CN1059673C - 降血脂1,4－苯并氮杂䓬－1,1－二氧化物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型式(Ⅰ)降血脂化合物，涉及其制备方法及新型中间体，涉及含有它的药物组合物及其在药物中的应用，特别是在预防和治疗高血脂症如动脉粥样硬化病中的应用。
Description
本发明涉及新型降血脂(hypolipidemic)化合物，涉及其制备方法和新型中间体，涉及含有此化合物的药物组合物，还涉及其在药品，特别是预防和治疗高血脂疾病，如动脉粥样硬化药品方面的应用。
高血脂(hyperlipidemic)病经常与血浆中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甚低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇的浓度升高有关。减少从肠中吸收胆汁酸会降低此浓度。可以做到这一点的一个方法是抑制在回肠末段的胆汁酸活性摄入系统。此抑制作用刺激了由肝将胆固醇转化为胆汁酸，由此引起的对胆固醇的需要相应地使从血浆或血清中清除LDL和VLDL胆固醇的速度增大。
现在已经发现，一类新型杂环化合物能降低血浆或血清中LDL和VLDL胆固醇浓度，因此特别可用作降血脂药。通过降低血浆中胆固醇和胆固醇酯，本发明化合物延迟了动脉粥样硬化损害的进展，减少与冠状心脏病有关事情的发生。后者被认定为与血浆或血清中胆固醇和胆固醇酯浓度升高有关的心脏病。
对于本说明书，将高血脂病定义为在血浆或血清中总胆固醇浓度(LDL+VLDL)高于240mg/dL(6.21mmol/L)的任何疾病(《(美国医学协会志》(J.Amer.Med.Assn.)256，20，2849-2858(1986))。
国际专利申请No.WO 93/16055叙述了式(O)的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物被用作降血脂剂。
其中：
l是0～4的整数；
m是0～5的整数；
n是0～2的整数；
R和R′是原子或基团，独立地选自卤素、硝基、苯基烷氧基、C1～4烷氧基、C1～6烷基、和-O(CH2)pSO3R″，其中p是1～4的整数，R″是H或C1～6烷基，这里所述的苯基烷氧基、烷氧基和烷基可任意地被一个或多个卤素原子取代；
Ra是一个C1～6的直链，即无分支的烷基；
Rb是一个C2～6直链，即无分支的烷基。
我们已经发现了一类化合物，在活体内它们比在国际专利申请No.WO 93/16055中特别公开的化合物有更大的降血脂活性。
因此，本发明提供了式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物：
式中R1是直链C1～6烷基；R2是直链C1～6烷基；R3是H或基团OR″，在其中R″是H、任意被取代的C1～6烷基或C1～6烷基羰基；R4是吡啶基或任意取代的苯基；R5、R6、R7和R8是相同或不同的，各选自H、卤素、氰基、R15-乙炔化物、OR15、任意取代的C1～6烷基、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH＝CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13和O(CH2)pN+R12R14，其中p是1～4的整数，n是0～3的整数，R12、R13、R14和R15独立地选自H和任意取代的C1～6烷基、；或者R6和R7连起来构成基团
这里R12和R13如前面所定义，m是1或2；R9和R10相同或不同，各是H或C1～6烷基；条件是当R3是H时，要么R7不是H，要么至少R5、R6、R7和R8中有两个不是H。
当R4是一个取代苯基时，可以有1～5个，优选1个或2个相同或不同的取代基，它们各选自卤素、羟基、硝基、苯基C1～6烷氧基、C1～6烷氧基、任意取代的C1～6烷基、S(O)nR15、CO2R15、C(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13和O(CH2)pN+R12R13R14，其中R12至R15、n及p如前面所定义。
按照又一方面，本发明提供式(I)化合物及其盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物，其中：
R1和R2是直链C1～6烷基；
R3是H或羟基；
R4是未取代的苯基；
R5是H；
R9和R10都是H；以及
要么R7选自卤素、羟基、C1～6烷氧基、任意取代的C1～6烷基、-(O)nR15、-OC(O)R15和-CH2OR15，其中R15是H或C1～6烷基，而R6和R8独立地选自H和在R7定义中所列的基团；
要么R8是H，而R6和R7连在一起构成基团-O-(CH2)m-O-，这里m是1或2。
在式(I)的化合物中，优选的是R8为氢，R6和R7都是C1～6烷氧基，更优选都是甲氧基的化合物。
式(I)化合物的优选实例包括式(II)、(III)、(IV)或(IVa)的化合物及其盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物： 
其中R1至R10如前面所定义，R7a选自卤素、氰基、R15乙炔化物、OR15、任意取代的C1～6烷基、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH＝CHR15、O(CH2CH2O)pR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13和O(CH2)pN+R12R13R14，其中n、p和R12至R15如前面所定义；条件是在式(III)化合物中，R5至R8中至少有两个不是H。
当R3至R8或R11至R14中有一个或几个是取代的C1～6烷基，或包含有C1～6烷基时，取代基可相同或不同，各选自羟基、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、COR16、氰基、CO2R16、SO3R16、NR17R18、N+R17R18R19，这里R16至R19相同或不同，各选自H或C1～6烷基。
R1适宜为甲基、乙基或正丙基，R1优选为乙基、R2适宜为甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基、R2优选为正丁基。
R5优选为H。
R7和R7a适宜选自OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH＝CHR15、C(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13和O(CH2)pN+R12R13R14，其中p是1～4的整数，n是0～3的整数，R12、R13、R14和R15独立地选自H和任意取代的C1～6烷基。R7和R7a优选为OR15。
R9和R10适宜为H、甲基或乙基、R9和R10优选都是H。
R4适宜为吡啶基或苯基，优选在4-位和/或3-位任意地被卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基、羧基或O(CH2)3SO3H取代。R4优选为未取代的苯基。
在式(II)化合物中，R5、R6和R8中适合有1个或2个，优选1个不是H，各适宜选自任意被F取代的C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素和羟基。更适宜各选自甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和卤素。R6优选甲氧基或Br，R5和R8是H。R7a适宜是任意被F取代的C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素或羟基。R7a最适宜是甲氧基、羟基或三氟甲基，R7a优选甲氧基。
在式(III)化合物中，R5～R8中适合最少有一个，优选有2个是H。R6和R7中优选至少一个不是H。当R5～R8不是H时，它们适合为任意被F取代的C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素或羟基，最适合为甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基或氯，优选甲氧基。
在式(IV)化合物中：R5～R8中适合有2、3或4个是H，其它的是任意被F取代的C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素或羟基，最适宜为甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基或氯，优选甲氧基。
在式(IVa)化合物中：R5～R8中适合有至少1个，优选2个是H，R6和R7中优选至少有1个不是H。当R5～R8不是H时，它们适合为任意被F取代的C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素或羟基，最适宜为甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基或氯，优选甲氧基。最优选地，R1是正丁基，R2是乙基、R3、R5、R8、R9和R10是H，R4是吡啶基或任意取代的苯基，R6和R7是甲氧基。
优选的式(I)化合物选自下面：(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物；(3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7，8-二醇1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-醇-1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4，8-二醇；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醛-1，1-二氧化物；(+-)-反式-2-((3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-基)甲氧基)乙醇S，S二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-羟基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醛-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-硫醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-磺酸-1，1-二氧化物；(7R，9R)-7-丁基-7-乙基-6，7，8，9-四氢-9-苯基-1，3-间二氧杂环戊烯并(4，5-H)(1，4)-苯并硫氮杂-5，5-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8，9-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醇-S，S-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-7-硝基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7，8-二基-二乙酸酯-1，1-二氧化物；(8R，10R)-8-丁基-8-乙基-2，3，7，8，9，10-六氢-10-1，4-二氧杂环戊烯基(2，3-H)-(1，4)-苯并硫氮杂-6，6-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-7，8-二乙氧基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-8-乙氧基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-异丙氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物盐酸盐；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-甲醛-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4，8-二醇-1，1-二氧化物；(RS)-3