SK17797A3 - 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides, process for producing them and a pharmaceutical composition containing them - Google Patents
1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides, process for producing them and a pharmaceutical composition containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK17797A3 SK17797A3 SK177-97A SK17797A SK17797A3 SK 17797 A3 SK17797 A3 SK 17797A3 SK 17797 A SK17797 A SK 17797A SK 17797 A3 SK17797 A3 SK 17797A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- tetrahydro
- dioxide
- ethyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CN=CC2=CC=CC=C12 IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 282
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- -1 Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide Chemical compound 0.000 claims description 32
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 22
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 4
- DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 4
- QXPKFGLANUUQLO-UHFFFAOYSA-N (3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 QXPKFGLANUUQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNVGDCHCNYDTNB-NHCUHLMSSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 FNVGDCHCNYDTNB-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 3
- LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 3
- DUHUAWCEKDGUCV-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DUHUAWCEKDGUCV-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VTSIDFMNNRNGHI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 VTSIDFMNNRNGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound ON1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FECWNGBZGPDRRY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-(4-fluorophenyl)-8-methoxy-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 FECWNGBZGPDRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WSWDOSVELJLVRB-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-7-nitro-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)[N+]([O-])=O)=CC=CC=C1 WSWDOSVELJLVRB-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 2
- BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N (3r,5r)-3-butyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OCC)=C(OCC)C=C3S(=O)(=O)C[C@H](N2)CCCC)=CC=CC=C1 BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N 0.000 claims description 2
- YSHSQEIATZDZBK-DHIUTWEWSA-N C(CCC)[C@@]1(CS(C2=C([C@H](N1O)C1=CC=C(C=C1)F)C=C(C(=C2)OC)OC)(=O)=O)CC Chemical compound C(CCC)[C@@]1(CS(C2=C([C@H](N1O)C1=CC=C(C=C1)F)C=C(C(=C2)OC)OC)(=O)=O)CC YSHSQEIATZDZBK-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- KYJKQZKYGGFLOQ-FGZHOGPDSA-N (7r,9r)-7-butyl-7-ethyl-9-phenyl-8,9-dihydro-6h-[1,3]dioxolo[4,5-h][1,4]benzothiazepine 5,5-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 KYJKQZKYGGFLOQ-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims 1
- XHXALHGRTHMLDD-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-5-phenyl-1lambda6,4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound COCC=1S(C2=C(C(=NC=1)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2)(=O)=O XHXALHGRTHMLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQBUUPRBDYFTDO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1lambda6,4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)c2ccccc2C=NC=C1c1ccccc1 WQBUUPRBDYFTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 27
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 2-[[2-[(2s)-2-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13s,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl]selanylacetyl]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](C[Se]CC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N (3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl) hydrogen sulfate Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQJFHVKUYCRYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-ethylaziridine Chemical compound CCCCC1(CC)CN1 FQJFHVKUYCRYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C=C1OC XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1 KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)N=CC1=CC=CC=C1 HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUFPKUWTAGCFPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(N)(CC)C(=O)OCC PUFPKUWTAGCFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N s-(2-benzoyl-5-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZCNUWGIVQQBK-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KIZCNUWGIVQQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVAKYWHEGYKEE-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CO AQVAKYWHEGYKEE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QUDXVGQYPUXXER-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)C(O)=O QUDXVGQYPUXXER-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XYKFCIJKMCQULO-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) benzoate Chemical compound CC1=CC=CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XYKFCIJKMCQULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQPEXLHXZHBQZ-SGTNWVKBSA-N (3R,5R)-7-bromo-5-(2-butan-2-ylphenyl)-3-ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1lambda6,4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound BrC=1C(=CC2=C([C@H](N[C@@H](CS2(=O)=O)CC)C2=C(C=CC=C2)C(CC)C)C=1)O DMQPEXLHXZHBQZ-SGTNWVKBSA-N 0.000 description 1
- BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N (3r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C([C@@](N=1)(CC)CCCC)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- JKHCAHIEUZKCGO-JOCHJYFZSA-N (3r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C([C@@](N=1)(CC)CCCC)SC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JKHCAHIEUZKCGO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- DURFXQFTLKBKNN-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DURFXQFTLKBKNN-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- KMIQTKNYQNPXJJ-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 KMIQTKNYQNPXJJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(S)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPGYUZFBWYAJM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YAPGYUZFBWYAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVAKYWHEGYKEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)(CC)CO AQVAKYWHEGYKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAALCXIRPYHTJX-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound N1C(CC)(CC)CSC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 NAALCXIRPYHTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXXHULRSGCERS-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound N=1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BPXXHULRSGCERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJCEXPEUFRDQU-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,2-benzothiazepine Chemical compound C=1C(CCCC)(CC)NSC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 SHJCEXPEUFRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(O)=O MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIDJGHUVINQNP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound N=1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AQIDJGHUVINQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XOUBHVKCXRSUEN-SRNOMOOLSA-N Homocholic acid Chemical compound C[C@H](CCCC(O)=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3[C@H](O)C[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3C[C@H](O)[C@]12C XOUBHVKCXRSUEN-SRNOMOOLSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ORHISMBXHJABAF-MRVPVSSYSA-N [(2r)-2-amino-2-ethylhexyl] hydrogen sulfate Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)COS(O)(=O)=O ORHISMBXHJABAF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZSHDBUSLGLPKSC-JOCHJYFZSA-N [2-[(2r)-2-amino-2-ethylhexyl]sulfanyl-4-methoxyphenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CSC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZSHDBUSLGLPKSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@](N)(CC)C(=O)OCC PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- NBFZANJSWFNCOD-UHFFFAOYSA-N o-(2-benzoyl-5-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NBFZANJSWFNCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- SGUIULWWWXKOLG-UHFFFAOYSA-N s-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl) n,n-diethylcarbamothioate Chemical compound CCN(CC)C(=O)SC1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SGUIULWWWXKOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1,4-benzotiazepín-l,1-dioxidy, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových prostriedkov na zníženie hyperlipémie, spôsobov ich výroby a nových medziproduktov na ich prípravu a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom na použitie v lekárstve, zvlášť na prevenciu a liečenie hyperlipemických stavov, ako je ateroskleróza.
Doterajší stav techniky za následok zodpovedajúci LDL a VLDL cholesterolu
Hyperlipemické stavy sú často .spojené so zvýšenými koncentráciami LDL (low density lipoprotein) cholesterolu a VLDL (very low density lipoprotein) cholesterolu. Tieto koncentrácie môžu byť znížené znížením absorpcie žlčových kyselín z čreva. Jedným zo spôsobov, ako môže byť toto dosiahnuté, je inhibícia systému na aktívnu absorpciu žlčových kyselín v koncovom ileu. Takáto inhibícia stimuluje premenu cholesterolu na žlčové kyseliny v pečeni a výsledná zvýšená požiadavka na cholesterol má vzrast rýchlosti odbúravania z krvnej plazmy alebo séra.
Teraz bola určená nová trieda heterocyklických zlúčenín, ktoré znižujú koncentráciu LDL a VLDL cholesterolu v sére a v dôsledku toho sú veľmi užitočné ako hypolipemické prostriedky. Znížením koncentrácií cholesterolu a esterov cholesterolu v plazme, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu spomaľujú vytváranie aterosklerotických poškodení a znižujú výskyt udalostí, spojených s koronárnym ochorením. Tie sú definované ako srdcové príhody, spojené so zvýšenými koncentráciami cholesterolu a esteru cholesterolu v plazme alebo v sére.
Na účely tejto špecifikácie sú hyperlipemické podmienky definované ako akékolvek podmienky, kde celková koncentrácia cholesterolu (LDL + VLDL) v plazme alebo v sére je väčšia než 2,4 mg/ml (6,21 mmol/1) (J. Amer. Med. Assn. 256, 20, 2849 až 2858 (1986)).
Medzinárodná patentová prihláška VO 93/16055 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca 0
kde
I je celé číslo od 0 do 4, m je celé číslo od 0 do 5, n je celé číslo od 0 do 2,
R a R’ sú atómy alebo skupiny nezávisle zvolené zo skupín halogén, nitro, fenylalkoxy, C^_4alkoxy, C^galkyl a -O(CH2)pSOjR, kde p je celé číslo od 1 do 4 a R je vodík alebo C-^_galkyl, kde uvedené fenylalkoxylové, alkoxylové a alkylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu,
Ra je priama, t.j. nerozvetvená alkylová skupina a
R b je priama, t.j. nerozvetvená alkylová skupina, a ich soli, solváty a fyziologicky účinné, deriváty, použiteľné ako hypolipemické prostriedky.
Podstata vynálezu
Teraz bola nájdená skupina zlúčenín s väčšou hypolipemickou aktivitou in vivo než sú zlúčeniny, ktoré sa konkrétnejšie uvádzajú v medzinárodnej patentovej prihláške VO 93/16055.
Predkladaný vynález teda poskytuje zlúčeniny vzorca I:
kde
R3· je C-^_galkylová skupina s priamym reťazcom,
R je Cjgalkylová skupina s priamym reťazcom, a “11 íl
R je atóm vodíka alebo skupina OR , v ktorej R je atóm vodíka, prípadne substituovaná C^^alkylová alebo C-^_galkylkarbonylová skupina,^
R4 je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl,
7 R
R , R , R' a R° sú rovnaké alebo rozdielne, zvolené vždy zo 1 S 1 s skupiny vodík, halogén, kyano, R -acetylid, OR , prípadne substituovaný C^ galkyl, COR^3, CH(OH)R13, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, ocor15, ocf3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15,
OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, 0(CH2)pSO3R15,
0(CH2)pNR12R13 a 0(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a
R12, R13, R^4 a R^3 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a prípadne susbtituované C^_galkylové skupiny alebo
7
R° a R sú spojené za vytvorenia skupiny
-O (CR12R13)
-o kde
13
R a R sú ako je definované vyššie a m je 1 alebo 2 a
a R1® sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich je atómom vodíka alebo C-£_galkylom a soli, solváty alebo ich fyziologicky účinné deriváty, za q 7 predpokladu, že ak je atóm vodíka, buď R nie je atóm vofý 7 Ä díka alebo aspoň dve zo skupín R , R , R a R nie sú atómy vodíka, a ich soli, solváty alebo fyziologicky účinné deriváty.
Ak R4 je substituovaná fenylová skupina, môže mať jeden až päť, s výhodou jeden až dva substituenty, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupín halogén, hydroxy, nitro, fenyl-C-£_galkoxy, C-^galkoxy, prípadne substituovaný C-^alkyl, S(O)nR15, CO2R15, O(CH2CH2O)nR15 , O(CH2) pSO3R15 , (CH2) pNR12R13 a 0 (CH2) pN+R12R13JI14, kde R12 až R15, n a p sú definované vyššie.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje vynález zlúčeniny vzorca (I),
R·1· je C-^_galkylová skupina s priamym reťazcom, o
R je C^-galkylová skupina s priamym reťazcom, a
R je atóm vodíka alebo hydroxyl,
R4 je nesubstituovaný fenyl,
R3 je atóm vodíka,
R^ a R1® sú oba atómy vodíka a buď
R je zvolený zo skupiny halogén, hydroxy, C^_galkoxy, prípadne substituovaný C1_galkyl, -S(O)nR13,
-OC(O)R13, a CH2OR13, kde R13 je atóm vodíka alebo
Ci_6alkyl a zr o
R a R sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a skupín, uve7 dených v definícii R alebo
R° je atóm vodíka a R° a R' sú spojené zá vytvorenia skupiny -0-(CH2)m-0-, kde m je 1 alebo 2, a ich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sú výhodné tie, v ktoo <7 rých sú R° atóm vodíka a R° a R' sú obe skupiny alkoxy, ešte lepšie obe skupiny metoxy.
Výhodné uskutočnenia zlúčenín podľa vzorca I zahrnujú zlúčeniny vzorcov II, III, IV alebo IVa /
kde R·*- až sú definované vyššie a R2a je zvolený zo skupiny halogén, kyano, R23-acetylid, OR^ prípadne substituovaný 6alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, nhso2r15, och2or13, och=chr15, o(ch2ch20)nR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14, kde n, p a r12 až R^3 majú rovnaký význam, ako je uvedené vyššie, s podmienkou, že v zlúčeninách vzorca III aspoň dve zo skupín R3 až R8 nie sú atómy vodíka a ich soli, solváty alebo fyziologicky účinné deriváty.
Ak jedna alebo viac skupín R3 až R8 alebo R11 až R^4 je substituovaná C^galkylová skupina alebo obsahuje C^^alkylovú skupinu, substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupín hydroxy, halogén, C1_6alkoxy, COR16, nitril, CO2R16, SO3R16, NR17R18,
N+R17R18R1^, kde R13 až R1^ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupín vodík alebo C^.galkyl.
Vhodným R^ je metyl, etyl alebo n-propyl a s výhodou je R7 etyl. Vhodným R je metyl, etyl, n-propyl, b-butyl alebo n-pentyl. S výhodou je R n-butyl.
S výhodou je R3 vodík.
R7 a R7a sú s výhodou zvolené z OR·*·3, S(OnR^3, OCOR15, ocf3, OCN, SCN, cho, och2or13, OCH=CHR15, 0(CH2CH20)nR15, 0(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 a 0(CH2) pN+Rl2Rl3Rl·4, kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a R12, R13, R14 a R^3 sú nezávisle zvolené zo skupín atóm vodíka a prípadne substituovaný C-£_^alkyl. S výhodou sú R7 a R7a OR33.
Skupiny R^ á R1® sú s výhodou atóm vodíka, metyl alebo etyl. Skupiny R^ a R^-θ sú s výhodou obe atóm vodíka.
Skupina R4 je s výhodou pyridyl alebo fenyl, prípadne substituovaný, s výhodou v polohách 4 a/alebo 3, skupinami halogén, metyl, etyl, metoxy, etoxy, trifluórmetyl, hydroxy, karboxy alebo O(CH2)3SO3H. Skupina R4 je s výhodou nesubstituovaný fenyl.
V zlúčeninách vzorca II sú s výhodou jedna alebo dve,
C zf O lepšie jedna, zo skupín R , R° a R , iná než atóm vodíka a s výhodou je každá z nich zvolená zo skupín Ci_4alkyl, prípadne substituovaný skupinami fluór, C14alkoxy, halogén a hydroxy. Najvýhodnejšie sú tieto skupiny zvolené zo skupín metyl, metoxy, hydroxy, trifluórmetyl a halogén. S výhodou
SR je skupina R° metoxy alebo bróm a skupiny R a R° sú atómy vodíka. S výhodou je skupina R7a C^_^alkyl, prípadne substituovaný skupinami fluór, C^^alkoxy, halogén alebo hydroxy. Najvýhodnejšou je skupina R7a metoxy, hydroxy alebo trifluórmetyl a ešte lepšie skupina R7a je metoxy.
