киселина-1,1-диоксид или негова сол, солват и физиологично функционално производно.
10. Метод за лечение на клинично състояние при бозайник, при което се препоръчва инхибитор на поемането на жлъчна киселина, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно инхибиращо поемане на жлъчна киселина количество от 1,4бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно всяка от претенциите от 1 до 9.
11. Метод за лечение на хиперлипидемично състояние при бозайник, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно хиперлипидемично лечебно количество от 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно всяка от претенциите от 1 до 9.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че хиперлипидемичното състояние е атеросклероза.
13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, или фармацевтично приемлива сол, солват или тяхно физиологично функционално производно, най-малко един фармацевтично приемлив носител и евентуално едно или повече други физиологично активни средства.
14. Използване на 1,4-бензотиазепин-
1,1-диоксиди съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, или фармацевтично приемлива сол, солват или тяхно физиологично функционално производно в лечебната медицина.
15. Използване на 1,4-бензотиазепин-
1,1-диоксиди съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, или фармацевтично приемлива сол, солват или тяхно функционално производно в профилактиката или при лечение на клинично състояние, при което се препоръчва инхибиране поемането на жлъчна киселина. $
16. Използване на 1,4-бензотиазепин-
1,1-диоксиди съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, или фармацевтично приемлива сол, солват или тяхно физиологично функционално ю производно при производството на лекарство за профилактика или лечение на клинично състояние, при което се препоръчва инхибиране поемането на жлъчна киселина.
17. Метод за получаване на 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди с формула IVa, или на тяхна сол, солват или физиологично функционално производно, характеризиращ се с това, че: 20 (а) когато R3 означава водород, съединение с формула в която от R1 до R'0 имат значенията посочени по-горе и I означава 0 или 1 се оксидира или (б) когато R3 означава ОН, съединение с формула IVa, в което R3 означава водород се оксидира и в даден случай (в) сместа от изомери се разделя, за да се получи и/или да се превърне така образуваното съединение с формула IVa в съответната сол, солват или физиологично функционално производно.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28852794A | 1994-08-10 | 1994-08-10 | |
PCT/GB1995/001884 WO1996005188A1 (en) | 1994-08-10 | 1995-08-09 | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG101209A BG101209A (bg) | 1997-08-29 |
BG62048B1 true BG62048B1 (bg) | 1999-01-29 |
Family
ID=23107516
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG101209A BG62048B1 (bg) | 1994-08-10 | 1997-02-07 | Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5910494A (bg) |
EP (2) | EP1203769A1 (bg) |
JP (1) | JP2935756B2 (bg) |
KR (1) | KR100354288B1 (bg) |
CN (1) | CN1059673C (bg) |
AP (1) | AP720A (bg) |
AT (1) | ATE226946T1 (bg) |
AU (1) | AU696073B2 (bg) |
BG (1) | BG62048B1 (bg) |
BR (1) | BR9508586A (bg) |
CA (1) | CA2197099A1 (bg) |
CZ (1) | CZ37397A3 (bg) |
DE (1) | DE69528704T2 (bg) |
DK (1) | DK0775126T3 (bg) |
EE (1) | EE9700028A (bg) |
ES (1) | ES2185711T3 (bg) |
FI (1) | FI970531A0 (bg) |
HK (1) | HK1003936A1 (bg) |
HU (1) | HUT77129A (bg) |
IL (1) | IL114877A (bg) |
IS (1) | IS4418A (bg) |
MX (1) | MX9700890A (bg) |
NO (1) | NO308131B1 (bg) |
NZ (1) | NZ290911A (bg) |
OA (1) | OA10597A (bg) |
PL (1) | PL184512B1 (bg) |
PT (1) | PT775126E (bg) |
RU (1) | RU2156245C2 (bg) |
SK (1) | SK17797A3 (bg) |
WO (1) | WO1996005188A1 (bg) |
ZA (1) | ZA956647B (bg) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2198613T3 (es) * | 1997-03-14 | 2004-02-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. |
GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2000038721A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
CA2356607A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
CA2356422C (en) | 1998-12-23 | 2008-09-16 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
AU776953B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-09-30 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestring agents for cardiovascular indications |
EP1340510A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
PL348503A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
HUP0105409A3 (en) * | 1999-02-12 | 2004-11-29 | G D Searle Llc Chicago | 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
FR2796070B1 (fr) * | 1999-07-06 | 2003-02-21 | Lipha | Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation |
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002053548A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
NZ531796A (en) | 2001-09-08 | 2005-10-28 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia |
WO2003040127A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
JP2005521653A (ja) | 2002-01-17 | 2005-07-21 | ファルマシア コーポレイション | 先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送(asbt)およびタウロコール酸塩取込みの阻害剤としての新規アルキル/アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物 |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1603450A4 (en) | 2003-03-07 | 2009-07-29 | Univ Columbia | METHODS USING TYPE 1 RYANODINE RECEPTOR |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
CA2557576C (en) * | 2004-02-27 | 2010-02-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Novel benzothiazepine and benzothiepine compounds |
US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
JP2012509891A (ja) | 2008-11-26 | 2012-04-26 | サティオゲン ファーマシューティカルズ,インク. | 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤 |
JO3131B1 (ar) * | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
PT2637646T (pt) | 2010-11-08 | 2016-08-17 | Albireo Ab | Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar |
HUE030062T2 (en) | 2010-11-08 | 2017-04-28 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
JP2015003861A (ja) * | 2011-10-18 | 2015-01-08 | 株式会社カネカ | (r)−2−アミノ−2−エチルヘキサノールの製造法 |
JP6217938B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-10-25 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
US20130108573A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease |
EP2968262A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
WO2015199147A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
CA2956833C (en) * | 2014-08-05 | 2022-08-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Synthesis of benzothiazepines |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
JP6954927B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
EP3664781A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
BR112020024479A2 (pt) | 2018-06-20 | 2021-03-02 | Albireo Ab | hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
ES2937153T3 (es) | 2019-02-06 | 2023-03-24 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepinas y su uso como moduladores de ácidos biliares |
EP3921027B1 (en) | 2019-02-06 | 2023-07-19 | Albireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AU2020221834A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-02 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency |
DK4069360T3 (da) | 2019-12-04 | 2024-02-26 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepinforbindelser og anvendelse deraf som galdesyremodulatorer |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
HUE065571T2 (hu) | 2019-12-04 | 2024-06-28 | Albireo Ab | Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként |
CA3158184A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-08-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP4243831A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Albireo AB | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
WO2024008766A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2024094841A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Albireo Ab | Treating alagille syndrome (algs) |
US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3362962A (en) * | 1964-01-24 | 1968-01-09 | Hoffmann La Roche | Certain benzothiazepine derivatives |
US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
GB9111376D0 (en) * | 1991-05-25 | 1991-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
US5276025A (en) * | 1992-09-09 | 1994-01-04 | Merck & Co., Inc. | Heterobicyclic sulfonamides |
IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
WO1996008484A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
-
1995
- 1995-08-08 ZA ZA9506647A patent/ZA956647B/xx unknown
- 1995-08-09 US US08/793,040 patent/US5910494A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 ES ES95927877T patent/ES2185711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 IL IL11487795A patent/IL114877A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-09 PL PL95318496A patent/PL184512B1/pl unknown
- 1995-08-09 NZ NZ290911A patent/NZ290911A/en unknown
- 1995-08-09 EP EP02003711A patent/EP1203769A1/en not_active Withdrawn
- 1995-08-09 CA CA002197099A patent/CA2197099A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-09 SK SK177-97A patent/SK17797A3/sk unknown
- 1995-08-09 AU AU44260/96A patent/AU696073B2/en not_active Ceased
- 1995-08-09 RU RU97104002/04A patent/RU2156245C2/ru active
- 1995-08-09 AT AT95927877T patent/ATE226946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 WO PCT/GB1995/001884 patent/WO1996005188A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-09 JP JP8507116A patent/JP2935756B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 KR KR1019970700845A patent/KR100354288B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 AP APAP/P/1997/000920A patent/AP720A/en active
- 1995-08-09 DE DE69528704T patent/DE69528704T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 HU HU9700408A patent/HUT77129A/hu active IP Right Revival
- 1995-08-09 DK DK95927877T patent/DK0775126T3/da active
- 1995-08-09 CN CN95195419A patent/CN1059673C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 EP EP95927877A patent/EP0775126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 MX MX9700890A patent/MX9700890A/es unknown
- 1995-08-09 CZ CZ97373A patent/CZ37397A3/cs unknown
- 1995-08-09 BR BR9508586A patent/BR9508586A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-09 EE EE9700028A patent/EE9700028A/xx unknown
- 1995-08-09 PT PT95927877T patent/PT775126E/pt unknown
-
1997
- 1997-01-24 IS IS4418A patent/IS4418A/is unknown
- 1997-02-06 OA OA60961A patent/OA10597A/en unknown
- 1997-02-07 FI FI970531A patent/FI970531A0/fi unknown
- 1997-02-07 NO NO970585A patent/NO308131B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 BG BG101209A patent/BG62048B1/bg unknown
-
1998
- 1998-04-15 HK HK98103105A patent/HK1003936A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62048B1 (bg) | Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди | |
KR100265529B1 (ko) | 고지혈증 치료에 유용한 벤조티아제핀 화합물 | |
US5723458A (en) | Hypolipidaemic compounds | |
EP0683773B1 (en) | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines | |
KR910002883B1 (ko) | 벤조푸란-또는 벤조피란-카르복사미드 유도체의 제조방법 | |
US4585768A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
KR900003369B1 (ko) | 나프토 티아제핀온 | |
DE69201184T2 (de) | 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten. | |
US4654335A (en) | Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
JP2674232B2 (ja) | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JPH0522706B2 (bg) | ||
JPH0374660B2 (bg) |