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-4-羟基-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-8-乙氧基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-乙基-2，3，4，5-四氢-8-异丙氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8，9-三甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4，7，8-三醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-4，7，8-三甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1，4-苯并硫氮杂-4-基乙酸酯S，S-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇-1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基硫酸氢酯；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基磷酸二氢酯；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基硫酸氢酯；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基磷酸二氢酯；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基天门冬氨酸酯；以及3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基天门冬氨酸酯。
药物可接受的盐是特别适合制药应用的，因为它比其母体，即基本化合物有更大的水溶性。很明显，这样的盐必须有药物可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适用药物可接受的酸加合盐包括源于无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸)和有机酸(如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟醋酸)的盐。对于药用特别优选盐酸盐。适用的药物可接受碱盐包括铵盐、碱金属盐(如Na和K)以及碱土盐(如Mg和Ca盐)。
具有非药物可接受的阴离子的盐在本发明的范围内，用作制备或提纯药物可接受盐的中间体和/或用于非治疗，例如在体外的应用。
本文中使用的“有生理功能的衍生物”术语指的是本发明化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯，在给哺乳动物例如人服用时，它可直接或间接提供这种化合物或其活性代谢物。
本发明的又一方面是本发明化合物的药物前体。这种药物前体可在活体内代谢给出本发明的化合物。这些药物前体按自己的情况可以是有活性的，也可是无活性的。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型的形式存在，例如非晶形的和晶形的多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式都在本发明范围内，这是其另一方面。
在本文中使用的“烷基”一词，除另有说明外指的是一价的直链或分支链状基团。类似地，“烷氧基”一词指的是通过氧原子与母分子段相连的一价的直链或分支的链状基团。“苯基烷氧基”一词指的是连在二价的C1～6亚烷基上的一价苯基，而该亚烷基是通过氧原子连在母分子上。
式(I)化合物可以以碳中心-C(R1)(R2)-及-CHR4-为手性的形式存在。本发明在其范围内包括各种可能的光学异构体，它们基本上不含有，也就是含有少于5％的任何其它光学异构体，也包括以任何比例的一种或多种光学异构体的混合物，包括外消旋混合物。
对于本说明书，上述碳中心的绝对手性以-C(R1)(R2)-然后是-CHR4-的次序给出。
在-C(R1)(R2)-和-CHR4-的绝对立体化学还未被确定的情形下，本发明化合物以R1/R2和H/R4取代基的相对位置来定义。因此，有一类化合物，其中R1和R2取代基中较大的一个，即质量大的取代基和R4取代基位于硫代氮杂的同一侧，就称之为“顺式”，而另一类化合物，其中R1和R2中较大的取代基位于环的另一侧则称为“反式”，这类化合物是优选的。本领域技术人员都明白，本发明的“顺”和“反”两种形式各存在两种对映体形式，根据当偏振光通过该化合物试样时，偏振面旋转方向名称为“(+)-”或“(-)-”。单个对映体被解析的本发明“顺”式或“反”式化合物在这里用符号(+-)-表示。
按照本发明的另一些方面，还提供：
(a)用作治疗剂，特别是用于预防和治疗那些需要胆汁酸摄入抑制剂的临床病症的药物，如高血脂症像动脉粥样硬化的式(I)化合物和其药物可接受的盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物；
(b)含有式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物中之一、至少一种药物可接受的载体，以及任意地含有一种或多种其它生理学活性剂的药物组合物；
(c)式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物，在制造用于预防或治疗需要胆汁酸摄入抑制剂的临床病症，如动脉粥样硬化的高血脂症的药物方面的应用；
(d)抑制从哺乳动物如人的肠内吸收胆汁酸的方法，它包括给该哺乳动物服用有效抑制吸收胆汁酸数量的式(I)化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；
(e)降低哺乳动物如人的血浆或血清中LDL和VLDL胆固醇浓度的方法，它包括给该哺乳动物服用有效降低胆固醇数量的式(I)化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；
(f)降低哺乳动物如人的血浆或血清中胆固醇和胆固醇酯浓度的方法，它包括给该哺乳动物服用有效降低胆固醇和胆固醇酯数量的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；
(g)增加哺乳动物如人从粪便排出胆汁酸的方法，它包括给该哺乳动物服用有增加胆汁酸粪便排放效果数量的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；
(h)预防或治疗哺乳动物如人的需要胆汁酸摄取抑制剂的临床疾病，比如动脉粥样硬化的高血脂症的方法，它包括给该哺乳动物服用有治疗效果数量的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；
(i)降低哺乳动物如人的与冠状心脏病有关的意外的方法，它包括服用有降低冠状心脏病有关意外数量的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；
(j)降低哺乳动物如人的血浆或血清中胆固醇浓度的方法，它包括服用有降低胆固醇效果数量的式(I)化合物；
(k)制备式(I)化合物(包括在本文中定义的其盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物)的方法；以及
(1)制备式(I)化合物的新型化学中间体。
(m)如下文中公开的实施例1～53的化合物。
下文中所有引用的“式(I)化合物”指的是如上所述的式(I)化合物与本文所定义的与其在一起的盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物。
当然，达到所需生理效果所需要的式(I)化合物的数量取决于许多因素，例如所拟选用的特定化合物、服用方式和接受者临床病症。一般说来，每日剂量为每千克体重0.3mg～100mg(一般是3mg～50mg)，例如3mg～10mg/kg/日。静脉剂量可以例如03mg～1.0mg/kg，一般用输液方法为10ng～100ng/kg·分。适用于此目的的输液液体可含有例如0.1ng～10mg，典型地是从1ng～10mg每分钟。含单位剂量，例如，从1mg至10g的活性化合物。因此，注射用安瓿可含有例如1mg～1mg，而口服单剂形式制剂如片剂或胶囊可含有例如100～1000mg，一般从10mg～600mg。在使用药物可接受的盐时，上面指出的重量指的是从盐中得到的苯并硫氮杂离子的重量。
为了预防或治疗上述病症，式(I)化合物可使用其本来的形式，但最好是与可接受的载体一起呈药物组合物的形式。当然，载体必须是可接受的，意思是说要与组合物的其它成分相容，并不对接受者有害。该载体可以是固体或液体，或二者都用，最好与该化合物配制成为单剂组合物，例如可含有0.05～95％(wt)活性化合物的片剂。其它药物可接受的活性化合物也可存在，包括式(I)的其它化合物。可用任何已知的制药技术，主要包括将各组分混合等技术来制备本发明的药物组合物。
根据本发明药物组合物适用包括那些口服、直肠、局部、口腔(如舌下)和非肠道(如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药，虽然最适宜的途径，以任何病情将依赖患者本身和正在治疗中病情的严重程度及式(I)化合物特定的本身。包有肠溶衣的制剂和包有肠溶衣的缓释制剂也属本发明的范围。适宜的肠溶包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素和异丁烯酸阴离子聚合物、及异丁烯酸甲酯。
适合口服的药物组合物可以以分离的单位的形式存在，如胶囊、扁囊、锭剂或片剂，各含有预定数量的式(I)化合物，以粉末或颗粒、在水或非水液体中的溶液或悬浮液、或为油包水或水包油乳液。正如所指出的，这样的组合物可用任何适当的制药方法制备，包括将活性化合物和载体(它可构成一种或数种辅助成份)放在一起这一步骤。一般说来，通过将活性化合物与液体或细分散的固体载体，或二者都用，在一起均匀及紧密地混合，然后如有必要将产品成形来制备组合物。例如将粉末或颗粒状的化合物，任意地与一种或多种辅助成份一起压片或模压来制备片剂。在适当的机器中将呈自由流动状态(如任意与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的粉末或颗粒)压片可制备压制片剂。在适当的机器中将用惰性液体稀释液润湿的粉状化合物模压可制成模压的片剂。
适用于颊(舌下)服的药用组合物包括含有在加香基料(一般是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)的式(I)化合物的锭剂和在惰性基料如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的软锭。
适用于肠外用的药物组合物通常包括式(I)化合物的灭菌水制剂，最好与待服用者的血液等渗。这类制剂最好静脉给药，虽然也可以经皮下、肌肉或真皮内给药。这样的制剂通常能通过将化合物与水混合，再让得到的溶液灭菌和与血液等渗而制备。按照本发明的可注射组合物一般将含有0.1～5％w/w的活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物最好制成单剂的栓剂。这可通过将式(I)化合物与一种或数种常用的固体载体，如可可脂混合，然后将得到的混合物成形而制得。
适于对皮肤局部给药的药用组合物最好采取软膏、油脂、洗剂、膏状物、凝胶、喷剂、气溶胶或油状物的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇及其两种或更多种结合。活性化合物占组合物的重量含量一般为0.1～15％，例如0.5～2％。
经皮肤给药也是可能的。适用于经皮肤给药的药物组合物可以呈适合与接受者的表皮保持密切接触相当长时间的分离的片状物形式。这种片适合在任意地缓冲的水溶液中、溶解和/或分散在粘合剂中，或分散在聚合物中含有活性化合物。适当的活性物浓度约为1～35％，优选3～15％。作为一种特定的可能性，如在<<制药学研究>>(PharmaceuticalRcsearch)3(6)，318(1986)中所述，活性物可通过电转移或离子电渗法由该片状物中释放出。
本发明化合物可用传统的为技术人员所公知的方法或相似于先有技术中所述的方法制备。
例如，式中R3是H的式(I)化合物可通过相应式(V)化合物的氧化来制备：