V zlúčeninách vzorca III, s výhodou aspoň jedna a lepS R šie dve zo skupín R až R sú atómy vodíka. S výhodou aspoň n c jedna zo skupín R° a R' nie je atóm vodíka. Ak skupiny R° až
O
R nie sú atómy vodíka, potom sú s výhodou C-^_4alkyl, prípadne substituovaný fluórom, C^^alkoxylom, halogénom alebo hydroxylom, výhodnejšie metylom, metoxylom, hydroxylom, trifluórmetylom alebo chlórom a najvýhodnejšie metoxylom.
V zlúčeninách vzorca IV, s výhodou dve, tri alebo štyri zo skupín R až R° sú atómy vodíka, ostatné sú C-^_4alkyl, prípadne substituovaný fluórom, C-^^alkoxylom, halogénom alebo hydroxylom a najvhodnejšie metylom, metoxylom, hydroxylom, trifluórmetylom alebo chlórom a s výhodou metoxylom.
V zlúčeninách vzorca IVa, s výhodou aspoň jedna a lepšie dve zo skupín R až R sú atómy vodíka. S výhodou aspoň jedna zo skupín R^ a R7 nie je atóm vodíka. Ak R$ až R^ sú iné než atóm vodíka, sú s výhodou C^^alkyl, prípadne substituovaný fluórom, C-^ ^alkoxy, halogén alebo hydroxy, najvýhodnejšie metyl, metoxy, hydroxy, trifluórmetyl alebo chlór a s výhodou metoxy. Najvýhodnejšia je skupina R7 n-butyl, R2 je etyl, R2, R^, R®, R^ a R1® sú atómy vodíka, R4 je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl a R^ a R7 sú metoxyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca I sú zvolené zo skupiny, ktorá zahrnuj e:
(3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid , (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy5-feny1-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (3R,5R)- 7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5 fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, (3R,5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5 fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzo tiazepin-7,8-diol-l,l-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl1.4- benzotiazepin-7-ol-l,1-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl1.4- benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4benzotiazepin-4,8-diol, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepin-7-karbaldehyd-l,1-dioxid, (+ -)-trans-2-((3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7-yl)metoxy)etanol-S,S-dioxid, (+ -)-Xrans-3-buXyl-3-exyl-2 ,3,4,5-XeXrahydro-8-hydroxy-5fenyl-1,4-benzoXiázepín-7-karbaldehyd-l,1-dioxid, (+ -) -xrans-3-buxyl-3-exyl-2,3,4,5-XeXrahydro-5-fenyl-l, 4benzoxiazepín-8-xiol-l,1-dioxid,
1,1-dioxid kyseliny (+ -)-Xrans-3-buXyl-3-eXyl-2,3,4,5Xexrahydro-5-fenyl-l,4-benzoXiazepín-8-sulfónovej, (7R,9R)-7-buXyl-7-eXyl-6,7,8,9-Xexrahydro-9-fenyl-l,3-dioxolo(4,5-H)-(l,4)-benzoXiazepín-5,5-dioxid, (+ -)-Xrans-3-buXyl-3-eXyl-2,3,4,5-xeXrahydro-8,9-dimexoxy5-fenyl-1,4-benzoXiazepín-l,1-dioxid , (3R,5R)-3-buxyl-3-eXyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-xeXrahydro7,8-dimexoxy-l,4-benzoxiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (+ - ) -Xrans-3-buxyl-3-eXyl-2,3,4,5-xex.rahydro-8-meXoxy-5fenyl-1,4-benzoXiazepín-7-meXanol-S,S-dioxid, (3R,5R)-3-buXyl-3-eXyl-2,3,4,5-XeXrahydro-8-mexoxy-7-nixro5-fenyl-1,4-benzoXiazepín-l,1-dioxid, (+ -)-Xrans-3-buXyl-3-eXyl-2,3,4,5-xexrahydro-8-meXoxy-7(meXoxymeXyl)-5-fenyl-l,4-benzoxiazepín-1,1-dioxid, (3R,5R)-3-buxyl-3-eXyl-2,3,4,5-XeXrahydro-5-fenyl-l,4-benzo Xiazepin-7,8-diyl-diaceXáX-l,1-dioxid, (8R,10R)-8-buXyl-8-eXyl-2,3,7,8,9,lO-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)-benzoXiazepín-6,6-dioxid, (3R,5R)-3-buXyl-7,8-dieXoxy-2,3,4,5-XeXrahydro-5-fenyl-1,4benzoxiazepín-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-buty1-8-etoxy-3-ety1-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid , (+ -) -trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy5-.fenyl-l, 4-benzotiazepin-l, 1-dioxid hydrochlorid , (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzotiazepín-8-karbaldehyd-l,1-dioxid,
3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4benzotiazepín-1,1-dioxid,
3.3- dietyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy1.4- benzotiazepín-l,1-dioxid,
3,3 - diéty1-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-feňyl-1,4-benzotiazepín-1,1-dioxid,
3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepin4,8-diol-1,1-dioxid, (RS)-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-7,8-dimetoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy5-fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (3R,5R)- 3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzo tiazepin-4,7,8-triol-l,1-dioxid, (+ -) -trans-3-butyl-3-etyl-2 ,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid , (+ -) -trans-3-butyl-3-etyl-5-£enyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimetoxy-1,4-benzotiazepin-4-yl-acetát-S,S-dioxid ,
3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepin8-ol-l,1-dioxid,
3.3- diéty1-2,3,4,5 -tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid,
3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-8ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,l-dioxo-5fenyl-1,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénsulfát, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,l-dioxo-5fenyl-1,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénfosfát,
3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénsulfát,
3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-dihydrogénfosfát, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5.fenyl-1,4-benzotiazepin-8-yl-asparagan a
3.3- diéty1-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzo- . tiazepin-8-yl-asparagan.
Farmaceutický prijateľné soli sú na lekárske použitie zvlášť vhodné preto, že sú vzhľadom na rodičovské, teda zásadité zlúčeniny lepšie rozpustné vo vode. Takéto soli musia mať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné far12 maceuticky prijateľné kyslé adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahrnujú soli, odvodené z anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metánfosforečná, dusičná, sulfónová a sírová a z organických kyselín, ako je octová, benzénsulfónová, benzoová, citrónová, etánsulfónová, fumárová, glukonová, glykolová, izotionová, mliečna, laktobiónová, maleínová, malónová, metánsulfónová, jantárová, p-toluénsulfónová, vinná a trifluóroctová. Na lekárske použitie je zvlášť výhodný chlorid. Vhodné farmaceutický prijateľné zásadité soli zahrnujú amónne soli, soli alkalických kovov, ako soli sodné a draselné a soli prvkov alkalických zemín, ako soli horečnaté a vápenaté.
Soli s aniónom, ktorý nie j e -farmaceutický prijateľný, sú predmetom vynálezu ako užitočné medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na použitie v neliečených aplikáciách, napríklad in vitro.
Termín fyziologicky funkčný derivát sa tu vzťahuje k akémukoľvek fyziologicky prijatelnému derivátu zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, napríklad esteru, ktorý po podaní cicavcovi, ako je človek, je schopný poskytnúť (priamo alebo nepriamo) takúto zlúčeninu alebo jej aktívny metabolit.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu sú prekurzory zlúčenín podľa vynálezu. Takéto prekurzory môžu byť metabolizované in vivo za poskytnutia zlúčenín podľa vynálezu. Takéto prekurzory môžu alebo nemusia byť samé o sebe aktívne.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež existovať v rôznych polymorfných formách, napríklad ako formy amorfné a kryštalické. Všetky polymorfné formy zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sú v rámci vynálezu a sú jeho ďalším aspektom.
Termín alkyl ako je tu používaný, označuje jednoväzbový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Podobne termín alkoxy sa vzťahuje na jednoväzbové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pripojeným k základnej molekule prostredníctvom kyslíkového atómu. Termín fenylalkoxy
- 13 označuje jednoväzbovú fenyiovú skupinu, pripojenú k dvojmocnej C-£_galkylénovej skupine, ktorá sama je pripojená k základnej molekule prostredníctvom kyslíkového atómu.
Zlúčeniny vzorca I existujú vo formách, kde centrálne uhlíkové atómy -C(R1)(R2)- a -CHR4- sú (je) chirálne. Predkladaný vynález vo svojom rámci zahrnuje každý možný optický izomér, ktorý v podstate neobsahuje, t.j. je sprevádzaný menej než 5 %, akéhokoľvek iného optického izoméru (izomérov) a zmesou jedného alebo viacerých optických izomérov v akýchkoľvek pomeroch, vrátane racemických zmesí.
Na účely tejto špecifikácie sú absolútne chirality uvedených centrálnych uhlíkov uvádzané v poradí -C(RX)(R )a potom -CHR4-.
V týchto prípadoch, kedy v -Q(R2)(R2)- a -CHR4- nebola určená absolútna stereochémia, sú zlúčeniny podľa vynálezu 1 9 definované pomocou relatívnych polôh substituentov R /R a H/R4. Teda také zlúčeniny, kde objemnejší zo substituentov R a R , teda substituent s vyššou hmotnosťou a substituent R4, sú oba umiestnené na rovnakej strane tiazepínového kruhu, sú tu označované ako cis a zlúčeniny, kde objemnejší zo substituentov je umiestnený na opačnej strane tiazepínového kruhu, sú tu označované ako trans a sú výhodnejšie. Odborníkom bude jasné, že ako zlúčenina cis tak aj trans, podľa vynálezu môžu existovať v dvoch enantiomérnych formách, ktoré sú jednotlivo označované ako + alebo podľa smeru otáčania roviny polarizovaného svetla pri prechode vzorkou zlúčeniny. Cis alebo trans zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorom neboli rozlíšené jednotlivé enantioméry, sa tu označujú za použitia predpony (+
Podľa ďalších aspektov vynálezu sa tiež poskytujú:
a) zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty na použitie ako terapeutické prostriedky, zvlášť pri prevencii a liečení klinických stavov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčovej kyseliny, napríklad hyperlipemického stavu, ako je ateroskleróza,
b) farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu vzorca ι4 I a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty, aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič a prípadne jeden alebo viac iných fyziologicky účinných prostriedkov,
c) použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu na výrobu prostriedku na prevenciu a liečenie klinických stavov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčovej kyseliny, napríklad hyperlipemického stavu, ako je ateroskleróza,
d) spôsob inhibície absorpcie žlčovej kyseliny z čreva cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva inhibítora absorpcie žlčovej kyseliny vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu cicavcovi,
e) spôsob zníženia koncentrácie LDL a VLDL cholesterolu v krvnej plazme alebo sére u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva látky znižujúcej koncentráciu cholesterolu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu cicavcovi,
f) spôsob zníženia koncentrácie cholesterolu a esterov cholesterolu v krvnej plazme alebo človek, ktorý zahrnuje podávanie znižujúcej koncentráciu cholesterolu alebo esterov cholesterolu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu cicavcu,
g) spôsob zvýšenia fekálneho vylučovania žlčovej kyseliny cicavcom, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva látky zvyšujúcej fekálne vylučovanie žlčovej kyseliny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu cicavcom,
h) spôsob prevencie a liečenia klinického stavu cicavca, ako je človek, pre ktorých je indikovaný inhibítor absorpcie žlčových kyselín, napríklad hyperlipemického stavu, ako je ateroskleróza, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, sére u cicavca, ako je účinného množstva látky solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu cicavcovi,
i) spôsob zníženia výskytu príhod, vzťahujúcich sa na koronárne srdcové ochorenia, u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny, znižujúcej výskyt príhod, vzťahujúcich sa na koronárne srdcové ochorenie, vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu cicavcovi,
j) spôsob zníženia koncentrácie cholesterolu v krvnej plazme alebo sére u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva látky, znižujúcej koncentráciu cholesterolu vzorca I,
k) spôsob prípravy zlúčenín vzorca I (vrátane solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov, ako je tu definované) a
l) nové chemické medziprodukty pri príprave zlúčenín vzorca 1, 1
m) zlúčeniny podľa príkladov syntéz 1 až 53, ako sa v prihláške opisujú.
Všetky ďalej uvedené odkazy na zlúčeninu (zlúčeniny) podlá vzorca I sa vzťahujú k vyššie opísanej zlúčenine (zlúčeninám) podľa vzorca I spolu s ich sólami, solvátmi alebo fyziologicky funkčnými derivátmi, ako je tu definované .
Množstvo zlúčeniny I, ktoré sa vyžaduje na dosiahnutie požadovaného biologického účinku, bude samozrejme závisieť na rade faktorov, napríklad na konkrétne zvolenej zlúčenine, zamýšľanom použití, spôsobe podávania a klinickom stave príjemcu. Všeobecne je denná dávka v rozmedzí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) na deň a kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 3 až 10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka môže byť napríklad v rozmedzí od 0,3 mg do 1,0 mg/deň, ktorú je možné pohodlne podávať vo forme infúzie od 10 ng do 100 ng na kilogram a minútu. Na tento účel vhodné infúzne roztoky môžu napríklad obsahovať od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg na mililiter. Jednotlivé dávky môžu napríklad obsahovať od 1 mg do 10 mg aktívnej zlúčeniny. Ampuly pre injekcie môžu napríklad obsahovať od 1 mg do 100 mg a jed16 norkové dávky prostriedku na orálne podávanie, ako tablety alebo kapsuly, môžu obsahovať napríklad od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. V prípade farmaceutický prijateľných solí sa vyššie uvedené hmotnosti vzťahujú k hmotnosti benzotiazepínového iónu, odvodeného od soli.
Na prevenciu a liečenie vyššie uvedených stavov môžu byť zlúčeniny podľa vzorca I použité ako zlúčeniny samé o sebe, ale s výhodou sú prítomné s prijatelným nosičom vo forme farmaceutického prostriedku. Nosič musí byť samozrejme prijateľný v zmysle kompatibility s inými zložkami prostriedku a nesmie byť škodlivý pre príjemcu. Nosič môže byť tuhý, kvapalný alebo obidva a s výhodou je použitý so zlúčeninou ako prostriedok, obsahujúci jednotlivú dávku, napríklad tableta, ktorá môže obsahovať r>d 0,05 do 95 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny. Môžu byť tiež prítomné iné farmakologicky aktívne zlúčeniny vrátane iných zlúčenín vzorca I. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť pripravené niektorým zo známych farmaceutických postupov, ktoré sa v podstate zakladajú na miešaní zložiek.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu zahrnujú prostriedky, vhodné na orálne, rektálne, miestne, bukálne (napríklad sublingválne) a parenterálne (napríklad subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo intravenózne) podávanie, hoci najvhodnejší spôsob v každom danom prípade bude závisieť na povahe a vážnosti liečeného stavu a na povahe konkrétnej zlúčeniny vzorca I, ktorá sa použije. V rámci vynálezu sú aj enterosolventné prostriedky a enterosolventné prostriedky s riadeným uvoľňovaním. Vhodné povlaky pre enterosolventné prostriedky zahrnujú ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na orálne podávanie, môžu byť prítomné v oddelených jednotkách, ako sú kapsuly, tobolky, pastilky alebo tablety, vždy obsahujúce vopred určené množstvo zlúčeniny vzorca I; ako prášok alebo granuly ; ako roztok alebo suspenzie vo vodnej alebo nevodnej kva17 paline; alebo ako emulzie olej vo vode alebo voda v oleji. Ako je uvedené, takéto prostriedky je možné pripraviť akýmikoľvek vhodným farmakologickým postupom, ktorý zahrnuje krok zmiešania aktívnej zlúčeniny s nosičom (ktorý môže obsahovať jednu alebo viac vedľajších zložiek). Všeobecne sa prostriedky pripravujú homogénnym a dokonalým.zmiešaním aktívnej zlúčeniny s kvapalinou alebo jemným tuhým nosičom alebo oboma a potom, ak je to potrebné, tvarovaním produktu. Napríklad tableta môže byť pripravená stlačením alebo zlisovaním práškovej alebo granulovanej zlúčeniny, prípadne s jednou alebo viacerými zložkami. Stláčané tablety môžu byť pripravené stlačením zlúčeniny vo voľnom sypkom stave, ako je prášok alebo granuly, vo vhodnom stroji, prípadne zmiešané spolu s väzbovou látkou, klznou látkou, inertnou zried’ovacou a/alebo povrchovo aktívnou/dispergujúcou látkou (látkami) . Lisované tablety môžu byť pripravené lisovaním práškových zlúčenín, navlhčených inertným kvapalným riedidlom, vo vhodnom stroj i.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na bukálne (sublinguálne) podávanie zahrnujú pastilky, obsahujúce zlúčeninu vzorca I v ochutenom základe, zvyčajne sacharóze alebo tragante a pastilky, obsahujúce zlúčeninu v inertnom základe, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na parenterálne podávanie, obsahujú bežne sterilné vodné prostriedky so zlúčeninou vzorca I, s výhodou izotonické s krvou alebo zamýšľaným miestom. Tieto prostriedky sa s výhodou podávajú intravenózne, hoci podávanie môže byť tiež uskutočnené subkutánne, intramuskulárne alebo intradermálne injekciou. Takéto prostriedky môžu byť pohodlne pripravené zmiešaním zlúčeniny s vodou a uvedením výsledného roztoku do sterilného a s krvou izotonického stavu. Prostriedky pre injekcie podľa vynálezu budú všeobecne obsahovať od 0,1 do 5 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na rektálne podávanie, sú zvyčajne vo forme čapíkov, obsahujúcich jednotlivú dávku. Môžu byť pripravené primiešaním zlúčeniny podľa vzor18 ca I s jedným alebo viacerými bežnými tuhými nosičmi, napríklad kakaovým maslom a potom vytvarovaním výslednej zmesi .
Farmaceutické prostriedky, vhodné na miestne podávanie na kožu, majú s výhodou formu masti, krému, omývacieho roztoku, pasty, gélu, spreja, aerosólu alebo oleja. Medzi možné nosiče je možné zahrnúť vazelínu, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a kombinácie dvoch alebo viacerých týchto zložiek. Aktívna zlúčenina je všeobecne prítomná v koncentrácii od 0,1 do 15 % hmotnostných, napríklad od 0,5 do 2 % hmotnostných.
Je tiež možné transdermálne podávanie. Farmaceutické prostriedky, vhodné na transdermálne podávanie, môžu byť uskutočnené ako jednotlivé náplasti, prispôsobené na udržanie počas dlhšej doby v styku s epidermis príjemcu. Takéto náplasti s výhodou obsahujú aktívnu zlúčeninu vo vodnom roztoku, prípadne pufrovanom, rozpustené alebo dispergované v lepivom prostriedku alebo dispergované v polyméri. Vhodná koncentrácia aktívnej zlúčeniny je približne 1 až 35 s výhodou približne 3 až 15 %. Jednou z vhodných možností prenosu aktívnej zlúčeniny z náplasti môže byť elektrotransport alebo ionoforéza, ako je napríklad opísané v Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené bežnými, odborníkom známymi spôsobmi alebo analogicky ako postupy opísané v danej oblasti techniky.
«1
Zlúčeniny podľa vzorca I, kde R-3 znamená atóm vodíka, môžu byť napríklad pripravené oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín vzorca V:
(V) kde r! až Rl® sú definované vyššie a 1=0 alebo 1. Túto oxidáciu je možné vhodne uskutočňovať reakciou s peroxidom, napríklad peroxidom vodíka v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej pri miernych teplotách od -20 do 50 °C a s výhodou pri -10 do 10 °C. Zlúčenina vzorca V, kde I =1, môže byť pripravená zo zodpovedajúcej zlúčeniny, kde 1=0, čiastočnou oxidáciou za použitia peroxidu, ako je opísané vyššie.
Zlúčeniny vzorca V môžu byť pripravené redukciou imínovej väzby zlúčeniny vzorca VI
(VI) kde
10
R až R sú definované vyššie, použitím napríklad zlúčeniny bóru, ako je boran, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad éteri ako THF, alebo katalytickou hydrogenáciou za použitia napríklad paládiového katalyzátora, ako 10 % PD/C pri miernych teplotách, napríklad -20 až 100 °C a s výhodou -10 až 50 °C.
Zlúčeniny vzorca VI, ako sú tu definované, sú pokladané za nové a majú predstavovať ďalší aspekt predkladaného vynálezu, rovnako ako akýkoľvek možný optický izomér, ktorý je v podstate čistý, t.j. sprevádzaný menej než 5 % iného optického izoméru (izomérov) a ako zmesi jedného alebo viacerých optických izomérov v akýchkoľvek pomeroch, vrátane racemických zmesí.
Zlúčeniny vzorca VI môžu byť pripravené cyklizáciou
(VII)
- 20 kde
R1 až R® sú definované vyššie, použitím napríklad azeotrópnej destilácie alebo varu pod spätným chladičom v prítomnosti vhodného sušiaceho prostriedku, ako sú napríklad molekulárne sitá, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad 2,6-lutidíne, v prítomnosti kyseliny, ako HC1.
Zlúčeniny vzorca VII môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca VIII
H
(VIII)
R°
kde
R
R až R sú definované vyššie, s vhodne substituovaným aziridínom, typicky v polárnom rozpúšťadle, napríklad v metanoZlúčeniny vzorca VII môžu zlúčeniny vzorca IX byť tiež pripravené reakciou
(ix) kde
R
R až R sú definované vyššie a L je vhodná odštiepitelná skupina, napríklad halogén, so zlúčeninou vzorca HSC(R9)(R10)C(R1)(R2)HN2, kde R1, R2, R9 a R10 sú definované vyššie.
Zlúčeniny vzorca IX môžu byť pripravené reakciou zodpovedajúcej kyseliny so zlúčeninou R4H, kde R4 je definované vyššie, typicky Friedel-Craftsovou reakciou za použitia napríklad chloridu hlinitého.
Zlúčeniny vzorca VII môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca X
OH
O (X) kde
R3 až R® sú definované vyššie, s nenukleofilnou bázou, ako je hydrid sodný, s následnou reakciou vzniknutej soli s N,Ndimetylkarbamoylchloridom, pyrolýzou vzniknutého O-aryldialkyltiokarbamátu na S-aryldialkyltiokarbamát (napríklad vo vysokovriacom rozpúšťadle, ako je tetradekán pri teplote približne 255 °C) a hydrolýzou (napríklad so silnou bázou, ako je KOH).
Zlúčeniny podľa vzorca VIII môžu byť pripravené aj reakciou zlúčenín podľa vzorca IX s hydrogénsulfidom sodným (NaSH).
Východiskové materiály, ktoré sú definované vyššie, môžu byť získané komerčne alebo môžu byť pripravené odborníkom v danej oblasti známym spôsobom alebo spôsobom, opísaným v chemickej literatúre, napríklad aziridíny môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich 2-substituovaných 2-aminoetanolov.
Zlúčeniny vzorca V, kde jedna alebo viac skupín R3 až o
R° je atóm halogénu, môžu byť premenené na zlúčeniny vzorca V, kde R až R sú iné funkčné skupiny, odborníkom v danej oblasti techniky známym spôsobom alebo spôsobom, získaným z chemickej literatúry.
Zlúčeniny vzorca I, kde R = OH, môžu byť pripravené zo
Q zodpovedajúcich zlúčenín vzorca I, kde R = H, oxidáciou napríklad m-chlórperbenzoovou kyselinou.
Zlúčeniny vzorca I v podstate neobsahujúce iné optické izoméry môžu byť získané buď chirálnou syntézou, napríklad za použitia vhodného chirálneho východiskového materiálu (materiálov), ako je aziridín, alebo rozdelením produktov, získaných nechirálnou syntézou, napríklad chirálnou HPLC alebo klasickým delením chirálnymi kyselinami.
Prípadne premena zlúčeniny vzorca I alebo zlúčeniny vzorca I s bázickým substituentom na zodpovedajúcu kyslú adičnú sol môže byť uskutočnená reakciou s roztokom vhodnej kyseliny, napríklad jednej z vyššie uvedených kyselín. Prípadná premena zlúčeniny vzorca I s kyslým substituentom na zodpovedajúcu bázickú sol môže byť uskutočnená reakciou s roztokom vhodnej bázy, napríklad hydroxidu sodného. Prípadná premena na fyziologicky funkčný derivát, ako je ester, môže byť uskutočnená odborníkom v danej oblasti známym spôsobom alebo spôsobom, získaným z chemickej literatúry.
Naviac môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I premenené na iné zlúčeniny vzorca I štandardnými spôsobmi, známymi odborníkom v danej oblasti techniky z literatúry, napríklad alkyláciou hydroxylovej skupiny.
Na lepšie porozumenie vynálezcu sa uvádzajú nasledujúce ilustračné príklady, ktoré však nemajú byť .v žiadnom prípade pokladané za obmedzujúce predmet vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-oxidu
a) Etyl-2-aminobutyrát hydrochlorid
Pri teplote 0 ’C sa pod dusíkom mieša suspenzia 100 g kyseliny 2-aminomaslovej (Aldrich) v 300 ml absolútneho etanolu. Po kvapkách sa pridá 120,8 g tionylchloridu, vzniknutá reakčná zmes sa pri teplote 0 C mieša cez noc a potom sa postupne zohreje na teplotu miestnosti. Vzniknutá biela suspenzia, ktorá sa 3 hodiny refluxuje, sa nechá 10 minút ochladiť a potom sa vleje do 600 ml ručne miešaného chladeného dietyléteru. Po filtrácii suspenzie sa vzniknutý tuhý produkt suší za vzniku 150 g bielej látky výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) Etyl-2-benzylidénaminobutyrát
Pri teplote miestnosti a pod dusíkom sa mieša roztok 149,6 g výslednej zlúčeniny z kroku a), 74,3 g síranu horečnatého a 246 ml trietylamínu v 1500 ml dichlórmetánu. Po pridaní po kvapkách 94,9 g benzaldehydu (Aldrich) sa zmes mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, filtruje sa, zahustí sa a rozotrie s dietyléterom. Po filtrácii a zahustené vznikne 174 g žltého oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
c) (+ -)-etyl-2-benzylidénamino-2-etylhexanoát
Zmes 32,5 g 60% disperzie hydr;idu sodného v oleji a 700 ml N,N-dimetylformamidu (DMF) sa pri teplote miestnosti mieša pod dusíkom a po kvapkách sa pridá roztok 178,1 g výslednej zlúčeniny z korku b) v DMF. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá roztok 149,5 g butyljodidu v DMF, reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a následne sa vleje na ľadovo studenú zmes 560 ml vody, 300 ml dietyléteru a 120 g chloridu amónneho. Vzniknutá organická vrstva sa suší nad uhličitanom draselným a zahustí sa za vzniku 220 g hnedého oleja výslednej zlúčeniny.
d) (+ -)-etyl-2-amino-2-etylhexanoát
Do zmesi petroléteru a 10% hmotn. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (421 ml) sa rozdelí 233,0 g výslednej zlúčeniny z kroku c) a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje petroléterom a ochladí sa s etylacetátom v kúpeli ľadu a vody. Do zmesi sa pridá tuhý hydroxid sodný na dosiahnutie pH 10 a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa sušia nad uhličitanom draselným, zahustia sa a destilujú vo vákuu za vzniku bezfarebného oleja výsled-i nej zlúčeniny. Výsledky H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine .
e) Kyselina (R)-2-amino-2-etylhexánová
Do vodného roztoku 100 g výslednej zlúčeniny z kroku d) sa pridá suspenzia 0,1 g esterázy prasačej pečene (Sigma-Aldrich-Fluka) vo vode. Vzniknutá reakčná zmes sa privedie na pH 9,7'pridaním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a táto hodnota sa udržuje ďalším pridávaním 1 M roztoku hydroxidu sodného. Po pridaní vopred určeného množstva, 85 g 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného počas 10 minút, sa zmes premyje dietyléterom na odstránenie prebytku (S)-etyl-2-amino2-etylhexanoátu. Vodný podiel sa odparí vo vákuu za vzniku tuhej bielej látky, ktorá obsahuje výslednú zlúčeninu ako jej sodnú soľ.