式中R1～R10如前面所定义，1为0或1。此氧化反应适于在三氟醋酸存在下，在非极端温度比如-20～50℃，优选-10～10℃用过氧化物如双氧水来进行。式中I为1的式(V)化合物可从相应的式中1为0的化合物如上述通过部分氧化来制备。
可通过还原式(VI)化合物中的亚胺键制备式(V)化合物
式中R1～R10如前面所定义，反应在适当的溶剂如THF之类的醚中，用比如硼烷的硼化合物还原；或用钯催化剂(如10％Pd/C)在非极端温度下，如-20～100℃，优选-10～50℃催化加氢来还原。
在本文中所定义的式(VI)化合物以及各种可能的基本上不含有，即含有少于5％的其它光学异构体的光学异构体，以及一种或多种光学异构体的各种比例混合物，包括外消旋混合物都可认为是新型的，并构成本发明的又一方面。
式(VI)化合物可通过例如在适当干燥剂存在下(如分子筛)、在适当的溶剂(如2，6-二甲基吡啶)中，在酸如HCl存在下进行共沸蒸馏或回流使式(VII)的化合物环化而制备：式中R1～R8如前面所定义。
式(VII)化合物可通过一般在极性溶剂如甲醇中，让式(VIII)的化合物与适当取代的氮丙啶反应而制得：
式中R4～R8如前面所定义。
式(VII)的化合物也可以通过式(IX)化合物与式为HSC(R9)(R10)C(R1)(R2)NH2的化合物反应(式中R1、R2、R9和R10如前面所定义制得。
式中R4～R8如前面所定义，L是适当的离去基团，如卤素。
式(IX)化合物可通过相应的酸与式为R4H(这里R4如前面所定义)化合物反应，一般使用氯化铵进行Friedel-Crafts反应来制备。
式(VIII)化合物可通过式(X)化合物与非亲核碱如NaH反应，然后用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯处理得到的盐，再将得到的O-芳基二烷基硫代氨基甲酸酯裂解为S-芳基二烷基硫代氨基甲酸酯(例如在高沸点溶剂如十四碳烷中，在约255℃的温度)用例如强碱(如KOH)水解来制备。
式中R5～R8如前面所定义。
另外，式(VIII)化合物可通过式(IX)化合物与硫氢化钠(NaSH)反应来制备。
前面所定义的各种原料可作为商品得到，或通过先有技术专业人员公知的方法或从文献得到的方法制备，例如氮丙碇可由相应的2-位取代的2-氨基乙醇制备。
通过先有技术人员公知或容易从文献中获得的方法，可将式中R5～R8中的一个或几个为卤素的式(V)化合物转化为式中R5～R8是不同官能基的式(V)化合物。
通过用比如间氯代过苯甲酸氧化，可由式中R3＝H的相应式(I)化合物制备式中R3＝OH的式(I)化合物。
通过手性合成，例如用适当的手性原料，例如二甲基吡啶，或者将由手性合成得到的产物通过比如手性高压液相色谱或经典的用手性酸解析的方法进行解析，就能得到基本上不含有其它光学异构体的式(I)化合物。
可以通过与适当酸(比如前面列举的各种之中的一种)的溶液反应将式(I)化合物，或含有碱性取代基的式(I)化合物任意地转化为相应的酸加成盐。而通过与适当碱(如NaOH)溶液反应，可任意地将含有酸性取代基的式(I)化合物转化为相应的碱盐。通过先有技术专业人员公知，或可从化学文献获得的方法可任意地转化为有生物学功能的衍生物，比如酯。
此外，通过标准方法或从先有技术专业人员公知的文献中获得的方法可将一些式(I)化合物转变为另一些不同的式(I)化合物，比如使羟基烷基化。
为了更好地理解本发明，以说明而不是以任何方式对本发明进行限制的方式给出如下各实施例。
合成实施例1
制备(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物
(a)2-氨基丁酸乙酯盐酸盐
在0℃和氮气保护下，搅拌2-氨基丁酸(100g，阿尔德里希公司)在无水乙醇(300m1)中的浆液，滴加硫酰氯(120.8g)。在0℃搅拌反应物过夜，然后逐渐温热至室温。在回流温度下将得到的白色浆液加热3小时，让其冷却10分钟，然后用手搅拌将其倒入冷冻乙醚(600ml)中。过滤悬浮液，将固体产物干燥，得到白色固体状需要产物(150g)1H NMR与目标结构相符。
(b)2-亚苄基氨基丁酸乙酯
在室温下，在氮气保护下搅拌从步骤(a)中得到的产物(149.6g)、硫酸镁(74.3g)和三乙胺(246ml)在二氯甲烷(1500ml)中的溶液，并滴加苯甲醛(94.9g，阿尔德利希公司)。在室温下搅拌混合物3小时然后过滤。浓缩滤液，在乙醚中研制、过滤及浓缩，得到黄色油状(174g)所需产物，1H NMR与目标结构相符。
(c)(+-)-2-亚苄基氨基-2-乙基己酸乙酯
在室温和氮气保护下搅拌NaH(32.5g，60％油分散液)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(700ml)并滴加从步骤(b)的产物(178.1g)在DMF中的溶液。在室温下搅拌2小时后，滴加丁基碘(149.5g)在DMF中的溶液，让反应物再搅拌2小时。将反应物倒入冰冷的水(560ml)、乙醚(300ml)和NH4Cl(120g)的混合物中。用K2CO3干燥得到的有机层，然后浓缩，得到棕色油状所需产物(220g)。
(d)(+-)-2-氨基-2-乙基己酸乙酯
在石油醚和10％w/w盐酸(421ml)之间分配从步骤(c)得到的产物(233.0g)，并在搅拌下搅拌2小时。用石油醚萃取水层两次，然后在冰盐浴中用乙酸乙酯将其激冷，在混合物中加入NaOH粒，直至水层达pH10。用乙酸乙酯萃取两次，然后合并乙酸乙酯层用K2CO3干燥，然后浓缩和真空蒸馏，得到无色油状所需产物。1H NMR与目标结构相符。
(e)(R)-2-氨基-2-乙基己酸
将猪肝酯酶(0.1g，Sigma-A1drich-Flulka公司)在水中的悬浮液加到从步骤(d)得到产物(100g)的水溶液中。添加完毕，用1NNaOH水溶液将混合物pH值调至9.7，通过继续加入1N NaOH保持此值。在加入预定量的1N NaOH(在10小时加入85g)水溶液后，用乙醚洗涤该混合物以除去未反应的(S)2-氨基-2-乙基己酸乙酯。在真空下蒸发剩下的水相，得到含有标题化合物及其钠盐的白色固体。
(f)(R)-2-氨基-2-乙基-己烷-1-醇
将得自步骤(e)的产物(20g)加到1M氢化锂铝(1.5mol当量)在THF中的溶液中并回流混合物3小时，然后在室温下搅拌16小时。将混合物冷却至约0℃，然后用水和1N NaOH水溶液终止反应。再加水粉碎得到的固体，在50℃加热此悬浮液5分钟，然后冷却至室温。加入乙醚(100ml)，搅拌混合物并过滤。分离乙醚层，干燥并在真空下干燥，得到油状所需产物(82％产率)。1H NMR符合目标结构。
(g)(R)-硫酸氢-2-氨基-2-乙基己酯
将步骤(f)的产物(20.0g)溶于二氯甲烷(170ml)中，用氯磺酸(26.8g)处理。在室温下搅拌反应混合物17小时。蒸馏除去大部分溶剂，用丙酮稀释得到的浆液，过滤并干燥，得到白色固体。1H NMR符合目标结构。
(h)2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛
将1.0M三氯化硼(210ml，阿尔德利希公司)的二氯甲烷溶液加到苯甲酰氯(30.1g，阿尔德利希公司)在苯(350ml)中。然后，加入在苯(130ml)中的3，4-二甲氧基苯酚(30.0g阿尔德利希公司)并在室温下搅拌反应混合物2.5小时。随后加入50％的NaOH(55ml)并搅拌混合物15分钟。分离有机层，干燥并在真空下浓缩。用1N NaOH研制得到的残渣40分钟，然后过滤。用浓HCl酸化碱水滤液，得到黄色固体标题产物(25.9g)，m.p.104～105℃。1H NMR符合目标结构。
(i)O-N，N-二乙基硫代氨基甲酸(2-苯甲酰-4，5-二甲氧基苯)酯
在步骤(h)的产物(130.4g)在1L二噁烷的溶液中加入三乙胺(106.3g，阿尔德利希公司)，4-二甲基氨基吡啶(6.5g，阿尔德利希公司)和二乙基硫氨基甲酰(86.4g)。在回流温度下搅拌反应混合物22小时，冷至室温并过滤。在真空下浓缩滤液，先加入1N HCl(600ml)，再加入乙醚(500ml)。将混合物放置45分钟然后过滤。用乙醚充分洗涤固体，在真空烘箱中干燥，得到黄色固体标题化合物(120.5g)，m.p.94-95℃。1H NMR符合目标结构。
(j)S-N，N-二乙基硫氨基甲酸(2-苯甲酰-4，5-二甲氧基苯)酯
将步骤(i)的产物(60.4g)在十四碳烷(250ml)中的浆液加热到内温250℃并保持25分钟。用冰浴冷却反应混合物。倾去溶剂并用乙醚(100ml)研制残渣，得到浅米黄色固体标题化合物(43.4g)，m.p.114-116℃。1H NMR符合目标结构
(k)2-巯基-4，5-二甲氧基二苯酮
在步骤(j)的产物(85.0g)溶于1L甲醇/THF(1∶1)的溶液中慢慢加入KOH粒(58.6g)。回流3小时后，将反应混合物冷却到室温并在真空下浓缩。用lN HCl研制得到的残渣，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用2×250ml 1N HCl洗涤，再用1N NaOH(3×400ml)洗涤。合并水碱层并用浓HCl酸化，得到金色固体标题化合物(54.8g)。1H NMR符合目标结构。
(1)(R)-2-(2-氨基-2-乙基己硫基)-4，5-二甲氧基二苯酮
将步骤(g)的产物(48.8g)溶于水(250ml)中，在此溶液中加入步骤(K)的产物(54.2g)在醋酸丁酯(300ml)中的溶液里。搅拌反应混合物，并加热到内温93℃，滴加NaOH(18.9g)在250ml水中的溶液。加完后，在93℃再搅拌反应物25分钟，然后冷至室温。分离有机层，干燥并浓缩，得到橙-棕色油状标题化合物(78.5g)，用含醚HCl进行无碱处理，得到浅黄色固体的盐酸盐，m.p.75～78℃ 1HNMR符合目标结构。
(m)(3R)-3-丁基-3-乙基-2，3-二氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
将步骤(1)的产物(78.0g)溶于2，6-二甲基吡啶(400ml)中，加入对甲苯磺酸(0.70g)，用迪安-斯塔克分水器回流反应混合物。反应物回流22小时，在此时间从设备中除去溶剂，然后用新鲜溶剂取代。在真空下浓缩反应混合物，用5％NaHCO3(300ml)和EtOAc(300ml)处理残渣。分离EtOAc层，用盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩，得到暗红色油状物。用己烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱液，在硅胶上进行色谱提纯，得到所需的浅棕色油状产物(64.1g)。1H NMR符合目标结构。
(n)(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
在步骤(m)的产物(64.0g)在THF(350ml)中的溶液里加入1M的二硼烷在THF(200ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物17小时，然后加入6N HCl(150ml)，在真空下浓缩此溶液以除去THF。用50％NaOH碱化残液并用EtOAc萃取。分离EtOAc层，干燥并真空浓缩，得到油状物，用己烷/EtOAc(85∶15)作为洗脱液在硅胶上将其色谱提纯，得到浅米黄色固体标题产物(25.5g)，m.p.64-66℃。1HNMR符合目标结构。
(o)(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
将步骤(n)的产物(25.5g)在三氟乙酸(125ml)中的溶液加到30％H2O2(18.8g)在三氟乙酸(100ml)中的溶液里。在室温下搅拌反应混合物，然后倒入水(800ml)中，再加入50％NaOH，直至混合物达到pH 10。用EtOAc将反应混合物分层，搅拌1小时。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到固体，用EtOH重结晶，得到白色固体的标题产物(18.5g)，m.p.148-149℃。分析：计算：C 66.16；H 7.48；N 3.35；S 7.68实测：C 66.01；H 7.56；N 3.31；S 7.741H NMR(DMSO-d6)，δ；0.74-0.86(6H，m)；1.07-1.39(4H，m)；1.39-2.20(4H，m)；3.33(2H，q)；3.44(3H，s)；3.83(3H，s)；5.92(1H，d)；6.11(1H，s)；7.33-7.48(6H，m).
合成实施例2
制备(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
将过硫酸氢钾制剂(Oxone，146.7g，阿尔德利希公司)溶于500ml水中，加到合成实施例1(n)的产物在甲醇里(500ml)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物17小时，然后小心地用50％的NaOH碱化。用EtOAc将此非均相混合物分层并搅拌1小时。分离有机层，干燥和真空浓缩，得到粉红色固体。用己烷/EtOAc(65∶35)作为洗脱液在硅胶上色谱提纯，得到白色固体标题产物(6.7g)，m.p.174～175℃。分析：计算：C 63.72；H 7.21；N 3.23；S 7.39实测：C 63.81；H 7.22；N 3.19；S 7.471H NMR(DMSO-d6)，δ：0.77-0.90(6H，m)；1.10-2.17(8H，m)；3.27-3.45(5H，m)；3.84(3H，s)；6.14(1H，s)；6.38(1H，s)；7.30-7.53(5H，m)；7.97(1H，s).
合成实施例3
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
(a)(+-)-2-氨基-2-乙基己烷-1-醇
在氮气保护下，向无水乙醚(450ml)中加入氢化锂铝(22.2g)。用乙醚(40ml)稀释由实施例1(d)得到的产物(129.0g)并滴加。回流反应物1小时，然后冷却至室温。滴加1M NaOH(23ml)后再加去离子水。过滤得到的悬浮液并浓缩滤液，得到无色油状所需产物(87.9g)。1H NMR符合目标结构。
(b)(+-)-2-丁基-2-乙基氮丙啶
在氮气下混合丙烯腈(150ml)和步骤(a)的产物(20.0g)，冷却到2～3℃，滴加氯磺酸(16.0g，阿尔德利希公司)并保持温度低于10℃。除去冷却剂，在室温下保持浆液搅拌80分钟。真空浓缩反应物并与水(50ml)共蒸馏。加入50％NaOH水溶液(55.2g)和水(50ml)并在大气压下蒸馏混合物。从馏出液中收集馏出物用固体KOH干燥，得到所需产物(12.8g)。1H NMR符合目标结构。
(c)(+-)-3-丁基-3-乙基-2，3-二氢-7，8-二乙氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
将溶于2，6-二甲基吡啶(50ml)中的合成实施例1(k)的产物(14.7g)加到步骤(b)产物(6.5g)在2，6-二甲基吡啶(200ml)里的溶液中。搅拌反应混合物1小时，加入浓HCl(4.4ml)然后用迪安-斯塔克分水器回流17小时。真空浓缩反应混合物，在5％NaHCO3和EtOAc之间分配残渣。分离有机相，干燥和浓缩，得到油状物，用己烷/EtOAc(7∶3)为洗脱液在硅胶上将其色谱提纯，得到油状所需产物(12.0g)。1H NMR符合目标结构。
(d)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
按照合成实施例1(n)-(o)的方法，由步骤(c)的产物制备标题化合物，得到白色固体，m.p.146-147℃
分析：(0.50 H2O)；计算：C 64.54；H 7.35；N 3.24；S 7.40
实测：C 64.76；H 7.56；N 3.28；S 7.52
1H NMR(DMSO-d6)，δ：0.74-0.86(6H，m)；1.07-1.39(4H，m)；1.40-2.20(4H，m)；3.33
(2H，q)；3.44(3H，s)；3.83(3H，s)；5.92(1H，d)；6.11(1H，s)；7.30-7.48(6H，m)
合成实施例4
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇-1，1-二氧化物
将溶于水(100ml)中的过硫酸氢钾制剂(7.3g Aldrich)加到溶于MeOH(100ml)中的合成实施例3(d)的产物(1.7g)。在室温下搅拌反应混合物17小时，再加入水和EtOAc。搅拌1小时后分离有机层、干燥并浓缩得到泡沫状物。用己烷/EtOAc(4∶1)为洗脱液在硅胶上进行色谱提纯，得到白色固体所需产物(1.2g)m.p.172-174℃。分析：计算：C 63.72；H 7.21；N 3.23；S 7.39实测：C 63.79；H 7.26；N 3.18；S 7.471H NMR(DMSO-d6)，δ：0.78-0.90(6H，m)；1.14-2.14(8H，m)；3.27-3.41(5H，m)；3.84(3H，s)；6.13(1H，s)；6.37(1H，s)；7.34-7.53(5H，m)；7.96(1H，s).
合成实施例5
制备(3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
(a)O-二甲基硫代氨基甲酸(2-苯甲酰-5-甲氧基苯)酯
将NaH(8.8g，阿尔德利希公司)慢慢加入2-羟基-4-甲氧基二苯酮(50.0g，阿尔德利希公司)在DMF(300ml)的溶液中。然后滴加六甲基磷酰胺(43.0g)并在室温下搅拌2小时。加入二甲基硫代氨基甲酰氯(37.0g，同上公司)并在50℃搅拌过夜。反应混合物倒入去离子水(300ml)中，用石油醚/氯仿(1∶4)混合物萃取。用10％NaOH、盐水洗涤有机层并浓缩，得到黄色固体标题产物(40.0g)。1HNMR符合目标结构。
(b)S-二甲基硫代氨基甲酸(2-苯甲酰-5-甲氧基苯)酯
将步骤(a)的产物(97.4g)悬浮在十四碳烷(500ml)中，将内温加热到255℃30分钟。在冷却至室温后，用己烷，然后用己烷/EtOAc(7∶3)为洗脱液在硅胶上色谱分离反应混合物，得到棕褐色固体标题产物(65.0g)，m.p.95～97℃。1H NMR符合目标产物。
(c)2-巯基-4-甲氧基二苯酮
将KOH粒(20.0g)慢慢加到步骤(b)产物(28.0g)溶于800ml甲醇/THF(1∶1)中的溶液里。回流4小时后，反应冷至室温，加入二氯甲烷并用5％盐酸萃取溶液。干燥和浓缩有机层。用己烷/乙酸乙酯(99∶1)为洗脱液在硅胶上色谱提纯，得到橙色油状所需产物(17.1g)，1H NMR符合目标结构。
(d)(R)-2-(2-氨基-2-乙基己硫基)-4-四氧基二苯酮
按照合成实施例1(1)的方法，用步骤(c)的产物(46.4g)和合成实施例1(g)产物(44.6g)制备此化合物。浓缩有机层得到红色油状物标题产物(66.5g)。1H NMR符合目标结构。
(e)(3R)-3-丁基-3-乙基-2，3-二氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
按照合成实施例1(m)的方法，用步骤(d)的产物(66.5g)制备此化合物。用己烷/EtOAc(9∶1)为洗脱液在硅胶上色谱提纯，得到黄色油状标题化合物(54.5g)。1H NMR符合目标结构。
(f)(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
按照合成实施例1(n)的方法，用步骤(e)的产物(54.4g)制备此化合物。用己烷/EtOAc(9∶1)为洗脱液在硅胶上色谱提纯，得到橙色油状标题化合物(22.8g)。1H NMR符合目标结构。
(g)(3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
将溴(18.6g)加到步骤(f)产物(10.4g)溶于冰醋酸(150ml)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去醋酸，再加入100ml并真空浓缩。将得到的残渣溶于EtOAc用偏亚硫酸氢钠和1N NaOH洗涤。分离有机层，干燥及真空浓缩得到棕色油状物，然后用醚HCl将其转化为盐酸盐。过滤此固体，用乙醚洗涤，然后用1N NaOH和EtOAc处理，得到橙色油状标题产物(8.9g)。1H NMR符合目标结构。
(h)(3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
按照合成实施例1(o)的方法，用步骤(g)的产物(8.2g)得到此化合物。用己烷/EtOAc(4∶1)为洗脱液在硅胶上色谱提纯，得到泡沫状物，在乙醚中研制得到白色固体产物(5.0g)，m.p.132-134℃。分析：计算：C 56.65；H 6.05；N 3.00；Br 17.13；S 6.87实测：C 56.71；H 6.01；N 2.94；Br 17.07；S 6.951H NMR(DMSO-d6)，δ：0.64-0.81(6H，m)；0.97-1.19(4H，m)；1.22-1.50(2H，m)；1.69-1.78(1H，m)；1.98-2.06(1H，m)；2.67(1H，d，)；3.39(2H，q，)；3.92(3H，s)；5.88(1H，d)；6.63(1H，s)；7.29-7.43(5H，m)；7.55(1H，s)
合成实施例6
制备(3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
将溶于CH2Cl2(50m1)的间氯苯甲酸(57-86％，0.90g，阿尔德利希公司)加到溶于CH2Cl2(50ml)中的合成实施例5(h)产物(2.4g)溶液中。在室温下搅拌反应物1小时，然后加入5％NaHCO3(100ml)，再搅拌混合物30分钟。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到泡沫状物。用己烷/EtOAc(9∶1)为洗脱液在硅胶上色谱提纯得到泡沫状物，用乙醚研制得到白色固体标题产物(1.3g)m.p.202-204℃。分析：计算：C 54.77；H 5.85；N 2.90；Br 16.56；S 6.65实测：C 54.92；H 5.90；N 2.85；Br 16.65；S 6.751H NMR(DMSO-d6)，δ：0.75-0.86(6H，m)；1.05-1.41(5H，m)；1.43-1.64(1H，m)；1.66-1.79(1H，m)；1.83-2.49(1H，m)；3.46(2H，s)；3.93(3H，s)；6.33(1H，s)；6.67(1H，s)；7.30-7.50(6H，m)；8.07(1H，s)
合成实施例7
制备(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7，8-二醇1，1-二氧化物
将合成实施例1(0)的产物(5.0g)溶于冰醋酸(36ml)和48％的HBr(36ml)中，在回流下搅拌2小时。反应混合物倒入冰水混合物中，然后用50％NaOH碱化至pH 7。过滤反应混合物得到固体，用己烷/EtOAc(3∶2)为洗脱液在硅胶色谱上将其提纯，得到白色固体标题产物(1.6g)，m.p.117-118℃。 分析：(0.30H2O)：计算：C 63.87；H 7.04；N 3.55；S 8.12实测：C 63.86；H 7.09；N 3.51；S 8.181H NMR(DMSO-d6)，δ：0.76(3H，t)；0.81(3H，t)；1.08-2.41(8H，m)；3.24(2H，q)；5.83(1H，d)；6.03(1H，s)；7.31-7.42(6H，m)；9.60(3H，bs)