f) (R)-2-amino-2-etylhexan-l-ol
Do 1,5 molárnych ekvivalentov 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa pridá 20 g výslednej zlúčeniny z kroku e). Vzniknutá reakčná zmes sa 3 hodiny refluxuje, a následne sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, reakcia sa ukončí pridaním vody a 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá tuhá látka sa uvedie do suspenzie vo vode. Suspenzia sa 5 minút zohrieva na teplotu 50 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti, pridá sa 100 ml dietyléteru a zmes sa mieša a filtruje. Po oddelení dietyléterových podielov sa vzniknutý produkt suší a zahustí vo vákuu za vzniku výslednej zlúčeniny ako oleja s výťažkom 82 %. Výsledky 1H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
g) (R)-2-amino-2-etylhexyl hydrogénsulfát
V 170 ml dichlórmetánu sa rozpustí 20,0 g výslednej zlúčeniny z kroku f) a pridá sa 26,8 g kyseliny chlórsulfónovej. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 17 hodín, väčšina rozpúšťadla sa odstráni destiláciou a vzniknutá suspenzia sa zriedi acetónom, filtruje sa a suší za vzniku bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Výsledky -^H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
h) 2-hydroxy-4,5-dimetoxybenzaldehyd
Do roztoku 30,1 g benzoylchloridu (Aldrich) v 350 ml benzénu sa pridá 210 ml 1,0 M roztoku chloridu boritého (Aldrich) v dichlórmetáne. Po pridaní 30,0 g .3,4-dimetoxyf enolu (Aldrich) v 130 ml benzénu sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny, pridá sa 55 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa 15 minút mieša. Organický podiel sa oddelí, suší a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa 40 minút rozotiera s 1 M roztokom hydroxidu sodného a filtruje sa. Vodný z.ásaditý filtrát sa okyslí pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za vzniku 25,9 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 104 až 105 °C. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
i) 0-(2-benzoyl-4,5-dimetoxyfenyl)-N,N-dietyltiokarbamát
Do roztoku 130,4 g výslednej zlúčeniny z kroku h) v 11 dioxánu sa pridá zmes 106,3 g trietylamínu (Aldrich), 6,5 g 4-dimetylaminopyridínu (Aldrich) a 86,4 g dietyltiokarbamoylu. Reakčná zmes sa 22 hodín za miešania refluxuje, ochladí sa na teplotu miestnosti a potom sa filtruje. Vzniknutý filtrát sa zahustí vo vákuu a pridá sa 600 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a následne 500 ml dietyléteru. Vzniknutá reakčná zmes sa nechá 45 minút stáť a filtruje sa. Tuhý podiel sa dôkladne premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu v sušiacej peci za vzniku 120,5 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 94 až 95 “C. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
j) S-(2-benzoyl-4,5-dimetoxyfenyl)-N,N-dietyltiokarbamát
Suspenzia 60,4 g výslednej zlúčeniny z kroku i) v 250 ml tetradekánu sa zahrieva na vnútornú teplotu 250 °C a 25 minút sa udržuje na tejto teplote. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, rozpúšťadlo sa dekantuje a vzniknutý zvyšok sa rozotrie so 100 ml dietyléteru za vzniku 43,4 g béžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 114 až 116 °C. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
k) 2-merkapto-4,5-dimetoxybenzofenón
Do roztoku 85,0 g výslednej zlúčeniny z kroku j) vil zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1:1 sa pomaly pridá 58,6 g tuhého hydroxidu draselného. Zmes sa refluxuje 3 hodiny, reakčná zmes sa ochladí .na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa rozotrie s 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organický podiel sa oddelí, premyje sa dvakrát 250 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a následne sa trikrát premyje 400 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného. Vodné zásadité podiely sa zlúčia a okyslia pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za vzniku 54,8 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
l) (R)-2-(2-amino-2-etylhexyltio)-4,5-dimetoxybenzofurán
Do roztoku 48,8 g výslednej zlúčeniny z kroku g) v 250 ml vody sa pridá roztok 54,2 g výslednej zlúčeniny z kroku k) v 300 ml butylacetátu. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na vnútornú teplotu 93 °C. Po pridaní po kvapkách roztok 18,9 g NaOH v 250 ml vody sa reakčná zmes mieša 25 minút pri teplote 93 °C a následne sa ochladí na teplotu miestnosti. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku 78,5 g oranžovohnedého oleja výslednej zlúčeniny. Pôsobením éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej na voľnú bázu vznikne hydrochlorid ako svetložltá tuhá látka s teplotou topenia 75 až 78 °C. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
m) (3R)-3-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl1,4-benzotiazepín
V 400 ml 2,6-lutidínu sa rozpustí 78,0 g výslednej zlúčeniny z kroku 1), pridá sa 0,70 g kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa refluxuje za použitia Dean-Starkovho prístroja. Reakčná zmes sa refluxuje 22 hodín. Počas tejto doby sa odstráni rozpúšťadlo a nahradí sa čerstvým. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a na vzniknutý zvyšok sa pôsobí 300 ml 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 300 ml etylacetátu. Etylacetátový podiel sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa a zahustí vo vákuu za vzniku tmavočerveného oleja. Olej sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii roztokom hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 za vzniku 64,1 g svetlohnedého oleja i
výslednej zlúčeniny. Výsledky H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
n) (3R,5R)- 3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín
Do roztoku 64,0 g výslednej zlúčeniny z kroku m) v 350 ml tetrahydrofuránu sa pridá 200 ml 1 M roztoku diboranu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa 150 ml 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a tetrahydrofurán sa odstráni zahustením vo vákuu. Vodný zvyšok sa privedie na zásadité pH pridaním 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový podiel sa oddelí, suší sa a zahustí vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku 25,5 g béžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 64 až 66 °C. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
o) (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy5-feny1-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid
Do 30% roztoku 18,8 g peroxidu vodíka v 100 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá roztok 25,5 g výslednej zlúčeniny z kroku n) v 125 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti, vleje sa do 800 ml vody a pridá sa 50% roztok hydroxidu sodného na dosiahnutie pH 10. Pridaním etylacetátu sa oddelí fáza a zmes sa 1 hodinu mieša. Organický podiel sa oddelí, suší a zahustí vo vákuu za vzniku tuhého podielu, ktorý sa nechá kryštalizovať z etanolu za vzniku 18,5 g bielej tuhej látky výslednej zlú-
| čeniny s teplotou top | enia | 148 | až | 149 °C | ||
| Elementárna analýza | ||||||
| Vypočítané: C 66,16, | H 7, | 48, | N | 3,35, | S 7,68 | |
| Nájdené: C 66,01, | H 7, | 56, | N | 3,31, | S 7,74. | |
| 2Η NMR (DMSO-dg) δ: | 0,74 | - | 0,8i | 6 (6H, | m), 1,07 - 1,39 | (4H, |
| m), 1,39 - 2,20 (4H, | m) , | 3 , | 83 | (2H, q) | , 3,44 (3H, s), | 3,83 |
| (3H, s), 5,92 (1H, d) | , 6,1 | 1 ( | 1H, | s), 7, | 33 - 7,48 (6H, m). |
Príklad 2
Príprava (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxidu
Do roztoku 18,4 g výslednej zlúčeniny z kroku n) príkladu 1 v 500 ml metanolu sa pridá roztok 146,7 g oxónu (Aldrich) v 550 ml vody. Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti a opatrne sa privedie na zásadité pH pridaním 50% roztoku hydroxidu sodného. Podiely sa oddelia pridaním etylacetátu a zmes sa 1 hodinu mieša. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí vo vákuu za vzniku ružovej tuhej látky. Tento zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 65:35 za vzniku 6,7 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 174 až 175 ’C.
Elementárna analýza
Vypočítané: C 63,72, H 7,21, N 3,23, S 7,39
Nájdené: C 63,81, H 7,22, N 3,19, S 7,47.
αΗ NMR (DMSO-dg) δ: 0,77 - 0,90 (6H, m), 1,10 - 2,17 (8H,
m), 3,27 - 3,45 (5H, m), 3,84 (3H, s), 6,14 (1H, s), 6,38 (1H, s), 7,30 - 7,53 (5H, m), 7,97 (1H, s).
Príklad 3
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxidu a) ( + -)-2-amino-2-etylhexan-l-ol
Do 450 ml bezvodého roztoku dietyléteru sa pod dusíkom pridá 22,2 g lítiumalumíniumhydridu. Po zriedení 129,0 g výslednej zlúčeniny z kroku d) príkladu 1 v 40 ml dietyléteru sa vzniknutý roztok po kvapkách pridá do. reakčnej zmesi, ktorá sa následne 1 hodinu refluxuje a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po kvapkách sa pridá 23 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného a následne deionizovaná voda a vzniknutá suspenzia sa filtruje. Filtrát sa zahustí za vzniku 87,9 g bezfarebného oleja. Výsledky ^HNMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) ( + -)-2-butyl-2-etylaziridín
Pod dusíkom sa zmieša 150 ml acetonitrilu a 20,0 g výslednej zlúčeniny z kroku a), reakčná zmes sa ochladí na teplotu 2 až 3 °C a po kvapkách sa pri zachovaní teploty pod 10 °C pridá 16,0 g kyseliny chlórsulfónovej (Aldrich). Chladiaci kúpeľ sa odstráni, suspenzia sa 80 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a znova sa destiluje s 50 ml vody. Po pridaní 55,2 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody sa zmes destiluje pri atmosférickom tlaku. Organický podiel sa oddelí od destilátu, suší sa nad tuhým hydroxidom draselným za vzniku 12,8 g výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
c) (+ -)-3-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl1,4-benzotiazepín
Do roztoku 6,5 g výslednej zlúčeniny z kroku b) v 200 ml 2,6-lutidínu sa pridá roztok 14,7 g výslednej zlúčeniny z kroku k) príkladu 1 v 50 ml 2,6-lutidínu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, pridá sa 4,4 ml kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá reakčná zmes sa 17 hodín refluxuje v Dean-Starkovom prístroji. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozdelí do 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátu. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku oleja, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 7:3. Vznikne 12,0 g oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
d) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-7,8-dimetoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid
Výsledná zlúčenina sa pripraví podlá postupu uvedeného v krokoch n) až o) príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny predchádzajúceho kroku c). Vznikne biela tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 146 až 147 ’C.
Elementárna analýza (0,5 l^O):
Vypočítané: C 64,54, H 7,35, N 3,24, S 7,40
Nájdené: C 64,76, H 7,56, N 3,28, S 7,52.
1H NMR (DMSO-dg) S: 0,74 - 0,86 (6H, m), 1,07 - 1,39 (4H,
m), 1,40 - 2,20 (4H, m), 3,33 (2H, q), 3,44 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,92 (1H, d), 6,11 (1H, s), 7,30 - 7,48 (6H, m).
Príklad 4
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxidu
Do roztoku 1,7 g výslednej zlúčeniny z kroku d) príkladu 3 v 100 ml metanolu sa pridá roztok 7,3 g oxónu (Aldrich) v 100 ml vody a vzniknutá reakcna zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po pridaní vody a etylacetátu sa zmes mieša 1 hodinu, organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku peny. Po absorpcii na silikagél sa zvyšok čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 bielej tuhej látky s Elementárna analýza: Vypočítané: C 63,72, Náj dené: C 63,79, 7Η NMR (DMSO-dg) δ: m) , 3,27 - 3,41 (5H (1H, s), 7,34 - 7,53
Príklad 5 za vzniku 1,2 g v teplotou topenia
H 7,21, N 3,23, H 7,26, N 3,18, 0,78 - 0,90 (6H,
m), 3,84 (3H, s (5H, m), 7,96 (1H ýslednej zlúčeniny ako 172 až 174 C.
S 7,39 S 7,47.
m) , 1,14 - 2,14 (8H, , 6,13 (1H, s), 6,37
s) .
Príprava (3R,5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxidu
a) 0-(2-benzoyl-5-metoxyfenyl)dimetyltiobarbamát
Do roztoku 50,0 g 2-hydroxy-4-metoxybenzofenónu (Aldrich) v 300 ml dimetylformamidu sa pomaly pridá 8,8 g hyd.ridu sodného (Aldrich). Po kvapkách sa pridá 43,0 g hexametylfosforamidu a vzniknutá reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po pridaní 37,0 g dimetylkarbamoylchloridu (Aldrich) sa zmes mieša cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa vleje do 300 ml deionizovanej vody a extrahuje sa zmesou petroléteru a chloroformu v pomere 1:4. Organický podiel sa premyje 10% roztokom hydroxidu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a zahustí sa za vzniku 40,0 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) S—(2-benzoyl-5-metoxyfenyl)dimetyltiokarbamát
V 500 ml tetradekánu sa uvedie do suspenzie 97,4 g vý32 slednej zlúčeniny kroku a) a vzniknutá suspenzia sa 30 minút zahrieva na teplotu 255 ’C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa po absorpcii na silikagél reakčná zmes čistí chromatografiou pri elúcii hexánom a potom zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 7:3 za vzniku 65,0 g žltohnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 95 až 97 ’C. Výsledky
NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
c) 2-merkapto-4-metoxybenzofenón
Do roztoku 28,0 g výslednej zlúčeniny kroku b) v 800 ml zmesi metanolu s tetrahydrofuránu v pomere 1:1 sa pomaly pridá 20,0 g tuhého hydroxidu draselného. Po 4 hodinách zahrievania pod refluxom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa metylénchlorid a roztok sa extrahuje 5% roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organický podiel sa suší a zahustí a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 99:1. Vznikne 17,1 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
d) (R)-2-(2-amino-2-etylhexyltio)-4-metoxybenzofenón
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v kroku 1) príkladu 1 za použitia 46,4 g výslednej zlúčeniny kroku c) a 44,6 g výslednej zlúčeniny kroku g) príkladu 1. Zahustením organického podielu vznikne 66,5 g červeného oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
e) (3R)-3-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4benzotiazepín
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v kroku m) príkladu 1 za použitia 66,5 g výslednej zlúčeniny z kroku d). Chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 9:1 vznikne 54,5 g žltého oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky -'H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
f) (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepín
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v kroku n) príkladu 1 za použitia 54,4 g výslednej zlúčeniny z kroku e). Chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 9:1 vznikne 22,8 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
g) (3R,5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín
Do roztoku 10,4 g výslednej zlúčeniny z kroku f) v 150 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 18,6 g brómu a reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Kyselina octová sa odstráni vo vákuu, pridá sa ďalších 100 ml kyseliny a zmes sa zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa metabisulfitom sodným a 1 M roztokom hydroxidu sodného. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí vo vákuu za vzniku hnedého oleja. Pridaním éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej vznikne hydrochlorid ako tuhá látka, ktorá sa filtruje, premyje sa éterom a pridá sa 1 M roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Vznikne 8,9 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
h) (3R,5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v kroku o) príkladu 1 za použitia 8,2 g výslednej zlúčeniny z kroku g). Chromatografiou na silikagéli pri elúcii hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 vznikne pena, ktorá sa rozotrie s éterom za vzniku 5,0 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 132 až 134 ’C.
Elementárna analýza:
| Vypočítané: C 56,65, | H 6,05, N | 3,00, | Br | 17,13, | S 6,87 | |
| Náj dené: | C 56,71, | H 6,01, N | 2,94, | Br | 17,07, | S 6,95. |
| ΧΗ NMR | (DMSO-dg) δ: | 0,64 - 0,81 | (6H, | m) , | 0,97 | - 1,19 (4H, |
| m) , 1,22 | - 1,50 (2H, | m), 1,69 - | 1,78 | (1H, | m) , | 1,98 - 2,06 |
| (1H, m), | 2,67 (1H, d) | , 3,39 (2H, | q) , 3 , | 92 (3H, s) | , 5,88 (1H, |
d), 6,63 (1H, s), 7,29 - 7,43 (5H, m), 7,55 (1H, s).
Príklad 6
Príprava (3R, 5R) -7-bróm-3-butyl-3-e_tyl-2,3,4,5-tetrahydro8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxidu
Do roztoku 2,4 g výslednej zlúčeniny z kroku h) príkladu 5 v 50 ml metylénchloridu sa pridá 0,90 g 57 až 86% roztoku kyseliny metachlórbenzoovej (Aldrich) v 50 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, pridá sa 100 ml 50 roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa 30 minút mieša. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí sa vo vákuu za vzniku peny, ktorá sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 9:1. Vznikne pena, ktorá sa rozotrie s éterom za vzniku 1,3 g bielej tuhej látky výslednej
| zlúčeniny s | teplotou | topenia | 202 až 204 | °C. | |||
| Elementárna | analýza: | ||||||
| Vypočítané: | C 54,77, | H 5,85 | , N 2,90, | Br | 16,56, S | 6, | 65 |
| Náj dené: | C 54,92, | H 5,90 | , N 2,85, | Br | 16,65, S | 6, | 75. |
| 1H NMR (DM | SO-dg) δ: | 0,75 - | 0,86 (6H, | m) , | 1,05 - 1, | 41 | (5Η, |
| m), 1,43 - | 1,64 (1H, | m) , 1 | ,66 - 1,79 | (1H, | m), 1,83 | - | 2,49 |
| (1H, m), 3, | 46 (2H, s) | , 3,93 | (3H, s), 6, | 33 ( | 1H, s), 6, | 67 | (1H, |
| s), 7,30 - | 7,50 (6H, | m), 8,0 | 7 (1H, s). |
Príklad 7
Príprava (3R,5R)- 3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1,4-benzotiazepin-7,8-diol-l,1-dioxidu
V 36 ml ľadovej kyseliny octovej a 36 ml 48% roztoku bromovodíka sa rozpustí 5,0 g výslednej zlúčeniny z kroku o) príkladu 1. Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pod refluxom, reakčná zmes sa vleje na ľadovo chladnú vodu a privedie sa pH na hodnotu 7 pridaním 50% roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa filtruje za vzniku tuhej látky, ktorá sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3:2. Vznikne 1,6 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 117 až 118 °C.