合成实施例8
制备(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-醇1，1-二氧化物
将合成实施例7反应进行色谱分离得到混合物，将其合并再用甲苯和甲苯/EtOAc(95∶5)再进行色谱分离，得到白色固体标题产物(0.29g)，m.p.155～156℃。分析：计算：C 65.48；H 7.24；N 3.47；S 7.95实测：C 65.58；H 7.28；N 3.43；S 8.031H NMR(DMSO-d6)，δ：0.76(3H，t)；0.81(3H，t)；1.18-2.04(8H，m)；3.28(2H，q)；3.82(3H，s)；5.85(1H，d)；6.09(1H，s)；7.31-7.45(6H，m)；9.43(1H，s)
合成实施例9
制备(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物
将合成实施例7的反应混合物进行色谱分离得到合成实施例7和8的标题化合物。在合成实施例8中所用的色谱中还分离出另一种产物。以白色固体分离出标题产物(0.35g)。m.p.165～166℃。分析：计算：C 65.48；H 7.24；N 3.47；S 7.95实测：C 65.32.；H 7.28；N 3.49；S 8.001H NMR(DMSO-d6)，δ：0.77(3H，t)；0.81(3H，t)；1.11-2.08(8H，m)；3.29(2H，q)；3.44(3H，s)；5.86(1H，d)；6.06(1H，s)；7.32-7.43(6H，m)；9.73(1H，s)
合成实施例10
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
(a)O-二甲基硫代氨基甲酸(2-苯甲酰-5-甲氧基)苯酯
将NaH(8.8g，Aldrich)慢慢加到2-羟基-4-甲氧基二苯酮(50.0g，Aldrich)在300ml DMF的溶液中。然后滴加六甲基磷酰胺(43.0g)，在室温下搅拌2小时。加入二甲基硫代氨基甲酰氯(37.0g，Aldrich)在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入去离子水中(300ml)并用石油醚/氯仿(1∶4)混合物萃取。用10％ NaOH，盐水洗涤有机层，浓缩，得到黄色固体产物(40.0g)。1H NMR符合目标结构。
(b)S-二甲基硫代氨基甲酸(2-苯甲酰-5-甲氧基)苯酯
将步骤(a)的产物(97.4g)悬浮在十四碳烷(500ml)中，加热到内温255℃30分钟。冷至室温后，先用己烷，后用己烷/EtOAc(7∶3)为洗脱液在硅胶上将反应混合物进行色谱提纯，得到浅棕色固体标题产物(65.0g)，m.p.95～97℃，1H NMR符合目标结构。
(c)2-巯基-4-甲氧基二苯酮
慢慢将KOH粒(20.0g)加到溶于800ml甲醇/THF(1∶1)的步骤(b)产物(28.0g)溶液中。回流4小时后，反应物冷却到室温，加入二氯甲烷并用5％HCl萃取溶液。干燥有机层并浓缩。用己烷/EtOAc(99∶1)为洗脱液在硅胶上色谱提纯，得到橙色油状标题产物(17.1g)。1H NMR符合目标结构。
(d)2-氨基丁酸乙酯盐酸盐
在0℃和氮气下搅拌2-氨基丁酸(100g，阿尔德利希公司)在无水乙醇(300ml)中的浆液，滴加硫酰氯(120.8g)。在0℃搅拌反应物过夜，然后逐渐升至室温。将得到的白色浆液回流加热3小时，后冷却10分钟，再用手搅拌倒入冷冻的乙醚(600ml)中。过滤悬浮液并干燥固体产物，得到白色固体所需产物(150g)。1H NMR符合目标结构。
(e)2-亚苄基氨基丁酸乙酯
在室温和氮气下搅拌步骤(d)的产物(149.6g)、MgSO4(74.3g)和三乙胺(246ml)在二氯甲烷(1500ml)中的溶液，滴加苯甲醛(94.9g，阿尔德利希公司)。在室温下搅拌混合物3小时然后过滤。浓缩滤液在乙醚中研制，过滤并浓缩，得到黄色油状所需产物(174g)。1H NMR符合目标结构。
(f)(+-)-2-亚苄基氨基-2-乙基己酸乙酯
在室温和氮气下搅拌NaH(32.5g，60％油中分散液)和DMF(700ml)，滴加步骤(e)产物(178.1g)在DMF中的溶液。在室温搅拌2小时后，滴加丁基碘(149.5g)在DMF中的溶液。让反应物再搅拌2小时。将反应物倒入冰冷却的水(560ml)、乙醚(300ml)和NH4Cl(120g)混合物中。用K2CO3干燥得到的有机层，然后浓缩得到棕色油状所需产物(220g)。
(g)(+-)-乙基-2-氨基-2-乙基己酸乙酯
在石油醚和10％w/w盐酸(421ml)之间分配步骤(f)的产物(233.0g)并在室温下搅拌2小时。用石油醚萃取水层两次，然后在冰盐浴中用乙酸乙酯冷却。在混合物中加入NaOH粒，直至水层达pH 10。用乙酸乙酯萃取其2次，合并乙酸乙酯层，用K2CO3干燥，然后浓缩和真空蒸馏，得到无色油状所需产物。1H NMR符合目标结构。
(h)(+-)-2-氨基-2-乙基己烷-1-醇
在氮气下将LiAlH4(22.2g)加到无水乙醚(450ml)中。用乙醚(40ml)稀释步骤(g)的产物(129.0g)并滴加。回流反应1小时，然后冷至室温。滴加1M NaOH(23ml)然后加入去离子水。过滤得到的悬浮液，浓缩滤液得到无色油状所需产物(87.9g)。1H NMR符合目标结构。
(i)(+-)-2-丁基-2-乙基氮丙啶
在氮气下混合丙烯腈(150ml)和步骤(h)的产物(20.0g)，冷却至2-3℃，滴加氯磺酸(16.0g，阿尔德利希公司)并保持温度低于10℃。除去冷却剂，在室温下搅拌浆液80分钟。真空浓缩反应物，与水(50ml)共蒸馏。加入50％NaOH水溶液(55.2g)和水(50ml)，在大气压下蒸馏混合物。从馏出液中收集有机层，用固体KOH干燥，得到所需产物(12.8g)。1H NMR符合目标结构。
(i)(+-)-3-丁基-3-乙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫氮杂
将溶于2，6-二甲基吡啶(100ml)的步骤(i)产物(55.2g)加入步骤(c)的产物(118.5g)在2，6-二甲基吡啶(400ml)的溶液中。搅拌反应混合物1小时，加入对甲苯磺酸(9.0g)，然后用迪安-斯塔克汽水分离器回流17小时。真空浓缩反应混合物，在5％NaHCO3和EtOAc之间分配残渣。分离有机层、干燥和浓缩，得到油状物，用己烷/EtOAc(85∶15)为洗脱液在硅胶上将其色谱提纯，得到橙色油状标题产物(124.3g)。1H NMR符合目标结构。
(k)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
将1M的二硼烷(40ml)THF溶液加到步骤(j)产物(12.3g)在THF(150ml)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物17小时，然后加入6N盐酸(50ml)，真空浓缩该溶液。用50％的NaOH碱化残渣并用EtOAc萃取。分离EtOAc层、干燥并真空浓缩，得到油状物，先用己烷，再用甲苯为洗脱液在硅胶上将其色谱分离，得到黄色油状所需产物(4.9g)。1H NMR符合目标结构。
(1)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
将步骤(k)产物(4.9g)在三氟乙酸(50ml)中的溶液加到溶于三氟乙酸(50ml)中的30％H2O2中。在室温下搅拌反应混合物17小时，然后倒入200ml去离子水中，再加入NaOH粒，直至达到pH 14。在45℃将反应混合物温热3小时，然后用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥并浓缩，得到油状物，用己烷/EtOAc(9∶1)为洗脱液将其硅胶色谱提纯，得到白色固体标题产物，m.p.123-125℃。分析∶计算：C 68.18；H 7.54；N 3.61；S 8.27实测：C 68.19；H 7.49；N 3.55；S 8.351H NMR(DMSO-d6)，δ：0.73-0.85(6H，m，CH3)；1.07-1.47(4H，m，CH2)；1.48-2.20(4H，m，CH2)；2.48-2.53(1H，d，NH)；3.51(2H，q，CH2SO2)；3.84(3H，s，OMe)；5.90(1H，d，CHPh)；6.50(1H，d，ArH)；7.09-7.20(1H，m，ArH)；7.32-7.48(6H，m，ArH)
合成实施例11
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物
按照合成实施例7的方法，用合成实施例10(1)的产物(4.8g)制备此化合物。用己烷/EtOAc(4∶1)在硅胶上色谱提纯，得到白色固体标题产物(1.8g)，m.p.130-132℃。分析：计算：C 67.53；H 7.28；N 3.75；S 8.58实测：C 67.26；H 7.21；N 3.76，S 3.651H NMR(DMSO-d6)，δ：0.70-0.36(5H，m)；0.96-1.23(4H，m)；1.25-1.49(1H，m)；1.66-1.75(1H，m)；1.98-2.07(1H，m)；2.40(1H，d)；3.33(2H，q)；5.82(1H，d)；6.35(1H，d)；6.77-6.80(1H，m)；7.24-7.38(6H，m)；10.0(1H，s)
合成实施例12
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4，8-二醇1，1-二氧化物
将合成实施例11的产物(1.0g)溶于二氯甲烷(100ml)中，冷却至0℃，加入间氯苯甲酸(0.55g，57～86％，阿尔德利希公司)。在冰浴温度下搅拌反应混合物5小时，然后加入5％NaHCO3以中和过量的酸。分离有机层，干燥和真空浓缩。用己烷/EtOAc为洗脱剂将得到的残渣进行硅胶色谱提纯，得到淡黄色固体标题化合物(O.68g)，m.p.213～214℃。 分析：计算：C 64.76；H 6.99；N 3.60；S 8.23实测：C 64.86；H 7.03；N 3.63；S 8.311H NMR(DMSO-d6)，δ：0.77-0.89(6H，m)；1.09-1.64(6H，m)；1.68-2.03(2H，m)；3.36(2H，q)；6.30(1H，s)；6.44(1H，d)；6.82-6.87(1H，m)；7.27-7.49(6H，m)；7.89(1H，s)；10.0(1H，s)
合成实施例13
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
(a)苯甲酸3-甲基苯酯