Elementárna analýza (0,30 H2O):
Vypočítané: C 63,87, H 7,04, Nájdené: C 63,86, H 7,09, 2H NMR (DMSO-d6) δ: 0,76 (3H, (8H, m), 3,24 (2H, q), 5,83
7,42 (6H, m), 9,60 (3H, bs).
N 3,55, S 8,12 N 3,51, S 8,18. t), 0,81 (3H, t), (1H, d), 6,03 (1H,
1,08 - 2,41 s), 7,31 Príklad 8
Príprava (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7-ol-l,1-dioxidu
Chromatografiou reakčnej zmesi v príklade 7 vzniknú zmesi, ktoré sa zlúčia a znova sa čistia chromatografiou pri elúcii toluénom a zmesou toluénu a etylacetátu v pomere 95:5. Vznikne 0,29 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 155 až 156 °C.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 65,48, H 7,24, N 3,47, S 7,95
Nájdené: C 65,58, H 7,28, N 3,43, S 8,03.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 0,76 (3H, t), 0,81 (3H, t), 1,18 - 2,04 (8H, m), 3,28 (2H, q), 3,82 (3H, s), 5,85 (1H, d), 6,09 (1H,
s), 7,31 - 7,45 (6H, m), 9,43 (1H, s).
Príklad 9
Príprava (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy5-fény1-1,4-benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxidu
Chromatografiou reakčných zmesí z príkladu 7 vzniknú výsledné zlúčeniny príkladov 7a 8. Počas chromatografie v príklade 8 vznikne ďalší produkt ako 0,35 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 165 až 166 °C.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 65,48, H 7,24, N 3,47, S 7,95
Náj dené:
C 65,32, H 7,28,
N 3V49, S 8,00. t), 0,81 (3H, t) TH NMR (DMSO-d6) δ: 0,77 (3H, (8H, m), 3,29 (2H, q), 3,44 (3H, s), 5,86 (1H, .d), 6,06 (1H, s), 7,32 - 7,43 (6H, m), 9,73 (1H, s).
1,11 - 2,08
Príklad 10
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxidu
a) 0-(2-benzoyl-5-metoxyfenyl)dimetyltiokarbamát
Do roztoku 50,0 g 2-hydroxy-4-metoxybenzofenónu (Aldrich) v 300 ml dimetylformamidu sa pomaly pridá 8,8 g hydridu sodného (Aldrich). Po kvapkách sa pridá 43,0 g hexametylfosforamidu a vzniknutá reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po pridaní 37,0 g dimetylkarbamoylchloridu (Aldrich) sa zmes mieša cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa vleje do 300 ml deionizovanej vody a extrahuje sa zmesou petroléteru a chloroformu v pomere 1:4. Organický podiel sa premyje 10% roztokom hydroxidu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a zahustí sa za vzniku 40,0 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) S-(2-benzoyl-5-metoxyfenyl)dimetyltiokarbamát
V 500 ml tetradekánu sa uvedie do suspenzie 97,4 g výslednej zlúčeniny z kroku a) a vzniknutá suspenzia sa 30 minút zahrieva na teplotu 255 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa po absorpcii na silikagél reakčná zmes čistí chromatografiou pri elúcii hexánom a potom zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 7:3 za vzniku 65,0 g žltohnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 95 až 97 °C. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
c) 2-merkapto-4-metoxybenzofenón
Do roztoku 28,0 g výslednej zlúčeniny z kroku b) v 800 ml zmesi metanolu s tetrahydrofuránu v pomere 1:1 sa pomaly pridá 20,0 g tuhého hydroxidu draselného. Po 4 hodinách zahrievania pod refluxom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa metylénchlorid a roztok sa extrahuje 5% roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organický podiel sa suší a zahustí a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 99:1. Vznikne 17,1 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
d) Etyl-2-aminobutyrát hydrochlorid
Pri teplote 0 °C sa pod dusíkom mieša suspenzia 100 g kyseliny 2-aminomaslovej (Aldrich) v 300 ml absolútneho etanolu. Po kvapkách sa pridá 120,8 g tionylchloridu, reakčná zmes sa pri teplote 0 C mieša cez noc a postupne sa zohreje na teplotu miestnosti. Vznikne biela suspenzia, ktorá sa 3 hodiny refluxuje, nechá sa 10 minút stáť a potom sa vleje do 600 ml ručne miešaného chladeného roztoku dietyléteru. Po filtrácii suspenzie sa vzniknutý tuhý produkt suší za vzniku 150 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
e) Etyl-2-benzylidénaminobutyrát
Pri teplote miestnosti a pod dusíkom sa mieša roztok 149,6 g výslednej zlúčeniny z kroku d), 74,3 g síranu horečnatého a 246 ml trietylamínu v 1500 ml dichlórmetánu. Po pridaní po kvapkách 94,9 g benzaldehydu (Aldrich) sa zmes mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, filtruje sa, zahustí a rozotrie s dietyléterom. PO filtrácii a zahustení vznikne 174 g žltého oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
f) (+ -)-etyl-2-benzylidénamino-2-etylhexanoát
Zmes 32,5 g 60% disperzie _hydridu sodného v oleji a 700 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) sa mieša.pod dusíkom pri teplote miestnosti a po kvapkách sa pridá roztok 178,1 g výslednej zlúčeniny kroku e) v DMF. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá roztok 149,5 g butyljodídu v DMF, reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a následne sa vleje na ľadovo strudenú zmes 560 ml vody, 300 ml diétyléteru a 120 g chloridu amónneho. Vzniknutý organický podiel sa suší nad uhličitanom draselným a zahustí sa za vzniku 220 g hnedého oleja výslednej zlúčeniny.
g) (+ -)-etyl-2-amino-2-etylhexanoát
Do petroléteru a 421 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa rozdelí 233,0 g výslednej zlúčeniny z kroku f) a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje petroléterom a ochladí sa etylacetátom v kúpeli ľadu a soli. Do zmesi sa pridá tuhý hydroxid sodný na dosiahnutie pH vodného podielu 10 a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa sušia nad uhličitanom draselným, zahustia sa a destilujú vo vákuu za vzniku bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
h) (+ -)-2-amino-2-etylhexan-l-ol
Do 450 ml bezvodého dietyléteru sa pod dusíkom pridá 22,2 g lítiumalumíniumhydridu. Po zriedení 129,0 g výslednej zlúčeniny z kroku g) 40 ml dietyléteru sa vzniknutý roztok po kvapkách pridá do reakčnej zmesi, ktorá sa následne 1 hodinu refluxuje a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa po kvapkách 23 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného a následne deionizovaná voda a vzniknutá suspenzia sa filtruje. Filtrát sa zahustí za vzniku 87,9 g bezfarebného oleja. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
i) (+ -)-2-butyl-2-etylaziridín
Pod dusíkom sa zmieša 150 ml acetonitrilu a 20,0 g výslednej zlúčeniny z kroku h), reakčná zmes sa ochladí na teplotu 2 až 3 0 C a po kvapkách sa pri zachovaní teploty pod 10 °C pridá 16,0 g kyseliny chlórsulfónovej (Aldrich). Chladiaci kúpel sa odstráni, suspenzia sa 80 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a znova sa destiluje s 50 ml vody. Po pridaní 55,2 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody sa zmes destiluje pri atmosférickom tlaku. Organický podiel sa oddelí od destilátu a suší sa nad tuhým hydroxidom draselným za vzniku 12,8 g výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
j) (+ -)-3-butyl-3-etyl-8-metoxy-5-fenyl-2,3-dihydrobenzotiazepín
Do roztoku 118,5 g výslednej zlúčeniny kroku c) v 400 ml 2,6-lutidínu sa pridá roztok 55,2 g výslednej zlúčeniny z príkladu 1, kroku i) v 100 ml 2,6-lutidínu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, pridá sa 9,0 g kyseliny p-tóluénsulfónovej a vzniknutá reakčná zmes sa 17 hodín re- fluxuje v DeanStarkovom prístroji. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozdelí do 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátu. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku oleja, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 85:15. Vznikne 124,3 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
k) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy5-.fenyl-l, 4-benzotiazepín
Do roztoku 12,3 g výslednej zlúčeniny z kroku j) v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá 40 ml 1 M roztoku diboranu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa 50 ml 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa zahustí vo _vákuu. Zvyšok sa privedie na zásadité pH pridaním 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový podiel sa oddelí, suší sa a zahustí vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a potom toluénom za vzniku 4,9 g žltého oleja. Výsledky ^H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
l) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid
Do 50 ,ml 30% roztoku peroxidu vodíka v kyseline trifluóroctovej sa pridá roztok 4,9 g výslednej zlúčeniny z kroku k) v 50 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti, vleje sa do 200 ml deionizovanej vody, a následne sa pridá tuhý hydroxid sodný na pH 14. Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 45 °C a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organický podiel sa oddelí, suší a zahustí za vzniku oleja, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 9:1. Vznikne biela tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 123 až 125 'C. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 68,18, H 7,54, N 3,61, S 8,27
Nájdené: C 68,19, H 7,49, N 3,55, S 8,35.
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ: 0,73 - 0,85 (6H, m, CH3), 1,07 - 1,47 (4H, m, CH2), 1,48 - 2,20 (4H, m, CH2), 2,48 - 2,53 (1H, d,
NH) , 3,51 (2H, q, CH2SO2), 3,84 (3H, s, OMe), 5,90 (1H, d,
CHPh), 6,50 (1H, d, ArH), 7,09 - 7,20 (1H, m, ArH), 7,32 7,48 (6H, m, ArH).
Príklad 11
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxidu
Výsledná zlúčenina sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 7 za použitia 4,8 g výslednej zlúčeniny z kroku 1) príkladu 10. Chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 vznikne 1,8 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 130 až 132 °C.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 67,53,
Nájdené: C 67,26,
H NMR (DMSO-d6) δ: 0,70 m), 1,25 - 1,49 (1H, m),
H 7,28, N 3,75, S 8,58 H 7,21, N 3,76, S 8,65.
0,86 (6H, m), 0,96 -1,23 (4H,
1,66 - 1,75 (1H, m), 1,98 - 2,07 (1H, m), 2,40 (1H, d), 3,33 (2H, q), 5,82 (1H, d), 6,35 (1H, d), 6,77 - 6,80 (1H, m), 7,24 - 7,38 (6H, m), 10,0 (1H, s).
Príklad 12
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepin-4,8-diol-l,1-dioxidu
V 100 ml metylénchloridu sa rozpustí 1,0 g výslednej zlúčeniny z príkladu 11, reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 0,55 g 57 až 86% roztoku kyseliny m-chlórperbenzoovej (Aldrich). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša v ľadovom kúpeli a potom sa pridá 5% roztok hydrogénuhličitanu sodného, ktorý neutralizuje prebytok kyseliny. Organický po42 diel sa oddelí, suší sa a zahustí vo vákuu za vzniku zvyšku, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu za vzniku 0,68 g svetložltej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 213 až 214 °C.
Elementárna analýza:
| Vypočírané: C 64,76, | H 6,99, N 3,60, | S 8,23 | ||
| Náj dené: | C 64,86, | H 7,03, N 3,63, | S 8,31. | |
| 1H NMR | (DMSO-dg) δ: | 0,77 - 0,89 (6H, | m), 1,09 - 1,64 | (6H, |
| m) , 1,68 | - 2,03 (2H, | m), 3,36 (2H, q) | , 6,30 (1H, s), | 6,44 |
| (1H, d), | 6,82 - 6,87 | (1H, m), 7,27 - 7, | 49 (6H, m), 7,89 | (1H, |
| s) , 10,0 | (1H, s). |
Príklad 13
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8metyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxidu
a) 3-metylfenylbenzoát
Do miešaného roztoku 25,0 g m-krezolu (Aldrich) a 27,2 g trietylamínu (Aldrich) v 500 ml éteru sa po kvapkách pridá roztok 32,5 g benzoylchloridu (Aldrich) v 200 ml éteru. Vzniknutá reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, filtruje sa a éterový filtrát sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad síranom sodným sa éterový podiel oddelí, suší sa a zahustí vo vákuu za vzniku 104,0 g výslednej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 45 až 47 °C. Výsledky ’ή NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) 2-hydroxy-4-metylbenzofenón
Pri teplote 70 C sa rozohreje 48 g výslednej zlúčeniny z kroku a) a po častiach sa pridá 30,2 g chloridu hlinitého. Vzniknutá reakčná zmes sa 5 minút zahrieva na teplotu 200 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a vzniknutá tuhá látka
- 43 sa rozdrví na prášok, ktorý sa pomaly pridá do zmesi 800 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Zmes sa extrahuje éterom, éter sa premyje vodou a éterové podiely sa oddelia. Po sušení a zahustení vznikne zvyšok, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii toluénom za vzniku 39 g žltého oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
c) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metyl5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxidu
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v častiach a) až 1) príkladu 10 za použitia^výslednej zlúčeniny z kroku b) tohto príkladu. Vznikne biela tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia'121 až 122 C. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 71,12, H 7,87, N 3,77, S 8,63
Nájdené: C 71,23, H 7,94, N 3,67, S 8,74.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0,77 - 0,82 (6H, m), 1,16 - 2,07 (8H,
m), 2,36 (3H, s), 3,37 (2H, q), 5,92 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,27 - 7,39 (6H, m), 7,79 (1H, s).