将苄基氯(32.5g，Aldrich)在乙醚(200ml)中的溶液滴加到搅拌的间甲酚(25.0g，Aldrich)和三乙胺(27.2g，Aldrich)在乙醚中(500ml)的溶液里。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤。用饱和NaHCO3和水洗涤醚滤液，然后用Na2SO4干燥。分离醚层，干燥和真空浓缩，得到白色固体所需产物(104.0g)，m.p.45～47℃。1HNMR符合目标结构。
(b)2-羟基-4-甲基二苯酮
将步骤(a)的产物(48g)在70℃熔融，分批加入氯化铝(30.2g)。将反应混合物加热到200℃5分钟，然后冷至室温。将得到的固体研成粉末，慢慢加到浓盐酸(800ml)和冰的混合物中。用乙醚萃取混合物并用水洗涤醚。分离醚层，干燥和浓缩。用甲烷为洗脱液对得到的残渣进行硅胶色谱提纯，得到黄色油状标题化合物(39g)。1HNMR符合目标结构。
(c)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
按照在合成实施例10步骤(a)～(1)的方法将步骤(b)的产物转化为标题产物，分离出白色固体状标题产物。m.p.121～122℃。分析：C 71.12；H 7.87；N 3.77；S 8.63实测：C 71.23；H 7.94；N 3.67；S 8.741H NMR(DMSO-d6)；δ：0.77-0.82(6H，m)；1.16-2.07(8H，m)；2.36(3H，s)；3.37(2H，q)；5.92(1H，d)；6.47(1H，d)；7.27-7.39(6H，m)；7.79(1H，s)
合成实施例14
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醛-1，1-二氧化物
(a)(+-)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3-二氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
直接将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(16.9g)加到合成实施例5(g)产物(30.2g，外消旋体)的苯(300ml)溶液中。回流搅拌反应混合物3小时，冷至室温。加入1N NaOH(200ml)，搅拌30分钟，然后分离有机层，用盐水和1N NaOH洗涤。分离苯层，干燥和浓缩，得到油状物，将其溶于己烷、过滤和浓缩，得到红色油状标题化合物(25.8g)。1H NMR符合目标结构。
(b)(+-)-3-丁基-7-甲醛基-3-乙基-2，3-二氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
将1.6M的正丁基锂溶液(49.0ml)加到用冰冷却的步骤(a)产物(25.8g)在己烷(500ml)的溶液中。搅拌反应混合物25分钟加入4-甲酰基吗啉(9.0g)。除去冰浴，在室温下搅拌反应物2.5小时。用饱和NH4Cl水溶液(250ml)终止反应再搅拌60分钟。分离有机层、干燥并浓缩，得到26.9g红色油状物。用己烷/EtOAc(85∶15)为洗脱液进行硅胶色谱提纯，得到橙色油状标题产物(13.9g)。1H NMR符合目标结构。
(c)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醛
将乙二醇(9.3g)和对甲苯磺酸吡啶盐(1.3g)加入步骤(b)产物(19.0g)的苯(250ml)溶液中，在迪安-斯塔克分水器中回流此混合物17小时。将反应混合物冷至室温，用NaHCO3水溶液(150ml)处理15分钟。分离有机相，干燥并浓缩，得到浅黄-橙色油状物(19.7g)。1H NMR符合二氧戊环衍生物。然后用B2H6处理此油，再按照合成实施例1(n)的操作，得到橙色油状标题化合物(3.5g)。1H NMR符合所需结构。
(d)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醛1，1-二氧化物
将步骤(c)的产物(3.5g)溶于叔丁醇/THF(1∶4，60ml)中，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(3.4g)，然后加入2.5wt％OsO4的2-甲基-2-丙酮分散液(5.0ml)。在室温下搅拌反应混合物17小时，然后用EtOAc(250ml)稀释。分离有机层，用1N NaOH(2×150ml)和盐水洗涤。分离有机层、干燥、浓缩，得到油状物，用乙醚研制得到白色固体状标题化合物(3.10g)，m.p.127～128℃。 分析：计算：C 66.48；H 7.03；N 3.37；S 7.72实测：C 66.26；H 7.04；N 3.30；S 7.821H NMR(DMSO-d6)，δ：0.73-0.86(6H，m)；1.07-2.05(8H，m)；2.65(1H，d)；3.50(2H，q)；4.03(3H，s)；5.91(1H，s)；6.92(1H，s)；7.33-7.48(5H，m)；7.74(1H，s)；10.28(1H，s)
合成实施例15
制备(+-)-反式乙-2-((3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四-氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-基)甲氧基)乙醇S，S-二氧化物
将合成实施例14(c)的反应产物进行色谱分离得到油状的标题产物的相应硫化物(2.3g)。1H NMR符合所需结构。然后按照合成实施例1(o)中所示的操作处理此油状物，得到白色固体标题产物(0.65g)，m.p.83～85℃。分析：计算：C 65.05；H 7.64；N 3.03；S 6.95实测：C 64.82；H 7.72；N 2.99；S 6.911H NMR(DMSO-d6)，δ：0.74-0.86(6H，m)；1.07-2.14(8H，m)；2.52(1H，d)；3.35(4H，m)；3.41(2H，q)；3.87(3H，s)；4.39(2H，s)；4.54(1H，t)；5.91(1H，d)；6.64(1H，s)；7.29-7.45(5H，m)；7.51(1H，s)
合成实施例16
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-羟基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醛1，1-二氧化物
将合成实施例14(d)的产物(2.0g)加到冰醋酸(20ml)和48％HBr(20ml)中，加热到150℃24小时。真空浓缩反应混合物，在乙醚和5％NaHCO3之间分配。分离有机层、干燥和浓缩，得到棕黄色固体标题产物(0.85g)，m.p.158～159℃。分析：计算：C 65.81；H 6.78；N 3.49；S 7.99实测：C 65.63；H 7.04；N 3.32；S 7.741H NMR(DMSO-d6)，δ：0.72-0.85(6H，m)；1.07-2.05(8H，m)；2.58(1H，d)；3.46(2H，q)；5.85(1H，d)；6.83(1H，s)；7.34-7.47(5H，m)；7.70(1H，s)；10.25(1H，s)；11.33(1H，broad s)
合成实施例17
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-硫醇-1，1-二氧化物
按照合成实施例1(i)-(k)所示的操作，处理合成实施例11的产物，得到白色固体标题化合物，m.p.108-110℃。分析：计算：C 64.75；H 6.99；N 3.60；S 16.46实测：C 64.83；H 7.03；N 3.56；S 16.541H NMR(DMSO-d6)，δ：0.70-0.81(6H，m)；1.05-2.06(8H，m)；2.54(1H，d)；3.37(2H，q)；5.85(1H，d)；6.06(1H，broad s)；6.40(1H，d)；7.26-7.40(6H，m)；7.90(1H，s)
合成实施例18
制备(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-磺酸1，1-二氧化物
将合成实施例17的产物(5.3g)溶于DMSO(13ml)中。加入水(0.3ml)和48％HBr(0.2ml)。将反应混合物加热到120℃4小时，除去馏出液。将反应混合物冷至室温，用1N NaOH稀释，用烧结玻璃漏斗过滤。用1N HCl酸化滤液，过滤得到的固体并干燥，得到浅黄褐色标题产物(1.6g)，m.p.＞295℃。分析：计算：C 57.64；H 6.22；N 3.20；S 14.65实测：C 57.48；H 6.19；N 3.25；S 14.731H NMR(DMSO-d6)，δ：0.82-0.95(6H，m)；1.32-2.06(8H，m)；2.54(1 H，d)；3.93(2H，q)；4.70(1H，broad s)；6.23(1H，s)；6.93(1H，d)；7.60(6H，broad s)；7.84(1H，d)；8.30(1H，s)
合成实施例19
制备(7R，9R)-7-丁基-7-乙基-6，7，8，9-四氢-9-苯基-1，3二氧杂环戊烯并(4，5-H)(1，4)-苯并硫氮杂5，5-二氧化物
将合成实施例7的产物(0.74g)溶于5ml DMF中。向反应混合物中加入K2CO3(0.5g)和溴代氯乙烷(0.47g)，在110℃搅拌2小时。用硅藻土过滤混合物，用EtOAc洗涤，干燥、浓缩滤液，得到油状物，用己烷/EtOAc(1∶1)为洗脱液进行硅胶色谱提纯，得到白色固体标题产物(0.68g)m.p.71-73℃。分析：计算：C 65.81；H6.78；N 3.49；S 7.99实测：C 65.89；H 6.80；N 3.50；S 8.081H NMR(DMSO-d6)，δ：0.71-0.85(6H，m)；1.05-2.12(8H，m)；2.49(1H，d)；3.25(2H，q)；3.42(2H，s)；5.91(1H，d)；6.06(1H，s)；7.27-7.41(6H，m)
合成实施例20
合成(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8，9-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
(a)2-羟基-3，4-甲氧基苯甲醛
在冰冷却的苯甲酰氯(22.1g)和1，2，3-三甲氧基苯(25.0g)在1，2-二氯乙烷(250ml)的溶液中，用刮刀加入氯化铝(21.8g)，在0-5℃搅拌反应混合物3小时。然后回流加热2小时。再将反应混合物倒入冰/浓HCl(100ml)中，再搅拌30分钟，然后用乙醚萃取。分离有机层，干燥和浓缩，得到固体(23.0g)，用甲苯/EtOAc(9∶1)为洗脱液进行硅胶色谱提纯，得到白色固体状标题产物(18.0g)，m.p.127-128℃。1H NMR符合所需结构
(b)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8，9-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物
按照在合成实施例10步骤(a)～(1)的操作，将步骤(a)的产物转化为标题化合物。分离出白色固体状标题产物，m.p.142-144℃。分析：C66.16；H7.48；N3.35；S7.68实测：C66.03；H7.53；N3.28；S7.771H NMR(DMSO-d6)，δ：0.64(3H，t)；0.81(3H，t)；0.87-2.08(8H，m)；2.42(1H，d)；3.73(2H，q)；3.75(3H，s)；3.79(3H，s)；5.50(1H，d)；6.05(1H，d)；6.97(1H，d)；7.27-7.41(5H，m)
合成实施例21
制备(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
(a)2-羟基-4，5-二甲氧基-4′-氟二苯酮
将三氯化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(142ml)加到4-氟苯甲酰氯(16.8ml)在苯(200ml)的溶液中。然后，加入3，4-二甲氧基苯酚(20.0g)在苯(100ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后将混合物倒冰水中，搅拌15分钟，然后加入1N HCl(500ml)再在室温下搅拌17小时。用EtOAc萃取反应混合物，分离EtOAc，浓缩和干燥，得到橙色固体标题化合物。1H NMR符合所需结构。
(b)(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
按照合成实施例1步骤(a)～(o)的和在合成实施例2中使用的操作，将步骤(a)的产物转化为标题化合物。分离出白色固体状标题产物，m.p.170-171℃。分析：C 61.18；H6.70；N3.10；S7.10实测：C 61.28；H6.78；N2.99；S7.271H NMR(DMSO-d6)，δ：0.75-0.85(6H，m)；1.07-2.04(8H，m)；3.35(2t，q)；3.42(3H，s)；3.81(3H，s)；6.07(1H，s)；6.33(1H，s)；7.22(2H，t)；7.39(1H，s)；7.40-7.50(2H，m)；7.96(1H，s)
合成实施例22-54
下述各实施例中的每一个都是用类似于合成实施例1所用的方法，通过先有技术的专业人员所熟知的其它实验路线之一或化学方法来制备的。在所有例子中，1H NMR和化学分析都符合目标结构。(22)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-甲醇S，S-二氧化物，m.p.122-123℃。(23)(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-7-硝基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物0.40水合物，m.p.122-123℃。(24)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-7-(甲氧甲基)-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物m.p.118-119℃。(25)(+-)-反式-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物0.40水合物，m.p.137-138℃。(26)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8，9-三甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物m.p.169-170℃。(27)(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7，8-二基二醋酸酯1，1-二氧化物，m.p.79-81℃。(28)(8R，10R)-8-丁基-8-乙基-2，3，7，8，9，10-六氢-10-1，4-二氧杂环戊烯基(2，3-H)(1，4)-苯并硫氮杂6，6-二氧化物，m.p.82℃。(29)(3R，5R)-3-丁基-7，8-二乙氧基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物0.2水合物，m.p.110-111℃。(30)(+-)-反式-3-丁基-8-乙氧基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，m.p.45-54℃。(31)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-(甲硫基)-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物盐酸盐，m.p.194-197℃。(32)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-(异丙氧基)-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物盐酸盐，m.p.178-181℃。(33)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-甲醛1，1-二氧化物，m.p.165-170℃。(34)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基天门冬氨酸酯，(35)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，m.p.163-164℃。(36)3，3-二乙基-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，m.p.101-103℃。(37)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，m.p.132-133℃，(38)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4，8-二醇-1，1-二氧化物，m.p.225-227℃，(39)(RS)-3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-4-羟基-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，m.p.205-206℃，(40)(+-)-反式-3-丁基-8-乙氧基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物，m.p.149-150℃，(41)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-异丙氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物，m.p.109-115℃，(42)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8，9-三甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物，m.p.84-96℃，(43)(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7，8，9-三醇1，1-二氧化物，m.p.215-220℃，(44)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-4，7，8-三甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，m.p.169-187℃，(45)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1，4-苯并硫氮杂-4-基醋酸酯S，S-二氧化物，m.p.154-156℃，(46)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物，m.p.177-178℃。(47)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物，(48)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物，(49)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基硫酸氢酯，m.p.196.5-200℃，(50)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基磷酸二氢酯，(51)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基硫酸氢酯，(52)3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基磷酸二氢酯，(53)(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-基天门冬氨酸酯，
生理试验
在体内抑制胆汁酸摄取
用胆汁酸隔离剂，或者通过部分回肠旁路外科学从手术上抑制肠内胆汁酸吸收是降低血浆内LDL胆固醇浓度的有效方法。另一种减少胆汁酸吸收的方法是抑制回肠胆汁酸活性摄取传输系统。已经表明，由粪便排出胆汁酸为度量的这种抑制作用导致了降低胆固醇的活性[1]
〔1〕路易斯等(Lewis，M.C；Brieaddy，L.E.，Root，C.)《2164U90对鼠回肠胆汁酸吸收和血浆胆固醇的影响》见《脂类研究杂志》(J.LipidResearch)1995，36，1098-1105。
胆汁酸的粪便排出
将重200-260g的雄Spraque-Dawley鼠在单个的笼中用正常食物喂养。按每组10～12只将鼠分成6个处理组。每天2次，在9：00am和3：30pm通过管饲喂送(1mL/100g体重)0.5％甲基纤维素悬浮液的试验化合物，对照组接受0.5％甲基纤维素。在第二天早晨给药以后2小时，给鼠口服在1.0mL盐水中的极少量(1.3nmoles)23，25-75Se高胆酸牛磺酸(75Se HCAT)。75Se HCAT是一种合成的能释放γ射线的胆汁酸类似物，回肠胆汁酸摄取系统吸收它与吸收牛磺胆酸相似，在临床上用作回肠胆汁酸吸收的度量[1，2]。服用75Se HCAT后的24小时内收集粪便，用Packard Auto-Gamma 5000系列γ射线计数器测量粪便中75Se HCAT的含量，表1中以75Se HCAT的抑制％表示列出了代表性数据。