Príklad 14
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7-karbaldehyd-l,1-dioxidu
a) (+ -)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-8-metoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepín
Do roztoku 30,2 g výslednej zlúčeniny z kroku g) z príkladu 5 (racemát) v 300 ml benzénu sa priamo pridá 16,9 g 2,3-d.ichlór-5,6-dikyano-l, 4-benzochinónu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva a mieša pod refluxom, ochladí sa na teplotu miestnosti, pridá sa 200 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 30 minút mieša. Organické podiely sa oddelia, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a 1
M roztokom hydroxidu sodného. Benzénový podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku oleja. Tento zvyšok sa rozpustí v hexáne, filtruje sa a zahustí za vzniku 25,8 g červeného oleja. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) ( + -)-3-butyl-7-karbaldehyd-3-etyl-2,3-dihydro-8-metoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín
Do roztoku 25,8 g výsledného produktu z kroku a) v 500 ml hexánu chladeného v kúpeli ľadu sa pridá 49,0 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia. Reakčná zmes sa 25 minút mieša, pridá sa 9,0 g 4-formylmorfolínu a ľadový kúpeľ sa odstráni. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, reakcia sa skončí pridaním 250 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa 60 minút mieša. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku 26,9 g červeného oleja, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku 13,9 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky 7H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
c) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7-karbaldehyd
Do roztoku 19,0 g výsledného produktu z kroku b) v 250 ml benzénu sa pridá 9,3 g etylénglykolu a 1,3 g pyridíniump-toluénsulfonátu. Vzniknutá reakčná zmes sa refluxuje v Dean-Starkovom prístroji 17 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa na zmes pôsobí 15 minút 150 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku 19,7 g hustého žltooranžového oleja. Výsledky NMR zodpovedajú dioxalánovému derivátu výslednej zlúčeniny. Po pôsobení hydridom boritým a následným postupom uvedeným v kroku n) príkladu 1 vznikne 3,5 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny. Výsledky '‘H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
d) (+ _)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7-karbaldehyd-l,1-dioxid
Po rozpustení 3,5 g výslednej zlúčeniny z kroku c) v 60 ml zmesi t-butanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1:4 sa do roztoku pridá 3,4 g N-metylmorfolín-N-oxidu a následne 5,0 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v 2-metyl-2-propanole. Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi sa 250 ml etylacetátu a organický podiel sa oddelí. Po jeho premytí dvakrát 150 ml IM roztoku hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného sa organický podiel oddelí a suší. Po zahustení vznikne olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku 3,10 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 127 až 128 “C.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 66,48, H 7,03, N 3,37, S 7,72
Nájdené: C 66,26, H 7,04, N 3,30, S 7,82.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0,73 - 0,86 (6H, m), 1,07 - 2,05 (8H, m), 2,65 (1H, d), 3,50 (2H, q), 4,03 (3H, s), 5,91 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,33 - 7,48 (5H, m), 7,74 (1H, s), 10,28 (1H,
s) ·
Príklad 15
Príprava (+ -)-trans-2-((3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7-yl)metoxy)-etanol-S,Sdioxidu
Chromatografiou výslednej zlúčeniny z kroku c) príkladu 14 vznikne 2,3 g zodpovedajúceho sulfidu ako oleja. Výsledky 'H NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine. Tento olej sa spracuje podľa postupu uvedeného v kroku o) príkladu 1 za vzniku 0,65 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 83 až 85 °C.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 65,05, H 7,64, N 3,03, S 6,95
Nájdené: C 64,82, H 7,72, N 2,99, S 6,91.
XH NMR (DMSO-dg) δ: 0,74 - 0,86 (6H, m), 1,07 - 2,14 (8H,
m), 2,52 (1H, d), 3,35 (4H, m), 3,41 (2H, q), 3,87 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,54 (1H, t), 5,91 (1H, d), 6,64 (1H, s), 7,29 -7,45 (5H, m), 7,51 (1H, s).
Príklad 16
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro8-hydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7-karbaldehyd-l,1-dioxidu
Do 20 ml ľadovej kyseliny octovej a 20 ml 48% roztoku bromovodíka sa pridá 2,0 g výslednej zlúčeniny z kroku d) príkladu 14. Vzniknutá reakčná zmes, sa 24 hodín zahrieva na teplotu 150 “C, zahustí sa vo vákuu a rozdelí sa do dietyléteru a 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku 0,85 g žltohnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 158 až 159 °C.
Elementárna analýza:
H 6,78, N 3,49, S 7,99 H 7,04, N 3,32, S 7,74.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0,72 - 0,85 (6H, m), 1,07 - 2,05 (8H, m), 2,58 (1H, d), 3,46 (2H, q), 5,85 (1H, d), 6,83 (1H, s), 7,34 - 7,47 (5H, m), 7,70 (1H, s), 10,25 (1H, s), 11,33 (1H, široký s).
Vypočítané: C 65,81, Nájdené: C 65,63,
Príklad 17
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-tiol-l,1-dioxidu
Výsledná zlúčenina z príkladu 11 sa spracuje podľa postupu uvedeného v častiach i) až k) príkladu 1. Vznikne biela tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 108 až 110 °C.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 64,75, Nájdené: C 64,83,
H 6,99, N 3,60, H 7,03, N 3,56,
S 16,46 S 16,54.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0,70 - 0,81 (6H, m), 1,05 - 2,06 (8H, m), 2,54 (1H, d), 3,37 (2H, q), 5,85 (1H, d), 6,06 (1H, široký s), 6,40 (1H, d), 7,26 - 7,40 (6H, m), 7,90 (1H, s).
Príklad 18
Príprava 1,1-dioxidu kyseliny (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-sulfónovej
V 13 ml DMSO sa rozpustí 5,3 g výslednej zlúčeniny z príkladu 17 a potom sa pridá 0,3 ml vody a 0,2 ml 48% roztoku bromovodíka. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 120 ’C a počas 4 hodín sa odoberá destilát. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi 1 M roztokom hydroxidu sodného a filtruje sa skleneným lievikom so sintrom. Filtrát sa okyslí pridaním 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, tuhý podiel sa oddelí filtráciou a suší sa za vzniku 1,6 g béžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia vyššou než 295 ’C.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 57,64,
Nájdené: C 57,48, 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0,82 m), 2,54 (1H, d), 3,93 (2H,
6,93 (1H, d), 7,60 (1H, s),
8,30 (1H, s).
H 6,22, N 3,20, S 14,65 H 6,19, N 3,25, S 14,73.
0,95 (6H, m), 1,32 - 2,06 (8H,
q), 4,70 (1H, široký s), 6,23 (6H, široký s), 7,84 (1H, d),
Príklad 19
Príprava (7R,9R)-7-butyl-7-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyll,3-dioxolo(4,5-H)(1,4)-benzotiazepín-5,5-dioxidu
V 5 ml DMF sa rozpustí 0,74 g výsledného produktu príkladu 7. Po pridaní 0,50 g uhličitanu draselného a 0,47 g brómchlóretánu sa vzniknutá reakčná zmes 2 hodiny mieša pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa filtruje cez celit, premyje sa etylacetátom a filtrát sa suší a zahustí za vzniku oleja. Chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 vznikne 0,68 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 71 až 73 °C.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 65,81, H 6,78, N 3,49, S 7,99
Nájdené: C 65,89, H 6,80, N 3,50, S 8,08.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0,71 - 0,85 (6H, m), 1,05 - 2,12 (8H, m), 2,49 (1H, d), 3,25 (2H, q), 3,42 (2H, s), 5,91 (1H, d), 6,06 (1H, s), 7,27 - 7,41 (6H, m).
Príklad 20
Príprava (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxidu
a) 2-hydroxy-3,4-metoxybenzaldehyd
Do ľadovo studeného roztoku 22,1 g benzoylchloridu a 25,0 g 1,2,3-trimetoxybenzénu v 250 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 21,8 g chloridu hlinitého. Vzniknutá reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 0 až 5 °C a potom sa zahrieva 2 hodiny pod refluxom. Zmes sa vleje do 100 ml zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa 30 minút a extrahuje sa dietyléterom. Organický podiel sa oddelí, suší sa a zahustí za vzniku 23,0 g tuhej látky, ktorá sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii zmesou toluénu a etylacetátu v pomere 9:1 za vzniku 18,0 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 127 až 128 °C. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) ( + -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid
Výsledná zlúčenina z kroku a) sa spracuje podľa postupu uvedeného v častiach a) až 1) príkladu 10. Vznikne biela tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 142 až 144 ’C.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 66,16, H 7,48, Nájdené: C 66,03, H 7,53,
NMR (DMSO-dg) δ: 0,64 (3H,
N 3,35, S 7,68
N 3,28, S 7,77.
t), 0,81 (3H, t), 0,87
2,08 (8H, m), 2,42 (1H, d), 3,73 (2H, q), 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,50 (1H, d), 6,05 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,27 - 7,41 (5H, m).
Príklad 21
Príprava (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxidu
a) 2-hydroxy-4,5-dimetoxy-4’-fluórbenzofenón
Do roztoku 16,8 ml 4-fluórbenzoylchloridu v 200 ml benzénu sa pridá 142 ml 1,0 M roztoku chloridu boritého v dichlórmetáne. Po pridaní roztoku 20,0 g 3,4-dimetoxyfenolu v 100 ml benzénu sa vzniknutá reakčná zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, vleje sa na ľadovo studenú vodu a 15 minút sa mieša. Po pridaní 500 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zmes 17 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa extrahuje etylacetátom, etylacetát sa oddelí, zahustí sa a suší za vzniku 41,7 g oranžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Výsledky NMR zodpovedajú výslednej zlúčenine.
b) (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid
Výsledná zlúčenina z kroku a) sa spracuje podľa postupu uvedeného v častiach a) až o) príkladu 1 a v príklade 2. Vznikne biela tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 170 až 171 ’C.
| Elementárna analýza: | ||||
| Vypočítané: C 61,18, | H 6,70, | N | 3,10, | S 7,10 |
| Nájdené: C 61,28, | H 6,78, | N | 2,99, | S 7,27. |
| 1H NMR (DMSO-dg) δ: | 0,75 - | 0,85 | (6H, | m), 1,07 - 2,04 (8H, |
| m), 3,35 (2H, q), 3, | 42 (3H, | s) , | 3,81 | (3H, s), 6,07 (1H, s), |
| 6,33 (1H, s), 7,22 | (2H, t), | 7,39 | (1H, | s) , 7,40 - 7,50 (2H, |
| m), 7,69 (1H, s). |
Príklady 22 až 54
Všetky nasledujúce príklady boli pripravené spôsobom analogickým s príkladom 1, niektorým z ďalších v príkladoch definovaných spôsobov alebo odborníkom v danej oblasti techniky známymi chemickými postupmi. Vo všetkých prípadoch zodpovedali výsledky 2H NMR a elementárne analýzy navrhovanej štruktúre.
22) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7-metanol-S,S-dioxid, teplota topenia 122 až 123 °C
23) (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7nitro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid 0,40 hydrát, teplota topenia 122 až 123 °C
24) (+ -j-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy7-(metoxymetyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, teplota topenia 118 až 119 °C
25) (+ -)-trans-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid 0,40 hydrát, teplota topenia 137 až 138 °C
26) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, teplota topenia 169 až 170 “C
27) (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4benzotiazepin-7,8-diyl-diacetát-l,1-dioxid, teplota topenia 79 až 81 °C
28) (8R,10R)- 8-butyl-8-etyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-l,4dioxono(2,3-H)(1,4)-benzotiazepín-6,6-dioxid, teplota topenia 82 °C
29) (3R,5R)-3-butyl-7,8-dietoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1.4- benzotiazepín-l,1-dioxid 0,20 hydrát, teplota topenia 110 až 111 °C
30) (+ -)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, teplota topenia 45 až 54 °C
31) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-(metyltio)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid hydrochlorid, teplota topenia 194 až 197 °C
32) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid hydrochlorid, teplota topenia 178 až 181 °C
33) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1.4- benzotiazepín-8-karbaldehyd-l,1-dioxid, teplota topenia 165 až 170 °C
34) 3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4benzotiazepin-8-yl-asparagan,
35) 3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4benzotiazepín-1,1-dioxid, teplota topenia 163 až 164 °C
36) 3,3-dietyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy1.4- benzotiazepín-l,1-dioxid, teplota topenia 101 až 103 °C
37) 3,3-diéty1-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1-dioxid, teplota topenia 132 až 133 ’C
38) 3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin
4.8- diol-l,1-dioxid, teplota topenia 225 až 227 ’C
39) (RS)-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, teplota topenia 205 až 206 ’C
40) (+ -)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5 fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid , teplota topeni 149 až 150 ’C
41) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, teplota topenia 109 až 115 ’C
42) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-tri metoxy-5-feny1-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, teplota topenia 84 až 96 °C
43) (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzotiazepin-4,7,8-triol-l,1-dioxid, teplota topenia 215 až 220 ’C
44) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahyd.ro-4,7,8-tri metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, teplota topenia 169 až 187 ’C
45) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro7.8- dimetoxý-l,4-benzotiazepin-4-yl-acetát-S,S-dioxid, teplota topenia 154 až 156 ’C
46) 3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin 8-ol-l,1-dioxid, teplota topenia 177 až 178 ’C
47) 3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l, 4benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid,
48) 3,3-dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid,
49) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,1-dioxo5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénsulfát, teplota topenia 196,5 až 200 °C
50) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,1-dioxo5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénfosfát,
51) 3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-feny1-1,4benzotiazepin-8-yl-hydrogénsulfát,
52) 3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4benzotiazepin-8-yl-dihydrogénfosfát,
53) (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,1-dioxo5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-asparagan.
Biologické merania
Inhibícia absorpcie žlčovej kyseliny in vj.vo
Inhibícia črevnej absorpcie žlčovej kyseliny sekvestrantami žlčovej kyseliny alebo chirurgicky čiastočným črevným bypasom je účinným spôsobom na zníženie koncentrácie LDL-cholesterolu v plazme. Iný prístup používa na zníženie absorpcie žlčovej kyseliny inhibíciu aktívneho črevného transportného systému absorpcie žlčovej kyseliny. Bolo ukázané, že táto inhibícia, merané fekálnym vylučovaním žlčových kyselín, má za následok hypocholesterolemickú aktivitu^·.
A) Lewis, M. C.; Brieaddy, L. E.; and Root, C. Effects of 2164U90 on Ileal Bile Acid Absorption and Sérum Choleste54 rol in Rats and Mice. J. Lipid, Research., 1995, 36, 1098 až 1105.
Fekálne vylučovanie žlčových kyselín
Samci krýs Spraque-Dawley s hmotnosťou 220 až 260 g boli umiestnené jednotlivo v klietkach a kŕmené normálnou stravou. Krysy boli rozdelené do 6 skupín po 10 až 12 krýs v skupine. Krysám boli dávkované žalúdočnou sondou (1 ml/100 g telesnej hmotnosti) testované zlúčeniny vo forme suspenzie v 0,5% metylcelulóze v 9:00 a 15:30 hodín po dobu dvoch dní. Kontrolná skupina dostávala 0,5% metylcelulózu. Druhý deň dve hodiny po rannej dávke bolo krysám orálne podané stopové 7 S množstvo (1,3 nmol) 23,25- -Se-taurín homocholovej kyseliny (^SeHCAT) v 1,0 ml fyziologického roztoku. ^^SeHCAT, syntetický analóg žlčovej kyseliny, vyžarujúci gama žiarenie, ktorý je absorbovaný črevným systémom absorpcie žlčových kyselín podobne ako kyselina taurocholová, bol klinicky použivaný ako meradlo črevnej absorpcie žlčových kyselín Výkaly boli zhromažďované v priebehu 24 hodín po podaní SeHCAT. Fekálny obsah SeHCAT bol určovaný pomocou gama čítača Packard-Gamma 5000. Výsledné údaje sú uvedené v tabuľke 1, ako % inhibície 23SeHCAT.
(*) Galatola, G.; Jazrawi, R A. E. A. a Northfield, T. C.
First-Pass Ileal Clearance of a Bile Acid in Humans. Gastroenterology 1991, 100, 1100 až 1105.
( ) Ferraris, R.; Galatoa, G.: Barlotta, A; Pellerito, R,; Fracchia, M.; Cottino, F a DeLa Pierre, M., Measurement of Bile Acid Half Life Using [^^SejHCAT v Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 225 až 232.
P., Bridges, C.; Joseph, Direct Measurement of
Tabuľka 1 (% inhibície 7^SeHCAT)
| Zlúčenina z príkladu | Dávka (mg/kg) | ||
| 1,0 | 0,3 | 0,1 | |
| 1 | 51 | 54 | |
| 7 | 65 | 72 | |
| 9 | 80 | 70 | |
| 10 | 53 | 33 | |
| 11 | 72 | 71 | |
| 14 | 56 | 41 | |
| 16 | 44 | 34 | |
| 18 | 39 | 12 | |
| 24 | 49 | 24 | |
| 45 | 26 | 6 |
V porovnaní so zlúčeninami podľa vynálezu spôsobovali zlúčeniny z medzinárodnej patentovej prihlášky VO 93/16055 v tomto teste pri koncentrácii 1,0 mg/kg 9% inhibíciu 75SeHCAT.
Príklady farmaceutických prostriedkov
V nasledujúcich príkladoch môže byť aktívnou zlúčeninou akákoľvek zlúčenina vzorca I a/alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát. Aktívnou zlúčeninou je s výhodou (3R,5R)-3-butyl-3-etyl2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín1,1-dioxid alebo jedna zo zlúčenín príkladu 2 až 53.
i) Zloženie tabliet
Nasledujúce prostriedky A a B môžu byť pripravené mokrou granuláciou zložiek a) až c) a a) až d) s roztokom povidónu, nasledovanou prídavkom stearanu horečnatého a stlačením .
Prostriedok A mg/tabletu mg/tabletu
| a) aktívna zložka | 250 | 250 |
| b) laktóza B.P. | 210 | 26 |
| c) glykolát sodného škrobu | 20 - | 12 |
| d) povidón B.P. | 15 | 9 |
| e) stearan horečnatý | 5 | 3 |
| 500 | 300 | |
| Prostriedok B | ||
| mg/tabletu | mg/tabletu | |
| a) aktívna zložka | 250 | 250 |
| b) laktóza 150 | 150 | - |
| c) Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| d) glykolát sodného škrobu | 20 | 12 |
| e) povidón B.P. | 15 | 9 |
| f) stearan horečnatý | 5 | 3 |
| 500 | 500 |
- 57 Prostriedok C mg/tabletu
| aktívna | zložka | 100 |
| laktóza | 200 | |
| škrob | 50 | |
| povidón | 5 | |
| stearan | horečnatý | 4 |
359
Nasledujúce prostriedky D a E môžu byť pripravené pria mym stlačením zmiešaných zložiek.. Laktóza, použitá v pro striedku E, je typu, určeného an priame stlačenie.
Prostriedok D mg/tabletu aktívna zložka 250 stearan horečnatý 4 predželatinizovaný škrob NF15 146
400
Prostriedok E mg/tabletu
| aktívna | zložka | 250 |
| stearan | horečnatý | 5 |
| laktóza | 145 | |
| Avicel | 100 |
500
- 58 Prostriedok F mg/tabletu
| a) | aktívna zložka | 500 |
| b) | hydroxypropylmetyl- celulóza (Meťhocel K4M Premium | 112 |
| c) | laktóza B.P. | 53 |
| d) | povidón B.P.C. | 28 |
| e) | stearan horečnatý | 7 |
700
Prostriedky môžu byť pripravené mokrou granuláciou zložiek a) až c) s roztokom povidónu, následnou prídavkom stearanu horečnatého a stlačením.
Prostriedok G (enterosolventná tableta)
Enterosolventné tablety prostriedku C je možné pripraviť poťahovaním tabliet vhodnými polymérmi, ako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) v množstve 25 mg/tabletu. Okrem Eudragitu L by tieto polyméry mali tiež zahrnovať 10 % (hmotnostných na množstvo použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo praskaniu povleku počas podávania alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahrnujú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Prostriedok H (enterosolventná tableta s riadeným uvoľňovaním)
Enterosolventné tablety prostriedku F je možné pripraviť poťahovaním tabliet vhodnými polymérmi, ako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxy- 59 propylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) v množstve 50 mg/tabletu. Okrem Eudragitu L by tieto polyméry mali tiež zahrnovať 10 % (hmotnostných na množstvo použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo praskaniu poťahu počas podávania alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahrnujú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
ii) Prostriedky v kapsulách
Prostriedok A
Kapsuly môžu byť pripravené miešaním zložiek vyššie uvedeného prostriedku D a plnením dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl výslednou zmesou. Prostriedok B (infra) môže byť pripravený podobným spôsobom.
Prostriedok B mg/kapsulu
a)
b)
c)
d) aktívna zložka laktóza B.P .
glykolát sodného škrobu stearan horečnatý
25>O
143 ' 2
420
Prostriedok C mg/kapsulu
a) aktívna zložka
b) Macrogol 4000 BP
600
- 60 Kapsuly môžu byť pripravené tavením Macrogolu 4000 BP, dispergovaním aktívnej zložky v tavenine a naplnením dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl výslednou zmesou.
Prostriedok D mg/kapsulu aktívna zložka 250 lecitín 100 podzemnicový olej 100
450
Kapsuly je možné pripraviť dispergovaním aktívnej zložky v lecitíne a podzemnicovom oleji a naplnením mäkkých, elastických želatínových kapsúl touto disperziou.
Prostriedok E (kapsuly s riadeným uvoľňovaním) mg/kapsulu
| a) | aktívna zložka | 250 |
| b) | mikrokryštalická celulóza | 125 |
| c) | laktóza BP | 125 |
| d) | etylcelulóza | 13 |
513
Prostriedok v kapsulách s riadeným uvoľňovaním môže byť pripravený extrudovaním zmiešaných zložiek a) až c) za použitia extrudéra, potom zaguľatením a sušením extrudátu. Usušené guľôčky sa poťahujú povlakom, ktorý riadi uvoľňovanie d) a plní sa do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
- 6Í Prostriedok F (enterosolventné kapsuly) mg/kapsulu
a) aktívna zložka 250
b) mikrokryštalická celulóza 125
c) laktóza BP 125
d) acetát ftalát celulózy 50
e) dietylftalát 5
555
Prostriedok v enterosolventných kapsulách môže byť pripravený extrudovaním zmiešaných zložiek a) až c) za použitia extrudéra, potom zaguľatením a sušením extrudéra. Usušené guľôčky sa poťahujú enterickým povlakom d) s obsahom zmäkčovadla e) a plnia sa do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Prostriedok G (enterosolventné kapsuly s riadeným uvoľňovaním)
Enterosolventné kapsuly prostriedku E môžu byť pripravené poťahovaním guľôčok s riadeným uvoľňovaním polymérmi, ako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) v množstve 50 mg/kapsulu. Okrem 3Eudragitu L by tieto polyméry mali tiež zahrnovať 10 % (hmotnostných na množstvo použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo praskaniu povlaku počas podávania alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahrnujú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
iii) Prostriedok pre intravenóznu injekciu aktívna zložka 0,200 g sterilný apyrogénny fosfátový pufer (pH 9,0) do 10 ml
Aktívna zložka sa rozpustí vo väčšine fosfátového pufra pri 35 až 40 °C, doplní sa na potrebný objem a filtruje sa sterilným mikroporéznym filtrom do sterilných 10 ml sklenených fľaštičiek (typ 1), ktoré sa uzavrú sterilnými uzávermi a krytkami.
iv) Prostriedok pre intramuskulárnu injekciu aktívna zložka benzylalkohol glykofurol 75 voda pre injekcie
0,20 g 0,10 g 1,45 g do 3,00 ml
Aktívna zložka sa rozpustí v glykofurole. Potom sa pridá a rozpustí benzylakohol a doplní sa voda na objem 3 ml. Zmes sa filtruje sterilným mikroporéznym filtrom a uzatvára sa do sterilných 3 ml sklenených fľaštičiek (typ 1).
v) Sirup aktívna zložka sorbitolový roztok glycerol benzoan sodný ochucovacie látky čistená voda
0,25 g 1,50 g 1,00 g
0,005 g 0,0125 ml do 5,0 ml
Benzoan sodný sa rozpustí v časti čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Pridá sa a rozpustí aktívna zložka. Výsledný roztok sa zmieša s glycerolom a doplní čistenou vodou na požadovaný objem.
- 63 vi) čapik mg/čapík aktívna zložka 250 hard Fat, BP (Vhitepsol H15Dynamit NoBel) 1770
2020
Jedna pätina tuku Vhitepsol H15 sa roztaví v panve s parným plášťom pri maximálnej teplote 45 °C. Aktívna zložka sa preoseje sitom 200 lm a pridá sa do roztaveného základu za miešania Silversonovým miešadlom s rezacou hlavou, pokiaľ nie je dosiahnutá hladká disperzia. S udržovaním teploty 45 °C sa za stáleho miešania pridá k suspenzii zvyšný tuk. Suspenzia sa potom pretlačí nerezovým sitom 250 lm a za stáleho miešania sa nechá ochladiť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa podiely zmiešajú a s hmotnosťou 2,02 g sa plnia do vhodných plastikových foriem a čapíky sa nechajú vychladiť na teplotu miestnosti.
vii) Pesar mg/pesar
| aktívna zložka (63 lm) | 250 |
| bezvodá dextróza | 380 |
| zemiakový škrob | 363 |
| stearan horečnatý | 7 |
1000
Uvedené zložky sa priamo zmiešajú a pesary sa pripravia stlačením výslednej zmesi.
viii) Transdermálny prostriedok
| aktívna zložka | 200 mg |
| alkohol USP | 0,1 ml |
| hydroxyetylcelulóza |
Aktívna zložka a alkohol USP sa gelujú s hydroxyetylcelulózou a balia do transdermálneho aplikátora s povrchovou 2 plochou 10 cm .
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I:kdeR1 je C-^_galkylová skupina s priamym reťazcom,R2 je C^galkylová skupina s priamym reťazcom,R3 je atóm vodíka alebo skupina OR11, v ktorej R33 je atóm vodíka, prípadné substituovaná C^galkylová alebo C^^alkylkarbonylová skupina,R4 je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl,R , RD, R a R sú rovnaké alebo rozdielne, zvolené vždy zo skupiny vodík, halogén, kyano, R'*'3-acetylid, OR15, prípadne substituovaný C-£_galkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15,OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, 0(CH2)pSO3R15,O(CH2)pNR12R13 a 0(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a19 13 14 1 SR , R , R a R sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a prípadne susbtituované C^galkylové skupiny aleboA 7R° a R' sú spojené za vytvorenia skupiny-o (CR.12R13)m I 1-o kdeR12 a R13 sú ako je definované vyššie a m je 1 alebo 2 a a R-^θ sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich je atómom vodíka alebo C^^alkylom a 7 za predpokladu, ze ak R je aróm vodíka, bud R nie je atóm vodíka alebo aspoň dve zo skupín , R? a R$ nie sú arómy vodíka, a ich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
- 2. Zlúčeniny podľa nároku 1 vzorca II vyššie (II) kde Rl až sú definované7a kyano, R13-acetylid 15 je zvolený zo skupiny halogén, prípadne substituovaný C^galkyl, CORCH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCNSCN, NHCN, (CH2) co2r15CH o OR12n13 ,15 (CH2) NR12R13 ,15 PCHO, (CH2) CN, CONR±ZRC0oRNHCOCFoch2orxj, och=chr15, o(ch2ch2o)nR1515 n/ru λ Mnl2D13 „ πΎγίι \ χτ+η12™13η14 nhso2r , ^n2O(CH2) SO3R15, O(CH2) NRx^R±o a O(CH2) N+R±ZR±JR12 v 1 S F z kde n, p a R až R J majú rovnaký význam, ako je uve dené vyššie, a ich soli, solváty alebo fyziologicky účinné deriváty.
- 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 vzorca IIIH (III) kdeR7· až R^O sú definované v nároku 1, a ich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
- 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 vzorca IV (IV) kdeR7· až Rl® sú definované v nároku 1, a ich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
- 5. Zlúčeniny podľa nároku 1 vzorca IVa (IVa) kdeR7 až sú definované v nároku 1, a ich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
- 6. Zlúčeniny podľa nároku 1, kdeR·1· znamená C^ ^alkylovú skupinu s priamym reťazcom,R znamená _^alkylovú skupina s priamym reťazcom, oR znamená atóm vodíka alebo hydroxyl,R4 znamená nesubstituovaný fenyl,R3 znamená atóm vodíka,R^ a rIO sú oba atómy vodíka, a buďR je zvolený zo skupiny halogén, hydroxy, C1_galkoxy, prípadne substituovaný C-^galkyl, -S(O)nRl3,-OC(O)R'L^, a CF^OR1^ kde R·^^ je atóm vodíka alebo C^galkyl a r6 a R® sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a skupín, uve7 dených v definícii skupiny R alebo o 6 7R° je atóm vodíka a R a R sú spojené za vytvorenia skupiny -0-(CH2)m-0-, kde m je 1 alebo 2, a ich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
- 7. Zlúčenina podľa niektorého z.nárokov 1 až 6, kde obe6 7 skupiny R° a R' znamenajú metoxyskupinu.
- 8. Zlúčenina, zvolená zo skupiny:(3R,5R)- 3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5feny1-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid , (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (3R,5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5 fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, (3R,5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzot.iazepin-7,8-diol-1,1-dioxid, (3R,5R)- 3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl1,4-benzotiazepin-7-ol-l,1-dioxid , (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl1,4-benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid , (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5 fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzotiazepin-4,8-diol, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepín-7-karbaldehyd-l,1-dioxid, (+ -) - trans-2-((3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy 5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7-yl)metoxy)etanol-S,S-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5fenyl-1,4-benzotiazepín-7-karbaldehyd-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4benzotiazepín-8-tiol-l,1-dioxid,1,1-dioxid kyseliny (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-sulfónovej, (7R,9R)-7-butyl-7-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-l,3-dioxolo(4,5-H)-(1,4)-benzotiazepín-5,5-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimetoxy 5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro 7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid,70 (+ -) -trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5fenyl-1,4-benzotiazepín-7-metanol-S,S-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7-nitro5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid , (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7(metoxymetyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid , (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7,8-diyl-diacetát-l,1-dioxid, (8R,10R)-8-butyl-8-etyl-2,3,7,8,9,lO-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)-benzotiazepín-6,6-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-7,8-dietoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4benzotiazepín-1,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid hydrochlorid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4benzotiazepín-8-karbaldehyd-l,1-dioxid,3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4benzotiazepín-l,1-dioxid,3.3- dietyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy1.4- benzotiazepín-l,1-dioxid,3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid,- 71 3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin4,8-diol-1,1-dioxid, (RS) - 3,3-diéty1-2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-7,8-dimetoxy5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid , (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy 5-fenyl-l,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-4-ol-l,1-dioxid, (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-4,7,8-triol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimetoxy-1,4-benzotiazepin-4-yl-acetát-S,S-dioxid ,3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepin8-ol-l,1-dioxid,3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-8-ol-l,1-dioxid,3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8 ol-l,1-dioxid, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5fenyl-1,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénsulfát, (+ - ) -trans-3-butyl-3-etyl -2,3,4,5-tetrahydro-l ,l-dioxo-5fenyl-1,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénfosfát,3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-hydrogénsulfát,3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-dihydrogénfosfát, (+ -)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5fenyl-1,4-benzotiazepin-8-yl-asparagan a3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8-yl-asparagan.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je (3R,5R)-3-butyl- 3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepin1,1-dioxid, alebo jeho soľ, solvát alebo fyziologicky účinný derivát.