〔1〕加拉托拉等(Galatola，G.；Jazrawi，R.P.；Bridges，C；Joseph，A.E.A和Northfield，T.)《人类胆汁酸首程回肠清除的直接测量》见《胃肠病学》(Gastroenterology)1991，100，1100-1105。
(2)费拉里斯等(Ferraris，R.；Galatoa，G；Barlott，A；Pellerito，R；Fracchia，M；Cottino，F和De La Pierre)《用〔75Se〕HCAT在健康人和肠病中测量胆汁酸半衰期》见《消化疾病科学》(Dig.Dis.Sci.)1992，37，225-232。
表1(75SeHCAT的抑制％)
剂量(mg/kg)
| 实施例化合物 | 1.0 | 0.3 | 0.1 |
| 1 | 51 | 54 | |
| 7 | 65 | 72 | |
| 9 | 80 | 70 | |
| 10 | 53 | 33 | |
| 11 | 72 | 71 | |
| 14 | 56 | 41 | |
| 16 | 44 | 34 | |
| 18 | 39 | 12 | |
| 24 | 49 | 24 | |
| 45 | 26 | 6 |
作为比较，在国际专利申请No.WO 93/16055中公开的最强活性化合物，在此试验中当剂量为1.0mg/kg时产生9％的75Se HCAT抑制。
药物组合物实施例
在下面各实施例中，活性化合物可以是任何式(I)的化合物和/或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物。活性化合物优选(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，或者合成实施例2～53中的化合物中的一种。
(i)片剂组合物
可以用聚烯吡酮溶液将组份(a)～(c)及(a)～(d)湿造粒，然后加入硬脂酸镁和压制可制得下列组合物A和B。
组合物A mg/片 mg/片
(a)活性成分 250 250
(b)乳糖B.P 210 26
(c)淀粉羟乙酸钠 20 12
(d)聚烯吡酮B.P 15 9
(e)硬脂酸镁 5 3
500 300
组合物B mg/片 mg/片
(a)活性成分 250 250
(b)乳糖150 150 -
(c)Avicel PH 101 60 26
(d)淀粉羟乙酸钠 20 12
(e)聚烯吡酮B.P 15 9
(f)硬脂酸镁 5 3
500 300
组合物C mg/片
活性成分 100
乳糖 200
淀粉 50
聚烯吡酮 5
硬脂酸镁 4
359
直接压制混合的各成分可制备如下组合物D和E。组合物E中使用的乳糖是直压型的
组合物D mg/片
活性成分 250
硬脂酸镁 4
预涂明胶的淀粉NF15 146
400
组合物E mg/片
活性成分 250
硬脂酸镁 5
乳糖 145
阿维塞尔 100
500
组合物F(控制释放组合物) mg/片
(a)活性成分 500
(b)羟丙基甲基纤维素 112
(Methocel K 4M Premium)
(c)乳糖B.P 53
(d)聚烯吡酮B.P.C 28
(e)硬脂酸镁 7
700
该组合物可通过湿的(a)至(c)组份与聚烯吡酮溶液制备后加入硬脂酸镁打片。
组合物G(肠溶包衣片剂)
用25mg/片的肠溶聚合物，如醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(Eudragit L)包衣片剂可制备肠溶片剂组合物G。除了Eudragit L外，这些聚合物也应含有10％(占所用聚合物重量比)的增塑剂，以防止在使用或储存时膜开裂。适用的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯。
组合物H(肠溶包衣控制释放片剂)
用50mg/片的肠溶聚合物，如醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(Eudragit L)包衣片剂可制得肠溶糖衣片剂组合物F。除了Eudragit L外，这些聚合物还应含有10％(占所用聚合物重量比)的增塑剂，以防止在使用或储存时膜开裂。适用的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯。
(ii)胶囊组合物
组合物A
混合上述组合物D各组分并将得到的混合物装入两支硬胶囊中可制备胶囊。用类似方法可制造组合物B(见下面)
组合物B mg/胶囊
(a)活性成分 250
(b)乳糖B.P 143
(c)淀粉羟基乙酸钠 25
(d)硬脂酸镁 2
420
组合物C mg/胶囊
(a)活性成分 250
(b)聚乙二醇4000 BP 350
600
可以将聚乙二醇4000BP熔融，在熔体中分散开活性成分，再用其装入两支硬明胶胶囊可以制备胶囊。
组合物D mg/胶囊
活性成分 250
卵磷脂 100
花生油 100
450
将活性成分分散在卵磷脂和花生油中，并将分散液装入弹性软明胶囊中可制成胶囊。
组合物E(控制释放胶囊) mg/胶囊
(a)活性成分 250
(b)微晶纤维素 125
(c)乳糖B.P 125
(d)乙基纤维素 13
513
用挤出机将混合的(a)～(c)组分挤出，然后成球并将挤出物干燥，再在干燥的颗粒表面涂上控制释放膜(d)，并将其装入两支硬明胶胶囊，即可制成控制释放胶囊组合物。
组合物F(肠溶胶囊) mg/胶囊
(a)活性成分 250
(b)微晶纤维素 125
(c)乳糖B.P 125
(d)邻苯二甲酸醋酸纤维素 50
(e)邻苯二甲酸二乙酯 5
555
用挤出机将混合的成分(a)～(c)挤出，然后成球和干燥挤出物，用含有增塑剂(e)的肠溶膜(d)涂在干燥的颗粒上，并装入两支硬明胶胶囊中即可制成肠溶胶囊组合物。
组合物G(肠溶包衣控制释放胶囊)
用50mg/胶囊的肠溶聚合物，如邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯、邻苯二酸羟丙基甲基纤维素、或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(Eudragit L)涂在控制释放颗粒上可制备组合物E的肠溶胶囊。除了Eudragit L外，这些聚合物还应含有10％(占所用聚合物重量的比例)的增塑剂，以防止在使用或储存时膜开裂。适用的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋酸甘油酯。
(iii)静脉注射组合物
活性成分 0.200g
灭菌无热源磷酸盐缓冲液(pH 9.0) 至10ml
在35-40℃将活性成分溶在大部分缓冲剂中，然后加足到体积，通过灭菌微孔漏斗装入灭菌的10ml玻璃瓶(1型)中，用灭菌盖子密封再外封。
(iv)肌肉注射组合物
活性成分 0.20g
苯甲醇 0.10g
Glycofurol 75 1.45g
注射用水(适量加至) 3.00ml
将活性成分溶于glycofurol。然后加入苯甲醇并使之溶解，再加水至3ml。然后将混合物通过灭菌漏斗，并密封在3ml玻璃瓶(1型)中
(v)糖浆组合物
活性成分 0.25g
山梨糖醇溶液 1.50g
甘油 1.00g
苯甲酸钠 0.005g
矫味剂 0.0125ml
纯水(适量加至) 5.0ml
将苯甲酸钠溶于部分纯水中，再加入山梨糖醇溶液，再加入活性成分并使之溶解。得到的溶液与甘油混合，再用纯水加到需要的体积。
(vi)栓剂组合物 mg/栓
活性成分 250
硬脂，BP(Witepsol H 15-Dynamit No Bel) 1770
2020
在最高45℃下蒸汽夹套盘中熔化1/5的Witepsol H 15。活性成分通过200lm筛子过筛，用装有切头的Silverson将其加入熔融基料中并混合，直至均匀分散，保持混合物在45℃，加入其余的Witepsol H 15到悬浮体中，再搅拌使均匀混合。再将全部悬浮物通过250lm不锈钢浮筛网，随着继续搅拌让其冷却至40℃，在38～40℃将2.02g一份的混合物装入适当的塑料模中，让栓剂冷却至室温。
(vii)阴道栓组合物 mg/栓
活性成分 250
无水葡萄糖 380
马铃薯淀粉 363
硬脂酸镁 7
1000
将上述成分直接混合，压制得到的混合物制成阴道栓
(viii)经真皮组合物
活性物 200mg
乙醇USP 0.1ml
羟乙基纤维素
用羟乙基纤维素将活性成分和乙醇USP制成凝胶，包装在表面积10cm2的透真皮装备中。
Claims (9)
1.式(II)化合物或其盐、溶剂化物或有生理学功能的酯：其中R1是直链C1～6烷基；R2是直链C1～6烷基；R4是未取代的苯基；R5和R8是氢、R6是甲氧基或溴；R7a是甲氧基、羟基或三氟甲基；R9和R10是氢。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是乙基，R2是正丁基。
3.按照权利要求1至2中任一项的化合物，其中R7a是甲氧基。
4.按照权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物、或其盐、溶剂化物或有生理学功能的酯：(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物；(+-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物；(3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物；(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物；和3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物。
5.按照权利要求1的化合物，所述化合物为(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物，或者它的盐、溶剂化物或有生理学功能的酯。
6.按照权利要求1的化合物，所述化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物，或其盐、溶剂化物或有生理学功能的酯。
7.一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1-6中任何一项的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的酯和至少一种药物可接受的载体。
8.按照权利要求1～6中任意一项的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或其有生理学功能的酯在制造用来预防或治疗需要胆汁摄取抑制剂的临床疾病的药物方面的应用。
9.一种制备式(II)化合物或其盐、溶剂化物或有生理学功能的酯的方法，该方法包含：
(a)氧化式(V)化合物：
式中R1～R10如权利要求1所定义，1是0或1；及任选
(b)分离如此得到的异构体混合物和/或将如此形成的式(II)化合物转化为其相应的盐、溶剂化物或有生理学功能的酯。
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