- 10. Spôsob liečenia klinických stavov u cicavcov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčovej kyseliny, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva inhibítora žlčovej kyseliny zlúčeniny vzorca I kdeR·* je C-£_galkylová skupina s priamym reťazcom,R je C^.galkylova skupina s priamym reťazcom,R2 je atóm vodíka alebo skupina OR-^, v ktorej je atóm vodíka, prípadne substituovaná C1_galkylová alebo C^galkylkarbonylová skupina,R4 je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl,R3, R®, R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne, zvolené vždy zo skupiny vodík, halogén, kyano, R13-acetylid, OR13, prípadne substituovaný C-^ galkyl, COR'*'3, CH(OH)R13, S(O)nR13, P(O)(OR15)2, OCOR13, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR13, CHO, (CH2)pCN, CONR11 12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R13, OCH2OR15,OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, 0(CH2)pSO3R15,O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 aR12, R13, R14 a R13 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a prípadne susbtituované C^galkylové skupiny aleboR° a R sú spojené za vytvorenia skupiny (CR12R13)m-Ó kdeΊ o -i aR a R sú ako je definované vyššie am je 1 alebo 2 aR^ a R1® sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich je atómom vodíka alebo C-^ galkylom za predpokladu, že ak R je atóm vodíka, buď R nie je atóm C £ 7 o vodíka alebo aspoň dve zo skupín R , R°, R' a R° nie sú atómy vodíka, a ich soli, solváty alebo fyziologicky účinné deriváty.
- 11. Spôsob liečenia hyperlipemických stavov u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny na liečenie hyperlipemických stavov vzorca I kde rA je C^galkylová skupina s priamym reťazcom,R je C-^ galkylová skupina s priamym reťazcom, a -i-ι -ι-iRJ je atóm vodíka alebo skupina OR , v ktorej RA je atóm vodíka, prípadne substituovaná C^galkylová aleboC^galkylkarbonylová skupina,R4 je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl,C Ä *7 QR , R , R a R sú rovnaké alebo rozdielne, zvolené vždy zo skupiny vodík, halogén, kyano, R^-acetylid, OR^3, prípadne substituovaný C^galkyl, COR^3, CH(OH)r73, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, ocor15, ocf3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, co2r15, nhcocf3, nhso2r15, och2or15,OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)pSO3R15,0(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 aR12, R13, R14 a R15 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a prípadne susbtituované C^galkylové skupiny alebo zf 7R a R sú spojené za vytvorenia skupiny-O (CR12R13) I kdeR a R sú ako je definované vyššie a m je 1 alebo 2 a Rl® sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich je atómom vodíka alebo C-£_galkylom a 7 za predpokladu, že ak R je atóm vodíka, buď R nie je atóm < ä 7 Q vodíka alebo aspoň dve zo skupín R , R , R' a R° nie sú atómy vodíka, a ich soli, solváty alebo fyziologicky účinné deriváty.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že hyperlipemickým stavom je ateroskleróza.
- 13. Spôsob podľa nároku 11 alebo 12, vyznačuj úci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny vzorca I,Z 7 kde obe skupiny R a R znamenajú -OCH3.
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu vzorca I kdeR1 je C^_galkylová skupina s priamym reťazcom,R je C^galkylová skupina s priamym reťazcom,R3 je atóm vodíka alebo skupina OR^, v ktorej je atóm vodíka, prípadne substituovaná C-£_galkylová aleboC-^galkylkarbonylová skupina,R^ je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl, c zr 7 oR , R , R' a R° sú rovnaké alebo rozdielne, zvolené vždy zo skupiny vodík, halogén, kyano, R33-acetylid, OR^3, prípadne substituovaný C1_6alkyl, COR13, CH(OH)R15, s(o)nR15, p(o)(or15)2, ocor15, ocf3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15,OCH=CHR15, 0(CH2CH20)nR15, 0(CH2)pSO3R15, .O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 aR^2, R^3, R^4 a sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a prípadne susbtituované C^^alkylové skupiny aleboR° a R' sú spojené za vytvorenia skupiny-o (CR.12R13)m — O kde12 13R a R su ako je definované vyššie a m je 1 alebo 2 aR^ a rIO sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich je atómom vodíka alebo C^.galkylom3 7 za predpokladu, že ak R je atóm vodíka, buď R nie je atóm vodíka alebo aspoň dve zo skupín R3, R^ , R7 a R& nie sú atómy vodíka, a ich soli, solváty alebo fyziologicky účinné deriváty, aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič a prípadne jeden alebo viac ďalších fyziologicky účinných prostriedkov.
- 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu vzorca I, kde obe skupiny r6 a R7 znamenajú -OCHj.
- 16. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I kdeR7 je C-^ galkylová skupina s priamym reťazcom,R2 je C1_^alkylová skupina s priamym reťazcom,R3 je atóm vodíka alebo skupina OR^7 , v ktorej R^ je atóm vodíka, prípadne substituovaná C-L_galkylová aleboC-£_galkylkarbonylová skupina,R4 je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl,C Ζζ *7 QR , R , R a R sú rovnaké alebo rozdielne, zvolené vždy zo
skupiny vodík, halogén, kyano, R15-acetylid, OR15, prípadne substituovaný C-^galkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, ocor15, ocf 3, OCN, SCN, NHCN, ch2or15, CHO, (CH2) CN, CONR12 R13, (CH2)pCO2R15, (CH2) NR12R13, C02R15, NHCOCFn, nhso2r15, och2or15, OCH=CHR15 o(ch2ch2o)hr15, 0(CH2)pS°3Rl5, 0(CH2)pNR 12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 aR^2, R^3, r44 a ^15 s£ nezávisle zvolené z atómu vodíka a prípadne susbtituované C^^alkylové skupiny aleboR° a R' sú spojené za vytvorenia skupiny-o (CRl2R13)m kdeΊ 9 13R a R sú ako je definovane vyššie a m je 1 alebo 2 aR^ a Rl® sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich je atómom vodíka alebo C^^alkylom,3 7 za predpokladu, že ak R je atóm vodíka, buď R nie je atóm vodíka alebo aspoň dve zo skupín R3, R3, R7 a R® nie sú atómy vodíka, a ich solí, solvátov alebo fyziologicky účinných derivátov, vyznačujúci sa tým, že zahrnujeQ ,a) ak R je atóm vodíka, oxidáciu zlúčeniny vzorca V kdeR1 až R^O sú definované vyššie a I = 0 alebo 1, a ab) ak R je skupina OH, oxidáciu zlúčeniny vzorca I, kde RJ je atóm vodíka a prípadnec) rozdelenie takto získanej zmesi izomérov a/alebo premenu takto vytvorenej zlúčeniny I na zodpovedajúcu soľ, solvát alebo jej fyziologicky účinný derivát. - 17. Zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 9 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo jej fyziologicky účinný derivát na použitie v lekárstve.
- 18. Zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 9 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo jej fyziologicky účinný derivát na použitie pri prevencii a liečení klinických stavov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčovej kyseliny.
- 19. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 9 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo jej fyziologicky účinného derivátu na použitie pri prevencii a liečení klinických stavov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčovej kyseliny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28852794A | 1994-08-10 | 1994-08-10 | |
| PCT/GB1995/001884 WO1996005188A1 (en) | 1994-08-10 | 1995-08-09 | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17797A3 true SK17797A3 (en) | 1997-09-10 |
Family
ID=23107516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK177-97A SK17797A3 (en) | 1994-08-10 | 1995-08-09 | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides, process for producing them and a pharmaceutical composition containing them |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5910494A (sk) |
| EP (2) | EP1203769A1 (sk) |
| JP (1) | JP2935756B2 (sk) |
| KR (1) | KR100354288B1 (sk) |
| CN (1) | CN1059673C (sk) |
| AP (1) | AP720A (sk) |
| AT (1) | ATE226946T1 (sk) |
| AU (1) | AU696073B2 (sk) |
| BG (1) | BG62048B1 (sk) |
| BR (1) | BR9508586A (sk) |
| CA (1) | CA2197099A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ37397A3 (sk) |
| DE (1) | DE69528704T2 (sk) |
| DK (1) | DK0775126T3 (sk) |
| EE (1) | EE9700028A (sk) |
| ES (1) | ES2185711T3 (sk) |
| FI (1) | FI970531A (sk) |
| HK (1) | HK1003936A1 (sk) |
| HU (1) | HUT77129A (sk) |
| IL (1) | IL114877A (sk) |
| IS (1) | IS4418A (sk) |
| MX (1) | MX9700890A (sk) |
| NO (1) | NO308131B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ290911A (sk) |
| OA (1) | OA10597A (sk) |
| PL (1) | PL184512B1 (sk) |
| PT (1) | PT775126E (sk) |
| RU (1) | RU2156245C2 (sk) |
| SK (1) | SK17797A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996005188A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA956647B (sk) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0864582B1 (en) * | 1997-03-14 | 2003-06-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,-dioxides |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CN1338945A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-06 | G·D·瑟尔有限公司 | 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆汁酸螯合剂组合 |
| EP1340509A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| HUP0201972A3 (en) | 1998-12-23 | 2005-06-28 | G D Searle Llc Chicago | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| CA2356158C (en) | 1998-12-23 | 2008-09-02 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| CZ20012342A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-12-12 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace |
| US6569905B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-27 | G.D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| HUP0105409A3 (en) * | 1999-02-12 | 2004-11-29 | G D Searle Llc Chicago | 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| FR2796070B1 (fr) * | 1999-07-06 | 2003-02-21 | Lipha | Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002053548A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE349214T1 (de) | 2001-09-08 | 2007-01-15 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepin und benzothiadiazepin derivative mit hemmender wirkung auf den säuretransport in den gallengängen zur behandlung von hyperlipidaemia |
| WO2003040127A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
| US6852753B2 (en) | 2002-01-17 | 2005-02-08 | Pharmacia Corporation | Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2007525165A (ja) | 2003-03-07 | 2007-09-06 | トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法 |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| US7973030B2 (en) * | 2004-02-27 | 2011-07-05 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Benzothiazepine and benzothiepine compounds |
| US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| CA2744817C (en) * | 2008-11-26 | 2020-07-07 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| JO3131B1 (ar) * | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| HUE030062T2 (en) | 2010-11-08 | 2017-04-28 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
| PT2637646T (pt) | 2010-11-08 | 2016-08-17 | Albireo Ab | Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar |
| JP2015003861A (ja) * | 2011-10-18 | 2015-01-08 | 株式会社カネカ | （ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法 |
| CN104023727B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| AU2012328453B2 (en) | 2011-10-28 | 2017-05-04 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
| CN105228615A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| US20140275090A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR20220082931A (ko) | 2014-06-25 | 2022-06-17 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3177600B1 (en) * | 2014-08-05 | 2018-05-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Synthesis of benzothiazepines |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2019234077A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| PE20210182A1 (es) | 2018-06-20 | 2021-01-29 | Albireo Ab | Modificaciones de cristales de odexibat |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| MX2021008981A (es) | 2019-02-06 | 2021-09-08 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar. |
| CN113453753A (zh) | 2019-02-06 | 2021-09-28 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2020167958A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cholestasis |
| TW202134218A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4069359B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CN114761080A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20220109450A (ko) | 2019-12-04 | 2022-08-04 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도 |
| CN114761018A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| WO2021110886A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| WO2024008766A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2024094841A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Albireo Ab | Treating alagille syndrome (algs) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362962A (en) * | 1964-01-24 | 1968-01-09 | Hoffmann La Roche | Certain benzothiazepine derivatives |
| US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
| GB9111376D0 (en) * | 1991-05-25 | 1991-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| US5276025A (en) * | 1992-09-09 | 1994-01-04 | Merck & Co., Inc. | Heterobicyclic sulfonamides |
| IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| AU700557B2 (en) * | 1994-09-13 | 1999-01-07 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
-
1995
- 1995-08-08 ZA ZA9506647A patent/ZA956647B/xx unknown
- 1995-08-09 PT PT95927877T patent/PT775126E/pt unknown
- 1995-08-09 SK SK177-97A patent/SK17797A3/sk unknown
- 1995-08-09 AU AU44260/96A patent/AU696073B2/en not_active Ceased
- 1995-08-09 EP EP02003711A patent/EP1203769A1/en not_active Withdrawn
- 1995-08-09 IL IL11487795A patent/IL114877A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-09 RU RU97104002/04A patent/RU2156245C2/ru active
- 1995-08-09 NZ NZ290911A patent/NZ290911A/en unknown
- 1995-08-09 ES ES95927877T patent/ES2185711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 AP APAP/P/1997/000920A patent/AP720A/en active
- 1995-08-09 BR BR9508586A patent/BR9508586A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-09 AT AT95927877T patent/ATE226946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 US US08/793,040 patent/US5910494A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 PL PL95318496A patent/PL184512B1/pl unknown
- 1995-08-09 CN CN95195419A patent/CN1059673C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 MX MX9700890A patent/MX9700890A/es unknown
- 1995-08-09 HU HU9700408A patent/HUT77129A/hu active IP Right Revival
- 1995-08-09 DE DE69528704T patent/DE69528704T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 EP EP95927877A patent/EP0775126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 CA CA002197099A patent/CA2197099A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-09 WO PCT/GB1995/001884 patent/WO1996005188A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-09 DK DK95927877T patent/DK0775126T3/da active
- 1995-08-09 JP JP8507116A patent/JP2935756B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 EE EE9700028A patent/EE9700028A/xx unknown
- 1995-08-09 KR KR1019970700845A patent/KR100354288B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 CZ CZ97373A patent/CZ37397A3/cs unknown
-
1997
- 1997-01-24 IS IS4418A patent/IS4418A/is unknown
- 1997-02-06 OA OA60961A patent/OA10597A/en unknown
- 1997-02-07 NO NO970585A patent/NO308131B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 FI FI970531A patent/FI970531A/fi unknown
- 1997-02-07 BG BG101209A patent/BG62048B1/bg unknown
-
1998
- 1998-04-15 HK HK98103105A patent/HK1003936A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK17797A3 (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides, process for producing them and a pharmaceutical composition containing them | |
| EP0683773B1 (en) | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines | |
| US5663165A (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| AU706325B2 (en) | Hypolipidemic benzothiazepines | |
| US5723458A (en) | Hypolipidaemic compounds | |
| US6465451B1 (en) | Hypolipidemic benzothiazepine compounds | |
| EP1472214A2 (en) | Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto | |
| CA2046005A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties |